Разработка оригинальных подходов к функционализации витамина В6 (пиридоксаля). Синтез новых полифенольных и фосфорсодержащих производных на его основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Трифонов Алексей Владимирович

• Трифонов Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Трифонов Алексей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СВОЙСТВА ПИРИДОКСАЛЯ И ЕГО АНАЛОГОВ. (литературный обзор)

1.1 Общие сведения о витамине Вб

1.2 Структура пиридоксаля

1.3 Реакции ароматических альдегидов и пиридоксаля с гидроксилсодержащими ароматическими соединениями

1.4 Методы синтеза иминопроизводных пиридоксаля, их свойства и область применения

ГЛАВА 2 СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСАЛЯ, ИМЕЮЩИХ В СВОЕМ СОСТАВЕ РАЗЛИЧНЫЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ФРАГМЕНТЫ (обсуждение результатов)

2.1 Взаимодействие пиридоксаля с гидрофосфорильными соединениями

2.2 Синтез 1-алкоксифуропиридинов на основе пиридоксаля

2.3 Взаимодействие фенолов и полифенолов с пиридоксалем и его производными. Синтез 1 -арил-б-метил-1,3 -дигидрофуро[3,4-с] пиридин-7-олов

2.4 Реакции 2,4-дигидрокси -5-(7-гидрокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-1-ил)бензальдегида с аминами

2.5 Реакции пиридоксаль гидрохлорида с производными 2-нафтола. Синтез бензохроменопиридинов

2.6 Реакции пиридоксаль-5'-фосфата с резорцином и его производными

2.7 Фосфорилирование азотсодержащих производных пиридоксаля

2.7.1 Синтез новых азотсодержащих производных пиридоксаля

2.7.2 Взаимодействие азотсодержащих производных пиридоксаля с хлоридами кислот РГУ (P=S, Р=0)

2.7.3 Присоединение гидрофосфорильных соединений к азометинам пиридоксаля

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Физико-химические методы исследования

3.2. Использованные вещества и материалы

3.3. Экспериментальная часть к главе

3.3.1 Реакции пиридоксаля с гидрофосфорильными соединениями

3.3.2 Синтез 7-Гидрокси-1-алкокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-5-иум фосфитов на основе пиридоксаля

3.3.3 Синтез 1 -арил-б-метил- 1,3-дигидрофуро[3,4-с] пиридин-7-олов

3.3.4 Синтез азотсодержащих производных 2,4-дигидрокси-5-(7-гидрокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-1-ил)бензальдегида

3.3.5 Синтез 11-(гидроксиметил)-12-(гидроксинафталин-1-ил)-8-метил-12Н-бензо[5,6]хромено[2,3-с]пиридин-9-иум хлоридов

3.3.6 Реакции пиридоксаль-5-фосфата с фенолами и полифенолами

3.3.7 Синтез азотсодержащих производных пиридоксаля

3.3.8 Синтез фосфорилированных азотпроизводных пиридоксаля

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка оригинальных подходов к функционализации витамина В6 (пиридоксаля). Синтез новых полифенольных и фосфорсодержащих производных на его основе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Одним из наиболее развивающихся разделов органической химии является химия гетероциклических соединений. Кольчатые структуры часто являются составной частью композиционных материалов, а также входят в состав многих лекарственных препаратов. Широко известна своей биологической активностью группа производных пиридина. Яркими представителями данного класса соединений являются ниацин (витамин В5), предотвращающий развитие пеллагры, кордиамин - аналептик и стимулятор ЦНС, изониазид и его производные - широко используемые антитуберкулезные препараты, супрастин - обладающий антигистаминным действием и др. В настоящее время из числа применяемых в практике лекарственных средств, значительную часть составляют препараты именно пиридинового ряда.

В эту же группу соединений входит и витамин Вб, применяемый при заболеваниях нервной системы (невралгия, радикулит) и заболеваниях кожи (экзема, псориаз). К витамину Вб относятся 3 соединения - пиридоксаль, пиридоксол и пиридоксамин, отличающиеся заместителем в четвертом положении пиридинового цикла. Наименее изученным из них является пиридоксаль, который был выбран нами в качестве объекта исследования. В его состав входят различные функциональные группы - формильная, фенольная, гидроксиметильная (спиртовая) и основный атом азота, что открывает широкие возможности для его модификации.

Одна из тенденций современной органической и медицинской химии заключается в моделировании и синтезе полифункциональных соединений - лекарственных препаратов широкого спектра действия. Создание соединений такого типа основано на сочетании в одной молекуле фрагментов уже известных своей биологической активностью соединений (в данной работе - пиридоксаля) и набора функциональных групп: фенольной, фосфор- и азотсодержащих. Сочетание различных функциональных групп в молекуле может привести к получению новых лекарственных препаратов, обладающих высокой эффективностью и минимальной токсичностью. Таким образом, разработка методов синтеза, получение и исследование свойств неизвестных до настоящего времени производных пиридоксаля (пиридоксаль-5-фосфата) является важной и актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования. На сегодняшний день имеется большое число публикаций, посвященных, в основном, изучению реакций пиридоксаля с соединениями, содержащими аминогруппу (первичные амины, аминокислоты), т.е. синтезу азометинов пиридоксаля и изучению их свойств. Однако, практически не изучена

возможность использования пиридоксаля в качестве алкилирующего агента в реакциях электрофильного замещения в ароматическое ядро фенолов и полифенолов. Не изучено использование пиридоксаля и его азометинов в реакциях Кабачника-Филдса и Пудовика, т.е. получение а-гидроксифосфонатов и а-аминофосфонатов, содержащих в своем составе фрагмент витамина В6. Также отсутствуют данные о возможности фосфорилирования азометинов пиридоксаля хлорангидридами кислот четырехкоординированного атома фосфора.

Целью настоящей работы является синтез и изучение свойств неизвестных ранее полифункциональных производных пиридоксаля (пиридоксаль-5-фосфата), содержащих в своем составе фенольные, полифенольные группы и фосфорсодержащие фрагменты (аминоалкилфосфонатные, гидроксиалкилфосфонатные, анионы фосфористой, фосфорных, фосфиновых кислот).

Для достижения поставленной цели поставлены следующие задачи:

• Синтез а-гидрокси- и а-аминофосфонатов на основе пиридоксаля и его азометинов.

• Изучение реакции пиридоксаля со спиртами в присутствии фосфористой кислоты с целью синтеза фосфорсодержащих дигидрофуропиридинов солевого строения.

• Разработка метода синтеза 1-гидроксиарил-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-7-олов, основанного на реакции пиридоксаль гидрохлорида и его производных (7-гидрокси-1 -алкокси-6-метил- 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридинов или 1-диэтиламино-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-7-ола) с фенолами и полифенолами.

• Синтез и изучение свойств новых типов полициклических альдегидов, имеющих в составе фрагмент витамина В6.

• Синтез и изучение свойств азотсодержащих производных пиридоксаля в реакциях с хлоридами Р1¥

Научная новизна работы. Впервые синтезированы и охарактеризованы а -гидроксифосфонаты на основе пиридоксаля. Установлено, что продукты реакции присоединения гидрофосфорильных соединений, имеющих в своем составе алкоксильные группы неустойчивы и стабилизируются с образованием внутренних бетаиновых структур. Выявлено, что реакция пиридоксаля с гидрофосфорильными соединениями в спиртовой среде идет одновременно в двух направлениях с образованием а-гидроксифосфонатов и 7-гидрокси-1-алкокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридинов в сопоставимых количествах.

Впервые показано, что пиридоксаль может выступать в роли алкилирующего агента в реакциях с фенолами и полифенолами (фенол, 2,3-ксиленол, 2,3,5-триметилфенол, резорцин и

ряд его производных); продуктами данных реакций являются неизвестные ранее 1-арил-б-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-7-олы. Установлено, что реакции осуществляются региоселективно с образованием одного из возможных продуктов замещения.

Обнаружено, что в результате реакции пиридоксаль гидрохлорида с 2,4-дигидроксибензальдегидом в концентрированной соляной кислоте при нагревании образуются одновременно два полициклических альдегида - 2,4-дигидрокси-5-(7-гидрокси-6-метил- 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-1 -ил)бензальдегид и 2,4-дигидрокси-3 -(7-гидрокси-б-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-1-ил)бензальдегид в соотношении 1:1. Взаимодействием одного из них с рядом аминов и диаминов различного строения (в том числе и биологически значимых: изониазид, реактив Жирара Т, сульфатиазол) получены и охарактеризованы новые основания Шиффа, представляющие самостоятельный интерес для дальнейшего изучения.

Впервые осуществлено взаимодействие пиридоксаля и его производных с 2-нафтолом и 2,7-нафталиндиолом и установлено, что продуктами реакции являются соединения, имеющие в своем составе 12Н-бензо[5,6]хромено[2,3-с]пиридиновый фрагмент, вместо ожидаемого 14Н-дибензо[а,]]ксантенового. Методом ЯМР 1Н, 13С-спектроскопии подтверждено, что образование 12Н-бензо[5,6]хромено[2,3-с]пиридинового фрагмента осуществляется за счет фенольного гидроксила пиридоксаля и гидроксильной группы одного из нафтолов.

Показано, что в кислотно-катализируемых реакциях пиридоксаль-5'-фосфата с полифенолами образуются 4-диарилметанпиридины, которые, в результате внутримолекулярной дегидратации, стабилизируются с образованием 12Н-бензо[5,6]хромено[2,3-с]пиридинового фрагмента и имеют бетаиновую структуру.

Установлено, что фосфорилирование пиридоксалиденазометинов хлорангидридами кислот тетракоординированного атома фосфора осуществляется региоселективно по фенольному гидроксилу пиридоксаля, строение конечных продуктов зависит от природы заместителей у иминного атома азота. При алифатических или алициклических заместителях реакция осуществляется с сохранением С=К двойной связи и образованием фосфорилированных оснований Шиффа. Наличие ароматических заместителей приводит к образованию фосфорилированных аминофуропиридинов.

Теоретическая и практическая значимость. Разработан и оптимизирован простой в реализации метод синтеза новых 1-арил-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-7-олов, в том числе 2,4-дигидрокси-5-(7-гидрокси-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-1-ил)бензальдегида, являющегося удобным стартовым реагентом для получения различных полифункциональных соединений. Проведен анализ токсичности ряда 1 -

(гидрокси)арилфуропиридинов и установлено, что они относятся ко второму и третьему классам токсичности (ЛД50 полученных соединений порядка 400-1300 мг/кг). Предложены и реализованы методы синтеза соединений, содержащих 12Н-бензо[5,6]хромено[2,3-с]пиридиновый фрагмент, на основе реакции пиридоксаля (1-этоксифуропиридина или 1-диэтиламинофуропиридина) с 2-нафтолом (или 2,7-нафталиндиолом). Для производного 2-нафтола определен класс токсичности 3 (ЛД50 = 1200 мг/кг). Установлено, что продукты схожей структуры могут быть получены взаимодействием пиридоксаль-5-фосфата с производными резорцина. Впервые осуществлено взаимодействие азотсодержащих производных пиридоксаля (оснований Шиффа и имидазолидинов) с хлоридами Р1¥ и установлена зависимость структуры конечных продуктов от природы заместителя у атома азота.

Методы исследования. В работе использованы современные физические методы: ИК, ЯМР 1Н, 31Р, 13С-спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ.

Положения, выносимые на защиту:

• Синтез новых фосфорсодержащих производных пиридоксаля взаимодействием алкиловых эфиров фосфинистой, фосфонистой и фосфористой кислот с пиридоксалем и его производными. Целенаправленный синтез 1 -алкоксифуропиридинов, содержащих в своем составе анион фосфористой кислоты.

• Целенаправленный синтез неизвестных ранее 1-арил-6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-7-олов, в том числе полициклических альдегидов, представляющих интерес в плане изучения биологической активности, кислотно-катализируемой реакцией электрофильного замещения в ароматическое ядро фенолов и полифенолов и изучение их свойств.

• Синтез и установление структуры бензохроменопиридинов на основе реакции пиридоксаля (1-этоксифуропиридина или 1-диэтиламинофуропиридина) с производными нафталина.

• Взаимодействие пиридоксаль-5-фосфата с производными резорцина. Синтез 4-диарилметанфуропиридинов и бензохроменопиридинов на основе пиридоксаль-5-фосфата.

• Реакции азотсодержащих производных пиридоксаля (азометинов, имидазолидинов) с хлоридами Р1¥ Установление зависимости строения продуктов фосфорилирования от природы заместителя у атома азота и фосфорилирующего агента.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием современных физико-химических методов:

масс-спектрометрия MALDI, спектроскопия ИК, ЯМР 1Н, 31Р, 13С, элементный и рентгеноструктурный анализы.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на всероссийской молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Шерегеш, 2015), IV Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения В.В. Базыльчика «Современные проблемы химической науки и фармации» (Чебоксары, 2015), IV Всероссийской научной конференции с межденародным участием «Химия и современность», посвященной 85-летию факультета естественнонаучного образования, 21 международной конференции по фосфорной химии (Казань, 2016), кластере конференций по органической химии «0ргХим-2016» (Санкт- Петербург, 2016), XX Менделеевскком съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург,2016), ХХ Всероссийской конференции молодых ученых-химиков (Нижний-Новгород, 2017), Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии», посвященной 110-летию со дня рождения академика Н.Н. Ворожцова (Новосибирск, 2017), Международном юбилейном конгрессе, посвященному 60-летию Иркутского института химии им. А.Е.Фаворского СО РАН «Фаворский-2017» (Иркутск, 2017), ХХ молодежной школе-конференции по органической химии (Казань, 2017).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 22 научных публикациях, в том числе 11 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций и 11 тезисах докладов.

Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимического синтеза (ТООНС) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»» (ФГБОУ ВО «КНИТУ) и в лаборатории элементоорганического синтеза им. А.Н. Пудовика Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр Российской академии наук».

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах, содержит 41 рисунок, 68 схем, 2 таблицы и состоит из введения, трёх глав, заключения и списка литературы, включающего 125 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором изложены общие сведения о витамине В6 и структуре одного из его составляющих - пиридоксаля, работы по изучению реакций ацеталей и гетероароматических альдегидов с

фенолами и полифенолами. Во второй главе представлены результаты собственных исследований, посвященных синтезу и свойствам новых полифенольных и фосфорсодержащих производных на основе пиридоксаля. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.

Личный вклад автора заключался в участии в постановке цели и задач исследования, анализе литературных данных по теме диссертации. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии.

Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., профессору А.Р. Бурилову за чуткое руководство и всестороннюю поддержку; к.х.н., н.с. Л.К. Кибардиной, д.х.н., г.н.с. М.А.Пудовику - сотрудникам лаборатории элементоорганического синтеза (ЭОС) им. А.Н. Пудовика ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН, принимавшим участие при выполнении и обсуждении данной диссертационной работы. Автор благодарит профессора С.В. Бухарова и сотрудников кафедры технологии основного органического и нефтехимического синтеза (ТООНС) ФГБОУ ВО «КНИТУ» за всестороннюю помощь при подготовке диссертационной работы. Выражаю благодарность коллективу лаборатории спектроскопии ЯМР ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН за помощь в проведении ЯМР-экспериментов, сотрудникам лаборатории дифракционных методов за проведение рентгеноструктурного анализа. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН за помощь и участие при обсуждении работы.

Глава 1 СВОЙСТВА ПИРИДОКСАЛЯ И ЕГО АНАЛОГОВ

(Литературный обзор)

В группе биологически активных природных органических соединений витамины занимают особое место. Витамины — незаменимые сложные органические вещества разнообразной структуры, являющиеся катализаторами биохимических процессов, протекающих в живой клетке, принимающие участие в обмене веществ, преимущественно в составе ферментных систем. Роль витаминов заключается в том, что они являются постоянными составными частями живого организма и незаменимы в питании, а также в том, что одновременно это лечебные средства против заболеваний витаминной недостаточности и усиливающие защитные функции организма против других заболеваний [1]. В настоящее время из множества лекарственных средств, применяемых в медицине, немалую часть составляют препараты пиридинового ряда. Данный класс соединений проявляет разнообразную биологическую активность, так изониазид (гидразид 4-пиридиновой кислоты) широко используется при лечении туберкулеза, ниацин предотвращает развитие пеллагры, а также снижает уровень холестерина в плазме крови; в качестве примера аминопиридинов можно привести супрастин, обладающий антигистаминным действием. Гидрокси- и гидроксиметилпроизводные пиридина используются в качестве лекарственных средств, например, антиатеросклеротический препарат пармидин, антималярийное средство энпиролин и витамин Вб [2], который был выбран нами в качестве объекта исследования. Пиридоксаль (одино из веществ, входящих в состав витамина Вб) является полифункциональным соединением, объединяющим в одной молекуле несколько функциональных групп - альдегидная, фенольная, гидроксиметильная и основный атом азота. Выбор пиридоксаля также обусловлен и его биологической активностью. К настоящему моменту, в литературе основная часть работ посвящена исследованию реакций с участием его формильной группы, в частности, взаимодействию с аминами различного строения (первичные алифатические и ароматические амины, диамины, природные а-аминокислоты) и последующему изучению свойств полученных продуктов. Реакционной способности с участием остальных функциональных групп уделено значительно меньшее внимание, в большинстве случаев работы носят единичный характер.

В первой главе (литературный обзор) нами рассмотрены основные аспекты реакционной способности и биологической активности пиридоксаля, нашедшие свое отражение в научных трудах исследователей последних десятилетий.

1.1 Общие сведения о витамине В6

В 1932 году Ohdake S. выделил из рисовых отрубей новое кристаллическое соединение и установил его брутто формулу C8HiiO3N*HCl (впоследствии идентифицированное как пиридоксин), но на момент открытия строение его установлено не было [3]. Дальнейшее упоминание о витамине Вб можно найти в работах венгерского ученого Paul Gyorgy, который использовал его для лечения пеллагры у крыс [4]. Первоначально, вещество, излечивавшее этот недуг, Paul Gyorgy назвал адермином. Название «Пиридоксин» было дано им после уточнения структуры витамина Вб из-за схожести его с пиридином [5], а в 1939 году Harris S.A. и Folkers K. впервые осуществили его синтез [6]. При дальнейших исследованиях было установлено, что витамин Вб состоит из родственных соединений, различающихся функциональной группой в четвертом положении пиридинового цикла [7,8].

Эксперименты по росту бактерий в среде, содержащей пиридоксин, привели к важным выводам. Обнаружили, что Streptococcus lactis R растет в такой среде в несколько раз быстрее, чем можно было бы объяснить на основе фактического содержания пиридоксина. Было высказано предположение, что пиридоксин превращался в более высокоактивный метаболит. Этот гипотетический метаболит был назван псевдопиридоксин. Snell E выдвинул предположение, что псевдопиридоксин образуется при взаимодействии пиридоксина и аминокислот, присутствующих в смесях. В специально поставленных экспериментах пиридоксин нагревали с аммиаком в присутствии диоксида марганца в автоклаве. В обоих случаях были получены продукты более активные чем пиридоксин. Поэтому он предположил, что аминирование и частичное окисление являются возможными реакциями, которые могут превращать пиридоксин в псевдопиридоксин. Таким образом, псевдопиридоксин представляет собой смесь двух веществ - продукта окисления, который Е. Snell назвал пиридоксалем, и продукта аминирования, который был назван пиридоксамином [7].

Таким образом, группа витамина В6 объединяет близкие по строению производные 2-метил-3-гидроксипиридина, которые имеют различные заместители (оксиметильный, формильный и аминометильный) в 4 положении пиридинового цикла. В природе он представлен тремя формами (витамерами): пиридоксалем 1, пиридоксолом 2 и пиридоксамином 3, которые превращаются в организме в пиридоксаль-5'-фосфат (PLP) 4 (представлены на рисунке 1.1). Последний, как продукт метаболизма витамина В6, играет жизненно важную роль в организме млекопитающих. PLP в качестве простерической группы входит в фермент трансаминазы, который, в свою очередь, участвует в обратном переносе

аминогрупп (переаминировании) белковых аминокислот.

ОН он он

^ /СНО Н3С. Д. .СН2ОН ^ /СН2М12

СН2ОН

СН2ОН

СН2ОН

Рисунок 1.1 Соединения, входящие в состав витамина Вб: пиридоксаль 1, пиридоксол 2, пиридоксамин 3, пиридоксаль-5'-фосфат 4

Пиридоксаль - 2-метил-3-окси-4-формил-5-оксиметилпиридин 1 кристаллизуется в виде гидрохлорида с Тпл 173-174 °С (с разложением) и в виде оксима с Тпл 225-226 °С. Пиридоксол — 2-метил-3-окси-4,5-бис-оксиметилпиридин 2 представляет собой бесцветные кристаллы с Тпл 160 °С (с разложением), обладает слабым горьким вкусом. Гидрохлорид пиридоксола кристаллизуется в бесцветных призмах с Тпл 204-208 °С (с разложением). Пиридоксамин - 2-метил-3-окси-4-аминометил-5-оксиметилпиридин 3 — бесцветные кристаллы с Тпл 226-227 °С (с разложением) [9,10].

Витамеры устойчивы к действию кислорода, а также при нагревании в концентрированных серной и соляной кислотах. Они легко разрушаются под воздействием света в нейтральных и щелочных средах. Под действием перманганата калия или перекиси водорода пиридоксол и пиридоксамин окисляются до пиридоксаля.

Витамин Вб используют при лечении токсикозов беременных, заболеваний нервной системы, себорейного дерматита, он обладает анальгезирующим эффектом и др. [11]. Также существует патентное исследование [12], в котором заявлено изготовление лекарственных смесей, в состав которых входят пиридоксаль (либо его фосфат), глицин и другие вещества, применяемые как вспомогательные. Использование этих смесей обусловлено улучшенной всасываемомстью глицина в сочетании с пиридоксалем через рецепторные зоны (подязычная зона) ротовой полости.

Поскольку организм млекопитающих не способен вырабатывать витамин В6, основной путь его поступления осуществляется через продукты питания. Из пищевых продуктов наиболее богаты им зеленый перец (81,2 мкг/г по сумме витаминов), сухие дрожжи (46,2

мкг/г), печень рогатого скота (38 мкг/г) и зерна пшеницы (14,6 мкг/г) [13, 14]. У людей недостаточность витамина Вб наблюдается довольно редко, но она может возникнуть при воздействии проникающей радиации, при лучевой болезни, при длительном лечении противотуберкулезными препаратами и некоторых других заболеваниях. В последнее время отмечают ингибирующее влияние больших доз пиридоксина на развитие некоторых опухолей. [10]. Суточная потребность взрослого человека в витамине Вб - 2-2,5 мг.

Пиридоксаль 1, пиридоксол 2 и пиридоксамин 3 выводятся из организма в виде продукта дальнейшего окисления пиридоксаля - пиридоксиловой кислоты 5 (схема 1.1).

Схема 1.1

ОН ОН он

1.2 Структура пиридоксаля

Уже в первых работах с пиридоксалем перед исследователями вставал вопрос о его структуре. Наличие в молекуле пиридоксаля в положениях 4 и 5 формильной и гидроксиметильной групп предполагает возможность существования таутомерного равновесия (альдегид - гемиацеталь).

В 1944 году Harris S.A. c соавторами [10] осуществили синтез пиридоксаля и пиридоксамина и установили их структуру доступными на тот момент физико-химическими методами анализа. Гидрохлорид пиридоксаля был получен авторами исходя из оксима пиридоксамина 6. В данной работе впервые приводятся две возможные формы, в которых может находиться пиридоксаль - альдегидная 1а и гемиацетальная 1б (схема 1.2).

Me

ОН

Me

Среди ученых, объектом исследования которых был витамин В 6, следует отметить D. Heyl, которая опубликовала цикл работ, посвященных установлению структуры пиридоксаля 1 и пиридоксаль-5'-фосфата 4, а также синтезу широкого круга его производных, в частности оснований Шиффа.

Так в 1951 году Heyl D^ др. опубликовали статью [15], в которой изучались УФ спектры поглощения пиридоксаля, кодекарбоксилазы (пиридоксаль-5'-фосфата) и моноэтилацеталя пиридоксаля при значениях рН 1.9 и 11. Ими установлено, что все три соединения в кислой среде имеют схожие спектры поглощения, но значительно разнятся в щелочной. Структура пиридоксаль-5-фосфата 4, в котором невозможно образование гемиацетальной формы, в щелочной среде меняется значительно сильнее по сравнению с пиридоксалем. Данные изменения могут быть представлены следующей схемой 1.3 [15].

Схема 1.3

ОН

ОН H

Me

СН2ОН

Me EtOH

H,О

СН2ОН

la

кислота или щелочь

щелочь

ОН H О ОН

кислота щелочь

С развитием техники продолжались попытки уточнения структуры пиридоксаля. В работе [ 16] изучались ЯМР 1Н спектры пиридоксаля и его производных в кислой, нейтральной и щелочной средах. Korytnyk W. и Singh R.P на основании анализа спектров ЯМР 1Н пиридоксаля, снятых в широком интервале рН (1-11), констатируют, что пиридоксаль находится преимущественно в гемиацетальной форме в кислой и нейтральных средах, т.к. в спектрах отсутствует сигнал (пик), соответствующий свободному альдегидному протону. В

дополнение авторы сравнивают спектры пиридоксаля и его этилацеталя и ссылаются на их идентичность (в отношении положения сигнала метинового протона ацеталя). Ими также установлено, что характерным свойством гемиацетальной формы пиридоксаля в ЯМР 1Н спектрах является уширение либо проявление дублетом сигналов метиленовых протонов в 5-м положении пиридинового цикла. Неэквивалентность этих протонов может быть обусловлена только образованием 5-ти членного цикла. В щелочной же среде ЯМР 1Н спектры пиридоксаля и его циклического этилацеталя различны. В случае пиридоксаля протоны метиленовой группы в 5-м положении пиридинового цикла проявляются острым пиком (синглетом).

Дальнейшее подтверждение этому было представлено в работе [17]. Авторами проведены исследования растворов пиридоксаля в ДМСО методом ЯМР 1Н- и С-спектроскопии и осуществлено сравнение с ранее проведенными опытами в водных растворах. Установлено (подтверждено в случае водного раствора), что пиридоксаль существует в гемиацетальной форме: в ЯМР 1 Н спектре пиридоксаля в ДМСО-ёб присутствует дублет 5 6.4 м.д. соответствующий метиновому протону пиридоксаля при атоме углерода в 4-м положении (тогда как в альдегидной форме он проявился бы в интервале 9-10 м.д.). Дополнительным доказательством образования ацетальной формы является наличие дальней константы спин-спинового взаимодействия (порядка 2 Гц) между метиновым протоном H4' и одним из протонов метиленовой группы в 5м-положении, что возможно только в циклической форме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трифонов Алексей Владимирович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Березовский, В.М. Химия витаминов. Изд. 2-е / В.М. Березовский, Л.С. Беликова, С.Р. Нак, В.В. Водзинский, Т.С. Пронченкова, З.В. Коршунова. - Москва: Пищевая промышленность,1973. - 632 с.

2. Колядина, Н.М. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - Москва: Химия, 2001. - 192 с.

3. Ohdake, S. Isolation of "Oryzanin" (Antineuritic Vitamin) from Rice-Polishing / S. Ohdake // Bull. Argi. Chem. Soc. Jpn. - 1932. - Vol. 8. - P. 11-46.

4. Gyorgy, P. Vitamin B2 and the Pellagra like Dermatitis in Rats / P. Gyorgy // Nature. - 1934. -Vol. 133. - P. 498-499.

5. Gyorgy, P. Vitamin Вб and Skin Lesions in Rats / P. Gyorgy, R.E. Eckardt // Nature. - 1939. -Vol. 144. - P. 512-512.

6. Harris, S.A. Synthetic Vitamin Вб / S.A. Harris, K. Folkers // Science. - 1939. - Vol. 89. - P. 347348.

7. Snell, E.E. Occurrence in natural product of a physiologically active metabolite of pyridoxine / EE. Snell, B.M. Guirard, R.J. Williams // J. Biol. Chem. - 1942. - Vol. 143. - P. 519-530.

8. Urbanski, T. Vitamine Вб: Pyridoxine, Pyridoxal and Pyridoxamine / T. Urbanski // Research; a journal of science and its applications- 1949. - P. 507-512.

9. Stiller, E. The Structure of Vitamin Вб / E. Stiller, J. Keresztesy, J. Sterens // J.Am.Chem. Soc. -1939. - Vol. 61. - P. 1237-1242.

10. Harris, S. The Vitamin Вб group. II. The Structure and Synthesis of Pyridoxamine and Pyridoxal / S. Harris, D. Heyl, S. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1944. - Vol. 66. - P. 2088-2092.

11. Ласло, П. Логика органического синтеза: В 2-х томах: Пер. с франц. Т. 2 / П. Ласло — Москва: Мир, 1998. - 200 с.

12. Пат 2461374 Российская Федерация, МПК A61K31/198, A61K31/4415, A61K33/06, A61P25/00. Биологически активное средство, влияющее на общеметаболические, возбуждающие и тормозные функции нервной системы и интеллектуально-мнестические функции головного мозга / В.В. Нестерук, А.Г. Бениашвили; заявитель и патентообладатель ОАО Новосибирскфарм; заявл. 02.06.11, опубл. 20.09.12, Бюл. № 26. -24 с.: ил.

13. Яковлев В.А. Коферменты / В.А. Яковлев. - Москва: Медицина, 1973. - 376. с.

14. Смиронов М.И. Витамины / М.И. Смирнов. - Москва: Медицина, 1974. - 495 с.

15. Heyl, D. Phosphates of the vitamin Вб group. I. The structure of codecarboxylase / D. Heyl, E. Luz, S.A. Harris, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - Vol. 73. - P. 3430-3433.

16. Korytnyk, W. Proton Magnetic Resonance Spectra of Conpounds in the vitamin B6 group / W. Korytnyk, R.P. Singh // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - Vol. 85. - P. 2813-2817.

17. Genderen, M. Chirality in pyridoxal / M. Genderen, P. Lier, H. Buck // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1989. - Vol. 108. - P. 418-420.

18. Lior, J. Complete Resolutionand Thermodynamic Parameters of the Ionization Equilibria of Pyridoxal in Water - Dioxane Mixtures / J. Llor, M. Ros, S. Asensio // Journal of Solution Chemistry. - 2000. - Vol. 29. №11. - P. 1123-1141.

19. Lior, J. Thermodynamic Equilibrium Constants for Pyridoxal and Pyridoxal 5'-Phosphate in Dioxane-Water Mixtures / J. Lior, J. Sanchez-Ruiz, M. Cortijo // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. - 1988. - P. 951-955.

20. Aoki, K. Crystal structure of a photolysis product of vitamin B6: A pyridodihydrofuran-condensed skeleton compound of pyridoxal 5'-phosphate / K. Aoki, H. Nakamura, T. Hattori, N. Hu, M. Onishi // Journal of molecular structure. - 2017. - Vol. 1148. - P.57-61.

21. Morrison, A.L .The photolysis of pyridoxal phosphate / A.L. Morrison, R.F. Long //J . Chem. Soc. - 1958. - Vol. 1. - P. 211-215.

22. Пат 2233282 Российская Федерация, МПК C07D491/20, C07D491/22, A61K31/439, A61P25/00. Аралкиламины фуропиридинов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества / Дж. III. Лок (США), Дж. Маллен (США), Э. Филлипс (США); заявитель и патентообладатель АстраЗенека АБ; пат. проверенный Лебедева Н.Г.; заявл. 23.12.1999, опубл. 27.07.2004. - 36 с.: ил.

23. Смирнов, В.А. Витамины и коферменты: уч. пособие / В.А Смирнов, Ю.Н. Клиночкин. -Самара: Самар. Гос. техн. Ун-т., 2008. - 91 С.

24. Zaid, H. Physicochemical properties of natural based products versus synthetic chemicals / H. Zaid, J. Raiyn, A. Nasser, B. Saad, A. Rayan // Open Nutraceuticals Journal. - 2010. - Vol. 3. -P. 194-202.

25. Пат US6277860 Соединенные Штаты Америки, МПК A61K 31/436, A61K 31/4355, CO7D 491/048, CO7D 491/153, A61P 31/04. Furopyridine antibacterials / Y. Sigue, A. Sugiura, N. Yoshikawa (Япония), S. Truesdell (США), J. Wong (США); заявитель и патентообладатель PFIZER; заявл. 29.10. 99; опубл. 21.08. 01. . - 10 с.: ил.

26. Stowasser, B. New hybrid transition state analog inhibitors of HIV protease with peripheric C2-symmetry / B. Stowasser, K.H. Budt, Q.L. Jian, A. Peyman, D. Ruppert // Tetrahedron Lett. - 1992. - Vol. 33. - P. 6625-6628.

27. Пат 2326652 Франция, МПК C07D 491/04, A61K 31/4355, A61P 9/00, C07D 519/00. Nitro

derivatives of furasemide and their use as diuretics / A. Ali, R.Sebhat (США), C.L. Franklin (США), KM. Rupprecht (США); заявитель: MERCK SHARP & DOHME Corp; NICOX SA; завл. 27.07. 09; опубл. 16.04. 14, Bulletin 2011/22. - 117 c.: ил.

28. Пат 4383998 Соединенные Штаты Америки, МПК A61K 31/435; CO7D 491/048. Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and their pharmaceutical use / A. Esanu (Фр); заявитель и патентообладатель Societe de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques; заявл. 08.06.82; опубл.17.05.83. - 4 c.: ил.

29. Пат 4585776 Соединенные Штаты Америки, МПК A61K 31/44, C07D 491/048. 4-Chloro-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives process for their preparation and therapeutical compositions containing them / A. Esanu (Фр); заявитель и патентооблаатель Societe de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques, заявл. 16.10.84; опубл.29.04.86. - 7 c.: ил.

30. Пат 4735950 Соединенные Штаты Америки, МПК A61K 31/44,CO7D 491/048. Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and therapeutical composition containing the same / A. Esanu (Фр). заявитель и патентооблаатель: Societe de Conseils de Recherches et D'Applications Scientifiques; заявл. 30.05.87; опубл.05. 04.88. - 9 c.: ил.

31. Заявка 2007/0105817 А1 Соединенные Штаты Америки, МПК A61K 3L/724, A61K 31/4741. Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension / J. Page (США), K. Page(США), G. Cornett(США); заявитель J. Page, K. Page, G. Cornett; заявл. 15. 02. 06; опубл. 10.05.07. - 6 c.: ил.

32. Garay, R.P. Stimulation of K+ Fluxes by Diuretic Drugs in Human Red Cells / R.P. Garay, C. Nazaret, J. Diez, A. Etienne, R. Bourgain, P. Braquet, A. Esanu // Biochem. Pharmacol. - 1984. - Vol. 33. - P. 2013-2020.

33. Korytnuyk, W. Pyridoxine chemistry. XXII. Selective modifications of the .alpha.4-position of pyridoxol. I. Extension and branching of the 4-side chain / W. Korytnuyk, B. Bauk // J. Med. Chem. - 1970. - Vol. 13. - P. 187-191.

34. Kibardina, L.K. Reaction of Pyridoxal with Phenols: Synthesis of Novel 1-Aryl-Substituted / L.K. Kibardina, L.V. Chumakova, A.S. Gazizov, A.R. Burilov, M.A. Pudovik // Synthesis. -2015. - Vol. 47. - P. 721-725.

35. Пат 1693369 Франция, МПК C07D 231/22 . Protein modifier production inhibitor / T. Miyata (Япония), K. Kurokawa (Япония); заявитель и патентообладатель Univ. tokai educational system; Miyata Toshio; Kurokawa fâyoshi; заявл. 03.12.04; опубл. 23.08.06. - 52 c.: ил.

36. Fujiwara, N. A free radical scavenger edaravone suppresses systemic inflammatory responses in a rat transient focal ischemia model / N. Fujiwara, A.T. Som, L.D. Pham, B.J. Lee // Neuroscience Letters. - 2016. - Vol. 633. - P. 7-13.

37. De Falco, F. Novel non-peptide small molecules preventing IKKp/NEMO association inhibit NF-kB activation in LPS-stimulated J774 macrophages / F. De Falco, C. Di Giovanni, C. Cerchia, D. De Stefano // Biochemical Pharmacology. - 2016. - Vol. 104. - P. 83-94.

38. Song, Y. Edaravone (MCI-186), a free radical scavenger, attenuates retinal ischemia/reperfusion injury in rats / Y. Song, X.Yuan, L. Zheng-Gao, G. Cai-Hong // Acta Pharmacologica Sinica. -2008. - Vol. 29, N. 7. - P. 823-828.

39. Watanabe, K. Effects of Edaravone in Heart of Aged Rats after Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury / K. Watanabe, M. Ma, J. Wen, M. Kodama // Biological & Pharmaceutical Bulletin. -2007. - Vol. 30, N. 3. - P. 460-464.

40. Ju, T. Streptozotocin inhibits synaptic transmission and edaravone attenuates streptozotocin-induced electrophysiological changes in CA1 pyramidal neurons of rat hippocampal slices/ T. Ju, X. Wang, S. Zhou, T. Zhao // NeuroToxicology. - 2016. - Vol. 57. - P. 75-86.

41. Jangra, A. Edaravone alleviates cisplatin-induced neurobehavioral deficits via modulation of oxidative stress and inflammatory mediators in the rat hippocampus /A. Jangra, M. Kwatra, T. Singh, R. Pant // Europan Journal of Pharmacology. - 2016. - Vol. 791. - P. 51-61.

42. Khan, K.M. Rapid cesium fluoride-catalyzed Knoevenagel condensation for the synthesis of highly functionalized 4,4'-(arylmethylene)bis(1H-pyrazol-5-ol) derivatives / K.M. Khan, M.T. Muhhamad, I. Khan, S. Perveen // Monatshefte fuer Chemie. - 2015. - Vol. 146, N. 9. - P. 15871590.

43. Niknam, K. Silica Sulfuric Acid, an Efficient and Recyclable Solid Acid Catalyst for the Synthesis of 4,4'-(Arylmethylene)bis (1H-pyrazol-5-ols) / K. Niknam, S. Mirzaee // Synth. Commun. - 2011. - Vol. 41. - P. 2403-2413.

44. Hasaninejad, A. Efficient Synthesis of 4,4'-(Arylmethylene)-bis(3-methyl-1-phenylpyrazol-5-ol) Derivatives in PEG-400 under Catalyst-free Conditions / A. Hasaninejad, A. Zare, M. Shekouhy, N. Golzar // Org. Prep. Proced. Int. - 2011. - Vol. 43. - P. 131-137.

45. Tale, N.P. Un-catalyzed tandem Knoevenagel-Michael reaction for the synthesis of 4,4'-(arylmethylene)bis(1H-pyrazol-5-ols) in aqueous medium / N.P. Tale, G.B. Tiwari, N.N. Karade // Chin. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 22. - P. 1415-1418.

46. A new antioxidative vitamin B6 analogue modulates pathophysiological cell proliferation and damage / A.J. Kesela, I. Sonnenbichler, K. Polboru, L. Gurtler, W. Klinkert, M. Modolell, A.K. Nussler, W. Oberthur // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 1999. - Vol. 7. - P. 359-367.

47. Satori, G. Metal-template ortho-regioselective synthesis of 2'-hydroxyphenylpyridinemethanols / G. Satori, R. Maggi, F. Bigi, A. Arienti // Tetrahedron. - 1994. - Vol. 50, N. 35. - P. 1058710596.

48. Harikrishnan, A. The cooperative effect of Lewis pairs in the Friedel-Crafts hydroxyalkylation

reaction: a simple and effective route for the synthesis of (±)-carbinoxamine / A. Harikrishnan, J. Sanjeevia, C.R. Ramanathan // Org. Biomol. Chem. - 2015. - Vol. 13. - P. 3633-3647.

49. Harikrishnan, A. Friedel-Crafts hydroxyalkylation through activation of a carbonyl group using AlBr3: an easy access to pyridyl aryl/heteroaryl carbinols / A. Harikrishnan, J. Selvakumar, E. Gnanamani, S. Bhattacharya, C. R. Ramanathan // New J. Chem. - 2013. - Vol. 37. - P. 563567.

50. Tong, J. Ionic Liquid [DABCO-H][HSO4] as a Highly Efficient and Recyclable Catalyst for Friedel-Crafts Alkylation in the Synthesis of Bis(naphthol)methane and Bis(indolyl)methane Derivatives / J. Tong, C. Yang, D. Xu // Synthesis. - 2016. - Vol. 48. - P. 3559-3566.

51. Julia, M. Tilly G. // Bull.Soc.Chem.Fr. - 1965. - P.2175-2182.

52. Heyl, D. Pyridoxalamines / D. Heyl, S. Harris, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - Vol. 70. - P. 1670-1671.

53. Heyl, D. Chemistry of vitamin B6. VI. Pyridoxalamino Acids / D. Heyl, S. Harris, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - Vol. 70. - P. 3429 - 3431.

54. Heyl, D. Chemistry of vitamin B6. VIII Additional Pyridoxilidenamines and Pyridoxilamines /

D. Heyl, S. Harris, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - Vol. 74. - P. 414 - 416.

55. Heyl, D. Chemistry of vitamin B6. VII Pyridoxalimine and Pyridoxylamines / D. Heyl, S. Harris, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1948. - Vol. 70. - P. 3669-3671.

56. Sharif, S. Coupling of Functional Hydrogen Bonds in Pyridoxal-5'-phosphate-Enzyme Model Systems Observed by Solid-State NMR Spectroscopy / S. Sharif, D; Schagen, M.D. Toney, H. Limbach // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129. - P. 4440 - 4455.

57. Пат 40026820 Pyridoxal Schiff bases / M. Murokami (Япония), M. Iwanami (Япония), R. Kawai (Япония); заявитель и патентообладатель M. Murokami, M. Iwanami, R. Kawai; завл. 08.06.65; опубл. 22.11.65.

58. Ferrari Belicchi, M. Thiosemicarbazones as co-ordinating agents. Solution chemistry and X-ray structure of pyridoxal thiosemicarbazone trihydrate and spectroscopic properties of its metal complexes / M. Ferrari Belicchi, G. Fava Gasparri, E. Leporati, C. Pelizzi, P. Tarasconi, G. Tosi // Journal of the Chemical Society. Dalton Transactions. - 1986. - P. 2455-2462.

59. Ferrari Belicchi, M. Thiosemicarbazones as co-ordinating agents. Part 5. Zinc complexes derived from methyl pyruvate- and pyridoxal-thiosemicarbazone / M. Ferrari Belicchi, G. Fava Gasparri,

E. Leporati, C. Pelizzi, P. Tarasconi // Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions: Inorganic Chemistry. - 1992. - P. 2153 - 2160.

60. Karube, R. Molecular Species of Schiff Bases derived from o-Hydroxyaromatic Aldehydes. I. Spectral Assignments / R. Karube, Y. Matsushima // Chemical, Pharmaceutical Bulletin. - 1977. - Vol. 24. - P. 2568-2575.

61. Kupfer, A., Micelles of pyridoxal-5'-phosphate Schiff bases — An improved model for the Вб site of glycogen phosphorylase / A. Kupfer, V. Gani, S. Shaltiel // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1977. - Vol. 79. - P. 1004-1010.

62. Пат 2003090674 Соединенные Штаты Америки, МПК A61K. Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases / G.D. Diana (США), T.R. Bailey (США), D.C. Yong (США), S.K. Chunduru (США); заявитель и патентообладатель VIROPHARMA INC; заявл. 23.04.03; опубл. 06.11.03. - 68 c.: ил.

63. Oliveira, E. From visible to far-red excitable chromophores derivatives of vitamin B6. Evaluation as pH-responsive probes and solvatochromic study / E. Oliveira, C. Santos, H. Santos, A. Fernandez-Lodeiro // Dyes and Pigments. - 2014. - Vol. 110. - P. 219-226.

64. Metzler, D. Equilibria between pyridoxal and amino acids and their imines / D.E. Metzler // J. Am. Chem. Soc. - 1957. - Vol. 79. - P. 485-490.

65. Boehme, U. 4-[(2-Hydroxyethyl)iminomethyl]-5-hydroxymethyl-2-methylpyridin-3-ol / U. Boehme, B. Guenther // Acta Crystallographca, Section C: Crystal Structure Communications. -2007. - Vol. C63. - P. o641 - o643

66. Iwanami, M. Stability of pyridoxal and pyridoxal phosphate Shiff bases / M. Iwanami, M. Murokami // Vitamin. - 1967. - Vol. 36. - P. 301-304.

67. Grigg, R. X:Y-ZH Systems as potential 1,3-dipoles. Part 22. Cycloaddition reactions of pyridoxal imines. Relevance to a-amino acid racemases and transaminases / R. Grigg, S. Thianpatanagul, J. Kemp // Tetrahedron. - 1988. - Vol. 44. - P. 7283-7292.

68. Grigg, R. Pyridoxal-a-amino acid ester aldimines. 1,3-Dipolar species of possible biochemical significance / R. Grigg, J. Kemp // Tetrahedron Letters. - 1978. - Vol. 31. - P. 2823-2826.

69. Boehme, U. Formation of a silicon - containing macrocycle with a pyridoxalimine Schiff base ligand / U. Boehme, B. Guenther, A. Schwarzer // Acta Crystallographca, Section C: Crystal Structure Communications. - 2008. - Vol. C64. - P. o630-o632.

70. Greb, M.The (Shiff base) vanadium (v) complex catalyzed oxidation of bromide - a new method for the in situ generation of bromine and its application in the synthesis of functionalized cyclic ethers / M. Greb, J. Hartung, F. Koehler, K. Spehar, R. Kluge, R. Csuk // European Journal of Organic Chemistry. - 2004. - P. 3799-3812.

71. Korytnyk, W. Schiff Bases of Pyridoxal. Their Structure and stabilization of their ring chain tautomeruc forms by acylation. / W. Korytnyk, H. Ahrens, N. Angelino // Tetrahedron. - 1970. - Vol. 26. - P. 5415-5425.

72. Naskar, S. Synthesis, X-ray crystal structures and spectroscopic properties of two Ni(II) complexes of pyridoxal Schiffs bases with diamines: Importance of steric factor in stabilization

of water helices in the lattices of metal complex / S. Naskar, R.J. Butcher, S.K. Chattopadhyay // Inorganica Chim. Acta. - 2010. - Vol. 363. - P. 404-411.

73. Peruzzo, V. Manganese complexes with planar or tridimensional acyclic or cyclic Schiff base ligands / V. Peruzzo, S. Tamburini, P.A. Kigato // Inorganica Chimica Acta. - 2012. - Vol. 387.

- P. 151-162.

74. Beyramabadi, S.Ali. N,N'-dipyridoxyl Schiff basesA Synthesis, experimental and theoretical characterization / S.Ali Beyramabadi, A. Morsali, M.J. khoshkholgh, A.A. Esmaeili // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectrosopy. - 2011. - Vol. 83. - P. 467-471.

75. Changhui, Y. Synthesis and analytical application of a new Schiff base o-DABPL-determination of cerium by fluorescence quenching method / Y. Changhui, Y. Zhibin, Z. Chunming // Huaxue Shiji. - 1994. - Vol. 16, N. 1. - P. 46-48.

76. Fondo, M. Hydrolysis of imidazolidine ligands mediated by Cu11: Mononuclear, tetranuclear and 1D CuII-amine complexes / M. Fondo, J. Doejo, A.M. Garcia-Deibe, J. Sanmartin // Polyhedron.

- 2015. - Vol. 100. - P. 49-58.

77. Пат 101525330 Китай, МПК C07D401/04, C07F9/58, C07F9/6558. Phosphopyridoxal intermediates, preparation method of same, application of same, and method for preparing phosphopyridoxal therefrom / Z. Houyuan (Китай), B. Hongping (Китай); заявитель и патентообладатель SHANGHAI INST PHARM INDUSTRY; заявл. 7.03.08; опубл. 15.01.14.

- 13 c.: ил.

78. Пат 421396 Испания, МПК C07F. Procedimiento para la fabricacion del fosfato de piridoxal / P.V. Busquets (Испания); заявитель и патентообладатель VILA BUSQUETS; заявл. 12.12. 73; опубл. 16.04.76. - 14 с.: ил.

79. Burke, T.R. Jr.Phosphonate-containing inhibitors of tyrosine-specific protein kinases. T.R. Burke Jr., Z.H. Li, J.B. Bolen, V.E. Marquez // J. Med. Chem. - 1991. - Vol. 34. - P. 1577-1581.

80. Stowasser, B. New hybrid transition state analog inhibitors of HIV protease with peripheric C2-symmetry / B. Stowasser, K.H. Budt, Q.L. Jian, A. Peyman, D. Rupper // Tetrahedron Lett. -1992. - Vol. 33. - P 6625-6628.

81. Moore, M.L. Substrate-based inhibitors of HIV-1 protease / M.L. Moore, G.B. Dreyer // Perspect. Drug Discovery Des. - 1993. - Vol. 1. - P. 85-108.

82. Pomplianno, D.L. Steady-state kinetic mechanism of ras farnesyl:protein transferase / D.L. Pomplianno, E. Rands, M.D. Schaber, S.D. Mosser, N.J. Anthony, J.B. Gibbs // Biochemistry -1992. - Vol. 31. - P. 3800-3807.

83. Chen, R.Y. Synthesis of pentacoordinated germanium compounds containing a phosphonyl group / R.Y. Chen, L.Z. Liu, Z.B. Zhang // Heteroatom Chem. - 1995. - Vol. 6. - P. 503-506.

84. Pogatchnik, D.M. Enantioselective synthesis of a-hydroxy phosphonates via oxidation with (camphorsulfonyl)oxaziridines / D.M. Pogatchnik, D.F. Wiemer // Tetrahedron Lett. - 1997. -Vol. 38, N. 20. - P. 3495-3498.

85. Kalla, R. Phospho sulfonic acid: an efficient and recyclable solid acid catalyst for the solventfree synthesis of a-hydroxyphosphonates and their anticancer properties / R. Kalla, H.R. Lee, J. Cao, J. Yoo, I. Kim // New. J. Chem. - 2015. - Vol. 39. - P. 3916-3922.

86. Kalla, R. Synthesis of a-Hydroxyphosphonates and Their Antioxidant Properties / R. Kalla, K.K. Haidu, K.S. Kumar, P. Aruselvan, C.B. Reddy, O. Rasekan // Archiv der Pharmaie - 2012. -Vol. 345, N. 12. - P. 957-963.

87. Fang, H. Synthesis, Characterizations, and Crystal Structures of a-Hydroxyphosphonic Acid Esters / H. Fang, W. Chen, B. Hong, Y. Zhao, M. Fang // Phosphorus, Sulfur, Silicon Related elements. - 2010. - Vol. 185. - P. 2182-2193.

88. Kharasch, M.S. Organophosphorus Chemistry. Addition Reactions of Diethyl Phosphonate and the Oxidation of Triethyl Phosphite / M.S. Kharasch, R.A Mosher, I.S. Bengelsdorf // J. Org. Chem. - 1960. - Vol. 25. - P. 1000-1006.

89. Janzen, A.F. Reaction of dialkyl phosphonates with hexafluoroacetone / A. F. Janzen, R. Pollitt // Can. J. Chem. - 1970. - Vol. 48. - P. 1987-1990.

90. Pamies, O. An Efficient Route to Chiral a- and ß-Hydroxyalkanephosphonates / O. Pamies, J. Backvall // J. Org. Chem. - 2003. - Vol. 68. - P. 4815-4818.

91. Tatsuoka, T. Phosphono Nucleoside. 1. Synthesis of 2,3'-Anhydro-1'-deoxy-1'-phosphono-1-b-D-fructofuranosyl Uracil / T. Tatsuoka, K. Imao, K. Suzuki // Heterocycles. - 1986. - Vol. 24.

- P. 617-620.

92. Cai, J. X. Convenient synthesis of optically active a-hydroxyphosphinic acids / J.X. Cai, Z.G. Zhou, G.F. Zhao, C.C.Tang // Heteroatom Chem. - 2003. - Vol. 14. - P. 312-315.

93. Francoise T.B. A Convenient Synthesis of Dialkyl 1-Hydroxyalkanephosphonates using Potassium or Caesium Fluoride without Solvent / T.B. Francoise, A. Foucaud // Synthesis - 1982.

- Vol. 7. - P. 165-166.

94. Kulkaharni, M.A. Mechanistic approach for expeditious and solvent-free synthesis of a-hydroxy phosphonates using potassium phosphate as catalyst / M.A. Kulkaharni, U.P. Lad, U.V. Desai, S.D. Mitrageti, P.P. Wadgaonkar // Compt. Rendus Chemie. - 2013. - Vol. 16, N. 2. - P. 148152.

95. Kibardina, L.K. Reaction of Pyridoxal with Hydrophosphoryl Compounds / L.K. Kibardina, A.V. Trifonov, A.B. Dobrynin, M.A. Pudovik, A.R. Burilov, O.G. Sinyashin // Heteroatom Chemistry.

- 2016. - Vol. 27, N.4. - P.221-227.

96. Kibardina, L.K. Reaction of pyridoxal and its azomethines with hydrophosphoryl compounds / L.K. Kibardina, A.V. Trifonov, A.B. Dobrynin, M.A. Pudovik, E.M. Pudovik, A.R. Burilov // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2016. - Vol. 191, N.11-12. - Р. 15991599.

97. Nagata, Y. Solvolysis of pyridoxal hydrochloride in alcohols / Y. Nagata, R. Yoda, Y. Matsushima // Chem. Rharm. Bull. - 1993. -Vol. 41. - P. 1019-1022.

98. Кибардина, Л.К. Фосфорсодержащие солевые структуры производных пиридоксаля/ Л.К. Кибардина, А.В. Трифонов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик, А.Б. Добрынин, Е.М. Пудовик // Журнал органической химии. - 2015. - Т.51, № 10. - С. 1540-1541.

99. Kunio, N. A novel synthesis of pyridoxal-5'-phosphate / N. Kunio, N. Ikuo / Agric. Biol. Chem. - 1977. - Vol. 41. - P. 1431-1433.

100. Kibardina, L.K. Synthesis of aminofuropyridines via the reaction of aminosilanes with pyridoxal // L.K. Kibardina, L.V. Chumakov, A.V. Trifonov, E.M. Pudovik, A.R. Burilov, M.A. Pudovik // Russ. J. General Chem. - 2014. - Vol. 84. - P. 1246-1248.

101. Кибардина, Л.К. Азометины на основе ароматического альдегида, включающего фрагмент пиридоксаля / Л.К. Кибардина, А.В. Трифонов, Ю.И. Иванова, М.А. Пудовик, Е.М. Пудовик, А.Р. Бурилов // Журнал бощей химии. - 2018. - Т. 88, №1. - С. 45-51.

102. Kaya, I. Syntheses and characterizations of multifunctional polyphenols derived from dihydroxyphenylene-based Schiff bases / I. Kaya, E. Keskin // Polymery. - 2013. - Vol. 58, N. 11-12. - P. 883-892.

103. Akku§, O.N. Comparison of the ht Ultraviolet-Visible Spectra of the Copper(II) Complexes of Bidentate Schiff Base Ligands / O.N. Akku§, S. Uzman // Spectroscopy Letters. - 2000. - Vol. 33, N. 4. - P. 445-455.

104. Lorenzo, E. Thermodynamics and kinetics of adsorption and electrocatalysis of NADH oxidation with a self-assembling quinone derivative / E. Lorenzo, L. Sánchez, F. Pariente, J. Tirado, H.D. Abruña // Analytica Chimica Acta. - 1995. - Vol. 309, N. 1-3. - P. 79-88.

105. Marcos, M. Novel liquid-crystalline derivatives of transition metals. The effect of the molecular geometry of the ligands on the mesogenic properties of tetracoordinated copper(II) complexes / M. Marcos, P. Romero, J.L. Serrano, J. Barberá, A.M. Levelut // Liquid Crystals. - 1990. - Vol. 7, N. 2. - P. 251-259.

106. Cazacu, M. Chelate polymers. VI. New copolymers of the some siloxane containing bis(2,4-dihydroxybenzaldehyd-imine)Me2+ with bis(p-carboxyphenyl)diphenylsilane / M. Cazacu, M. Marcu, A. Vlad, G.I. Rusu, M. Avadanei // Journal of Organometallic Chemistry. - 2004. - Vol. 689, N. 19. - P. 3005-3011.

107. Salam, M.A. Crystal structure of a new monoclinic polymorph of 2,4-di-hydroxy-benzaldehyde 4-methyl-thio-semi-carbazone / M.A. Salam, M.A. Hussein, E.R. Tiekink, H. Stoeckli-Evans // Acta Crystallographica Section E: Structure Reports Online. - 2015. - Vol. 71, N. 1. - P. 58-61.

108. Tan, K.W. Towards A Selective Cytotoxic Agent For Prostate Cancer: Interaction Of Zinc Complexes Of Polyhydroxybenzaldehyde Thiosemicarbazones With Topoisomerase I / K.W. Tan, H.L. Seng, F S. Lim, S C. Cheah, K S. Koo, MR. Mustafa, M.J. Maah // Polyhedron. -2012. - Vol. 38. - P. 275-284.

109. Bhattacharya, A.K. Synthesis and in vitro study of 14-aryl-14H-dibenzo[a.j]xanthenes as cytotoxic agents / A.K. Bhattacharya, K.C. Rana, M. Mujahid, I. Sehar, A.K. Saxena // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol. 19. - P. 5590-5593.

110. Hafez, H.N. A facile regioselective synthesis of novel spiro-thioxanthene and spiro-xanthene-9',2-[1,3,4]thiadiazole derivatives as potential analgesic and anti-inflammatory agents / H.N. Hafez, M.I. Hegab, I.S. Ahmed-Farag, A.B. El-Gazzar // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. -Vol. 18. - P. 4538-4543.

111. Jamison, J.M. Potentiation of the antiviral activity of poly r(A-U) by xanthene dyes / J.M. Jamison, K. Krabil, A. Hatwalker, E. Jamison, C. Tsai // Cell Biol. Intern Reports. - 1990. - Vol. 14. - P. 1075-1084.

112. Кибардина, Л.К. Пиридоксаль в реакции с аминами и алифатическими диаминами / Л.К. Кибардина, А.В. Трифонов, Р.Х. Багаутдинова, А.Б. Добрынин, Е.М. Пудовик, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. - 2016. -Т.86, №3. - С. 466-471.

113. Petride, H. Competitive amide hydrolysis in mono- and diformylated ethylenediamines / H. Petride, O. Costan, C. Florea, S. Udrea // Revue Roumaine de Chimie. - 2006. - Vol. 51, N. 4. -P. 245-253.

114. Кибардина, Л.К. Дигидрофуропиридины в реакции пиридоксальимина с 2-хлор-1,3,2-диоксафосфоринанами / Л.К. Кибардина, А.В. Трифонов, Е.М. Пудовик, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. - 2015. -Т.85, №. 2. - С. 336-337.

115. Кибардина, Л.К. Взаимодействие дифенилхлортиофосфината с пиридоксальиминами / Л.К. Кибардина, А.В. Трифонов, Е.М. Пудовик, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. - 2016. -Т.86, № 3. - С. 552-555.

116. Trifonov, A.V. Phosphorus containing azomethines and furopyridines on the basis of pyridoxal / A.V. Trifonov, L.K. Kibardina, A.B. Dobrynin, M.A. Pudovik, S.A. Ktsyuba, A.R. Burilov, EM. Pudovik // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2016. - Vol. 191, N. 1112. - Р. 1537-1538.

117. Failla, S. a- Aminophosphonates bearing free hydroxyl groups in the aromatic rings. Synthesis and NMR characterization / S. Failla, P. Finocchiaro, G. Hagele, V. Kalchenko // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1997. - Vol. 128. - P. 63-77.

118. Bligh, S. Transition metal complexes of dialkyl a-hydroxyiminophosphonates, a novel class of metal complexes / S. Bligh, N. Choi, D. Green, H. Hudson, M. McMrath, M. McPartlin // Polyhedron. - 1993. - Vol. 12. - P. 2887-2890.

119. Engel, R. Phosphonates as analogues of natural phosphates / R. Engel // Chem. Rev. -1977. -Vol. 77. - P. 349-367.

120. Jagovic, V. Synthesis and Properties of a Novel Aminophosphonic Acid as an Extracting Agent for Metals / V. Jagodic, M.J. Herak // J. Inorg. - 1997. - Vol. 38, N. 33. - P. 5865-5868.

121. Гарифзянов, А.Р. Экстракция золота (III) нейтральными аминофосфонатами / А.Р. Гарифзянов, Е.Ю. Микрюкова, В.Ф. Торопова // Журнал органической химии. - 1991. -Vol. 61. - P. 1346-1348.

122. Кабачник, М.И. Новый метод синтеза a-аминофосфоновых кислот / М.И. Кабачник, Т.Я. Медведь // Докл. АНСССР. - 1952. - Т. 83. №5. - С. 689-692.

123. Fields, Е. The Synthesis of Esters of Substituted Aminophosphonic Acids / E. Fields // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - Vol. 74. - P. 1528-1533.

124. Кибардина, Л.К. Реакция пиридоксальимина с гидрофосфорильными соединениями / Л.К. Кибардина, А.В. Трифонов, А.Б. Добрынин, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал органической химии. - 2016. - Т.52, № 1. - С. 142-144.

125. Гордон, А. Спутник химика / А.гордон, Р. Форд. - Москва: Мир, 1976. - 545 с.