Синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Штырлин, Никита Валерьевич

• Штырлин, Никита Валерьевич
• кандидат химических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат химических наук Штырлин, Никита Валерьевич

Оглавление

Введение

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общие сведения и синтез соединений группы витамина В

1.2 Реакционная способность пиридоксина

1.2.1 Циклические ацетали и кетали пиридоксина

1.2.2 Модификация метальной группы пиридоксина

1.2.3 Модификация ароматической гидроксигруппы 26 пиридоксина

1.2.4 Модификация четвертого положения пиридоксина

1.2.5 Модификация пятого положения пиридоксина

1.2.6 Модификация шестого положения пиридоксина 43 ПОСТАНОВКА ЗАДАЧИ

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 6-Метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ол и циклические 49 ацетониды на его основе

2.1.1 Рентгеноструктурное исследование циклических 54 ацетонидов 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола

2.2 Модификация метальной группы б-метил-2,3,4- 59 трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола

2.2.1 Квантовохимическое исследование циклических 63 ацетонидов 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола

2.2.2 Рентгеноструктурное исследование циклических 66 ацетонидов 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола

2.3 Ацилирование 6-замещенных производных пиридоксина по 70 фенольному гидроксилу

2.4 Реакции окисления 6-гидроксиметилзамещенных производных 75 пиридоксина

2.4.1 Получение альдегидов на основе 6-метил-2,3,4- 76 трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола

2.4.2 Синтез шиффовых оснований на основе региоизомерных 84 производных 4- и 6-пиридоксинкарбальдегидов

2.4.3 Получение карбоновых кислот на основе 6-метил-2,3,4- 85 трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола

2.5 Реакции нуклеофильного замещения в ряду 6- 87 гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина

2.5.1 Реакции нуклеофильного замещения с серосодержащими нуклеофилами

2.5.2 Реакции нуклеофильного замещения с азотсодержащими 96 нуклеофилами

2.5.3 Реакции нуклеофильного замещения с 98 фосфорсодержащими нуклеофилами

2.6 Биологическая активность некоторых производных пиридоксина

2.6.1 Исследование антибактериальной активности 6- 100 замещенных производных пиридоксина

2.6.2 Противовоспалительное действие производных 103 пиридоксина, содержащих фармакофорную группу

2.6.3 Результаты компьютерного предсказания биологической 106 активности полученных веществ

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещества

3.2 Физико-химические измерения

3.3 Квантовохимические расчеты

3.4 Методика изучения антибактериальной активности

3.5 Методика изучения противовоспалительной активности

3.6 Методики синтеза соединениий 112 ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 138 Список литературы 139 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина»

Актуальность темы. Функционализация природных биологически активных соединений является одним из важнейших подходов к созданию новых лекарственных средств. Ярким представителем таких соединений является витамин В6 - один из ключевых витаминов, вовлеченный в метаболизм с более чем 100 ферментами и участвующий в процессах биосинтеза аминокислот, метаболизме углеводов, жирных кислот и липидов. Среди более тысячи синтезированных производных пиридоксина обнаружены вещества, проявляющие кардиопротекторную, антихолинэстеразную, ноотропную, радиопротекторную, антидепрессантную и другие виды активности.

В течение последних десяти лет в Химическом институте им. A.M. Бутлерова проводится систематическое изучение химических, физических и биологических свойств замещенных ацеталей пиридоксина. Установлены факторы, определяющие реакционную способность витамина В6 и пространственное строение семичленного гетероцикла в зависимости от природы заместителей у фенольного атома кислорода и ацетального атома углерода, изучены нелинейно-оптические свойства и проведены исследования in vitro и in vivo антибактериальной и антихолинэстеразной активности некоторых производных пиридоксина.

Несмотря на достаточно большой задел в этой области, 6-замещенные производные пиридоксина к началу настоящей работы были изучены явно недостаточно, что обусловлено экспериментальными сложностями при проведении реакций замещения атома водорода в этом положении пиридинового цикла. Вместе с тем не вызывает сомнений, что раскрытие их богатого синтетического потенциала может стать совершенно новым направлением при создании высокоэффективных и безопасных инновационных лекарственных средств пиридинового ряда.

Цель работы заключалась в разработке подходов к синтезу широкого ряда 6-замещенных производных пиридоксина и выявлению среди них соединений - кандидатов в лекарственные средства.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые: разработан подход к синтезу 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола и проведено теоретическое и экспериментальное изучение реакций образования циклических кеталей на его основе;

- разработана методика синтеза циклических кеталей на основе 2,4,5,6—тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола;

- с использованием кетальной защиты гидроксиметильных групп 6-замещенных производных пиридоксина проведено . региоселективное окисление гидроксильных групп в различных положениях пиридинового цикла до карбальдегидов и получены соответствующие оксимы и тиосемикарбазоны;

- разработаны методики региоселективного замещения гидроксильных групп 6-замещенных гидроксиметильных производных пиридоксина на атомы хлора и с использованием различных нуклеофильных реагентов на их основе синтезирован ряд тио-, амино- и фосфорсодержащих пентазамещенных пиридинов;

- синтезированы 52 новых производных пиридоксина;

Практическая значимость. Некоторые из полученных в работе соединений могут быть рекомендованы в качестве кандидатов в лекарственные средства. Экспериментами in vivo показано, что модификация некоторых шести- и семичленных ацеталей и кеталей пиридоксина, с использованием известного нестероидного противовоспалительного средства S-напроксена, приводит к значительному понижению токсичности этих производных на фоне высокой противовоспалительной активности. Фосфорсодержащее производное 6-замещенного пиридоксина in vitro показало высокую бактериостатическую активность по отношению к

Staphylococcus aureus, сопоставимую с известными антибиотиками пеницилланового и цефалоспоринового ряда.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах, содержит 6 таблиц и 22 рисунка. Работа состоит из введения, трех глав, раздела постановки задачи, выводов, списка цитируемой литературы из 214 наименований и приложения на 6 страницах.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Штырлин, Никита Валерьевич

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан удобный способ синтеза 6-замещенных пиридоксинов. На основе 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола синтезировано 52 новых производных пиридоксина.

2. Проведено теоретическое и экспериментальное изучение реакций образования циклических кеталей на основе 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола и 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)-пиридин-3-ола. Установлено, что в обоих случаях продуктами термодинамического контроля являются шестичленные кетали по ароматической гидроксигруппе и гидроксиметильной группе в четвертом положении пиридинового кольца.

3. С использованием кетальной защиты гидроксиметильных групп 6-замещенных производных пиридоксина проведено региоселективное окисление гидроксильных групп в различных положениях пиридинового цикла до карбальдегидов и получены соответствующие оксимы и тиосемикарбазоны.

4. Предложены методики синтеза ряда тио-, амино- и фосфорсодержащих пентазамещенных пиридинов на основе реакций нуклеофильного замещения хлорпроизводных шести- и семичленных кеталей 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола.

5. Установлено, что фосфорсодержащее производное 6-замещенного пиридоксина обладает высокой бактериостатической активностью по отношению к Staphylococcus aureus, сопоставимую с известными антибиотиками пеницилланового и цефалоспоринового ряда.

6. Экспериментами in vivo показано, что модификация некоторых шести- и семичленных ацеталей и кеталей пиридоксина, с использованием известного нестероидного противовоспалительного средства S-напроксена, приводит к значительному понижению токсичности этих производных на фоне высокой противовоспалительной активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Штырлин, Никита Валерьевич, 2010 год

1. Keresztesy, J. Vitamin B-6. // J. Keresztesy, J. Stevens Текст. // J. Am. Chem. Soc. 1938. - V. 60, N. 5. - P. 1267-1268.

2. Gyorgy, P. Crystalline vitamine B6 / P. Gyorgy Текст. // J. Am. Chem. Soc. -1938. V. 60, N. 4. - P. 983-984.

3. Stiller, E.T. The structure of vitamin B6.1 Текст. / E.T. Stiller, J.C. Kerestesy, J.P. Stevens // J. Am. Chem. Soc. 1939. - V. 61, N. 5. - P. 1237-1242.

4. Harris, S.A. Structure of vitamin B6. II Текст. / S.A. Harris, E.T. Stiller, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. 1939. - V. 61, N.5. - P. 1242-1245

5. Snell, E.E. Vitamin activities of "pyridoxal" and "pyridoxamine" Текст. /Е.Е. Snell // J. Biol. Chem. 1944. - V. 154. - P. 313-314.

6. Harris, S.A. The vitamin B6 group. II. The structure and synthesis of pyridoxine and pyridoxal Текст. / S.A. Harris, D. Heyl, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. -1944. V. 66, N. 12. - P. 2088-2092.

7. Wood, W.A. The discovery, synthesis, and role of pyridoxal phosphate: phase I of many phases in the Gunsalus odyssey Текст. / W.A. Wood // Biochem. & Biophys. Res. Comm. 2003. -V.312. - P. 185-189.

8. Umbreit, W.W. Function of the vitamin B6 group: mechanism of transamination Текст. / W.W. Umbreit, D.J. O'Kane, I.C. Gunsalus // J. Biol. Chem. 1948. - V. 176.-P. 629-637.

9. Snell, E. The vitamin B6 group. V. The Reversible heteroconversional of pyridoxal and pyridoxamine by transamination reactions Текст. / E. Snell // J. Am. Chem. Soc. 1949. -V. 67, N. 2. - P. 194-197.

10. Umbreit, W. The function of pyridoxine derivatives: arginine and glutamic acid decarboxylases Текст. / W. Umbreit, I. Gunsalus // J. Biol. Chem. 1945. - V. 159.-P. 333-341.

11. Rothberg, S. Studies of the mechanism of decarboxilation Текст. / S. Rothberg, D. Steinberg // J. Am. Chem. Soc. *1957. - V. 79, N. 12. - P. 32743278.

12. Wood, W. D-Alanine formation: a racemase in streptococous faccalis Текст. / W. Wood, I. Gunsalus // J. Biol. Chem. -1951. V. 190, N. 1. - P. 403-405.

13. Park, H. Bioinspired chemical inversion of L-amino acids to D-amino acids Текст. / H. Park, K-M. Kim, A. Lee, S. Ham, W. Nam, J. Chin // J. Am. Chem. Soc. 2007.-V. 129, N. 6. - P. 1518-1519.

14. Sanadi, D. Synthesis of serine from glycine in mitochondrial fragments Текст. / D. Sanadi, M. Bennet // Biochim. Biophys. Acta 1960. - V. 39, N. 2. - P. 367369.

15. Yanofsky, C. Enzymatic studies with a series of triptophan auxotrophs of escherichia coli Текст. / С. Yanofsky // J. Biol. Chem. 1957. - V. 224, N. 2. - P. 783-792.

16. Metzler, D. The reversible catalytic cleavage of hydroxyamino acids by pyridoxal and metal salts Текст. / D. Metzler, L. Longenecker, E. Snell // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76, N. 3. - P. 639-644.

17. Claiton, P.T. B6-responsive disorders: A model of vitamin dependency Текст. / P.T. Claiton // J Inherit. Metab. Dis. 2006. - V. 29. - P. 317-326.

18. Okada, M. Effect of vitamin B6 deficiency on glycogen metabolism in the skeletal muscle, heart, and liver of rats Текст. / M. Okada, K. Ishikawa, K. Watanabe // J. Nutr. Sci. Vitaminol. 1991. - V. 37. - P. 349-357.

19. Bardhan, J. Chemistry of 1,3-dicarbonyl compounds. I. The mechanism of cyanacetamid and cyaneacetic esters condensation Текст. / J. Bardhan // J. Chem. Soc. 1929. - P. 2223-2232.

20. Wenner, W. New approach to condensed pyridine-2-ons Текст. / W. Wenner, J. Plati // J. Org. Chem. 1946. - V. 11, N. 6. - P. 751-753.

21. Bruce, W. Derivatives 3-cyano-4-etholrymethyl-6-methyl-2-pyridone and some related transformation products Текст. / W. Bruce, H. Coover // J. Am. Chem. Soc. 1944. - V. 66, N. 12. - P. 2092-2094.

22. Wenner, W. Derivatives of 2-pyridone Текст. / W.Wenner, J. Piatti // J.Org.Chem. 1946. - V.l 1, N. 6. - P. 753-759.

23. Pat. CH 217228, IPC C07D 213/87. 2-Methyl-4-(ethoxymethyl)-5-cyano-6-hydroxypyridine Текст. / F. Copier; La Roche & Co. Опубл. — 15.10.1941.

24. Mowat J. A synthesis of vitamin B6 Текст. / J. Mowat, F. Piligrim, G. Karlson // J. Chem. Soc. 1943 - V. 65. - P. 954-955.

25. Pat. US 2410938, IPC C07D 213/67. Pyridine derivatives and process for the manufacture of same Текст. / M. Hoffer; La Roche & Co. Опубл. - 12.11.1946.

26. Cohen, A. Synthetical experiments in the В group of vitamins. Part IV. A synthesis of pyridoxine Текст. / A. Cohen, J. Haworth, E. Hughes // J. Chem. Soc. 1952. - P. 4374-4383.

27. Clauson-Kaas, N. Preparation of 3-pyridols from furans Текст. / N. Clauson-Kaas, N. Elming, Z. Tyle // Acta. Chim. Scand. 1955. - V. 9. -P. 1-5.

28. Clauson-Kaas, N. Preparation of 3-pyridols from furans Текст. /N. Clauson-Kaas, P. Nebenskov // Acta. Chim. Scand: 1955.- V. 9. - P: 14-19.

29. Elming, N. Preparation of 3-pyridols from furans Текст. / N. Elming, N. Clausson-Kaas // Acta. Chim. Scand. 1955. - V. 9. - P: 23-25.

30. Pat. US 2410531, IPC C07D 213/66. Synthesis of vitamin B6 Текст. / L. Szabo; Wyeth Corp. Опубл. - 11.15.1946.

31. Изотов, 3. И. Синтез пиридоксина (обзор) Текст. / З.И. Изотов, В.И. Гунар // Хим. Фарм. Журн. - 1988. - Т. 22, N. 2. - С. 207-214.

32. Карпейская, М. Я. Конденсация оксазолов с диенофилами — новый метод синтеза пиридиновых оснований Текст. / М.Я. Карпейская, B.JI. Флорентьев // Усп. хим. 1969. - Т. 38, N. 7. - С. 1244-1256.

33. Изотов, 3. И. Синтез пиридоксина в условиях высокого давления Текст. / 3. И. Изотов, С. В. Степанова, Б. С. Эльянов, В. И. Гунар // Хим. Фарм. Журн. - 1987. - Т. 21, N. 7. - С. 858-862.

34. Boger, D.L. Diels Alder reactions of heterocyclic azadienes: scope and applications Текст. / D. L. Boger. // Chem. Rev. - 1986. - V. 86, N. 5. -P. 781793.

35. Firestone, R.A. Synthesis of pyridozine by diels-alder reactions with 4-methyl-5-alkoxy oxazoles Текст. / R.A.Firestone, E.E.Harris, W. Reuter // Tetrahedron — 1967. V. 23, N. 2. - P. 943-946.

36. Jones, R.G. Lithium aluminum hydride reduction of pyridine carboxylic esters: synthesis of vitamin B6 Текст. / R.G. Jones, E.C Kornfeld // J. Am. Chem. Soc. -1951.-V. 73, N. l.-P. 107-109.

37. Pat GB 1116118, IPC C07D 213/67. Process for the preparation of pyridoxine Текст. / Merck & Co. Inc. Опубл. - 06.06.1968.

38. Pat US 2744114, IPC C07D 213/67. Pyridoxine synthesis Текст. / R.G. Jones; Lilly & Co. Опубл. - 05.01.1956.

39. Dumond, Y.R. Silane reduction of 5-hydroxy-6-methyl-pyridine-3,4-dicarboxylic acid diethyl ester: synthesis of vitamin B6 Текст. / Y.R. Dumond, A.G. Gum //Molecules 2003. - V. 8, N. 12. - P. 873-881.

40. Pat. JP 57134467, IPG C07D213/82. Pyridine derivative and its preparation Текст. / S. Sadakatsu, O. Masanobu; Daiichi Seiyaku Co. Опубл. - 19.08.1982.

41. Geiger, E. Cobalt-catalyzed cycloaddition of alkynes and nitriles to pyridines: A new route to pyridoxine (vitamin B6) Текст. / E. Geiger, M. Lalonde, H. Stoller, H. Schleich // Helv. Chim. Acta. 1984. - V.67, N. 5. - P. 1274-1282.

42. Gutnov, A. An improved synthesis of pyridoxine via 2+2+2. cyclization of acetylenes and nitriles [Текст] / A. Gutnov, V. Abaev, D. Redkin, C. Fisher, W. Bonrath, B. Heller// Synlett-2005. -N. 7. P. 1188-1190.

43. Harris, S.A. The vitamin B6 group. II. The structure and synthesis of pyridoxine and pyridoxal Текст. / S.A. Harris, D. Heyl, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. 1944. - V. 66, N. 12. - P. 2088-2092.

44. Pat UK 603289, IPC A61K31/44. Physiologically active pyridoxine derivatives, and method of preparing the same Текст. / E. Snell; Research Corp. -Опубл. 14.06.1948.

45. Pat. US 0161678, IPC A61K 31/444. Methods for the synthesis of pyridoxamine Текст. / R. Khalifan, R. Keilitz, C. Koellner, T. Degenhardt, S.R. Brand; McDonnel Boehnen Hulbert & Berghoff LLP. Опубл. - 12.06.2007.

46. Ahrens, H. A direct method for preparing pyridoxal and 4-pyridoxic acid Текст. / H. Ahrens, W. Korytnyk // J. Het. Chem. 1967. - V.4. - P. 625-626.

47. Green, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis Текст. / T.W. Green, P.G.M. Wuts. N.-Y.: J. Wiley & Sons Inc., 1999 - 779 p.

48. De Belder, A.N. Cyclic acetals of the aldoses and aldosides Текст. / A.N. De Belder // Adv. Carbohyd. Chem. and Biochem. 1965. - V.20. - P. 219-302.

49. Showier, A.J. Condensation products of glycerol with aldehydes and ketons. 2-substituted m-dioxan-5-oles and l,3-dioxolane-4-methanoles Текст. / A.J. Showier, P.A. Darley // Chem. Rev. 1967. - V. 67, N. 4. - P. 427-440.

50. Baddiley, J. An unambiguous synthesis of codecarboxilase Текст. / J. Baddiley, A.P. Mathias // J. Chem. Soc. 1952. - P. 2583-2591.

51. Cohen, A. Synthetical experiments in the В group of vitamins. Part V. Novel derivatives of pyridoxine Текст. / A. Cohen, E. Hughes // J. Chem. Soc. 1952. -P. 4384-4386.

52. Korytnyk, W. A seven-membered cyclic ketal of pyridoxol Текст. / W. Korytnyk // J. Org. Chem. 1962. - V. 27, N. 10. - P. 3724-3726.

53. Nelson, J.T. Proton and carbon-13 NMR structural assignment of two isomeric isopropylidenepyridoxines Текст. / J.T. Nelson, P.H. Nelson // Magn. Res. Chem. 1987. - V. 25, N. 4. - P. 309-310.

54. Korytnyk, W. Proton NMR spectra of compounds in the Vitamin Вб group Текст. / W. Korytnyk, R.P. Singh // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. 85, N. 18. - P. 2813-2817.

55. Петухов, A.C. Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина: Дис. канд. хим. наук. Текст. / А.С. Петухов; Казанский гос. ун-т. Казань., 2004. - 178 с.

56. Стрельник, А. Д. Синтез, Синтез и биологическая активность некоторых производных пириджоксина: Дис. канд. хим. наук Текст. / А. Д. Стрельник Казань, 2009.- 128 с.

57. Harris, S.A. Chemistry of vitamin B6. III. 2-Ethyl-3-hydroxy-4,5-bis-(hydroxymethyl)-pyridine a homolog of vitamin B6 Текст. / S.A. Harris, A.N. Wilson // J. Am. Chem. Soc. - 1941. - V. 63, N. 18. - P. 2526-2527.

58. Ikawa, M. Synthesis and biological activity of homologs of pyridoxal and pyridoxamine Текст. / M. Ikawa, E. Snell // J. Am. Chem. Soc. 1954. - V. 76, N. 3. - P. 637-638.

59. Cohen, A. Synthetical experiments in the В group of vitamins. Part VI. Synthesis of the pyridoxine analogue, 2-benxyl-3-hydroxy-4,5-bis-hydroxymethylpyridine Текст. / A. Cohen, J.A. Silk / J. Chem. Soc. 1952. - P. 4386-^4390.

60. Heyl, D. Chemistry of vitamine B6. X. Some homologs of vitamine Be group Текст. / D. Heyl, E. Luz, S.A. Harris, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. 1953. -V. 75,N. 16.-P. 4079-4080.

61. Melius, P. Synthesis and enzymological activity of some pyridoxine analogs Текст. / P. Melius, D.L. Marshall / J. Chem. Soc. 1967. - V. 10. - P. 1157-1158.

62. Zeidler, J. 2-Hydroxypyridoxol, a biosynthetic precursor of vitamins B6 and Bi in yeast Текст. / J. Zeidler, N. Ullach, R.N. Gupta, R.M. Pauloski, B.G. Sayer, I.D. Spenser / J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124, N. 17. - P. 4542-4543.

63. Bedford, G.R. N-oxides and related compounds. Part XXIII. Some piridoxine analogues Текст. / G.R. Bedford, A.R. Katritzky, H.M Wuest // J. Chem. Soc. -1963.-N. 9.-P. 4600-4602.

64. Korytnyk, W. Vitamin B6 antagonists obtained by replacing or modifying the 2-methyl group Текст. / W. Korytnyk, N. Angelino //J. Med. Chem. 1977. - V. 20, N. 6. - P. 745-749.

65. Korytnyk, W. Synthesis and biological activity of vitamin B6 analogs Текст. / W. Korytnyk / Methods in enzym. 1978. - V. 16. - P. 454-^83.

66. Korytnyk, W. 4-Halovinyl- and 4-ethynyl-4-deformylpyridoxal derivatives and related analogues as potentially irreversible antagonists of vitamin B6 Текст. / W. Korytnyk, N. Angelino / J. Med. Chem. 1977. - V. 20, N. 4. - P. 567-572.

67. Ullah, N. Deuterium-labeled 2-hydroxypyridoxol Текст. / N. Ullah, J. Zeidler, I.D. Spenser// Synlett. 2003 -N. 9. - P. 1344-1348.

68. Kuzuhara, H. Synthesis of a chiral pyridoxal analogue as a potential catalyst for stereospecific nonenzymatic reactions Текст. / H. Kuzuhara, M. Iwata, S. Emoto / J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99, N. 12. - P. 4173^1175.

69. Kuzuhara, H. Asymmetric synthesis of allo-threonine and threonine; the use of a chiral pyridoxal-like pyridinophane zinc complex as an enzyme mimic Текст. / H. Kuzuhara, N. Watanabe, M. Ando // J. Chem. Soc. 1987.- N.2.- P. 95-96.

70. Miyashita, M. Stereoselective and N-terminal selective a-alkylation of peptides using apyridoxal model compound as a chiral N-terminal activator Текст. / К. Miyashita, H. Miyabe, K. Tai, H. Iwaki, T. Imanishi // Chem. Comm. 1998. - V. 19.-P. 1987-1988.

71. Koh, J.T. Geometric control of a pyridoxal-catalyzed aldol condensation Текст. / J.T. Koh, L. Delaude, R. Breslow // J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116, N. 25.-P. 11234-11240.

72. Kesel, A.J. Synthesis of retinoid vitamin A-vitamin B6 conjugate analogues for antiviral chemotherapy Текст. / AJ. Kesel // Biochem. & Biophys. Res. Comm. 2003. - V. 300, N. 3. - P. 793-799.

73. Pat WO 46555 Al, IPC C07D 213/81. HIV integrase inhibitors from pyridoxine Текст. / В. Stranix, F. Beaulieu, J-E. Bouchard, G. Milot, W. Zhigang, R. Ruel; Ambrilla biopharma Inc. Опубл. - 10.12.2009.

74. Pat. US 0195236 Al. IPC A61K 31/4415. Pyridoxal analogues and methods of treatment Текст. / W. Haque; Medicure Inc. Опубл. - 16.10.2003.

75. Sennello, L.T. Synthesis of fat-soluble analogs of pyridoxal 5'-phosphate Текст. / L.T. Sennello, C.J. Argoudelis / J. Org. Chem. 1968. - V.33, N. 10. -P. 3983-3985.

76. Pat. WO 53606. IPC C07/D 491/04. Pyridoxal analogues for vitamine B6 disorders Текст. / W. Haque; Medicure Inc. Опубл. - 7.03.2000.

77. Pat GB 2075983 A. IPC C07/D 213/67. Pyridoxine derivatives, process for preparing them and use in therapeutics Текст. / M. Deschamps, M. Urbain, S.A. Labaz N.V. Опубл. - 25.11.1981.

78. Pieper, P.A. 3-Deoxy-3-fluoropyridoxamine 5-phosphate: synthesis and chemical and biological properties of a coenzyme B6 analog Текст. / P.A. Pieper, D. Yang, H. Zhou, H. Lui / J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119, N. 8. - P. 18091817.

79. Sakuragi, T. Pyridoxine N-oxide Текст. / Т. Sakuragi, F.A. Kummerow / J.Org.Chem. 1959. - V. 24, N. 7. - P. 1032-1033.

80. Korytnyk, W. Acetyl rearangement and the structures of some esters related to pyridoxine Текст. // W. Korytnyk, B. Paul // Tetrahedron Lett. 1966. - V. 7, N. 8. - P. 777-782.

81. Korytnyk, W. Acyl migration and selective esterification in pyridoxol Текст. / W. Korytnyk, B. Paul // J. Org. Chem. 1967. -V. 32, N. 12. -P. 3791-3796.

82. Paul, B. Selective esterification and acyl rearrengments in vitamine B6 Текст. / В. Paul, W. Korytnyk // Tetrahedron 1969. - V. 25, N. 5. - P. 1071-1087.

83. McCasland, G.E. 4,5-Dihalo and 3-amino analogs of pyridoxine. New route to 4-deoxypyridoxine Текст. / G.E. McCasland, L.K. Gottwald, A. Fürst / J. Org. Chem. 1961.-V. 26,N. 9.-P. 3541-3543.

84. Singh, P.P. Pyridoxine chemistry. VII. Some modification of the 4-position of pyridoxol Текст. / P.P. Singh, W. Korytnyk / J. Med. Chem. 1965. - V.8, N. 1. -P. 116-117.

85. Korytnyk, W. Selective modification of the a4-position of pyridoxol. I. Extension and branching of the 4-side chain Текст. / W. Korytnik, B. Paul // J. Med. Chem.- 1970.-V. 13, N. 2.-P. 187-191.

86. Schmidt, U. 4-Pyridoxthiol und andere S-haltige vitamin -B6-derivate Текст. / U. Schmidt, G. Giesselmann // Lieb. Ann. 1962. - V. 65 - P. 162-170.

87. Frydas, S. MCP-1 and MIP-2 response in Trichinella spiralis infected micetreated with 4-deoxypyridoxine (4-DPD) Текст. / S. Frydas, N. Papaioannou, M. Reale, R.C. Barbacane, P. Conti / Immun. Lett. 2002. - V. 83, N. 1. - P. 3137.

88. Coburn, S.P. The chemistry and metabolism of 4'-deoxypyridoxine Текст. /

89. S.P. Coburn. Boca Raton Fla., CRC Press, 1981.-202 p.