Синтез и противотуберкулезная активность новых производных пиридоксина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Хазиев Раиль Маратович

• Хазиев Раиль Маратович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Хазиев Раиль Маратович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.2. Туберкулез и противотуберкулезные препараты

1.2.1. Изониазид и его производные

1.2.2. Производные этан-1,2-диамина: синтез и противотуберкулезные свойства

1.2.4. Синтез и противотуберкулезная активность соединений, содержащих фрагменты бензиламинов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез гидразонов изоникотиновой кислоты на основе производных пиридоксина

2.2. Синтез гидразидов на основе производных пиридоксина

2.3. Синтез производных пиридоксина, содержащих адамантановые и циклооктиламиновые фрагменты

2.4. Синтез производных пиридоксина, содержащих фрагменты этан-1,2-диамина и пиперазина

2.6. Исследование противотуберкулезной активности синтезированных соединений in vitro

2.8. Исследование цитотоксичности соединения 12 in vitro

2.9. Исследование острой токсичности соединения 12 в эксперименте in vivo на мышах

2.10. Исследование противотуберкулезной активности соединения 12 в релевантных моделях in vivo на мышах

2.11. Исследование комплексообразующих свойств соединения

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Исходные вещества

3.2. Физико-химические измерения

3.3. Методики синтеза соединений

3.4. Исследование биологической активности полученных соединений

3.5. Исследование комплексообразующих свойств соединения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

141

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

ГИНК гидразид изоникотиновой кислоты

ДМСО диметилсульфоксид

ДМФА ^^диметилформамид

КОЕ колониеобразующие единицы

ЛД50 летальная доза, вызывающая гибель 50 % подопытных животных

МБТ микобактерии туберкулеза

МИК минимальная ингибирующая концентрация

МИКШ0 минимальная ингибирующая концентрация препарата для 100% исследованных штаммов

МЛУ-ТБ туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью

MTT колориметрический тест для оценки метаболической активности клеток

ПИН пиридоксаль изоникотиноилгидразон

ТГФ тетрагидрофуран

ТИД50 тканевая инфекционная доза

ТСХ тонкослойная хроматография

ШЛУ-ТБ туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью

Ac ацетил

Aca ацетилхлорид

Ac2O уксусный ангидрид

Ad адамантил

Bn бензил

Вос2О ди-трет-бутилдикарбонат

CC50 цитотоксическая концентрация полумаксимального ингибирования роста

CDI ^№-карбонилдиимидазол

DCC дициклогексилкарбодиимид

DIPEA диизопропилэтиламин

DMP 2,2-диметоксипропан

DMAP 4-диметиламинопиридин

НОАс уксусная кислота

Msa метансульфонилхлорид

m-CPBA мета-хлорпербензойная кислота

MW микроволновое излучение

NBS ^бромсукцинимид

per os перорально

Py пиридин

QSAR количественные соотношения «структура-свойство»

SMEAH натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид

TEA триэтиламин

TFA трифторуксусная кислота

TsOH ^ара-толуолсульфокислота

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и противотуберкулезная активность новых производных пиридоксина»

Актуальность темы

Туберкулез - инфекционное заболевание, с которым человечество борется не одно тысячелетие. В настоящее время туберкулез занимает девятое место среди основных причин смертности в мире. Согласно оценкам ВОЗ в 2020 году число умерших от туберкулеза составило 1.2 миллиона человек, а число вновь заболевших около 10 миллионов, причем порядка 500 тысяч из них заболели туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — формой туберкулеза, вызываемой бактериями, нечувствительными к самым эффективным препаратам первого ряда - изониазиду и рифампицину - одновременно.

Успех лечения МЛУ-ТБ составляет около 50% и требует длительной терапии (от 12 месяцев и более) с использованием большого количества препаратов первого и второго ряда. Неуклонный рост и распространение резистентных форм туберкулёза, наблюдаемый в последнее время, становится одной из важнейших проблем здравоохранения, поэтому поиск и направленный синтез эффективных и безопасных противотуберкулезных препаратов, эффективных, прежде всего, в отношении резистентных штаммов является практически значимой и актуальной задачей. Степень разработанности темы исследования

Разработка новых противотуберкулезных препаратов, обладающих низкой токсичностью и высокой антимикобактериальной активностью в отношении, прежде всего, резистентных штаммов, остается важнейшей задачей органической и медицинской химии. На основе фундаментальных исследований, проводимых последние два десятилетия в научно-образовательном центре фармацевтики Казанского федерального университета, был разработан новый перспективный подход к созданию высокоэффективных и безопасных инновационных лекарственных средств на основе пиридоксина (витамина В6). При этом, к началу настоящей работы исследование противотуберкулезных свойств производных пиридоксина было представлено в литературе лишь единичными публикациями, а систематические исследования отсутствовали. Цели и задачи работы

Целью настоящего диссертационного исследования является синтез широкого ряда соединений на основе производных пиридоксина, содержащих противотуберкулезные фармакофорные фрагменты и исследование их биологической активности. Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

- разработка методик синтеза изоникотиноилгидразонов и гидразидов на основе производных витамина В6;

- разработка подходов к синтезу адамантановых, этан-1,2-диаминовых и пиперазиновых производных на основе витамина В6;

- проведение первичного скрининга противотуберкулезной активности синтезированных соединений in vitro с целью выявления наиболее активных соединений;

- исследование противотуберкулезной активности и токсичности in vivo наиболее активных из полученных по результатам первичного скрининга соединений. Научная новизна работы

Впервые синтезирован широкий ряд изоникотиноилгидразонов, гидразидов, а также адамантановых, этан-1,2-диаминовых и пиперазиновых производных на основе витамина В6. Показано, что изоникотиноилгидразоны по второму и пятому положениям пиридоксина в растворе ДМСО существуют в виде E-изомеров, в то время как изоникотиноилгидразоны по шестому положению - в виде смеси E- и Z-изомеров. Изучено влияние УФ-облучения и температуры на взаимные переходы E- и Z-изомеров.

Предложен удобный способ получения 3-гидрокси-5-гидроксиметил-2,4-диметилпиридин-6-карбальдегида, ключевой стадией которого является селективный гидрогенолиз ацетоксиметильной группы в четвертом положении 5-гидрокси-2,3,4-трис(ацетоксиметил)-6-метилпиридина под действием цинка в уксусной кислоте. Предложены методики селективного окисления гидроксиметильных групп в пятом и шестом положениях 6-гидроксиметилпиридоксина. Показана возможность получения 2-и 6-аминометильных производных пиридоксина путем алкилирования первичных аминов ацетоксиметильными производными пиридоксина.

Скрининг противотуберкулезной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro и in vivo позволил выявить перспективного кандидата в противотуберкулезное лекарственное средство.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработаны синтетические подходы, позволившие получить широкий ряд ранее неописанных в литературе изоникотиноилгидразонов, гидразидов, а также адамантановых, этан-1,2-диаминовых и пиперазиновых производных на основе витамина В6. Установлено, что некоторые из производных пиридоксина, содержащих фрагменты адамантана, обладают сопоставимой с противовирусным препаратом амантадином активностью в отношении вируса гриппа H3N2. В результате скрининга противотуберкулезной активности и токсичности in vitro и in vivo выявлен перспективный кандидат в лекарственное средство, обладающий высокой противотуберкулезной активностью в отношении штаммов с множественной лекарственной устойчивостью и более низкой токсичностью по сравнению с коммерческими препаратами изониазидом и моксифлоксацином. Методология и методы исследования

Целевые соединения получены с использованием различных методов классического органического синтеза. Состав и структура соединений доказаны с

1 13

помощью методов ЯМР-спектроскопии ('H, 13C, NOESY), масс-спектрометрии высокого разрешения, а в некоторых случаях - рентгеноструктурного анализа и ИК-спектроскопии. Исследование противотуберкулезной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro проводилось с использованием валидированных биологических методов: метода REMA, пролиферативного MTT-теста. Исследования in vivo регламентировались соответствующими нормативными документами. Положения, выносимые на защиту:

- методики синтеза изоникотиноилгидразонов и гидразидов на основе производных витамина В6;

- методики синтеза адамантановых, этан-1,2-диаминовых и пиперазиновых производных на основе витамина В6;

- методики селективного окисления гидроксиметильных групп в пятом и шестом положениях 6-гидроксиметилпиридоксина;

- методики получения 2- и 6-аминометильных производных пиридоксина путем алкилирования первичных аминов ацетоксиметильными производными пиридоксина;

- результаты исследования противотуберкулезной активности и токсичности синтезированных соединений in vitro и in vivo.

Личный вклад автора

Автор принимал участие в постановке целей и задач исследования, интерпретации полученных результатов, самостоятельно выполнил синтез соединений и провел анализ литературных данных. Кроме того, автор участвовал в написании публикаций по материалам работы. Степень достоверности

Достоверность положений, выносимых на защиту, а также выводов диссертации подтверждена использованием современных методов идентификации химической структуры соединений и выполнением биологических исследований в контролируемых и воспроизводимых условиях с использованием необходимого числа повторностей. Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы были представлены на III Российской конференции по медицинской химии «МедХим-Россия 2017» (Казань, 2017), XXVII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020» (Москва, 2020), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы химии, фармакологии и фармации» (Чебоксары, 2020), XV Всероссийской молодежной научно-инновационной школы «Математика и математическое моделирование» (Саров, 2021). Публикации

По материалам диссертационной работы опубликованы три статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ и входящих в базы данных Scopus и Web of Science, четыре тезиса докладов на российских и международных конференциях и подана заявка на патент РФ.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 32 рисунка, 77 схем, 13 таблиц. Диссертация состоит из введения, трех основных глав, заключения и списка литературы, насчитывающего 1 67 источников. Благодарности

Автор выражает благодарность и признательность научному руководителю, к.х.н. Штырлину Н.В., а также директору Научно-образовательного центра фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета, д.х.н. Штырлину Ю.Г. за постоянную поддержку и понимание, а также за ценные советы и активное участие при

обсуждении работы, к.х.н. Агафоновой М.Н., д.х.н. Виноградовой Т.И., к.б.н. Штро А.А., за помощь в проведении биологических экспериментов, н.с. Гришаеву Д.Ю. за съемку масс-спектров, инженеру Хаярову Х.Р. и к.х.н. Гнездилову О.И. за съемку ЯМР-спектров, к.х.н. Исламову Д.Р. за проведение рентгеноструктурного анализа, к.х.н. Гилязетдинову Э.М. и Штырлину В.Г. за помощь в исследовании комплексообразующих свойств, а также всем сотрудникам научно-образовательного центра фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета за помощь в проведении работы. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ 18-73-00169.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Витамин В6 (пиридоксин) и некоторые особенности его реакционной

способности

Термином «витамин В6», согласно рекомендациям Международной комиссии по номенклатуре биологической химии, называют группу производных 3-гидроксипиридина, в которую входят пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин, пиридоксаль фосфат и пиридоксамин фосфат (коферментные формы) [1] (рисунок 1.1).

Витамин В6, как пищевой фактор, был открыт в 1926 г: симптомы дерматита конечностей у крыс исчезали при добавлении в крысиный корм дрожжей, но оставались в присуствии известных к тому времени водорастворимых витаминов B1 и B2. В 1938 г. была доказана структура содержащегося в дрожжах пиридоксина [2, 3], а в 1944 г. были выделены и две другие формы витамина В6 - пиридоксаль и пиридоксамин [4].

Формы витамина В6 обуславливают многообразные биохимические реакции в живых системах. Коферментные формы пиридоксина входят в состав различных ферментов аминокислотного обмена: декарбоксилазы, аминотрансферазы, кинуреназы, триптофансинтетазы, цистеиндесульфгидразы, а также в состав ферментов, обеспечивающих пересульфирование аминокислот и др. [5,6].

пиридоксин пиридоксаль пиридоксамин

пиридоксаль-5-фосфат пиридоксамин-5-фосфат Рисунок 1.1. Структуры витамина В6 и его коферментных форм

Современный промышленный способ синтеза пиридоксина представлен на схеме 1.1 [7]. В его основе лежит реакция оксазолов с различными диенофилами, разработанный в нашей стране в конце 1950-х годов Г.Я. Кондратьевой [8,9]. Недавно в

работе [10] была проведена оптимизация этого синтеза путем использования дегидратирующей смеси ТССА/Р^Р/Е^ вместо РОС1з/Е13К

ст

(СООН)2 он ЕЮН/НС1

с6н6

о

V--

о

ЕЮОС

1Ш

ОН

о

РОСЦ Е^у РЬСН3

О

1) ШОИ

N^7 2) НС1 СООЕ1

ОЕе

о

,С3Н7

2) НС1

О

но

он

он

Схема 1.1

С начала установления структуры пиридоксина его химия интенсивно развивалась. Основной пик изучения пришелся на 1940-1980-ые годы. В этот период были получены разнообразные производные пиридоксина, а также изучены их химические и биологические особенности. Стоит выделить работы У. Корытника, внесшего в изучение химии пиридоксина наиболее существенный вклад [11].

Модификация тех или иных групп в молекуле пиридоксина и его производных часто требует использования защитных групп. Наиболее часто применяется ацетонидная защита (схема 1.2), которая легко вводится при участии кислотного катализатора, в качестве которого используются хлороводород или я-толуолсульфокислота [12-14]. При этом, для получения шестичленного изомера (продукт термодинамического контроля) катализатора требуется гораздо больше, чем для семичленного (продукт кинетического контроля).

НО

НО

НС1 (4%) или p-TsOH (1 эквив) ацетон

жх

о

N

он НС1 (14%)

или p-TsOH (4 эквив) ацетон

R" = С1" или p-TsO"

НС1 (14%) или p-TsOH (4 эквив)

ацетон

"N

Н+ R

ОН

Схема 1.2

Для производного пиридоксина, содержащего гидроксиметильную группу в шестом положении пиридоксина [15], число изомерных ацетонидов увеличивается (схема 1.3) [16]. Так же как и для пиридоксина, семичленные кеталь и дикеталь являются продуктами кинетического контроля, а шестичленный - продуктом термодинамического контроля.

НС1 (25%) о ОН или p-TsOH (7эквив)

ацетон и(или) DMP

R" = С1" или p-TsO"

НС1 (14%) или p-TsOH (3 эквив) .(ацетон и (или) DMP

Схема 1.3

Кроме ацетона для образования семи- и шестичленных ацеталей пиридоксина применяются и другие карбонильные соединения. Однако они используются не столько для защиты гидроксильных групп пиридоксина, сколько для варьирования гидрофильно-липофильного баланса его производных [17-18].

Также в качестве защитных групп в химии пиридоксина и его производных могут использоваться все известные фрагменты, применяемые для ароматических и бензильных спиртов - ацетатная, бензильная, триметилсилильная [11, 14, 19, 20].

Важной особенностью химии пиридоксина и его производных является повышенная химическая активность четвертого и шестого положений пиридинового кольца в сравнении с пятым [21-26]. Это иллюстрируется реакциями нуклеофильного замещения, гидрогенолиза и окисления (подробнее о реакции окисления см. ниже) (схема 1.4).

Для реакций нуклеофильного замещения можно предположить образование стабильного карбкатиона. Эти данные частично подтверждаются значениями относительных энергий образования региоизомерных карбкатионов для производного 6-гидроксиметилпиридоксина, рассчитанных с помощью квантово-химических расчетов: селективное бромирование К-бромсукцинимидом шестого положения пиридоксина обусловлено большей устойчивостью соответствующего карбокатиона [27].

НС

ТЧ'

он

ОН Ас2Р, EtзN,

метил-трет-бутиловый эфир

АсС

IV

ОАс

О Ас фталимид калия,

ТГФ-ДМСО, 40°С

АсС

'Г*'

3 стадии

Н2 Р<1/С, МеОН, ' 25°С

Схема 1.4

Кроме того, для пиридоксина и его производных можно выделить тип реакций, где особую роль играет фрагмент о-гидроксибензилового спирта. Для подобных

соединений возможно образование высокоактивных хинонметидных промежуточных соединений (схема 1.5), которые генерируются под действием УФ-облучения или при термолизе [28].

он

о

а

о-хинонметид и-хинонметид

Схема 1.5

Для пиридоксина образование о-пиридинонметидной структуры также возможно (схема 1.6) [29, 30]:

Основные теоретические доказательства существования о-пиридинонметидного интермедиата для пиридоксина были представлены в работах У. Корытника, П. Вана и Л. Эриксона [31-33].

На схеме 1.7 представлен ряд примеров, в которых получение целевых продуктов обусловлено образованием о-пиридинонметидного интермедиата при термолизе пиридоксина [29, 31, 34]. Эти реакции требуют длительного воздействия высоких температур и выходы целевых продуктов обычно невелики. Тем не менее, некоторые примеры заслуживают внимания: например, термолизом пиридоксина в метаноле при 105 оС в запаянной ампуле в течение 96 часов можно получить в одну стадию О-метилированное по четвертому положению пиридоксина производное (выход 57%) [29],

известное как гинкготоксин - антагонист витамина В6, содержащийся в растении Ginkgo biloba [35]. Известны некоторые другие способы получения гинкготоксина (УФ-облучение в водно-метанольном растворе [32] или использование п-толуолсульфокислоты [36] под действием микроволнового излучения), также основанные на генерации о-пиридинонметида.

Rj - (СН2)3СН3

Схема 1.7

Различие в реакционной способности гидроксиметильных групп пиридоксина очень хорошо наблюдается в реакциях окисления. Окисление пиридоксина

« и л

перманганатом калия в нейтральной среде позволяет выделить 4-пиридоксинкарбоновую кислоту [37], при этом изомерная 5-пиридоксинкарбоновая кислота не образуется. Подкисление полученной кислоты приводит к получению соответствующего лактона (схема 1.8) [37].

Осуществить прямое окисление пиридоксина до 5-пиридоксинкарбоновой кислоты не возможно: для этого требуется предварительное введение ацетонидной

защиты с последующим окислением перманганатом калия в нейтральной среде [38]. Соответствующий лактон образуется при подкислении реакционной смеси (схема 1.8) [38].

1) ацетон^Н+ 2) КМп04 Н20

82%

HCl, н2о

Схема 1.8

Окислением пиридоксина диоксидом маргнаца в кислой среде можно выделить пиридоксаль в виде индивидуального соединения (схема 1.9) [24]. Кроме того, в щелочной среде под действием того же окислителя, с хорошим выходом удалось получить и 4-пиридоксинкарбоновую кислоту [24].

о

HOv

mn02 h2so4 н2о

75 секунд

ч

т>н

77%

Схема 1.9

Окисление гидроксиметильной группы в пятом положении пиридоксина с получением соответствующего альдегида (5-пиридоксаля) требует предварительную защиту гидроксиметильной группы в четвертом положении с последующей обработкой диоксидом марганца по методике [39] (схема 1.10).

НО.

\ о

НО

НО

НО

он 1) ацетон, Н+ 2) Мп021 С6Н5СН3

'О НС1, н2о

'О

N 83%

N НС1

Схема 1.10

Показано, что 4-пиридоксаль в твердом состоянии, а также в нейтральной и кислой водной среде существует в виде гемиацетальной формы [37, 40, 41]. В частности, в ИК-спектрах отсутствует полоса поглощения карбонильной группы, а в спектрах ЯМР практически не наблюдаются сигналы карбонильного протона, зато имеются дублеты (или уширенный синглет) метинового протона (6.4 м.д.) и АВ-система метиленовых протонов. Также было установлено, что в безводном диоксане равновесие «гемиацеталь-альдегид» сдвинуто в сторону альдегида, но при добавлении воды равновесие сдвигается в сторону циклической полуацетальной формы (схема 1.11).

Изомерный вышеописанному 5-пиридоксаль в твердом состоянии и в растворах представлен аналогичными формами [38].

Ранее в работе нашей исследовательской группы 6-гидроксиметилпиридоксин окисляли диоксидом марганца по методу Корытника [42]. Оказалось, что в процессе реакции образуется преимущественно альдегид по четвертому положению (схема 1.12). Нестабильный в индивидуальном виде альдегид выделялся в виде оксима или тиосемикарбазона с выходами 77 и 50%, соответственно. Очевидно, что диоксид марганца в этой реакции играет роль комплексообразователя: наиболее устойчивый его комплекс с участием гидроксиметильной группы в четвертом положении пиридоксина приводит к окислению именно этого положения.

Схема 1.11

ОН

но.

но

он

Мп02 Н2804

ОН

н,о

он

он

но

он

он

мн7он*нд но.

СН3СО(Жа, Н20, кипячение, 5 минут

он

он

77%

МН2КНС(8)ГШ2 . ЕЮН, кипячение, 4 часа

но

он

другими

он

50%

Схема 1.12

окислителями весьма

Примеры окисления пиридоксина немногочисленны (схема 1.13). Например, Корытник показал [38], что высокого выхода при окислении шестичленного кеталя пиридоксина можно добиться действием дихромата пиридиния (РСС). При этом выход продукта почти не отличается от методики с использованием диоксида марганца (87%) [39], однако последний намного безопаснее в обращении и не требует кипячения в токсичном пиридине.

Схема 1.13

В заключение раздела о химии витамина В6 необходимо упомянуть о практическом применении производных пиридоксина в разработке лекарственных средств (рисунок 1.2), исчерпывающая информация о которых представлена в обзоре [43].

Пирисуданол

Мангафодипир

Клофуренадин

О

НС

]ЧН2

он

N

Изоникотиноилгидразон пиридоксаля

ОН

Пиридоксамин

Рисунок 1.2. Структуры производных пиридоксина, разрешенных к применению в качестве лекарственных средств либо дошедших до этапа клинических исследований

В научно-образовательном центре фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета уже более 20 лет проводятся систематические работы по синтезу и исследованию биологических свойств производных пиридоксина. К настоящему моменту для пяти производных пиридоксина (рисунок 1.3) завершены официальные доклинические исследования в рамках Государственной программы Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на 2013-2020 годы» по мероприятию 2.5 «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» и проводятся мероприятия по выводу их на стадию клинических испытаний.

KFU-01 W7 x KFU-03

OH

О

OH

S03Na

KFU-04

KFU-05

KFU-06

Рисунок 1.3. Структуры разработанных в НОЦ фармацевтики КФУ кандидатов в лекарственные средства на основе производных пиридоксина

Отличные результаты в доклинических испытаниях показал KFU-01 - кандидат в противовоспалительное лекарственное средство, который при попадании в организм человека высвобождает два активных компонента (пиридоксин и напроксен), обладающих уникальным синергетическим действием [44]. Успешно завершены доклинические испытания производного фторхинолонового ряда KFU-03, сочетающего высокую антибактериальную активность in vitro и in vivo, вкупе с низкой токсичностью и отсутствием побочных эффектов [45]. Четвертичное аммониевое соединение на основе пиридоксина KFU-04 - препарат для наружного применения с широким спектром противогрибковой активности в отношении наиболее распространенных и опасных грибковых и бактериальных патогенов [46]. Еще одно четвертичное аммониевое соединение KFU-05 обладает широким спектром противомикробной активности в отношении бактерий, вирусов, грибов и простейших и меньшей токсичностью в сравнении с коммерческими антисептиками [47]. Производное пиридоксина с сульфометильной группой в шестом положении пиридоксина KFU-06 может стать первым в своей группе («first in class») средством для лечения эпилепсии [48].

1.2. Туберкулез и противотуберкулезные препараты

Согласно ВОЗ, в 2020 году туберкулезом во всем мире заболело около 10 млн человек и 1.2 млн человек скончались от его последствий [49]. Заболеванию, прежде всего, подвержены люди с ослабленным иммунитетом, а также ведущие неблагополучный образ жизни. Медикаментозное лечение остается самым эффективным способом противодействия туберкулезу: на ранней стадии выявления, при регулярном приеме лекарств и соблюдении всех врачебных предписаний, туберкулез успешно излечивается [49].

Устойчивые к противотуберкулезной терапии штаммы M. tuberculosis - одна из главных проблем при лечении туберкулеза. Чтобы не допустить появления таких штаммов, применяют комплексное, поэтапное лечение несколькими препаратами [49]. В настоящий момент используемые в клинической практике противотуберкулезные препараты подразделяют на основные и резервные (рисунок 1.4) [50]. К первой, высокоэффективной группе относят изониазид, пиразинамид, этамбутол, рифампицин. Их применяют при первых признаках заболевания (в виде комбинаций двух и более препаратов). Во вторую, менее эффективную группу, включают этионамид, протионамид, wapa-аминосалициловую кислоту (ПАСК), циклосерин и некоторые фторхинолоны. К ним прибегают в случае недостаточной эффективности предшествующей химиотерапии, развитии устойчивости микобактерий или плохой переносимости ранее использовавшихся препаратов [50]. Существуют также препараты третьего ряда, которые усиливают терапию с вышеназванными средствами. К ним относятся линезолид, имипенем, клофазимин и некоторые другие. Однако и этого бывает недостаточно. Тогда на выручку приходят новые, «незнакомые» микобактериям препараты с новым механизмом действия. К таковым можно отнести бедаквилин и деламанид, введенные в практику лечения туберкулеза в последнее десятилетие [49].

О.^ .N11

N11,

от, но.

изониазид пиразинамид

,N11

О

N Ы К=Е( этионамид И=Рг протионамид

ОШ

Н2^ ^ ОН ПАСК

Н1У

N11 ^^ ^т^ ОН этамбутол

СООН

ципрофлоксацин

N О бедаквилин (сиртуро)

N

Д).

О

деламанид

О

«к/.......^

циклосерин

Рисунок 1.4. Структуры некоторых противотуберкулезных препаратов, используемых в

клинической практике

За более чем семидесятилетнюю историю фармакотерапии туберкулеза эта инфекция выработала устойчивые штаммы ко всем противотуберкулезным препаратам

[51]. Вслед за этим появились новые типы туберкулеза: туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) (вызван нечувствительными к изониазиду и рифампицину штаммами) и туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ -ТБ) (штаммы, устойчивые к четырем и более основным противотуберкулезным препаратам) [52]. Наличие этих типов туберкулеза значительно продлевает лечение (от 6 месяцев и более), приводит к увеличению дозы принимаемых лекарств, длительности пребывания в диспансере и необходимости соблюдения строгого лечебного режима

[52].

Таким образом, неуклонный рост и распространение резистентных форм туберкулёза, наблюдаемый в последнее время, становится важнейшей социально значимой проблемой, которая мотивирует исследователей на разработку как совершенно новых лекарственных препаратов, так и на модификацию уже

существующих, хорошо зарекомендовавших себя в клинической практике противотуберкулезных средств.

1.2.1. Изониазид и его производные

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты), впервые синтезированный более века тому назад [53], представляет собой белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и метаноле. Его получают из у-пиколина двумя способами (схема 1.14) [54]. Первый заключается в окислении у-пиколина в изоникотиновую кислоту, которая затем этерифицируется этиловым спиртом в кислой среде и обрабатывается гидразином. При втором способе из у-пиколина получают 4-цианопиридин, неполный гидролиз которого дает изоникотинамид. Дальнейшим взаимодействием с гидразином получается изониазид.

скдш

Va

сн3сн2он,н+

г^Ч

NH,

O^NH2

NaOH, Н20

N

N

Схема 1.14

Клиническая практика изониазида имеет весьма богатую историю, поскольку берет свое начало с пятидесятых годов прошлого века [55, 56]. Являясь препаратом первой линии, изониазид проявляет высокую бактериостатическую активность (МИК = 0.05 мкг/мл) [57] в отношении штаммов M. tuberculosis и превосходит по эффективности все известные противотуберкулезные препараты. Изониазид является пролекарственным средством, поскольку, пройдя цитоплазматическую мембрану микобактерии путем пассивной диффузии, в цитоплазме подвергается метаболизму под действием каталазы-пероксидазы (синтез этого фермента контролирует ген katG) (схема 1.15). Эта стадия является ключевой, поскольку окисленная форма изониазида - радикал изоникотиновой кислоты - реагирует с никотинамидадениндинуклеотидом (НАДН) с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хазиев Раиль Маратович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Definitive nomenclature for Vitamins B6 and related compounds (tentative rules) // Pure Appl. Chem. - 1973. - V. 61, Iss. 2-3. - P. 445-452.

2. Keresztesy, J. Vitamin B-6 / J. Keresztesy, J. Stevens // J. Am. Chem. Soc. -1938. - V. 60, Iss. 5. - P. 1267-1268.

3. Gyorgy, P. Crystalline vitamine B6 / P. Gyorgy // J. Am. Chem. Soc. - 1938. -V. 60, Iss. 4. - P. 983-984.

4. Shell, E.E. The vitamin activities of "pyridoxal" and "pyridoxamine" / E.E. Shell // J. Biol. Chem. - 1944. - V. 154. - P. 313-314.

5. Ebadi, M. Regulation and function of pyridoxal phosphate in CNS / M. Ebadi // Neurochem. Int. - 1981. - V. 3, Iss. 3-4. - P. 181-206.

6. Shideler, C.E. Vitamin B6: an overview / C.E. Shideler // Am. J. Med. Technol. -1983. - V. 49, Iss. 1. - P. 17-22.

7. Zhou, H.Y. A Novel Synthetic Technique of Vitamin B6 / H.Y. Zhou, Z.T. Fang, D.Y. Ye, J.M. Yang, Q.Z. Wang // Chin. Pharm. J. - 1994. - V. 25. - P. 385-385.

8. Кондратьева, Г.Я. Реакция алкил- и алкоксиоксазолов с имидом малеиновой кислоты / Г.Я. Кондратьева, Х.Чжи-хэн // Докл. АН СССР. - 1961. - Т. 141, Вып. 3. - С. 628-631.

9. Беленький, Л.И. Галина Яковлевна Кондратьева (2.03.1920-28.02.2015) / Л.И. Беленький / Хим. Гетероцикл. Соед. - 2015. - Т. 51, Вып. 4. - С. 1-2.

10. Zou, Y. Improved 'oxazole' Method for the Practical and Efficient Preparation of Pyridoxine Hydrochloride (Vitamin B6) / Y. Zou, X. Shi, G. Zhang, Z. Li, C. Jin, W. Su // Org. Process Res. Dev. - 2013. - V. 17, N. 12. - P. 1498-1502.

11. Korytnyk, W. Synthesis and biological activity of vitamin B6 analogs / W. Korytnyk // Meth. Enzymol. - 1979. - V. 62. - P. 454-483.

12. Baddiley, J. An unambiguous synthesis of codecarboxilase / J. Baddiley, A.P. Mathias // J. Chem. Soc. - 1952. - P. 2583-2591.

13. Cohen, A. Synthetical experiments in the B group of vitamins. Part V. Novel derivatives of pyridoxine / A. Cohen, E. Hughes // J. Chem. Soc. - 1952. - P. 4384-4386.

14. Korytnyk, W. A seven-membered cyclic ketal of pyridoxol / W. Korytnyk // J. Org. Chem. - 1962. - V. 27, N. 10. - P. 3724-3726.

15. Штырлин, Н.В. Новый метод синтеза 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола / Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, Л.П. Сысоева, О.А. Лодочникова, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2009. - Т. 45, Вып. 8. - С. 1266-1268.

16. Штырлин, Н.В. Экспериментальное и теоретическое исследование 6-замещенных производных пиридоксина. Синтез циклических ацетонидов 2,4,5,6-тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола / Н.В. Штырлин, А.Б. Добрынин, М.В. Пугачев, Т.И. Маджидов, Л.П. Сысоева, Р.З. Мусин, И.А. Литвинов, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин / Журн. орг. химии. - 2011. - Т. 47, Вып. 1. - С. 101-109.

17. Нгуен Тхи Нят Тханг. Синтез и биологические свойства алкенилпроизводных пиридоксина: дис. ... кан. хим. наук: 02.00.03: защищена 14.09.2017 / Нгуен Тхи Нят Тханг. - Казань, 2017. - 146 с.

18. Петухов, А.С. Синтез, пространственная структура и свойства семичленных ацеталей пиридоксина: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03: защищена 16.12.2004 / Алексей Сергеевич Петухов. - Казань, 2004. - 178 с.

19. Underwood, G.R. Selective modification of the 2-position of pyridoxol / G.R. Underwood, B. Paul, M.A. Becker // J. Heterocycl. Chem. - 1976. - V. 13, N. 6. - P. 12291232.

20. Sennello, L.T. Synthesis and properties of trimethylsilyl derivatives of vitamin B6 / L.T. Sennello, F.A. Kummerow, C.J. Argoudelis // J. Heterocycl. Chem. - 1967. - V. 4, N. 2. - P. 295-297.

21. Harris, S.A. Chemistry of vitamin B6. II. Reactions and derivatives / S.A. Harris // J. Am. Chem. Soc. - 1940. - V. 62, N. 11. - P. 3203-3205.

22. Pat. US 0161678, IPC A61K 31/444. Methods for the synthesis of pyridoxamine / R. Khalifan, R. Keilitz, C. Koellner, T. Degenhardt, S.R. Brand; McDonnel Boehnen Hulbert & Berghoff LLP. - Опубл. - 12.06.2007.

23. Taborsky, R.G. Preparation of 5-hydroxy-4,6-dimethyl-3-pyridinemethanol (4-desoxypyridoxine) by the use of hydrazine / R.G. Taborsky // J. Org. Chem. - 1960. - V. 26, N. 2. - P. 596-597.

24. Ahrens, Н. A Direct Method for Preparing Pyridoxal and 4-Pyridoxic Acid / Н. Ahrens, W. Korytnyk // J. Heterocycl. Chem. - 1967. - V. 4, Iss. 4. - Р. 625-626.

25. Pugachev, M.V. Bis-phosphonium salts of pyridoxine: the relationship between structure and antibacterial activity / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, L.P. Sysoeva, A.G. Iksanova, E.V. Nikitina, R.Z. Musin, O.A. Lodochnikova, E.A. Berdnikov, Y.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, N. 23. - P. 7330-7342.

26. Coburn, S. The Chemistry and Metabolism of 4' - Deoxypyridoxine / S. Coburn.

- Boca Raton: CRC Press, 1981. - P. 214.

27. Пугачев М.В. Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на основе производных пиридоксина: дис. ... кан. хим. наук: 02.00.03: защищена 18.12.2014 / Пугачев М.В. - Казань, 2014. - 142 с.

28. Van De Water, R.W. o-Quinone methides: intermediates underdeveloped and underutilized in organic synthesis / R.W. Van De Water, T.R. Pettus // Tetrahedron. -2002. -

V. 58, N. 27. - P. 5367-5406.

29. Yazarians, J.A. A regioselective etherification of pyridoxine via an ortho-pyridinone methide intermediate / J.A. Yazarians, B.L. Jiménez, G.R. Boyce // Tetrahedron Lett. - 2017. - V. 58, N. 23. - P. 2258-2260.

30. Brousmiche, D. Photogeneration of an o-quinone methide from pyridoxine (vitamin B6) in aqueous solution / D. Brousmiche // ChemComm. - 1998. - Iss. 4. - P. 491492.

31. Korytnyk, W. 5-Homopyridoxals, 5-thiopyridoxal, and related compounds. Synthesis, tautomerism, and biological properties / W. Korytnyk, H. Ahrens // J. Med. Chem. -1971. - V. 14, N. 10. - P. 947-952.

32. Brousmiche, D.W. Photogeneration of quinone methide-type intermediates from pyridoxine and derivatives / D.W. Brousmiche, P. Wan // J. Photochem. Photobiol. A. - 2002.

- V. 149, Iss. 1-3. - P. 71-81.

33. Wu, M. Theoretical study of pyridoxine (vitamin B6) photolysis / M. Wu, Q. Xu, Á. Strid, J.M. Martell, L.A Eriksson // J. Phys. Chem. A. - 2011. - V. 115, N. 46. - P. 1355613563.

34. Frater-Schröder, M. A model reaction demonstrating alkylating properties of pyridoxol, involving an o-quinone methide intermediate / M. Frater-Schröder, M. Mahrer-Busato // Bioorg. Chem. - V. 4, N. 4. - P. 332-341.

35. Leistner, E. Ginkgo biloba and ginkgotoxin / E. Leistner, C. Drewke // J. Nat. Prod. - 2010. - V. 73, N. 1. - P. 86-92.

36. Liu, Y. Quantification of a botanical negative marker without an identical standard: ginkgotoxin in Ginkgo biloba / Y. Liu, S.N. Chen, J.B. McAlpine, L.L. Klein, J.B. Friesen, D.C. Lankin, G.F. Pauli // J. Nat. Prod. - 2014. -V. 77, N. 3. - P. 611-617.

37. Harris, S.A. The Vitamin B6 Group. II. The Structure and Synthesis of Pyridoxamine and Pyridoxal / S.A. Harris, D. Heyl, K. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1944. -V. 66, N. 12. - P. 2088-2092.

38. Korytnyk, W. Pyridoxine Chemistry. Synthesis of Isopyridoxal, 5-Pyridoxic Acid Lactone and Their Derivatives / W. Korytnyk, E.J. Kris, R.P. Singh // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - V. 29, N. 3. - P. 574-579.

39. Brooks, Jr H.G. Synthesis of vitamin B6 derivatives I. Preparation of some isopyridoxamine derivatives from isopyridoxal / Jr H.G. Brooks, J.W. Laakso, D.E. Metzler // J. Heterocycl. Chem. - 1966. - V. 3, N. 2. - P. 126-128.

40. Heyl, D. Phosphates of the vitamin B6 group. I. The structure of codecarboxylase / D. Heyl, E. Luz, S.A. Harris, K.J. Folkers // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - V. 73, N. 7. - P. 3430-3433.

41. Korytnyk, W. Proton magnetic resonance spectra of compounds in the vitamin B6 group / W. Korytnyk, R.P. Singh // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - V. 85, N. 18. - P. 28132817.

42. Shtyrlin, N.V. Regioisomeric oximes and thiosemicarbazones derived from 6-substituted pyridoxines // N.V. Shtyrlin, O.A. Lodochnikova, Yu.G. Shtyrlin // Mendeleev Commun. - 2012. - V. 22, N. 3. - P. 169-170.

43. Штырлин, Ю.Г. Химия пиридоксина в разработке лекарственных средств / Ю.Г. Штырлин, А.С. Петухов, А.Д. Стрельник, Н.В. Штырлин, А.Г. Иксанова, М.В. Пугачев, Р.С. Павельев, М.С. Дзюркевич, М.Р. Гарипов, K.B. Балакин // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2019. - Т. 68, № 5. - P. 911-945.

44. Пат. 2629367 РФ, МПК C07D 213/67, A61K 31/4415, A61P 29/00. Нестероидное противовоспалительное средство на основе напроксена, обладающее низкой гастротоксичностью / Ю.Г. Штырлин, Р.С. Павельев, А.Г. Иксанова, Н.В. Штырлин, M.B. Пугачев, К.В. Балакин, А.М. Аймалетдинова, И.М. Ганиев, А.Г. Маланьева; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 29.08.2017.

45. Пат. 2636751 РФ, МПК C07D 215/04, A61K 31/47, A61P 31/04. Антибактериальные средства на основе ципрофлоксацина / Ю.Г. Штырлин, Н.В.

Штырлин, M3. Пугачев, Р.С. Павельев, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, М.С. Дзюркевич; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 01.12.2017

46. Пат. 2650253 РФ, МПК C07D 213/16, A61K 31/4425, A61P 25/08. Производное пиридоксина для лечения эпилепсии / Ю.Г. Штырлин, М.С. Дзюркевич Н.В. Штырлин, Е.В. Герасимова, А.Г. Иксанова, Г.Ф. Ситдикова, А.В. Яковлев; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 16.04.2018.

47. Пат. 2641309 РФ, C07D 491/056, A61K 31/436, A61P 31/00. Антисептическое лекарственное средство/ Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, А.Д Стрельник, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Р.Р. Казакова, М.Н. Агафонова; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 17.01.2018.

48. Пат. 2666544 РФ, C07D 491/056, A61K 31/436, A61P 31/04, A61P 31/10. Четвертичная аммониевая соль, обладающая антимикотической и антибактериальной активностью / Ю.Г. Штырлин, Н.В. Штырлин, С.В. Сапожников, А.Г. Иксанова, Е.В. Никитина, Р.Р. Казакова, С.А. Лисовская; ФГАОУ ВО КФУ. - Опубл. - 09.11.2018.

49. World Health Organization. Global Tuberculosis Report. - Geneva, Switzerland, 2020. - 232 р.

50. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. 16 - е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2014. - 1216 с.

51. Gandhi, N.R. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: a threat to global control of tuberculosis / N.R. Gandhi, P. Nunn, K. Dheda, H.S. Schaaf, M. Zignol, D. van Soolingen, P. Jensen, J. Bayona // Lancet. - 2010. - V. 375, N. 9728. - P. 1830-1843.

52. Dheda, K. The epidemiology, pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable tuberculosis / K. Dheda, T. Gumbo, G. Maartens, K.E. Dooley, R. McNerney, M. Murray, J. Furin, E.A. Nardell, L. London, E. Lessem, G. Theron, P. van Helden, S. Niemann, M. Merker, D. Dowdy, A. Van Rie, G.K.H. Siu, J.G. Pasipanodya, C. Rodrigues, T.G. Clark, F.A. Sirgel, A. Esmail, H.-H. Lin, S.R. Atre, H.S. Schaaf, K.C. Chang, Ch. Lange, P. Nahid, Z.F. Udwadia, C.R. Horsburgh, G.J. Churchyard, D. Menzies, A.C. Hesseling, E. Nuermberger, H. McIlleron, K.P. Fennelly, E. Goemaere, E. Jaramillo, M. Low, C.M. Jara, N. Padayatchi, R.M. Warren // The Lancet Respir. Med. - 2017. - V. 5, N. 4. - P. 291-360.

53. Meyer, H. On hydrazine derivatives of pyridine carbonic acids / H. Meyer, J. Mally // Monatsh. Chem. - 1912. - V. 33. - P. 393-414.

54. Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - М.: Химия, 2001. - С. 192.

55. Fox, H.H. The Chemical Approach to the Control of Tuberculosis / H.H. Fox // Science - 1952. - V. 116, N. 3006. - P. 129-134.

56. Bernstein, J.W. Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. V. Isonicotinic Acid Hydrazide (Nydrazid) and Related Compounds / J.W. Bernstein, W.A. Lott, B.A. Steinberg, H.L. Yale // Am. Rev. Tuberc. - 1952. - V. 65, N. 4. - P. 357-364.

57. Vilcheze, C. The mechanism of isoniazid killing: clarity through the scope of genetics / C. Vilcheze, W.R. Jacobs Jr. // Annu. Rev. Microbiol. - 2007. - V. 61. - P. 35-50.

58. Bardou, F. Mechanism of isoniazid uptake in Mycobacterium tuberculosis / F. Bardou, C. Raynaud, C. Ramos, M.A. Laneelle, G. Lanrelle // Microbiology. - 1998. - V. 144, N. 9. - P. 2539-2544.

59. Preziosi, P. Isoniazid: Metabolic Aspects and Toxicological Correlates / P. Preziosi // Curr. Drug Metab. - 2007. - V. 8, N. 8. - P. 839-851.

60. Snider, D.E. Jr. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy / D.E. Snider Jr. // Tubercle. - 1980. - V. 61, N. 4. - P. 191-196.

61. Van der Watt, J.J. Polyneuropathy, anti-tuberculosis treatment and the role of pyridoxine in the HIV/AIDS era: a systematic review / J.J. Van der Watt, T.B. Harrison, M. Benatar, J.M. Heckmann // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2011. - V. 15, N. 6. - P. 722-728.

62. Biehl, J.P. Effect of isoniazid on vitamin B6 metabolism; its possible signify cance in producing isoniazid neuritis / J.P. Biehl, R.W. Vilter // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1954. - V. 85, N. 3. - P. 389-392.

63. Buss, J.L. Hydrolysis of pyridoxal isonicotinoyl hydrazine and its analogs / J.L. Buss, P. Ponka // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. - V. 1619, N. 2. - P. 177-186.

64. Snider Jr., D.E. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy / Jr. D.E. Snider // Tubercle. - 1980. - V. 61, N. 4. - P. 191-196.

65. Vinsova, J. Recent Advances on Isoniazide Derivatives / J. Vinsova, A. Imramovsky, J. Jampilek, J.F. Monreal, M. Dolezal // Anti-Infective Agents. - 2008. - V. 7. -P. 12-31.

66. Isler, O. Chemotherapie der experimentellen Tuberkulose II. Kernsubstituierte Isonicotinsaurehydrazide / O. Isler, H. Gutmann, O. Straub, B. Fust, E. Bohni, A. Studer // Helv. Chim. Acta. - 1955. - V. 38, N. 4. - P. 1033 - 1046.

67. Yale, H.L. Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. VIII. The Synthesis of Acid Hydrazides, their Derivatives and Related Compounds / H.L. Yale, K. Losee, J. Martins, M. Holsing, F.M. Perry, J. Bernstein // J. Am. Chem. Soc. - 1953. - V. 75, N. 8. - P. 19331942.

68. Бузыкин, Б.И. Синтез и строение пиридиноилгидразонов димефосфона, обладающих антимикобактериальной активностью / Б.И. Бузыкин, В.Н. Набиуллин, Р.С. Гараев, Р.В. Честнова, Л.Р. Кашапов, Р.Ш. Валеев, В.Ф. Миронов // Хим.-фарм. журнал.

- 2013. - Т.47, №1. - С. 36-40.

69. Kataev, V. E. Synthesis and antituberculosis activity of derivatives of Stevia rebaudiana glycoside steviolbioside and diterpenoid isosteviol containing hydrazone, hydrazide, and pyridinoyl moieties / V.E. Kataev, I.Y. Strobykina, O.V. Andreeva, B.F. Garifullin, R.R. Sharipova, V.F. Mironov, R.V. Chestnova // Russ. J. Bioorganic Chem. -2011. - V.37, N.4. - P. 483-491.

70. Zhao, X. Characterization of the binding of isoniazid and analogues to Mycobacterium tuberculosis catalase-peroxidase / X. Zhao, S. Yu, R.S. Magliozzo // Biochem.

- 2007. -V. 46, N. 11. - P. 3161-3170.

71. Mathew, B. Hydrazones as a Privileged Structural Linker in Antitubercular Agents: A Review / B. Mathew, J. Suresh, M.J. Ahsan, G.E. Mathew, D. Usman, P.N.S. Subramanyan, K.F. Safna, S. Maddela // Infect. Disord. Drug Targets. - 2015. - V. 15, N. 2. -P. 76-88.

72. Vikramjeet, J. Isoniazid: the magic molecule / J. Vikramjeet, A. Munish, N. Balasubramanian // Med. Chem. Res. - 2012. - V. 21, N. 12. - P. 3940-3957.

73. Scior, T. Isoniazid is not a lead compound for its pyridyl ring derivatives, isonicotinoyl amides, hydrazides, and hydrazones: a critical review / T. Scior, S.J. Garces-Eisele // Curr. Med. Chem. - 2006. - V. 13, N. 18. - P. 2205-2219.

74. Kölmel, D.K. Oximes and hydrazones in bioconjugation: mechanism and catalysis / D.K. Kölmel, E.T. Kool // Chem. Rev. - 2017. - V. 117, N. 15. - P. 10358-10376.

75. Chaur, M.N. Aroylhydrazones as potential systems for information storage: photoisomerization and metal complexation / M.N. Chaur // Rev. Colomb. Quim. - 2012. - V. 41, N. 3. - P. 349-358.

76. Palla, G. Conformational behaviour and E/Z isomerization of N-acyl and N-aroylhydrazones / G. Palla, G. Predieri, P. Domiano, C. Vignali, W. Turner // Tetrahedron. -1986. - V. 42, N. 13. - P. 3649-3654.

77. Chaur, M.N. Configurational and constitutional information storage: multiple dynamics in systems based on pyridyl and acyl hydrazones / M.N. Chaur, D. Collado, J.M. Lehn // Chem. Eur. J. - 2011. - V. 17, N. 1. - P. 248-258.

78. Lu, C. Substituent effects on the isomerization of hydrazone switches driven by the intramolecular hydrogen bond / C. Lu, B. Htan, S. Fu, C. Ma, Q. Gan // Tetrahedron. -2019. V. 75, N. 30. - P. 4010-4016.

79. Пат. 100923 СССР, A61K 31/4409, A61P 31/06. Способ лечения туберкулеза / М.Н. Щукина, Г.Н. Першин, Е.Д. Сазонова, С.А. Вичканова; ВНИХФИ. - Опубл. -28.06.1967.

80. Щукина, М.Н. Ароматические изоникотиноилгидразоны - новый класс химиотерапевтических противотуберкулезных веществ / М.Н. Щукина, Г.Н. Першин, Е.Д. Сазонова, О.О. Макеева // Проблемы туберкулеза. - 1954. - №. 2. - С. 44-50.

81. Sah, P.P.T. Nicotinyl and Isonicotinyl Hydrazones of Pyridoxal / P.P.T. Sah / J. Am. Chem. Soc. - 1954. - V. 76, N. 1. - P. 300-300.

82. Patent US2810725; C07D213/86. Pyridoxal derivatives of isonicotinic acid hydrazide / B. Jack; Olin Mathieson Chemical Corporation. - Опубл. - 22.10.57.

83. Ponka, P. Mobilization of iron from reticulocytes: Identification of pyridoxal isonicotinoyl hydrazone as a new iron chelating agent / P. Ponka, J. Borova, J. Neuwirt, O. Fuchs // FEBS Lett. - 1979. - V. 97, N. 2. - P. 317-321.

84. Brittenham, G.M. Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone. Effective iron-chelator after oral administration / G.M. Brittenham // Sixth Cooley's Anemia Symposium. - 1990. - V. 612, N. 1. - P. 315-326.

85. Hu, Y-Q. Isoniazid derivatives and their anti-tubercular activity / Y-Q. Hu, S. Zhang, F. Zhao, C. Gao, L-S. Feng, Z-S. Lv, Z. Xu, X. Wu // Eur. J. Med. Chem. - 2017. -V. 133. - P. 255-267.

86. Jankute, M. Assembly of the mycobacterial cell wall / M. Jankute, J.A. Cox, J. Harrison, G.S. Besra // Annu. Rev. Microbiol. - 2015. - V. 69. - P. 405-423.

87. Hearn, M.J. Preparation and antitubercular activities in vitro and in vivo of novel Schiff bases of isoniazid / M.J. Hearn, M.H. Cynamon, M.F. Chen, R. Coppins, J. Davis, H. Joo-On Kang, A. Noble, B. Tu-Sekine, M.S. Terrot, D. Trombino, M. Thai, E.R. Webster, R. Wilson // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44, N. 10. - P. 4169-4178.

88. Martins, F. Design, synthesis and biological evaluation of novel isoniazid derivatives with potent antitubercular activity / F. Martins, S. Santos, Cr. Ventura, R. Elvas-Leitao, L. Santos, S. Vitorino, M. Reis, V. Miranda, H.F. Correia, J. Aires-de-Sousa, V. Kovalishyn, D.A.R.S. Latino, J. Ramos, M. Viveiros // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - V. 81. -P. 119-138.

89. Papageorgiou, A. Synthesis, biology, computational studies and in vitro controlled release of new isoniazid-based adamantane derivatives / A. Papageorgiou, A.-S. Foscolos, I.P. Papanastasiou, M. Vlachou, A. Siamidi, A. Vocat, S.T. Cole, T.F. Kellici, T. Mavromoustakos, A. Tsotinis // Future Med. Chem. - 2019. - V. 11, N.21. - P. 2779-2802.

90. Vavríková, E. New series of isoniazid hydrazones linked with electron-withdrawing substituents / E. Vavríková, S. Polanc, M. Kocevar, J. Kosmrlj, K. Horváti, S. Bosze, J. Stolaríková, A. Imramovsky, J. Vinsová // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - V. 46, N. 12. - P. 5902-5909.

91. Volynets, G.P. Novel isoniazid derivative as promising antituberculosis agent / G.P. Volynets, M.A. Tukalo, V.G. Bdzhola, N.M. Derkach, M.I. Gumeniuk, S.S. Tarnavskiy, S.M. Yarmoluk // Future Microbiol. - 2020. - V. 15, N. 10. - P. 869-879.

92. Hearn, M.J. Preparation and properties in vitro and in vivo of antitubercular pyrroles / M.J. Hearn, M.F. Chen, M.S. Terrot, E.R. Webster, M.H. Cynamon // J. Heterocycl. Chem. - 2010. - V. 47, N. 3. - P. 707-712.

93. Brennan, P.J. LL-3858 / P.J. Brennan, D.B. Young // Tuberculosis. - 2008. - V. 88, Iss. 2. - P. 126-126.

94. Kumar, D. Novel isoniazid-amidoether derivatives: Synthesis, characterization and antimycobacterial activity evaluation / D. Kumar, Beena G. Khare, S. Kidwai, A.K. Tyagi, R. Singh, D.S. Rawat // Med. Chem. Commun. - 2014. - V. 6, N. 1. - P. 131-137.

95. Kumar, D. Synthesis of novel 1,2,3-triazole derivatives of isoniazid and their in vitro and in vivo antimycobacterial activity evaluation / D. Kumar, G. Beena, S. Khare, A.K. Kidwai, R. Tyagi, D.S.R. Singh // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - V. 81. - P. 301-313.

96. Sriram, D. Synthesis and in vitro antitubercular activity of some 1-[(4-sub)phenyl]-3-(4-{1-[(pyridine-4-carbonyl)hydrazono]ethyl}phenyl)thiourea / D. Sriram, P. Yogeeswari and K. Madhu // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - V. 16, N. 4. - P. 876-878.

97. Fernandes, G.F.D.S. Synthesis and biological activity of furoxan derivatives against Mycobacterium tuberculosis / G.F.D.S Fernandes, P.C. de Souza, L.B. Marino, K. Chegaev, S. Guglielmo, L. Lazzarato, R. Fruttero, M.C. Chung, F. R. Pavan, J.L. dos Santos // Eur. J. Med. Chem. - 2016. - V. 123. - P. 523-531.

98. Wang, J.Y. Role of superoxide in catalase-peroxidase-mediated isoniazid action against mycobacteria / J.Y. Wang, R.M. Burger, K. Drlica // Antimicrob. Agents Chemother. -1998. - V. 42, N. 3. - P. 709-711.

99. Georgieva, N. Isonicotinoylhydrazone analogs of isoniazid: relationship between superoxide scavenging and tuberculostatic activities / N. Georgieva, V. Gadjeva // Biochemistry (Moscow). - 2002. - V. 67, N. 5. - P. 588-591.

100. Ellis, S. Potent Antimycobacterial Activity of the Pyridoxal Isonicotinoyl Hydrazone Analog 2-Pyridylcarboxaldehyde Isonicotinoyl Hydrazone: A Lipophilic Transport Vehicle for Isonicotinic Acid Hydrazide / S. Ellis, D.S. Kalinowski, L. Leotta, M.L.H. Huang, P. Jelfs, V. Sintchenko, D.R. Richardson, J.A. Triccas // Mol. Pharmacol. - 2014. - V. 85, N. 2. - P. 269-278.

101. Becker, E. Development of novel aroylhydrazone ligands for iron chelation therapy: 2-pyridylcarboxaldehyde isonicotinoyl hydrazone analogs / E. Becker, D.R. Richardson // Transl. Res. - 1999. - V. 134, N. 5. - P. 510-521.

102. Brennan, P.J. Ethambutol / P.J. Brennan, D.B. Young // Tuberculosis. - 2008. -V. 88, Iss. 2. - P. 102-105.

103. Saibabu Kotti, S.R.S. Vicinal diamino functionalities as privileged structural elements in biologically active compounds and exploitation of their synthetic chemistry / S.R.S. Saibabu Kotti, C. Timmons, G. Li // Chem. Biol. Drug Des. - 2006. - V. 67, N. 2. - P. 101-114.

104. Lucet D. The chemistry of vicinal diamines / D. Lucet, T.Le Gall, C. Mioskowski // Angew. Chem. Int. Ed. - 1998. - V. 37, N. 19. - P. 2580-2627.

105. Koul, P.A. Ocular toxicity with ethambutol therapy: Timely recaution / P.A. Koul // Lung India. - 2015. - V. 32, N. 1. - P. 1-3.

106. Sreevatsan, S. Ethambutol resistance in Mycobacterium tuberculosis: Critical role of embB mutations / S. Sreevatsan, K.E. Stockbauer, X. Pan, B.N. Kreiswirth, S.L Moghazeh, W.R. Jacobs Jr., A. Telenti, J.M. Musser // Antimicrob. Agents Chemother. -1997. - V. 41, N. 8. - P. 1677-1681.

107. Mikusova, K. Biogenesis of the mycobacterial cell wall and the site of action of ethambutol / K. Mikusova, R.A. Slayden, G.S. Besra, P.J. Brennan // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - V. 39, N. 11. - P. 2484-2489.

108. Wilkinson, R.G. Stereospecificity in a new type of synthetic antituberculous agent / R.G. Wilkinson, R.G. Shepherd, J.P. Thomas, C.J. Baughn // J. Am. Chem. Soc. -1961. - V. 83, N. 9. - P. 2212-2213.

109. Kumar, J.K. Stereoselective synthesis of tuberculostatic agent (S, S)-ethambutol / J.K. Kumar, A.V. Narsaiah // Org. Commun. - 2014. - V. 7, N. 1. - P. 28-33.

110. Stauffer, C.S. Efficient synthesis of (S, S)-ethambutol from l-methionine / C.S. Stauffer, A. Datta // Tetrahedron. - 2002. - V. 58, N. 49. - P. 9765-9767.

111. de Carvalho, G.S.G. Synthesis, cytotoxicity, and antileishmanial activity of N, N'-disubstituted ethylenediamine and imidazolidine derivatives / G.S.G. de Carvalho, P.A. Machado, D.T.S. de Paula, E.S. Coimbra, A.D. da Silva // Sci. World J. - 2010. - V. 10. - P. 1723-1730.

112. Häusler, H. Ethambutol analogues as potential antimycobacterial agents / H. Häusler, R.P. Kawakami, E. Mlaker, W.B. Severn, A.E. Stütz // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2001. - V. 11, N. 13. - P. 1679-1681.

113. Tripathi, R.P. Synthesis and antitubercular activities of bis-glycosylated diamino alcohols / R.P. Tripathi, V.K. Tiwari, N. Tewari, D. Katiyar, N. Saxena, S. Sinha, A. Gaikwad, A. Srivastava, V. Chaturvedi, Y.K. Manju, R. Srivastava, B.S. Srivastava // Bioorg. Med. Chem. - 2005. - V. 13, N. 19. - P. 5668-5679.

114. Lee, R.E. Combinatorial lead optimization of [1, 2]-diamines based on ethambutol as potential antituberculosis preclinical candidates / R.E. Lee, M. Protopopova, E. Crooks, R.A. Slayden, M. Terrot, C.E. Barry // ACS Comb. Sci. - 2003. - V. 5, N. 2. - P. 172187.

115. Onajole, O.K. Synthesis and evaluation of SQ109 analogues as potential antituberculosis candidates / O.K. Onajole, P. Govender, P.D. van Helden, H.G. Kruger, G.E.M. Maguire, I. Wiid, T. Govender // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45, N. 5. - P. 2075-2079.

116. Liu, S. 2-Pyridinyl-4 (3H)-Quinazolinone: A Scaffold for Anti-influenza A Virus Compounds / S. Liu, W. Wang, L. Jiang, S. Wan, L. Zhang, R. Yu, T. Jiang // Chem. Biol. Drug Des. - 2015. - V. 86, N. 5. - P. 1221-1225.

117. Li, H. Preparation of mono Boc-protected unsymmetrical diamines / H. Li, M.A. Hao, L. Wang, W. Liang, K. Chen // Org. Prep. Proced. Int. - 2009. - V. 41, N. 4. - P. 301307.

118. Meng, Q. Synthesis of novel [1,2]-diamines with antituberculosis activity / Q. Meng, H. Luo, Y. Chen, T. Wang, Q. Yao // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19, N. 18. - P. 5372-5375.

119. Foss, M.H. Diphenylether-Modified 1,2-Diamines with Improved Drug Properties for Development against Mycobacterium tuberculosis / M.H. Foss, S. Pou, P.M. Davidson, J.L. Dunaj, R.W. Winter, S. Pou, G. Purdy // ACS Inf. Dis. - 2016. - V. 2, N. 7. -P. 500-508.

120. Kumar, D. Antibacterial activity of adamantyl substituted cyclohexane diamine derivatives against methicillin resistant Staphylococcus aureus and Mycobacterium tuberculosis / D. Kumar, W. Kumbukgolla, S. Jayaweera, D.S. Rawat // RSC Advances. -2014. - V. 4, N. 23. - P. 11962-11966.

121. Yan, T. Benzylamines via iron-catalyzed direct amination of benzyl alcohols / T. Yan, B.L. Feringa, K. Barta // ACS Catalysis. - 2016. - V. 6, N. 1. - P. 381-388.

122. Meindl, W.R. Benzylamines: synthesis and evaluation of antimycobacterial properties / W.R. Meindl, E. Von Angerer, H. Schoenenberger, G. Ruckdeschel // J. Med. Chem. - 1984. - V. 27, N. 9. - P. 1111-1118.

123. Tripathi, R.P. Synthesis and antitubercular activity of substituted phenylmethyl-and pyridylmethyl amines / R.P. Tripathi, N. Saxena, V.K. Tiwari, S.S. Verma, V. Chaturvedi, Y.K. Manju, A.K. Srivastva, A. Gaikwad, S. Sinha // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14, N. 24. - P. 8186-8196.

124. Ignacimuthu, S. Antimycobacterial activity of two natural alkaloids, vasicine acetate and 2-acetyl benzylamine, isolated from Indian shrub Adhatoda vasica Ness. Leaves / S. Ignacimuthu, N. Shanmugam // J. Biosci. - 2010. - V. 35, N. 4. - P. 565-570.

125. Dick, T. Vitamin B6 biosynthesis is essential for survival and virulence of Mycobacterium tuberculosis / T. Dick, U. Manjunatha, B. Kappes, M. Gengenbacher // Mol. microbiol. - 2010. - V. 78, N. 4. - P. 980-988.

126. Szydlowski, N. Recycling of pyridoxine (vitamin B6) by PUP 1 in A rabidopsis / N. Szydlowski, L. Bürkle, L. Pourcel, M. Moulin, J. Stolz, T.B. Fitzpatrick // Plant J. - 2013. -V. 75, N. 1. - P. - 40-52.

127. Serwa, R. Preparation and Investigation of Vitamin B6-Derived Aminopyridinol Antioxidants / R. Serwa, T.G. Nam, L. Valgimigli, S. Culbertson, C.L. Rector, B.S. Jeong,

D.A. Pratt, N.A. Porter // Chem. Eur. J. - 2010. - V. 16, N. 47. - P. 14106-14114.

128. Syakaev, V.V. NMR study of conformation and isomerization of aryl-and heteroarylaldehyde 4-tert-butylphenoxyacetylhydrazones / V.V. Syakaev, S.N. Podyachev, B.I. Buzykin, S.K. Latypov, W.D. Habicher, A.I. Konovalov // J. Mol. Struct. - 2006. - V. 788, N. 1-3. - P. 55-62.

129. Harris, E.E. New dimer of pyridoxol (vitamin B6) / E.E. Harris, J.L. Zabriskie,

E.M. Chamberlin, J.P. Crane, E.R. Peterson, W. Reuter // J. Org. Chem. - 1969. - V. 34, N. 6. - P. 1993-1996.

130. Constantinides, I. Reactions of molecules with two equivalent functional groups. 4. Selective monooxidation in the heterogeneous reaction of bis (hydroxymethyl) benzene isomers with manganese dioxide / I. Constantinides, R.S. Macomber // J. Org. Chem. - 1992. -V. 57, N. 22. - P. 6063-6067.

131. Nagao, Y. An efficient method for selective acetylation of alcoholic hydroxyl groups / Y. Nagao, E. Fujita, T. Kohno, M.Yagi // Chem. Pharm. Bull. - 1981. - V.29, N.11 -P. 3202-3207.

132. Weinert, E. E. Time-dependent evolution of adducts formed between deoxynucleosides and a model quinone methide / E.E. Weinert, K.N. Frankenfield, S.E. Rokita // Chem. Res. Toxicol. - 2005. - V.18, N.9. - P. 1364-1370.

133. Lin, A.J. 2,3-Dimethyl-5,6-bis(methylene)-1,4-benzoquinone. Active intermediate of bioreductive alkylating agents / A.J. Lin, A.C. Sartorelli // J. Org. Chem. -1973. - V. 38, N. 4. - P. 813-815.

134. Fixler, N. A phenanthrolinoquinomethane: synthesis and study of precursors / N. Fixler, H. Salez, M. Demeunynck, J. Lhomme // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 1995. - V. 13. - P. 1649-1652.

135. Boekelheide, V. Rearrangements of N-oxides. A novel synthesis of pyridyl carbinols and aldehydes / V. Boekelheide, W.J. Linn // J. Am. Chem. Soc. - 1954. - V. 76, N. 5. - P. 1286-1291.

136. Khaziev, R. Synthesis and antimicrobial activity of adamantyl substituted pyridoxine derivatives / R. Khaziev, N. Shtyrlin, R. Pavelyev, R. Nigmatullin, R. Gabbasova, D. Grishaev, A. Shtro, A. Galochkina, Y. Nikolaeva, T. Vinogradova, O. Manicheva, M. Dogonadze, O. Gnezdilov, E. Sokolovich, P. Yablonskiy, K. Balakin, Yu. Shtyrlin // Lett. Drug Des. Discov. - 2019. - V. 16, N. 2. - P. 1360-1369.

137. Haddad, N. Synthesis of a salbutamol dimer / N. Haddad, Y. Xu, J.A. Baron, N.K. Yee // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43, N. 7. - P. 1135-1137.

138. Hansen, P.E. NMR studies of hydroxy Schiff bases / P.E. Hansen, Z. Rozwadowski, T. Dziembowska // Curr. Org. Chem. - 2009. - V. 13, N. 2. - P. 194-215.

139. Shtyrlin, N.V. Isonicotinoyl hydrazones of pyridoxine derivatives: synthesis and antimycobacterial activity / N.V. Shtyrlin, R.M. Khaziev, V.G. Shtyrlin, E.M. Gilyazetdinov, M.N. Agafonoiva, K.S. Usachev, D.R. Islamov, A.E. Klimovitskii, T.I. Vinogradova, M.Z. Dogonadze, N.V. Zabolotnykh,. E.G. Sokolovich, P.K. Yablonskiy, Yu.G. Shtyrlin // Med. Chem. Res. - 2021. - V. 30, Iss. 4. - P. 952-963.

140. Хазиев, Р.М. ^тез и антимикобактериальная активность изоникотиноил гидразонов на основе витамина В6 / Р.М. Хазиев, Н.В. Штырлин, М.Н. Агафонова, Т.И. Виноградова, М.З. Догонадзе, Е.Г. Соколович, Ю.Г. Штырлин // «Современные проблемы химии, технологии и фармации»: Материалы междунар. науч.-практ. конф. -Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 2020. - С. 346-348.

141. Заявка на пат № 2021121081 РФ, C07D 213/67, C07D 213/02, A61P 31/06. Противотуберкулезное средство на основе производного пиридоксина / Ю.Г. Штырлин, П.К. Яблонский, Н.В. Штырлин, Е.Г. Соколович, Т.И. Виноградова, Р.М. Хазиев, М.Н. Агафонова, В.Г. Штырлин, М.З. Догонадзе, Н.В. Заболотных; ФГАОУ ВО КФУ, ФГБУ СПб НИИФ. - дата регистрации. - 16.07.2021.

142. Uchibayashi, M. New Fat-soluble Derivatives of Pyridoxine prepared by Selective Acylation / M. Uchibayashi // Chem. Pharm. Bull. - 1961. - V. 9, N. 3. - P. 182-186.

143. Korytnyk, W. Acyl migration and selective esterification in pyridoxol / W. Korytnyk, B. Paul // J. Org. Chem. - 1967. - V. 32, N. 12. - P. 3791-3796.

144. Хазиев, Р.М. Синтез гидразидов на основе производных пиридоксина и исследование их антимикобактериальной активности / Р.М. Хазиев, Н.В. Штырлин, О.А. Лодочникова, Н.В. Волобуева, Р.В. Честнова, А.П. Алексеев, Е.И. Романова, К.В. Балакин, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2018. - Т. 54, Вып. 3. - С. 421-425.

145. Wanka, L. The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives / L. Wanka, K. Iqbal, P.R. Schreiner // Chem. Rev. - 2013. - V.113, N. 5. - P. 3516-3604.

146. Aldrich, P.E. Antiviral agents. Structure-activity relationships of compounds related to 1-adamantanamine / P.E. Aldrich, E.C. Hermann, W. E. Meier, M. Paulshock, W.W. Prichard, J. A. Synder, J. Watts // J. Med. Chem. - 1971. - V. 14, N. 6. - P. 535-543.

147. Штырлин, Н.В. Синтез и биологическая активность четвертичных фосфониевых солей на основе 3-гидроксипиридина и 4-дезоксипиридоксина / Н.В. Штырлин, Р.М. Вафина, М.В. Пугачев, Р.М. Хазиев, Е.В. Никитина, М.И. Зелди, А.Г. Иксанова, Ю.Г. Штырлин // Известия Академии наук. Серия химическая - 2016. - N. 2. -C. 537-545.

148. Dzyurkevich, M.S. Synthesis of new pyridoxine derivatives by the reactions of acetyl ester group with various nucleophiles / M.S. Dzyurkevich, A.A. Palenova, K.O. Filippova, R.M. Khaziyev, N.V. Shtyrlin, R.S. Pavelyev, Yu.G. Shtyrlin // 3rd Russian Conference on Medicinal Chemistry - Тез. докл. - Казань, 2017. - С. 19.

149. Beena, D.S. Antituberculosis Drug Research: A Critical Overview / Beena, D.S. Rawat // Med. Res. Rev. - 2013. - V. 33, Iss. 4. - P. 693-764.

150. Robitaille, P.M. Schiff bases and geminal diamines derived from pyridoxal 5'-phosphate and diamines / P.M. Robitaille, R.D. Scott, J. Wang, D.E. Metzler // J. Am. Chem. Soc. - 1989. - V. 111, N. 8. - P. 3034-3040.

151. Кибардина, Л.К. Пиридоксаль в реакции с аминами и алифатическими диаминами / Л.К. Кибардина, А.В. Трифонов, Р.Х. Багаутдинова, А.Б. Добрынин, Е.М. Пудовик, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журн. Общ. Химии. - 2016. - №86, Т. 3. - С. 466-471.

152. Honnoraty, A.M. Procede de deracemisation des acides alpha-amines via le pyridoxal. I. Synthese et activite de formes polymerisables du pyridoxal / A.M. Honnoraty, L. Mion, H. Collet, R. Teissedre, A. Commeyras // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1995. - V. 7, N. 132. -P. 709-720.

153. Пат. № 2401263 C2 РФ, C07D 295/096, C07D 295/08, С07С 211/41, С07С 251/44, А61Р 31/16. Аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа / Ю.Н. Климочкин, М.В. Леонова, А.К. Ширяев, С.А. Кузнецов, Е.В. Головин, М.Ю. Скоморохов, Е.И. Бореко, О.В. Савинова, Н.И. Павлова; ФГБОУ ВО СамГТУ. - Опубл. - 10.10.2010.

154. Голышевская, В.И. Культуральные методы диагностики туберкулеза / В.И. Голышевская, М.В. Шульгина, Э.В. Севастьянова, В.Г. Акимкин, Г.М. Ванина, Д.В. Вахрушева, Б.И. Вишневский, М.А. Владимирский, О.А. Иртуганова, М.А. Кравченко, Т.Ф. Оттен, С.А. Попов, С.Г. Сафонова, Л.С. Федорова. - М.: Тверь, ООО «Издательство «Триада», 2008. - 208 с.

155. Martin, A. Resazurin microtiter assay plate testing of Mycobacterium tuberculosis susceptibilities to second-line drugs: rapid, simple, and inexpensive method / A. Martin, M. Camacho, F. Portaels, J.C. Palomino // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. -V. 47, N. 11. - P. 3616-3619.

156. Lamoureux, G. Use of the Adamantane Structure in Medicinal Chemistry / G. Lamoureux, G. Artavia // Curr. Med. Chem. - 2010. - V. 17, N. 26. - P. 2967-2978.

157. Suslov, E. Anti-influenza activity of diazaadamantanes combined with monoterpene moieties / E. Suslov, V.V. Zarubaev, A.V. Slita, K. Ponomarev, D. Korchagina, D.M. Ayine-Tora, J. Reynisson, K. Volcho, N. Salakhutdinov // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2017. - V. 27, N. 19. - P. 4531-4535.

158. Freshney, R.I. Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique and Specialized Applications / R.I. Freshney. - Wiley-Liss, Inc, 2010. - Р. 736.

159. Brennan, P.J. Isoniazid / P.J. Brennan, D.B. Young // Tuberculosis. - 2008. - V. 88, Iss. 2. - P. 112-116.

160. Von Keutz, E. Preclinical safety evaluation of moxifloxacin, a novel fluoroquinolone / E. Von Keutz, G. Schlüter // J. Antimicrob. Chemother. - 1999. - V. 43, Iss. 2. - P. 91-100.

161. Гилязетдинов, Э.М. Комплексообразование железа(Ш) с пиридоксиновыми производными изоникотиноилгидразонов / Э.М. Гилязетдинов, М.А. Ахмед, Р.М. Хазиев, Н.В. Штырлин, М.С. Бухаров, Н.Ю. Серов, В.Г. Штырлин // XV Всероссийская молодежная научно-инновационная школа «Математика и математическое моделирование». - Тез. докл. - Саров, 2021. - С. 4-5.

162. Baôcôeprep, A. OpraHHnecKHe pacTBopmenH / A. Baôcôeprep, Э. Проскауэр, A». phaahk, Э. Tync. - M.: Hïï., 1958. - C. 519.

163. Sheldrick, G.M. SHELXT: Integrating space group determination and structure solution / G. M. Sheldrick // Acta Crystallogr. - 2015. - V. 71. - P. 3-8.

164. Sheldrick, G.M. A Short History of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. Sect. A: Found. Crystallogr. - 2007. - V. 64, N.1. - P. 112-122.

165. Macrae, C.F. Visualization and analysis of crystal structures / C.F. Macrae, P.R. Edgington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, J. Van De Streek // J. Appl. Crystallogr. - 2006. - V. 39, N. 3. - P. 453-457.

166. Krutikov, A.A. New program for computation of the thermodynamic, spectral, and NMR relaxation parameters of coordination compounds in complex systems / A.A. Krutikov, V.G. Shtyrlin, A.O. Spiridonov, N.Yu. Serov, A.N. Il'yin, E.M. Gilyazetdinov, M.S. Bukharov // J. Phys. Conference Series. - 2012. - V. 394. - 012031 (6 p).

167. Shtyrlin, V.G. Stability, lability, spectral parameters and structure of complexes and stereoselective effects in the nickel(II) - L/D/DL-histidine - L/D/DL-methionine systems / V.G. Shtyrlin, E.M. Gilyazetdinov, N.Yu. Serov, D.F. Pyreu, M.S. Bukharov, A.A. Krutikov, N.S. Aksenin, A.I. Gizatullin, A.V. Zakharov // Inorg. Chim. Acta. - 2018. - V. 477. - P. 135147.