Иммуноморфологические особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений при железистой гиперплазии эндометрия. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Бантыш, Борис Борисович

• Бантыш, Борис Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бантыш, Борис Борисович

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1. Гиперплазия эндометрия: эпидемиология, классификация, диагноска

1.1. Эпидемиологическая характеристика

1.2. Классификация гиперплазии эндометрия

1.3. Диагностика гиперплазии эндометрия

1.4. Современные подходы к диагностике ГЭ

2. Морфологическая характеристика гиперплазии эндометрия

3. Патогенез и морфогенез гиперплазии эндометрия

Глава II. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Статистический анализ

Глава III. Результаты исследования

3.1. Эндометрий поздней фазы стадии пролиферации менструального цикла;

3.2. Эндометриоидная аденокарцинома

3.3. Простая гиперплазия эндометрия

3.4. Комплексная гиперплазия эндометрия^

3.5. Комплексная атипическая гиперплазия эндометрия

3.6. Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия:

3.7. Статистический анализ результатов морфометрического и иммуно-гистохмиического исследования

3.8. Эпителиально-стромальные взаимоотношения в эндометрии: мор-фометрическая и иммуногистохимическая характеристика

Глава IV. Значение эпителиально-стромальных взаимоотношений в эндометрии и их роль в развитии гиперплазии эндометрия, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и эндометриоидной аденокарциномы (обсуждение полученных результатов).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноморфологические особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений при железистой гиперплазии эндометрия.»

Актуальность работы.

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) представляет собой патологическое изменение структуры и функции слизистой оболочки тела матки обусловленное нарушением баланса между процессами пролиферациии и апоптоза в эпителиальном и стромальном компонентах эндометрия. Выделяют четыре гистологических варианта ГЭ: простая гиперплазия эндометрия (ПГЭ), комплексная (сложная, аденоматозная) гиперплазия эндометрия (КГЭ), простая атипическая гиперплазия эндометрия (ПАГЭ), комплексная (елоdichая) атипическая гиперплазия эндометрия (КАГЭ) (Классификация опухолей тела и шейки матки ВОЗ, Lyon, 2003).

В структуре гинекологической патологии ГЭ составляет от 10 до 50% и заболеваемость неуклонно растет [29, 30,' 14, 42, 41, 99, 105]. Наиболее часто ГЭ выявляют у женщин в возрасте 45—55 лет [5, 10, 16]. ГЭ отличается склонностью к длительному рецидивирующему течению, на фоне которого могут возникать злокачественные поражения слизистой оболочки матки, особенно при отсутствии лечения. Доказано, что у 80% больных на фоне гиперплазии эндометрия возникает эндометриоидная аденокарцинома (ЭА). Частота малигнизации варьирует от 3% при ПГЭ до 29% при КАГЭ; в постменопаузе озлокачествление происходит чаще [18, 80].

Диагностика различных гистологических вариантов ГЭ представляет определённые трудности, в связи с отсутствием объективных морфологических критериев верификации различных её форм [66, 85, 122]. Существует точка зрения, что классификация ВОЗ не вполне соответствует современным представлениям о клинико-морфологических особенностях предраковых заболеваний и рака эндометрия [67, 86, 87, 110, 113, 119, 121]. Группа авторов (Mutter G.L. et al.,2000) пришла к выводу о необходимости введения упрощённой, по сравнению с классификацией ВОЗ, гистологической классификации ГЭ. Суть изменений в заключается в объединении простой ГЭ и комплексной ГЭ в одну группу, под названием «гиперплазия эндометрия», а простую и комплексную атипическую ГЭ — в группу, обозначаемую термином эндометраалънал интраэпителиалъная неоплазия (ЭИН) [62, 64, 97]. Для объективной диагностики авторами предложено использовать количественные критерии, получаемые с использованием методов компьютерной морфометрии (КМ). Основным диагностическим критерием выбрано изменение паренхиматозно-стромального соотношения в эндометрии. В своей работе авторы доказали, что установленные ими морфометрические параметры (МП) паренхиматозно-стромального соотношения, характерные для ЭИН кроме диагностического, имеют большое прогностическое значение [62,63,64]. л

Но в дальнейшем Mutter G.L. et al. и другими исследователями было установлено, что патологические изменения в эндометрии с МП характерными для- ЭИН, могут быть присутствовать не только при атипической ГЭ по клас-сификации'ВОЗ, но и при простой и комплексноЙ1рЭ [62, 79]. Поэтому существует мнение, что атипическую ГЭ и ЭИН нельзя рассматривать в качестве синонимов [23]. Некоторыми исследователями высказаны, предположения,-что ЭИН это самостоятельная нозологическая-единица в патологии эндометрия, которая по ряду критериев отличается-как от ГЭ,- так и от ЭА [96,- 100]'.

Следует отметить, что в работах посвященных изучению ГЭ исследуют именно паренхиматозно-стромальные взаимоотношения [1, 50, 62, 64]. Хотя известно, что паренхиматозный компонент эндометрия представлен маточной железой, состоящей из эпителия и просвета железы, и что, именно эпителиально-стромальные взаимоотношения- в слизистой' оболочке матки определяют нормальное функционирование эндометрия [22]. От них зависит метаболизм и иннервация эндометрия, его-способность к физиологической репарации в форме реституции, образование рецепторного аппарата эпителия желез (Е.А. Коган, 2010). Поэтому очевидно, что любые изменения в этих структурно-фунциональных взаимоотношениях могут привести к различным отклонениям от нормы, в том числе к ГЭ. Эти изменения в одних случаях могут не нести в себе потенциал опухолевой трансформации, а в других прогрессирование патологических изменений является основой злокачественного роста. Вместе с тем, тонкие механизмы этих процессов до настоящего времени остаются недостаточно изученными. В настоящее время важное значение в патогенезе ГЭ исследователи придают регуляторам пролиферации и апоптоза, в частности, гену- супрессору роста опухоли — PTEN, т.к. известно, что белковый продукт гена PTEN участвует в регуляции клеточного цикла и апоптоза. Он сигнализирует клетке о необходимости прекращения деления и способствует ее 'вступлению в апоптоз. По-видимому, таким образом, белок гена PTEN осуществляет супрессорную функцию в отношении клеточной пролиферации. Инактивация этой функции может вести к бесконтрольному клеточному росту и возникновению опухоли.

Однако мнения исследователей о взаимосвязи между изменением активности гена PTEN при гиперплазии эндометрии и активностью важных белков, регулирующими пролиферацию, в частности Ki-67 носят противоречивый характер. В некоторых работах показано, что по мере увеличения тяжести патологического процесса в эндометрии возрастает частота мутаций гена подавления роста опухоли - PTEN [76, 92, 111], другие исследователи не отмечают значительных различий по данному показателю между ГЭ без ати-пии эпителия желёз и атипической ГЭ [84]. Наряду с сообщениями о возрастании пролиферативной активности эндометрия при атипической ГЭ [71], многие исследователи отмечают снижение пролиферации в слизистой оболочке тела матки как при типичной [49; 54], так и при атипической ГЭ [21].

Становится понятным, что лишь комплексное исследование различных аспектов гиперплазии эндометрия, включающее как традиционные гистологические, так и иммуноморфологические методики, а также широкое использование морфометрических и статистических методов, предаставит возможность понять глубинные процессы развития ГЭ.

Целью исследования является изучение иммуноморфологических особенностей эпителиально-стромальных взаимоотношений при различных гистологических вариантах гиперплазии эндометрия, эндометриальной интра-эпителиальной неоплазии, определение их взаимосвязи с возникновением эндометриоидной аденокарциномы.

Для реализации цели поставлены следующие задачи:

1. Выявить морфологические особенности в паренхиматозном и стро-мальном компонентах эндометрия при различных гистологических вариантах гиперплазии эндометрия, а так же в эндометриальной интра-эпителиальной неоплазии по сравнению с нормальным эндометрием поздней фазы стадии пролиферации и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномой.

2. Провести сравнительный морфометрический анализ изменений эпите-лиально-стромальных взаимоотношений эндометрия в указанных группах и установить их морфометрические характеристики.

3. Основываясь на молекулярно-биологическом показателе пролиферации (Кл-67), выявить особенности изменения пролиферативной активности эпителия желёз и клеток стромы в указанной группе.

4. Определить роль гена-супрессора рака РТЕИ в эпителиально-стромальных взаимоотношениях развитии ГЭ, предрака и рака эндометрия.

5. Выявить корреляцию между морфометрическими и иммуногистохими-ческими изменениями в эпителиально-стромальных взаимоотношениях при различных гистологических вариантах гиперплазии эндометрия, а так же в эндометриальной интраэпителиальной неоплазии по сравнению с нормальным эндометрием поздней фазы стадии пролиферации и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномой

6. Основываясь на полученных результатах, определить место эндометриальной интраэпителиальной неоплазии в патологии эндометрия.

7. Установить статистически достоверные иммуноморфологические критерии дифференциальной диагностики ГЭ.

Научная новизна

Научная новизна диссертационной работы состоит в том, что в ней впервые с помощью комплексного морфологического, иммуногистохимиче-ского и морфометрического исследования проведено сравнительное изучение эпителиально-стромальных взаимоотношений в слизистой оболочке матки при гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной не-оплазии, а так же нормального эндометрия* и высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы.

Впервые установлено, что исследованные патологические процессы отличаются друг от друга разным соотношением между паренхимой и стромой: в тех случаях, когда нет признаков трансформации ГЭ в злокачественную опухоль (простая ГЭ и комплексная ГЭ) имеет место преобладания стро-мального компонента эндометрия над паренхиматозным. И, наоборот, при предраковых состояниях эндометрия (комплексная атипическая ГЭ и эндо-метриальная интраэпителиальная неоплазия) и при эндометриоидном раке имеет место значительное преобладание паренхиматозного компонента над стромальным. Изменению паренхиматозно-стромальных соотношений в эндометрии способствует проградиентный рост доли эпителиального компонента и уменьшение площади просвета эндометриальных желёз в динамике от простой и комплексной ГЭ к комплексной атипической ГЭ, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и эндометриоидной аденокарциноме.

Впервые доказано; что ген-супрессор рака РТЕЫ играет ключевую роль в процессе малигнизации ГЭ и развитии эндометриоидной аденокарциномы. Доказательством этой взаимосвязи служит отрицательная корреляция между иммуногистохимическими показателями активности гена-супрессора РТЕЫ, пролиферации и морфометрическими критериями структурных изменений в эндометрии.

В работе впервые установлено существование двух иммунофенотипов высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы: РТЕ1М-негативная эндометриоидная аденокарцинома, характеризующаяся почти полным отсутствием РТЕЫ-позитивных клеток в эпителии желез и строме опухоли, и РТЕИ-позитивная эндометриоидная аденокарцинома, при которой в новообразовании сохранены эпителиальные и стромальные РТЕЫ-позитивные клетки; это приводит к разному фенотипу ЭА.

Сопоставление содержания РТЕЫ-позитивных клеток в эндометрии при комплексной ГЭ и при РТЕИ-позитивной эндометриоидной аденокарци-номе дает основание полагать, что РТЕЫ-позитивный рак эндометрия может развиваться из атипической гиперплазии эндометрия, минуя эндометриаль-ную интраэпителиальную неоплазию.

Результаты проведённого комплексного исследования впервые обосновывают положение о том, что эндометриальную интраэпителиальную неоплазию следует рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу, отличающуюся как от гиперплазии эндометрия, так и от эндометриоидной* аденокарциномы. Впервые установлены объективные иммуногисто-химические и морфометрические характеристики эпителиально-стромальных взаимоотношений для эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, дополняющие уже известные признаки.

Практическая значимость.

Результаты проведённого комплексного иммуноморфологического исследования могут быть использованы в практической работе патологоанатома для диагностики. Выведенные в работе количественные показатели изменения эпителиально-стромальных взаимоотношений объективно отражают состояние слизистой оболочки тела матки. Поэтому эти показатели могут служить дифференциально-диагностическими и прогностическими критериями между различными гистологическими вариантами ГЭ, для диагностики эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и для определения им-мунофенотипа эндометриоидного рака.

Положения, выносимые на защиту

1. Гистологические типы различных вариантов гиперплазии эндометрия, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и эндометриоидной аденокарциномы отличаются друг от друга соотношением паренхиматозного и стромального компонентов эндометрия.

2. Изменения паренхиматозно-стромальных соотношений обусловлены нарастанием пролиферации эпителия от простой ГЭ и комплексной ГЭ к комплексной АГЭ, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и эндометриоидной аденокарциномы.

3. Изменение эпителиально-стромальных взаимоотношений в гиперпла-зированном эндометрии обусловлены постепенным и неравномерным снижением активности гена-супрессора рака РТЕ№ в простой ГЭ и в комплексной ГЭ снижение РТЕКГ-позитивных клеток эндометрия незначительно, в комплексной атипической ГЭ имеет место значительное уменьшение клона РТЕИ-позитивных клеток железистого эпителия и стромы. Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия отличается почти полным отсутствием РТЕЫ-позитивных клеток, как в эпителии, так и в строме эндометрия.

4. Существует два имму но фенотипа высокодифференцированных эндо-метриоидных аденокарцином: РТЕИ-негативные и РТЕЫ-позитивные эндометриоидные аденокарциномы.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования были внедрены в отделениях патологической анатомии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий», ГУЗ ТО «Тульская областная клиническая больница», МУЗ «МСЧ № 1» г. Тула; используются в педагогическом процессе на кафедре патологической анатомии «Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова, Минздравсоцразвития РФ».

Апробация работы

Результаты исследования доложены на международном конгрессе SGI58 USA (2011), научных конференциях акушеров-гинекологов г. Москвы с международным участием и г. Тулы (2008, 2009, 2010, 2011 г.г.), на кафедре патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (21 декабря 2010 г.), а также на заседании Московского общества патологоанатомов (1 марта 2011 г). Апробация работы проведена на кафедре патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (22 марта 2011 г.).

Публикации

По материалам исследований опубликовано 11 печатных работ, из них 6 статей, из которых 2 в - рекомендованных ВАК России журналах, тезисов докладов - 7.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав о результатах собственного исследования и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа содержит 126 страниц машинописного текста, из них 12 страниц библиографии, включающей 123 источника литературы, в том числе 59 отечественных. Работа проиллюстрирована 7 таблицами, 21 гистограммой, 6 графиками, 12 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Бантыш, Борис Борисович

Выводы

1. Изменение эпителиально-стромальных взаимоотношений в слизистой оболочке матки способствует развитию различных вариантов гиперплазии эндометрия, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и эндо-метриоидной аденокарциномы. При этом исследованные патологические процессы отличаются друг от друга разным соотношением между паренхимой и стромой эндометрия. Простая ГЭ и комплексная ГЭ характеризуется преобладанием стромального компонента слизистой оболочки матки над паренхиматозным. В противоположность этому при предраковых состояниях эндометрия (комплексная) атипическая ГЭ и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии) и при. эндометриоидном раке имеет место значительное преобладание паренхиматозного компонента над стромальным.

2. Особенностью эпителиально-стромальных взаимоотношений при гиперпластических процессах в эндометрии является' прогрессирующее* увеличение пролиферативной активности эпителия желёз от простой ГЭ к эндо-метриоидному раку слизистой оболочки тела матки.

3. Изменению паренхиматозно-стромальных соотношений в эндометрии способствует проградиентный рост доли эпителиального- компонента и уменьшение площади просвета эндометриальных желёз в динамике от простой и комплексной F3 к комплексной атипической ГЭ, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и эндометриоидной аденокарциноме.

4. Между изменением эпителиально-стромальных соотношений в эндометрии и экспрессией Ki-67 в эпителии и строме слизистой оболочки матки при разных гистологических вариантах ГЭ,1 эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и эндометриоидной аденокарциномой имеется положительная корреляция. Простая ГЭ характеризуется минимальными значениями эпителиально-стромального индекса Ki-67 (ЭСИ Ki-67) и отражает превышение стромальной экспрессии над эпителиальной. Проградиентное увеличение значения ЭСИ Ki-67 от простой гиперплазии к комплексной ГЭ и комплексной атипической ГЭ, сочетается с постепенным увеличением эпителиального компонента, причем максимальное значение индекса и наибольшее увеличение эпителиального компонента желез отмечается в эндометриальной карциноме.

5. Результаты проведённого комплексного исследования показывают, что эндометриальную' интраэпителиальную неоплазию следует рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу, которая по ряду критериев отличается как от ГЭ, так и от ЭА. Морфологическими критериями ЭИН являются очаговый характер роста, отсутствие инвазии в строму эндометрия, цитологические признаки атипии железистого эпителия; морфомет-рическими критериями служат: соотношение между паренхимой и стромой (железисто-стромальное соотношение — ЖСС) больше 1, эпителиально-стромальное соотношение (ЭСС) больше 0,6; иммуногистохимические критерии: ЭСИ маркёра пролиферации К1-67 больше 3, а ЭСИ маркёра гена-супрессора рака РТЕ>Т меньше 1.

6. Проведенной исследование позволяет утверждать, что ген-супрессор РТЕЫ играет ключевую роль в процессе малигнизации ГЭ и развитии эндо-метриоидной аденокарциномы. 7. В <■ патологически измененном эндометрии-при различных, гистологических вариантах ГЭ; в ЭИН и ЭА количество РТЕИ-позитивных клеток эпителия желёз и стромы ниже, чем в нормальном эндометрии. Значительное уменьшение РТЕЫ-позитивных клеток по сравнению с нормой отмечено в комплексной атипической ГЭ, а эндометриальная интраэпителиальная не-оплазия характеризуется почти полным отсутствием РТЕТЧ-позитивных клеток в эпителии и строме слизистой оболочки матки.

8. Установлено существование двух иммунофенотипов высокодиффе-ренцированной эндометриоидной аденокарциномы: РТЕЫ-негативная эндо-метриоидная аденокарцинома, характеризующаяся почти полным отсутствием РТЕЫ-позитивных клеток в эпителии и строме желез, и РТЕЫ-позитивная эндометриоидная аденокарцинома, при которой' в эндометрии сохранены эпителиальные и стромальные РТЕЫ-позитивные клетки.

9. Содержание РТЕЫ-позитивных клеток в эндометриальной интраэпи-телиальной неоплазии и РТЕЫ-негативных эндометриоидной аденокарцино-ме примерно одинаково, что указывает на их морфогенетическую близость.

10. Сопоставление содержания РТЕЫ-позитивных клеток в эндометрии при комплексной ГЭ и при РТЕИ-позитивной ЭА дает основание полагать, что РТЕЫ-позитивная эндометриоидная аденокарцинома может развиваться из атипической гиперплазии эндометрия, минуя ЭИН.

114

Благодарность

Выражаю искреннюю благодарность администрации ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова за предоставленную возможность выполнения диссертационной работы в стенах этого учреждения.

От всей.души благодарю моего руководителя академика РАЕН, Заслуженного деятеля науки РФ, доктора, медицинских наук, профессора Паукова. Вячеслава Семёновича, за неоценимую помощь, ценные советы, поддержку и терпение во время работы, с диссертантом.

Выражаю* искреннюю признательность моим рецензентам доктору медицинских наук, профессору Салтыкову Борису Борисовичу и кандидату медицинских наук, доценту Севергиной Любови Олеговне за'их ценные советы; предложениями замечания, которые помогли мне в выполнении-работы.

Выражаю> искреннюю признательность и благодарность* доктору медицинских наук, профессору Коган Евгении* Александровне;, за неоцени-. мую помощь и поддержку при выполнении диссертационной работы:

Большое спасибо сотрудникам отделения* патологической анатомии ФГУ «Центра, акушерства гинекологии и перинатологии имени академика: В.И.Кулакова»: доктору медицинских наук:ЕжовойЛарисе Сергеевне, кандидату медицинских наук Демуре Татьяне Александровне, Фай-зулиной Нафизе Мооновне за отзывчивость и большую помощь прш выполнении лабораторной части работы.

Спасибо всем; кто помогал мне в выполнении данной работы.

Заключение

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) представляет собой патологическое изменение структуры и функции эндометрия обусловленное нарушением баланса между процессами пролиферациии и апоптоза в эпителиальном и стромальном компонентах эндометрия. Морфологически ГЭ проявляется изменениями паренхиматозно-стромальных соотношений, что является объективным отражением функционального состояния* эндометрия. Известно, что одним из определяющих факторов нормального функционирования эндометрия являются эпителиально-стромальные взаимоотношения в слизистой оболочке матки, т.к. любое изменение одного из компонентов ткани (стромального и/илшэпителиального) взаимосвязано [20].

Гиперплазия эндометрия является актуальной проблемой, так как характеризуется, достаточно широкой распространенностью, ее склонностью к длительному рецидивирующему течению, на фоне которого при отсутствии лечения могут возникать злокачественные поражения слизистой оболочки матки.

Комплексного изучения морфологических, морфометрических и имму-ногистохимических особенностей эпителиального и стромального компонентов эндометрия в норме и при ГЭ не проводилось. Имеются многочисленные работы, указывающие на изменение экспрессии гена-супрессора рака РТЕЫ при ГЭ, носящие, однако противоречивый характер.

Единственной возможностью точной нозологической диагностики ГЭ является морфологическое исследование биопсийного материала эндометрия. Но даже при микроскопическом исследовании морфологические проявления ГЭ не всегда очевидны. Поэтому для объективизации диагностики ГЭ необходимо внедрение в практику морфометрических и иммуногистохими-ческих методов исследования, дающих возможность оценить количественными показателями качественные морфологические изменения слизистой оболочки тела матки.

Целью исследования является изучение эпителиально-стромальных взаимоотношений в слизистой оболочки тела матки путём установления взаимосвязи между молекулярно-биологическими и структурными изменениями в эндометрии при гиперплазии эндометрия и эндометриальной интра-эпителиальной неоплазии (ЭИН) по сравнению с нормой и эндометриоидной аденокарциномой (ЭА).

Исследование выполнено' на материале соскобов эндометрия (60 больных) и удаленных, маток (41) от 101 женщины в возрасте от 27 до 72 лет с гистологически верифицированными диагнозами: простая ГЭ, комплексная ГЭ, комплексная атипическая ГЭ, ЭИН, ЭА. Критерием исключения служили проведённая/ранее гормональная терапия, а также эндометриальные карциномы ГГ типа. В' качестве группы- сравнения4 использованы, соскобы от женщин без патологии эндометрия поздней стадии фазы пролиферации, проходивших обследование перед установкой- внутриматочной спирали. Разделение, на группы проведено по морфологическим характеристикам гистологического материала согласно Классификация опухолей тела и шейки матки, (ВОЗ, Lyon; 2003). Диагноз ЭИН устанавлен на основании морфологических характеристик, разработанными G. Mutter, Endometrial Collaborative Group.

Для- получения^ морфометрических данных использована программа «Axio Images As». В качестве объекта морфометрического анализа структурных изменений- в эндометрии выбрана структурная, единица эндометрия (СЕЭ) по Н.И. Кондрикову. Вычислена площадь компонентов'СЕЭ: эпителия, просвета железы, площадь всей железы, и площадь окружающей эндометри-альную железу соединтельнотканной стромы.

Было проведено иммуногистохимическое выявление антигенов в парафиновых срезах иммунопероксидазным методом двойных антител с стрепто-видин-биотиновым комплексом по общепринятой методике. В качестве первичных антител были использованы моноклональные антитела к антигену Ki-67 (Dako) и PTEN (Dako). В качестве вторичных антител применяли био-тинилированные антитела к иммуноглобулинам мыши и кролика (Dako

LSAB + KIT, PEROXIDASE). Рабочая концентрация составила 1:100 и 1:200. Ставили позитивные и негативные контрольные реакции.

Для оценки эпителиально-стромальных взаимоотношений использован эпителиально-стромальный индекс (ЭСИ), отражающий соотношение экспрессии указанных маркёров в эпителии и строме эндометрия. Показателем степени структурных изменений паренхиматозного и стромального компонентов в эндометрии стало соотношение относительных площадей эндомет-риальных желёз и окружающей стромы — железисто-стромальное соотношение (ЖСС), между железистым эпителием и стромой - эпителиаль-но-стромальное соотношнние (ЭСС), соотношение просвета желёз и стромы (СПС):

Статистический анализ проведен непараметрическим методом с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для установления- корреляции между структурными изменениями и уровнями экспрессии маркёров в паренхиме и строме эндометрия использован коэффициент линейной корреляции Пирсона. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Полученные нами результаты комплексного иммуноморфологического исследования свидетельствуют о том, что в эндометрии поздней стадии пролиферации и при различных вариантах ГЭ без атипии эпителия желёз стро-мальный компонент преобладает над паренхиматозным. При атипической ГЭ, ЭИН и эндометриоидном раке паренхиматозный компонент преобладает над стромальным. Изменение паренхиматозно-стромального соотношения характеризуется проградиентным ростом доли эпителиального компонента и уменьшением площади просвета эндометриальных желёз в динамике от простой ГЭ и комплексной ГЭ и далее - к комплексной атипической ГЭ.

В основе указанных изменений лежит увеличение пролиферативной активности эпителия желёз в той же последовательности, что подтверждает наше иммуноморфологическое исследование, в котором достоверно установлен постепенный рост экспрессии маркёра Ki-67 в эпителии при ГЭ. Доказательством взаимосвязи между структурными изменениями в эндометрии и пролиферативной активностью эпителия желёз и клеток его стромы является также положительная корреляция между изменением эпителиаль-но-стромального соотношения (ЭСС) и соотношения экспрессии маркёра пролиферации (ЭСИ) Ki-67 в эпителии и строме слизистой оболочки тела матки при разных гистологических вариантах ГЭ: Минимальные значения ЭСИ Ki-67 при простой ГЭ отражает превышение стромальной экспрессии над эпителиальной и выражается в преобладании стромального компонента в эндометрии над эпителиальным. Проградиентное увеличение значения ЭСИ Ki-67 при прогрессировании процесса от простой гиперплазии к комплексной ГЭ и, затем — к комплексной» атипической ГЭ находит своё отражение в постепенном увеличении эпителиального компонента. Таким образом, используемые нами индексы соотношения между морфометриче-скими показателями, отражающими структурные изменения в1 эндометрии и иммуногистохимическими показателями, отражающими соотношение экспрессии маркёра пролиферации в эпителии и строме эндометрия, объективно показывают, что основным звеном в механизме изменения«структуры эпителиально-стромальных взаимоотношения является эпителий эндометриальных-желёз.

Установленные изменения показателей эпителиальной и стромальной пролиферации свидетельствует о нарушении- баланса между пролиферативной активностью и апоптозом эпителия'желёз и клеток стромы,при ГЭ. Для понимания этих механизмов исследована активность гена PTEN, т.к. известно, что белковый продукт гена PTEN участвует в регуляции клеточного цикла и апоптоза. В работе выявлено, что в эпителии, желез при простой ГЭ и комплексной ГЭ количество PTEN-позитивных эпителиальных клеток и стромы незначительно ниже, чем в нормальном эндометрии. Вместе с тем, при комплексной атипической ГЭ установлено значительное уменьшение PTEN-позитивных клеток железистого эпителия и стромы. Причины изменения активности гена PTEN при различных вариантах ГЭ остаются не совсем понятными, однако, наше исследование позволяет связать пролиферацию клеток эндометрия, характер и степень этой пролиферации с состоянием активности гена РТЕЫ и проследить соответствующие изменения эпителиаль-но-стромальных взаимоотношений при этой патологии. Вероятно, при гиперплазии эндометрия происходит угнетение апоптоза клеток слизистой оболочки матки и соответственно активизация пролиферативных процессов в ней. Доказательством взаимосвязи между угнетением активности гена-супрессора рака РТЕЫ, изменением пролиферации и соотношения паренхимы и стромы в гиперплазированом эндометрии служит установленная нами отрицательная корреляция между морфометрическими и иммуногистохимическими показателями эпителиально-стромальных взаимоотношений. Проградиентное снижение активности гена-супрессора РТЕК ведёт к дисбалансу в пролиферативной активности эпителия и стромы эндометрия и, как следствие, изменению паренхиматозно-стромальных соотношений в гиперплазированном эндометрии.

В'работе впервые установлено существование двух иммунофенотипов высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциномы: РТЕЫ-негативная' эндометриоидная аденокарцинома, характеризующаяся^ почти полным отсутствием РТЕЫ-позитивных клеток в эпителии и строме желез, и РТЕИ-позитивная эндометриоидная аденокарцинома, при которой сохранены эпителиальные и стромальные РТЕИ-позитивные клетки.

Наше исследование позволяет говорить о роли гиперплазии^ эндометрия в развитии рака эндометрия и возможных вариантах патогенеза эндометриоидной аденокарциномы, связанных с особенностями эпителиально-стромальных взаимоотношений, обусловленными активностью гена-супрессора РТЕ№ Содержание РТЕЫ-позитивных клеток в эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и РТЕЫ-негативных эндометриоидной аде-нокарциноме по нашим данным примерно одинаково, что указывает на мор-фогенетическую близость эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и РТЕЫ-негативной эндометриоидной аденокарциномы. Сопоставление содержания РТЕЫ-позитивных клеток в эндометрии комплексной ГЭ и в РТЕИ-позитивной эндометриоидной аденокарциноме дает основание полагать, что РТЕИ-позитивный рак эндометрия может развиваться из атипической гиперплазии эндометрия, минуя эндометриальную интраэпителиальную неопла-зию.

Результаты проведённого комплексного исследования показывают, что эндометриальную интраэпителиальную неоплазию следует рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу, которая по ряду критериев отличается как от гиперплазии эндометрия, так и от эндометриоидной адено-карциномы. В работе впервые установлены объективные иммуногистохими-ческие и морфометрические характеристики эпителиально-стромальных взаимоотношений для эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, дополняющие уже известные признаки.

В результате сопоставительного анализа результатов морфологического, морфометрического и иммуногистохимического исследований предложены новые дифференциально-диагностические критерии ГЭ, ЭИН и ЭА.

Ill

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бантыш, Борис Борисович, 2011 год

1. Автандилов Г.Г., Лысенко О.Н. Плоидометрия в диагностике гиперпластических процессов эндометрия // Российские медицинские вести2004.-Т. 9, №1. С. 22-28.

2. Адамян Л. В. // Доклад на XXI сессии РАМН "Репродуктивное здоровье населения России" 20 ноября 2008 г., Москва. — М., 2008.

3. Бантыш Б.Б. Выявление информативных визуальных факторов по изображениям гистологических препаратов при железистой гиперплазии эндометрия // Вестник новых медицинских технологий —2006, № 4. С 27-28.

4. Бантыш Б.Б., Токарев В.Л. Построение математической модели для постановки диагноза при железистой гиперплазии эндометрия// Вестник новых медицинских технологий.- 2010, N 3.— С. 9—12.

5. Берштейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? // Практическая онкология. 2004. Т.5. № 1.С. 1-8.

6. Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических* процессах и раке эндометрия. М.: Медицина, 1979.-272.

7. Бочкарева Н.В., Кондакова И1В"., Коломиец Л.А. и др. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза. с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия // Российский онкологический журнал. 2008. № 1.2008. С. 18-23.

8. Бреусенко В.Г., Савельева Г.М., Голова Ю.А., Мишиева О.И. Лечение гиперпластических процессов эндометрия в периоде постменопаузы// Акушерство и гинекология. 2009. № 4. С. 19-23.

9. Бурлев В.А. Аутокринные нарушения регуляции ангиогенеза при про-лиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы. Акушерство и гинекология. 2006. № 3. С. 34 40.

10. Вдовенко И.А. Клинико-морфологическое обоснование комплексного лечения доброкачественных гиперпластических процессов в эндометрии в пременопаузе. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. — М., 2009.

11. Бенедиктова М. Г., Доброхотова Ю. Э., Задонская Ю. Н. Современные аспекты патогенетически обоснованной фармокологической коррекции гиперпластических процессов в эндометрии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. № 1. С. 96 — 98.

12. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии М: Медицинское информационное агентство 2000; 768.

13. Ганина К.П. Цитогенетическая диагностика в онкоморфологии. Киев: Наукова Думка. 1980.-176 с.

14. Гаспарян A.M. Прогнозирование гиперпластических заболеваний у женщин перименопаузального возраста // Дисс. . канд. мед. наук. М., 2007. - 128с.

15. Гуменюк Е.Г. Клиникоморфологические параллели при лечении больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в пременопаузе // Акушерство и гинекология. 1999: №.1. С. 38-41.

16. Закирова Г.Ю. Роль факторов локального иммунитета в прогрессиро-вании гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном возрасте и их коррекция. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук.

17. Киселев В.И:, Ляшенко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М: Димитрейд График Групп 2005; 348.

18. Козаченко В. П. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей. М., 2005.

19. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия женщин. Автореф. дис. докт. мед. наук. — М., 1991.

20. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов // Практическая гинекология. 1999. № 1. С. 20-25.

21. Кондриков Н.И., Могиревская O.A. и др. Гиперпластические процессы эндометрия: иммуногистохимическое исследование. Материалы 6-го Рос. форума «Мать и дитя» 2004. С. 380—381.

22. Кондриков Н.И. Патология матки.-М.: Практическая медицина, 2008:334 е.: ил.

23. Кондриков Н.И., Силакова A.B.// Архив патологии. 2010. Вып. 1. С. 60-62.

24. Копнин Б. П. // Биохимия. 2000: Т. 65, вып. 1. С. 5-33.

25. Коршунов А.Г., Шишкина JI.B., Голанов A.B. Пролиферативные маркеры в менингиомах: иммуногистохимическое исследование и анализ прогностической значимости // Архив патологии. 2002. № 1. С. 29-33.

26. Краснопольский В.И., Ищенко А.И., Кузьмина З.В.//Акушерство и гинекология. 1994. №5. С. 31-35.

27. Кузнецова ИЗ., Вельхиева P.A., Могиревская O.A. Структура и распространенность гиперпластических процессов эндометрия, в премено-паузе / Материалы VII Российского форума Мать и дитя. — М. -2005.-С.414.

28. Кулавский В.А., Пушкарев В.А., Кулавский Е.В. Физиология и патология эндометрия. — Уфа, 2003. — С. 92-162.

29. Кулаков В.И., Адамян JI.B., Мынбаев O.A. Оперативная.гинекология -хирургические энергии. М.: Медицина, Антидор. 2000. -860с.

30. Кулаков В.И. Практическая гинекология // В.И. Кулаков, В.П. Прилеп-ская.-М., 2001. -720с.

31. КушлинскийН.Е. ,ЧернухаТ.Е.//Вестник онкологического научного центра им. H.H. Блохина 1998. № 2. С. 35-39.

32. Ларионов A.A. Конверсия андростендиона в опухолевой и экстрагонадных тканях и ее связь с гормонально-метаболическими факторами убольных раком молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997.

33. Линева О.И., Павков В.В. Женщина. Акушерские и гинекологические проблемы Самара: Перспектива, 1998. 416 с.

34. Лукина Е.Л., Прянишников В.А. Изучение действия 17-оксипрогестерон капроната на железистую гиперплазию эндометрия человека// Архив патологии. 1978. Вып. 3. С. 45-50.

35. Новик A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза. Под. ред. Ю.Л. Шевченко. М: ГЭОТАР-Медицина 2004; 224.

36. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Лечение атипической гиперплазии эндометриия // Практическая онкология. 2004. Т. 4, № 1. С. 52-59.

37. Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин С.М. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста. М: МИА 2005; 131.

38. Пашков В.М., Лебедев В.А., Коваленко М.В. Современные представления об этиологии и патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. № 5. С. 51—59.

39. Петров C.B., Райхлина Н.Т. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей Издание 3-е, дополненное и переработанное. РИЦ «Титул», Казань, 2004.

40. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Архив патологии. 2002. № 5. С. 3-11.

41. Прилепская В.Н. Перименопауза и гормоны // Проблемы репродукции. Спец. выпуск. - 2009. - С. 209-210.

42. Пушкарев В.А. Гиперпластические процессы и рак эндометрия (клиника, диагностика, лечение) // Дис. .докт. мед.наук Уфа. - 2007. - 290с.

43. Романовский О.Ю. Гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде (обзор литературы). — Гинекология. Гинекологическая эндокринология. — Том 6. — 2004. — Мб.

44. Романовский О.Ю. Оптимизация диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия. — Автрореф. на соиск. км.н. — 2006. — 23 с.

45. Самсонова Е.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский K.M. //Вопросы онкологии. 2004. Т. 50, № 2. С. 196-201.

46. Сергеев П.В., Карева E.H., Ткачева Н.Ю.// Бюлл. Экспер. Онкол. -1994. -CXVI 1.-№ 7. С. 33-34.

47. Серебренникова К. С., Самойлов М. В. // Гинекология: Руководство для врачей/ Под ред. В. Н. Серова, Е. Ф. Киры. М., 2008. - С. 265-280.

48. Сметник В.П., Тумилович Л.Г.// Неоперативная гинекология. М: Медицинское информационное агентство 2000; 592.

49. Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Сметник В.П. и др. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии. Акушерство и гинекология. 2005. № 5. С. 25—29.

50. Табакман Ю.Ю. Рак эндометрия: руководство для врачей. — М.: Практическая медицина, 2009. — 172 е.: ил.

51. ФГУ «ЦНИИОИЗ Минздравсоцразвития РФ». Сайт http://www.mednet.ru/ru/statistika/zabolevaernostnaseleniya/zabolevaemost-vzroslogo-naseleniya.html.

52. Франк Г. А., Белоус Т. А., Соколова Н. В. Морфологические особенности диспластических изменений эндометрия// Архив патологии. 1990. Вып. 52, № 9. С. 18-24.

53. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Автореф. дис. . д-ра мед наук. М 1999; 42.

54. Чернуха Г.Е., Сухих Г.Т., Сметник В.П. и др. Состояние процессов пролиферации в гиперплазированной ткани эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Пробл репрод 2004; 10: 4: 30—34.

55. Чернуха Г.Е. Гиперлазия эндометрия: перспективы развития проблемы // Акушерство и гинекология. 2009. № 4. С. 11-16.

56. Чернышова А.Л. Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Томск., 2009. 35 с.

57. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Крицкая Н.Г. Имму-ногистохимические критерии,прогноза при раке эндометрия // Сибирский онкологический журнал. 2010". №1 (37) С. 79-84.

58. Цырлина Е.В;, Бернштейн Л.М. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей // Гормонзависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской,конференции. СПб., 2002. С. 82-86.

59. Шарапова- О.В., Осипова. А.А., Самойлова А.В. и др. Гормональный* статус женщин с гиперпластическими процессами эндометрия.* Пробл. репрод. 2006; 12: 3: 31—36.

60. Arnett-Mansfield R.L., deFazio-A., Wain G.V. et al. J Cancer. Res 2001 ;1: 61: 11.

61. Baak J.P., Mutter G.L. EIN and WHO 94. J Clin Pathob2005;58:l :1—6.

62. Baak J. P. // J. Cell Biochem. 1995. - Vol. 29. -Suppl. - P. 137-146.

63. Baak J. P., Orbo A., Dan Diest P.J., et ah Prospective multicenter evalution of the morphometric D-score for prediction of the outcome of endometrial yperplasia.Am.). Surg. Pathol. 2001. 25: 930-935.

64. Barakat R. R. // Oncology (Williston Park). — 1995. — Vol. 9, N 2. P. 129-134.

65. Bergeron C, Nogales F. F., Masseroli M. et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1999. -Vol. 23.-P. 1102-1108.

66. Bhagaoan B.S., Ruffier ., Shinn B. Pseudoactinomycotic radiate granules in the lower female genital tract. Relation ship to the Splendore-Hoeppli phenomenon. Hum. Pathol. 1982, 13: 898-904.

67. Bozdogan O., Atasoy P., Frekul S. et al. Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium. Int J Gynec Pathol 2002; 21:4: 375—382.

68. Brosens J.J., Gellersen B. Death or survival — progesterone-dependent cell fate decisions in the human endometrial stroma. J Of Molec Endocr 2006; 36: 389—398.

69. Bulun S. E., Simpson E. R. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2008. — Vol. 630.-P. 112-132.

70. Cinel L., Polat A., Aydin O. et al. Bcl-2, iNOS, p53 and.PCNA expression in normal, disodered proliferative, hyperplastic and malignant endometrium. Pathol Int 2002; 52: 384—389.

71. Curry T.E., Osteen K.G. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle. Endocr Rev 2003; 24: 4: 428—465.

72. Dietel M. The histological diagnosis of endometrial hyperplasia. Is there a need to simplify? Virchows Arch. 2001. 439: 604-608.

73. Elhafey A.S., Papadimitriou J.C., El-Hakim M.S. et al. Computerized image analysis of p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in benign, hyperplastic, and malignant endometrium. Arch Pathol Lab Med 2001; 125: 872—879.

74. Epplein M., Reed S. D., Voigt L. F. et al. // Am. J. Epidemiol.-2008. Vol. 168,N6.-P. 563-570.

75. Erkanli S. et al. Expression of survivin, PTEN and p27 in normal,hyperplastic, and carcinomatous endometrium // Int J Gynecol Cancer. — 2006.-Vol. 16,№3.-P.- 1412-8.

76. Ferenczy A. Studies on the cytodynamics of human endometrial regeneration. 1. Sea ning electron microscopy // Amer. J. Obstet. Gynec. — 1976. — Vol. 124.-P. 64-70.

77. Gusberg S.B., Kaplan A.L. Precursors of corpus cancer. IV. Adenomatous hyperplasia as stage of carcinoma of the endometrium // Amer. J. Obst. Gynecol. 1963. - Vol. 87. - P. 662-677.

78. Hecht J.L, Ince T, Baak J. P. A. // Mod. Pathol. -2005. Vol. 18. - P. 329330.

79. Henderson B. E., Feigelson H. S. // Carcinogenesis. — 2000. — Vol. 21. P. 427-433.

80. Holinke C.F., Ferenczy A.,et al. Estradiol-induced hyperplasia in en dome-trial biopsies from women on hormone replacement therapy. Am. . Surg. Pathol. 2002. 26: 1269-1275.

81. Horn L. C, Schnurrbusch U., Bilek K. et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. -2004. Vol. 14, N 2. - P. 348-353.

82. Jemal A, Tiwari RC, Murray T et al. Cancer statistics, 2004. Cancer 2004; 54(1): 8-29.

83. Kapucuoglu N. Et al. Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant endometrium and its correlation with hormone receptors, bcl-2, bax, and apoptotic index //Pathol Res Pract. — 2007. — Vol. 203, №3.-P.- 153-62.

84. Kendall B. S., Ronnett B. M., Isacson C. et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1998. -Vol. 22.-P. 1012-1019.

85. Kim K.R., Lee Y.H., RoJ.Y. Nodular histiocytic hyperplasia of the endo-metrum. Int. J. Gynecol. Pathol. 2002. 21:141-146.

86. Kokawa K., Shikone T., Otani T. et al. Apoptosis and the espression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium. Hum Reprod 2001; 16: 10:2211—2218.

87. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J.The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985. 56:403-412.

88. Lewis B.V., Magos A.L. (eds.) Endometrial ablation. London, Churchill Livingstone, 1993.

89. Malemud C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview. Front Biosci 2006; 11: 1696—1701.

90. Matias-Guiu X., Catasus L., Bussaglia E. et al. // Hum. Pathol. 2001. -Vol. 32, N 6. - P. 569-577.

91. McCampbell A.S. et al. Overexpression of the insulin-like growth factor I I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium // Clin Cancer Res. 2006. - Vol. 12, №21.-P. -6373-8.

92. Mutter G. L, Baak J. P. A., Crum Ch. P. et al. // J.Pathol. 2000. - Vol. 9. - P. 462-469.

93. Mutter G. L. II Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 76. - P. 278-290.

94. Mutter C.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): Will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol. Oncol. 2000. 76: 287-290.

95. Mutter C.L, BaakJ.P., Crum C.P., et al. Endometrial precancer iagnosis by histopathology clonal analysis, and computerized morphometry. J. Pathol. 2000. 190:462-469.

96. Mutter G.L., Baak J.P., Kust G.A. et al. // Molecular identification of latent precancers in histologically normal endometrium. Cancer Res 2001.61:4311-4314.

97. Nezhat F., Yadav J. Analysis of survival after laparoscopic management of endometrial cancer // The Journal of Minimally Invasive Gynecology. March/April. 2008. - Vol. 15 - N2. - P.181-187.

98. Orbo A., Baak J. P. A., Kleivan 1.11 J. Clin. Pathol. -2000. Vol. 53. -P. 697-703.

99. Orbo A., Ames M., Hancke C. et al. // Gynecol. Oncol. — 2008. Vol. Ill, Nl.-P. 68-73.

100. Perez-Medina. J.Bajo, G.Folguera et al//Gyn Oncology. -1999. Vol. 73, 299-304.

101. Perrot-Applanat M., Ancelin M., Buteau-Lozano H. et al. Ovarian steroids and endometrial angiogenesis. Steroids 2000;65:599—603.

102. Saegusa M., Kamata Y., Isono M. et al.Bcl-2 expression is correlated with a low apoptotic index and associated with progesterone receptor immuno-reactivity in endometrial carcinomas // J. Pathol. 1996. Vol. 180 (3). P. 272— 275.

103. Schneider H.P.J. Menopause. The state of art. 2002. 520p.

104. Scully R.E., Bonfiglio T.A., Kurman R.J., et al. Histological typing of female genital tract tumors. WHO, 2nd ed. Berlin, Heidelberg, 1994.

105. Sherman M. E„ Ronnett B. M, Ioffe O. B. et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2008. — Vol. 27, N 3. — P. 318—325.

106. Silverberg S.G., Mutter G.L, Kubik-Huch P.A., Tavassoli F.A. Endometrial Tumours . and related Lesions // WHO Classifications of Tumours, Pathology & Genetics / Tumours of the Breast and Female Genital Organs. — IARC Press, 1994.-P.221-232.

107. Skoo B.C., Broholm H., Engel U., et al. Comparison of the reproducibility of the WHO classification of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia // Int.). Gynecol. Pathol. 1997.16:33-37, Wright T.C.

108. Takai N., Ueda T., Nishida M. et al. // Curr. Cancer Drug Targets. 2004. -Vol. 4, N6.-P. 511-520.

109. Taylor R., Lebovic D., Hornung D., Mueller M. Endocrine and paracrine regulation of endometrial angiogenesis. Ann N Y Acad Sci 2001;943:109— 121.

110. Trimble C L, Kauderer J., Zaino R. et al. // Cancer. — 2006. -Vol. 106, N 4.-P. 812-819.

111. Vaskivuo T.E., Stenbak F., Karhumaa P. et al. Apoptosis and apoptosis-related proteins in human endometrium. Mol Cell Endocrinol 2000; 165: 75—83.

112. Veral A., Zekioglu O., Nart D. et al. P53, C-ERB, KI-67, estrogen and progesterone receptor expression and histological parameters in types I and II endometrial carcinomas // Ann. Saudi Med. 2002. Vol. 22 (3-^1). P. 242244.

113. Waite K. A., Eng C. Protean PTEN: form and function // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 70. - P. 829-844.

114. Wang X., Yang C., Chai J. et al. Mechanisms of AIF-mediated apoptotic DNA degradation in Caenorhabditis elegans. Science 2002; 298: 1587— 1592.

115. Waksmanski B., Dudkiewich J., Dabrowski S. Function of insulin-like grown factor (IGF-I) and its binding protein (IGFBP-I) in pathological proliferation of endometrium. Wiad Lec 2001; 54: 656—661.

116. Wright T.C., Holinke C.F., Ferenczy A., et al. Estradiol-induced hyperplasia in endometrial biopsies from women on hormone replacement therapy. Am.. Surg. Pathol. 2002. 26: 1269-1275.

117. Xie X., Lu W. G., Ye D. F. et al. // Gynecol. Oncol. 2002.-Vol.84, N 1. -P. 135-139.

118. Zaino R.J. Endometrial hyperplasia: is it time for a quantum leap to a new classification?. Int. J. Gynecol. Pathol. 2000. 19:314-321.

119. Zaino R. J., Kauderer J., Trimble C. L. et al. // Cancer. —2006. Vol. 106, N4.-P. 804-811.

120. Zalmasri N.M., Al Hamad M. Immunohistochemical evaluation of human epidermal growth factor receptor 2 and estrogen and progesterone receptors in breast carcinoma // Breast Cancer Res. 2005. Vol. 7 (5). P. 598-604.