Синтез и биологические свойства алкенилпроизводных пиридоксина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Нгуен Тхи Нят Тханг

• Нгуен Тхи Нят Тханг
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Нгуен Тхи Нят Тханг

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ПРОИЗВОДНЫХ ВИТАМИНА Вб И

РЕАКЦИИ ВИТТИГА (Литературный обзор)

1.1. Витамин Вб и его производные

1.1.1. Общие сведения о витамине Вб

1.1.2. Биологическая активность производных витамина Вб

1.2. Реакция Виттига: общие сведения, механизм, стереохимия, применение.. 19 ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АЛКЕНИЛПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА (обсуждение результатов)

2.1. Реакция Виттига фосфониевых солей пиридоксина с карбонильными соединениями

2.1.1. Синтез моноалкенилпроизводных пиридоксина

2.1.2. Противоопухолевая активность соединений 4а-е

2.1.3. Синтез бис-алкенилпроизводных пиридоксина

2.1.4. Противоопухолевая активность соединений 16-20

2.2. Реакция Виттига альдегидов пиридоксина с фосфониевыми солями

2.2.1. Синтез альдегидов на основе пиридоксина

2.2.2. Синтез алкенилпроизводных по реакции Виттига альдегидов пиридоксина с фосфониевыми солями

2.2.3. Противоопухолевая активность соединений 27-40

2.3. Оптимизация химической структуры соединений лидеров

2.4. ИК- спектральные характеристики соединений-лидеров (16Ь, 38Ь, 38g)

2.5. Противоопухолевая активность алкенилпроизводных пиридоксина -

соединений-лидеров

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Исходные вещества

3.2. Физико-химические измерения

3.3. Методики синтеза соединений

3.3.1. Общая методика получения соединений 4 и 5

3.3.2. Общая методика получения соединений 8 и 9

3.3.3.Общая методика получения соединений 10 и 11

3.3.4. Общая методика получения соединений 16-21

3.3.5. Общая методика получения соединений 24 и 25

3.3.6. Общая методика получения соединений 27 и 28

3.3.7. Общая методика получения соединений 30-33

3.3.8. Общая методика получения соединений 34-36

3.3.9. Общая методика получения соединений 38 и 39

3.3.10.Общая методика получения соединений 44 и 45

3.4. Определение цитотоксичности синтезированных соединений

3.5. Определение мембранопроницаемости соединения 16Ь

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологические свойства алкенилпроизводных пиридоксина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Направленный синтез и установление взаимосвязи структуры органических соединений с их биологическими свойствами являются одним из приоритетных направлений современной органической химии. В настоящее время наиболее актуальной является задача синтеза биологически активных соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью, поскольку смертность от рака в мире продолжает неуклонно возрастать и, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, через несколько лет выйдет на первое место, превысив смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

В течение последних двух десятилетий, сначала в отделе прикладной химии Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского федерального университета, а позднее и в отделе медицинской химии Научно-образовательного центра фармацевтики КФУ, проводятся систематические исследования по синтезу и исследованию биологических свойств производных природного соединения пиридоксина, вовлеченного в метаболизм с более 100 ферментами. Несмотря на то, что многие физико-химические и биологические свойства производных пиридоксина уже изучены достаточно хорошо, синтетический потенциал этих соединений остается по-прежнему весьма обширным.

В настоящей работе сконцентрировано внимание на синтезе производных пиридоксина, содержащих алкенильный фрагмент в различных положениях пиридоксинового цикла. Целесообразность такой модификации была обусловлена тем, что, как известно из литературных данных, некоторые производные пиридоксина с алкенильными фрагментами обладают противоопухолевой активностью.

Степень разработанности темы исследования. Исследование биологической активности производных пиридоксина представляет значительный интерес для разработки новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. В частности, синтез алкенилпроизводных пиридоксина и модификация образующейся

двойной связи позволяет получить новый класс кандидатов в лекарственные средства, которые обладали бы высокой активностью и улучшенным профилем безопасности.

Цель и задачи исследования. Целью работы является синтез широкого ряда алкенилпроизводных пиридоксина и исследование их противоопухолевой активности.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

- разработка подходов к синтезу исходных фосфониевых солей и альдегидов на основе ацеталей пиридоксина;

- разработка и оптимизация подходов к синтезу широкого ряда алкенилпроизводных пиридоксина на основе реакции Виттига;

- исследование цитотоксичности in vitro полученных соединений на клетках рака молочной железы человека MCF-7 и условно-нормальных эмбриональных клетках почки человека HEK-293, с последующим выявлением структуры соединений-лидеров;

- оптимизация химической структуры выявленных соединений-лидеров и исследование их противоопухолевой активности на широком ряде опухолевых клеток.

Научная новизна работы.

Впервые разработан синтетический протокол, позволяющий проводить реакцию Виттига четвертичных моно- и бисфосфониевых солей пиридоксина с рядом алифатических и ароматических альдегидов и оптимизированы методики выделения целевых продуктов реакций. Реакцию проводили в закрытом сосуде под давлением при температуре (70-80) oC c использованием хлористого метилена в качестве растворителя. В ходе реакции образуются классические и неклассические продукты реакции Виттига.

Проведена реакция Виттига альдегидов пиридоксина с рядом ацилпроизводных фосфониевых солей и оптимизированы условия проведения данной реакции. Данным способом впервые были получены алкенилпроизводные, содержащие фрагмент природного соединения куркумина и халконовый фрагмент. Реакции протекают преимущественно с образованием Е-алкенов с выходом более 70 %. Показано, что соединения, содержащие фрагмент куркумина, в растворе находятся в виде смеси двух таутомеров - дикетонной и кето-енольной формы - в близких соотношениях, однако кето-енольная форма несколько преобладает. Установлено, что положение таутомерного равновесия не зависит от природы растворителя.

Впервые реакцией альдольно-кротоновой конденсации 3,4-диметоксибензальдегида и 3-гидрокси-4-метоксибензальдегида (ванилина) с рядом алкенилпроизводных пиридоксина, содержащих халконовый фрагмент по пятому положению пиридоксинового цикла, получены соответствующие несимметричные аналоги С5-куркумина.

Предложенный способ является удобным методом синтеза широкого ряда Е- и 2-алкенилпроизводных пиридоксина по пятому и шестому положению пиридоксинового цикла.

Впервые современными методами - МТТ-тестом и конфокальной микроскопией - изучены противоопухолевые свойства ряда синтезированных алкенилпроизводных пиридоксина. Выявлено, что наиболее активными и безопасными являются соединения, содержащие стильбеновый фрагмент в шестом положении или халконовый фрагмент в пятом положении пиридоксинового цикла.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработаны синтетические подходы, позволяющие получать ряд биологически активных алкенилпроизводных пиридоксина по пятому и шестому положению пиридоксинового цикла. Реакция Виттига с использованием фосфониевых солей пиридоксина или альдегидов пиридоксина в качестве исходных соединений

эффективно протекает в хлористом метилене в присутствии избытка основания (триэтиламина или гидрида натрия) при (70-80) оС в закрытом сосуде под давлением. Реакция альдольно-кротоновой конденсации производных пиридоксина, содержащих халконовый фрагмент, с 3,4-диметоксибензальдегидом и ванилином протекает в хлористом метилене при 70 оС в течение 7 дней. Разработанные методы могут широко применяться в лабораторных синтезах.

Показано, что некоторые синтезированные алкенилпроизводные пиридоксина проявляют in vitro высокую противоопухолевую активность, сопоставимую или превосходящую таковую для препаратов сравнения - доксорубицина и тамоксифена. Полученные результаты могут быть использованы при разработке новых высокоэффективных и безопасных противоопухолевых лекарственных средств.

Методология и методы исследования. Соединения получены с использованием различных методов классического органического синтеза. Состав и структура соединений доказаны с помощью методов масс-спектрометрии высокого разрешения в комплексе с ВЭЖХ, спектроскопии ЯМР (1H, 13C, NOESY, COSY, HSQC), ИК-спектроскопии и РСА. Цитотоксичность исследуемых соединений определена с использованием пролиферативного MTT-теста.

Положения, выносимые на защиту.

- Методики синтеза алкенилпроизводных пиридоксина по реакции Виттига;

- Данные по стереохимии и кето-енольному равновесию продуктов реакции Виттига - алкенилпроизводных пиридоксина;

- Результаты исследования противоопухолевой активности полученных алкенилпроизводных пиридоксина и структура соединений-лидеров;

- Результаты оптимизации химической структуры выявленных соединений-лидеров с целью увеличения их противоопухолевых свойств.

Личный вклад автора. Автор участвовал в постановке цели и задач исследования. Автором самостоятельно проведен анализ литературных данных, выполнена экспериментальная работа по синтезу и исследованию

противоопухолевых свойств алкенилпроизводных пиридоксина. Автор принял участие в обсуждении результатов и формулировке выводов, подготовке статей и тезисов докладов. Все соединения, представленные в диссертационной работе, синтезированы соискателем лично.

Степень достоверности.

- Использование современных методов исследования структуры соединений обеспечивает достоверность полученных результатов.

- Цитотоксичность исследуемых соединений определена с использованием общепринятого пролиферативного МТТ-теста с использованием планшетного ридера TECAN (Швейцария).

Апробация работы.

Основные результаты диссертационной работы были представлены на IV и V Всероссийских конференциях "Современные проблемы химической науки и фармации" (Чебоксары, 2015, 2016), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2016), Кластере конференций по органической химии «ОргХим» (Санкт-Петербург, 2016), Международной конференции молодых учёных по химии «Менделеев-2017» (Москва, 2017).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы три статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и шесть тезисов докладов. Подано две заявки на патент РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста, содержит 37 схем, 13 таблиц, 26 рисунков и состоит из введения, трех основных глав, выводов и списка цитируемой литературы, насчитывающего 192 источника.

В первой главе представлен обзор литературы, в котором рассматриваются синтез и свойства производных пиридоксина, реакция Виттига в синтезе функционализированных алкенов, а также биологические свойства этих алкенов. Во

второй главе приведены результаты исследований по синтезу алкенилпроизводных пиридоксина и исследованию их противоопухолевой активности. В третьей главе отражена экспериментальная часть.

Работа выполнена в Научно-образовательном центре фармацевтики Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет» и является частью исследований по основному научному направлению Химического института им. А.М. Бутлерова КФУ «Синтез, строение, реакционная способность и практически полезные свойства органических, элементоорганических и координационных соединений». Диссертационная работа выполнялась в рамках проектной части государственного задания в сфере научной деятельности (по заданию № 12.67.2014/К) «Синтез и оптимизация структуры соединений-лидеров -кандидатов в противоопухолевые, ноотропные, антихолинэстеразные, противомикробные и сердечно-сосудистые лекарственные средства» (2014-2016 гг.).

Автор выражает благодарность и признательность научному руководителю д.х.н. Штырлину Ю.Г., к.х.н. Павельеву Р.С. и к.х.н. Пугачеву М.В. за постоянную всестороннюю поддержку и понимание, а также за ценные советы и активное участие при обсуждении работы, к.б.н. Иксановой А.Г. и к.б.н. Бондарь О.В за помощь в проведении биологических экспериментов, д.х.н. Балакину К.В. за помощь в анализе механизма противоопухолевого действия некоторых синтезированных соединений, д.х.н Племенкову В.В. за помощь в анализе ИК-спектров, к.х.н. Кошкину С.А. и инженеру Гришаеву Д.Ю. за съемку масс-спектров, к.ф.-м.н. Гнездилову О.И. и инженеру Хаярову Х.Р. за съемку ЯМР-спектров, д.х.н. Катаевой О.Н. и к.х.н. Лодочниковой О.А. за проведение рентгеноструктурного анализа, к.х.н. Штырлину Н.В., к.х.н. Стрельнику А.Д., к.х.н. Гарипову М.Р., к.б.н. Казаковой Р.Р., студенту Булатову Т.М., студенту Зиганшиной А.А. и всем сотрудникам отдела медицинской химии Научно-образовательного центра фармацевтики за помощь в проведении работы.

ГЛАВА 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ПРОИЗВОДНЫХ ВИТАМИНА Вб И РЕАКЦИИ ВИТТИГА (Литературный обзор)

1.1. Витамин Вб и его производные

1.1.1. Общие сведения о витамине Вб

Витамин В6 впервые был обнаружен в 1932 году исследователем Одаке, который выделил витамин В1 в процессе полировки риса и в качестве побочного продукта обнаружил витамин В6. В 1934 году венгерский ученый Пол Дьёрдь впервые описал витамин В6, находящийся в дрожжах в качестве активного «фактора профилактики пеллагры крыс». В 1938 году кристаллы витамина В6 были выделены из дрожжей. В 1939 году после определения структуры витамина В6 Пол Дьёрдь назвал данное вещество пиридоксином из-за его структурной аналогии с пиридином [1, 2].

В дальнейших исследованиях было показано, что пиридоксин в живых организмах находится также в форме пиридоксаля и пиридоксамина [3]. Все три витамера фосфорилируются с образованием пиридоксин-5'-фосфата, пиридоксаль-5'-фосфата и пиридоксамин-5'-фосфата [4, 5]. Название "витамин В6" является общим термином для группы из шести натуральных водорастворимых витамеров [6]. Основными формами витамина В6 в плазме крови являются пиридоксаль-5'-фосфат, пиридоксаль и 4-пиридоксиловая кислота [7, 8]. Были обнаружены также 4'-0-метилпиридоксин и 4'-0-метилпиридоксин-5'-глюкозид, которые являются токсичными компонентами некоторых пищевых продуктов [9, 10].

Как и многие другие витамины, витамин В6 может функционировать и как кофермент, и как шаперон [11]. Пиридоксин и его аналоги играют важную роль в клеточном обмене веществ, в эмбриогенезе и в работе нервной системы человека. Пиридоксаль-5'-фосфат-зависимые ферменты катализируют более 140 различных ферментативных реакций, таких как переаминирование, рацемизация,

декарбоксилирование, альфа- и бета-элиминирование [12, 13]. Эти ферменты участвуют в процессе метаболизма углеводов, аминокислот, жирных кислот [14]. Пиридоксаль-5'-фосфат также проявляет свойства антиоксиданта [15, 16]. Блокирование метаболизма витамина B6 может вызвать нарушение функций нейромедиаторов, что в результате приводит к эпилепсии, нервно-мышечным, нейродегенеративным и сердечно-сосудистым заболеваниям [17, 18].

1.1.2. Биологическая активность производных витамина Вб

Пиридоксаль-5'-фосфат способен катализировать разнообразные ферментативные реакции посредством образования интермедиата (экстернального альдимина) - основания Шиффа на основе пиридоксаль-5'-фосфата и субстрата [1924].

Впервые координацией витамеров В6 по отношению к металлам заинтересовался Снелл и его сотрудники [25, 26]. Они обнаружили, что пиридоксамин может быть получен в процессе нагревания пиридоксаля с аминокислотами в водном растворе с нейтральным pH. Метзлер и Снелл сообщили, что скорость таких неферментативных реакций переаминирования усиливалась ионами меди (II), алюминия (III) и железа (III) через формирование комплексов с основанием Шиффа [27, 28]. Предполагалось, что стабилизация карбаниона с помощью комплекса основания Шиффа и металла более эффективна, чем стабилизация с помощью протона [29, 30].

Некоторые комплексы витамеров В6 с металлами обладают большим потенциалом для применения в различных областях [31]. Одним из таких комплексов является [VO{(пиридоксаль)2medpt}]Q2 (medpt = #Д-бис-(3-аминопропил)метиламин), который имеет инсулиноподобную активность [32]. Мукерджи и его сотрудники получили комплекс оксованадия (IV) ^О {(пиридоксаль)2medpt}]Q2 путем перемешивания смеси пиридоксаль гидрохлорида с

VO2 и medpt в сухом метаноле [33, 34]. Показано, что данный комплекс лучше других аналогов влияет на поглощение глюкозы и высвобождение свободных жирных кислот.

Особый интерес представляют пиридоксаль изоникотиноилгидразоны (PIH), которые являются производными пиридоксаля и входят в состав препаратов для лечения заболеваний, связанных с избытком железа, таких как талассемия [35]. Комплекс [FeQ2(PIH)(H2O)]CbH2O был получен путем взаимодействия PIH и соли железа (III) [36].

В работах [37-39] описано получение комплекса витамера В6 с марганцем (II) -Na5[Mn2Na(dpdp5H)2(2H2O)]48H2O (dpdp = Д#-бис(пиридоксин-5-фосфат) этилендиамин-#,^-диуксусной кислоты)) и применение его в качестве гепатобилиарного контрастного вещества для магнитно-резонансной томографии.

^-метилпиридоксин (MePN), являющийся метаболитом витамина B6 [40], при взаимодействии с SnMe2O образует комплекс [SnMe2(MePN)2], обладающий противоопухолевой активностью по отношению к клеткам эпителиальной карциномы шейки матки [41].

Аналог кофермента витамина В6 ^)-5'-0-фосфоно-пиридоксиниденероданин (B6PR) является антагонистом ВИЧ-1 - транс-активирующего транскрипционного регуляторного белка Tat [42]. Кессель в ходе своей работы синтезировал из B6PR и транс-ретиноевой кислоты (ATRA) ряд сопряженных аналогов витамина В6, которые представляют интерес в качестве противовирусных средств, особенно для лечения болезней, связанных с РНК-содержащими вирусами, такими как ВИЧ-инфекции [43].

В работах [44-46] исследована пиридоксальфосфат-6-азофенил-2',4'-диметилсульфоновая кислота (PPADS) в качестве селективного антагониста P2X рецепторов (схема 1), принадлежащих к семейству АТФ-зависимых пуринорецепторов и обеспечивающих внеклеточный уровень АТФ.

о

SO,Na

Рисунок 1 - PPADS

Антагонистический эффект некоторых производных пиридоксина на пуриновые рецепторы был исследован в нашей группе в работе [47]. Соединение 2с, согласно результатам экспериментов in vitro, является селективным антагонистом P2X-рецептора (схема 1).

Никотиноилгидразоны пиридоксаля проявляют противотуберкулезную активность и противоопухолевую активность по отношению к клеткам рака молочной железы in vitro. Изоникотиноилгидразон пиридоксаля проявляет антиоксидантные свойства и представляет интерес в качестве хелатирующего агента при лечении заболеваний, связанных с избытком железа в организме [48-51]. Пиридоксальбензоилгидразон и его аналоги предложено использовать в качестве ингибиторов фиброза [52].

2 - a) R1 = Н; R2 = Н; b) R1 = Н; R2 = СН3; с) R1 = СН3; R2 = СН3; d) R1 = Н; R2 = С2Н5; е) R1 = Н; R2 = СН(СН3)2; f) R1 = Н; R2 = н-С7Н15; g) R1 = Н; R2 = н-С8Н17

Схема 1

На сегодняшний день известен способ лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний путем введения фармацевтических средств, в состав которых входят аналоги пиридоксина, способствующие ингибированию свертывания и агрегации тромбоцитов [53-55].

Пиридитол 4 (бис-(2-метил-3-гидрокси-4-гидроксиксиметил-5-метил-пиридил)дисульфид) известен как один из эффективных ноотропных препаратов. Его синтез осуществляется в две стадии из пиридоксина гидрохлорида 1 через стадию образования дибромида 3 (схема 2) [56, 57].

Схема 2

Также были изучены свойства трёх производных оксима пиридоксаля в качестве реактиваторов ацетилхолинэстеразы (рисунок 2) [58].

но.

он

>г

А = I, С1, —<0~8°з

Рисунок 2 - Производные оксима пиридоксаля

В работе [59] описан синтез нового класса мощных ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстеразы на основе пиридоксина, структурно аналогичных

пиридостигмину, но при этом значительно более безопасных in vivo (соединения 6a-j, схема 3). Синтез осуществляется через стадию образования семичленного ацеталя пиридоксина 5.

1 5а-] 6а-] (45 - 80%)

а) ^ = Я2 = Н; Ь) Я! = Н, = СН3; с) = СН3, Я2 = СН3; (1) ^ = Н, = С2Н5;

е) Я] = Н, Я2 = С3Н7. ^ Я, = Н, Я2= 1-С3Н7. g) Я! = Н, Я2 = трет-С4Н9; Ь) Я! = Н, Я2 = п-С7Н15; 0 Я! = Н, Я2 = п-С8Н17; ^ =Я,К2 = СН(СН3)С9Н19;

а - Н+, Я,С(0)Я2, толуол Ь -1) ШОН в С2Н5ОН или Н20), 2) (СН3)2МС(0)С1 в ДМФА, 30°С 3) СН3Вг в ДМФА, 3 дня

Схема 3

Было показано, что большой ряд (более 40) бета-замещенных спиртов на основе производных пиридоксина 7 обладают высокими антиадренергическими свойствами (рисунок 3) [60].

R = NHCH(CH3)2; NHC12H25; N(CH2CH2)20; 0CH(CH3)2; NHC(CH3)3; 0CH2CH3; NHC(CH3)2CH2CH3 и др.

Рисунок 3 - Производные пиридоксина с антиадренергической активностью

Также в работе [61] был описан синтез широкого ряда аммониевых солей пиридоксина. Их цитотоксичность и антибактериальная активность были исследованы in vitro. Согласно результатам исследований, бис-аммониевые соли пиридоксина 8, содержащие две диметилоктиламинные группы, обладают высокой антибактериальной активностью (рисунок 4).

Рисунок 4 - Бис-аммониевая соль на основе пиридоксина

В работе [62] было показано, что синтетические четвертичные фосфониевые соли 9 и 10 на основе 4-дезоксипиридоксина оказывают антибактериальный и противоопухолевый эффекты in vitro (рисунок 5).

но.

АсО.

9а-с 10а"с

a) R=C6H5; b) R=h-CH3-C6H5; с) R=C4H9

Рисунок 5 - Фосфониевые соли на основе 4-дезоксипиридоксина

Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальной активностью по отношению к некоторым штаммам микроорганизмов, таким как Staphylococcus aureus и его метициллин-резистентным штаммам (MRSA), впервые были описаны в патенте [63].

Ряд моно- и бисфосфониевых солей на основе пиридоксина были описаны в работах [64, 65]. Монофосфониевые соли по пятому положению пиридоксинового цикла 13, 14 были получены в результате ряда реакций ^хема 4):

- образование ацеталя (кеталя) пиридоксина 11 из пиридоксина 1;

- хлорирование ацеталя (кеталя) пиридоксина 11 с помощью тионилхлорида, приводящее к образованию хлорпроизводных пиридоксина 12;

- взаимодействие полученного хлорпроизводного пиридоксина с трифенилфосфином;

- снятие ацетальной защиты в кислой среде.

ОН

СН3С(0)К, НС1

он

80С1,

СН2С12

а) Ы=Н; Ь) Я=СН3

11а,Ь

Р+РЬ

2С1"

12а, Ь

РРЬ3 СН3СК

Н20, НС1 О

Схема 4

5,6-Бисфосфониевые соли 17 получают из гидроксиметильного семичленного ацеталя пиридоксина 15 через стадию образования дихлорпроизводного пиридоксина 16 (схема 5).

но

он

СН3С(0)СН3, ОН НС1 но

80С12 СН2С12

он

Схема 5

Синтезированные таким образом фосфониевые соли обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к грамположительным бактериям. При этом показано, что большинство полученных фосфониевых солей без кетальной защиты гидроксиметильных групп антибактериальной активностью не обладают [66].

Корытник с соавторами получил и проанализировал противоопухолевую активность винильных производных пиридоксина по второму, четвертому и пятому положению [67, 68]. Оказалось, что данные соединения обладают противоопухолевыми свойствами, но при этом имеют и очень высокую токсичность.

Таким образом, молекула пиридоксина является перспективным скаффолдом для химической модификации с целью получения различных биологически активных соединений, в том числе соединений с противоопухолевыми свойствами. Одним из наиболее удобных способов получения алкенов является реакция Виттига илидов фосфора, генерируемых из соответствующих четвертичных фосфониевых солей, с карбонилсодержащими соединениями. По этой причине в настоящей работе

представлялось целесообразным провести анализ литературных данных по реакции Виттига.

1.2. Реакция Виттига: общие сведения, механизм, стереохимия, применение

Четвертичные фосфониевые соли являются одним из ключевых классов фосфорорганических соединений и представляют интерес для получения практически полезных соединений с ценными химическими и биологическими свойствами.

Арилзамещенные фосфониевые соли были синтезированы взаимодействием арилгалогенидов с фосфинами в жестких условиях (при высоких температурах в отсутствии растворителя) или при воздействии микроволнового облучения [69].

На сегодняшний день известны другие методы синтеза, которые позволяют получать целевые продукты с хорошими выходами. Получение арилзамещенных фосфониевых солей 19 из трифенилфосфинов 18 и арилгалогенидов в присутствии комплекса палладия описано Шареттом и его сотрудниками (схема 6) [70].

о

С6Н5-Х

¿+ X"

125°С

18

19а-с1

a) = = Я3 = С6Н5; X = ОТГ

b) Ы.! = Ы2 = С6Н5; Ы3 = СН3; X = ОТГ

c) Я! = Я2 = Я3 = /?-ОСН3-С6Н5; X = ОТ£ й) Ь^ = Ы2 = Ы3 = />-С1-С6Н5; X = ст

о

II

OTf = о=?—О"

Схема 6

Альтернативный метод синтеза был недавно опубликован Зуге и его сотрудниками [71]. Арилзамещенные фосфониевые соли 20 были получены из

генерируемых in situ аринов и фосфинов при комнатной температуре. Ограничением метода является использование только 2-(триметилсилил)арилтрифлатов и низкая региоселективность в ходе образования связи между несимметричными аринами и фосфинами (схема 7).

Rj с6н5

I С6н5-Х, CH3CN I

18

X"

R3^ R2 20°с Ri I R3

r2

20a-d

a)R1 = R2 = R3 = C6H5;X = OTf g

b) Rj = R2 = C6H5; R3 = CH3; X = OTf

c) Rj = R2 = R3 = />-ОСН3-С6Н5; X = OTf

OTf= 0=S—O"

d) Ri = R2 = R3 = р-С1-С6Н5; X = OTf CF

з

Схема 7

Дентон и его сотрудники предложили новый метод образования С-? связей в мягких условиях. Окислительно-восстановительная реакция дифенилиодониевой соли с фосфинами приводит к образованию фосфониевой соли 21 (схема 8). Для инициирования радикальной реакции было использовано комбинированное воздействие видимого света и комплекса Ru(PYBI)3Q2 [72].

С6Н5 С6Н5

Ri С6Н5

I Ru(piby)3Cl2,6Н20, CH3CN |

р -Pi ^

видимый свет, 30°С R^ | R3

18

R2 21a-d

Ru(piby)3Cl2 = Три(биспиридин)рутениум(П)хлорид

a) Rt = R2 = R3 = C6H5; X = OTf О

b) Ri = R2 = C6H5; R3 = CH3; X = OTf J л

1 2 6 5 3 3 OTf= 0^=S—O"

c) Rj = R2 = R3 =/>-OCH3-C6H5; X = OTf |

d) Ri = R2 = R3 = р-С1-С6Н5; X = OTf CF

з

Применение фосфониевых солей не ограничивается только синтезом илидов фосфора в реакции Виттига [73, 74]. Фосфониевые соли также применяют в качестве ионных жидкостей [75]. Благодаря наличию у четвертичных фосфониевых солей положительного заряда и высокой липофильности, их использовали и для доказательства существования электрохимического потенциала в митохондриальных мембранах [76]. В биологических исследованиях фосфониевые соли используют в качестве переносчиков лекарственных средств, флуоресцентных меток и антиоксидантов [77, 78]. Четвертичные фосфониевые соли обладают антибактериальной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий и паразитов [79], а также проявляют пролиферативную и противоопухолевую активность [80-84]. В последнее время четвертичные фосфониевые соли активно исследуются в качестве нового перспективного класса органокатализаторов [85-89]. Одним из них является мультифазный катализатор МРТС (рисунок 6), содержащий три активных фосфониевых сайта, способных катализировать реакцию алкилирования производных флуорена и куркумина [90].

МРТС

Рисунок 6 - Трифенилфосфониевый мультифазный катализатор

Известно, что диполярные фосфорильные соединения стабилизируются р-ё связями. Стабилизация с помощью этой связи приводит к образованию карбаниона рядом с фосфониевым центром (рисунок 7).

Я Я

я—р—С"—Я ^-► я—Р=С—я

1 н ян

Рисунок 7 - Илид фосфора

Реакционная способность илидов фосфора зависит в первую очередь от природы заместителей у атома углерода. Илиды с электроноакцепторными заместителями, как правило, обладают низкой нуклеофильностью к карбонильным соединениям. Илиды являются сильными основаниями, легко протонируются спиртом или водой и очень чувствительны к кислороду воздуха [91, 92].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нгуен Тхи Нят Тханг, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИХ ИСТОЧНИКОВ

1. Sutton, M. Vitamin B6: A long known compound of surprising complexity / M. Sutton, L. Jan-Erik, H. Christopher, H. Hellman // Molecules. - 2009. - V. 14. - P. 329351.

2. Rosenberg, I.H. A history of the isolation and identification of vitamin B6 / I.H. Rosenberg // Ann. Nutr. Metab. - 2012. - V. 61. - P. 236- 238.

3. Wait, R.G. Chemoenzymatic synthesis of 1-deaza-pyridoxal 50-phosphate / R.G. Wait, D.T. Michael // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - V. 20, № 3. -P. 1352-1354.

4. Lee, Y.P. Human brain pyridoxal-5'-phosphate phosphatase (PLPP): protein transduction of PEP-1-PLPP into PC12 cells / Y.P. Lee, D.W. Kim, M.J. Lee, S.I. Kim, S.H. Lee // BMB Rep. - 2008. - V. 41. - P. 408-413.

5. Santanu, P. Bimetallic magnetic nanoparticle as a new plat form for fabrication of pyridoxine and pyridoxal-5' phosphate imprinted polymer modified high through put electrochemical sensor / P. Santanu, R. Ekta, D. Ranajit, P. Karfa, S. Kumar // Biosensors and Bioelectronics. - 2015. - V. 73. - P. 234-244.

6. Robert, B.R. Handbook of Vitamins / B.R. Robert, Z. Janos, W.S. John, P.J. Stover // CRC Press Reference. - 2007. - P. 1-608.

7. Daisuke, K. Decrease in pyridoxal-5'-phosphate concentration and increase in pyridoxal concentration in rat plasma by 4'-O-methylpyridoxine administration / K. Daisuke, Y. Teruki, J. Atsushi, M. Ishikawa, K. Sasaki // Nutria ion research. - 2015. - P. 637-642.

8. Hou, C.T. Higher plasma homocysteineis associated with lower vitamin B6 status in critically ill surgical patients / C.T. Hou, Y.H. Wu, C.H. Cheng, P.N. Huang, Y.C. Huang // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - V. 27. - P. 695-700.

9. Kobayashi, D. Toxicity of 4'-O-methylpyridoxine-5'-glucoside in ginkgo biloba seeds / D. Kobayashi, T. Yoshimura, A. Johno // Food Chem. - 2011. - V. 126. - P. 11981202.

10. Da Silva, V.R. Vitamin B6 / V.R. Da Silva, K.A. Russell, J.F. Gregory // Tenth ed. New Jersey: Wiley-Blackwell. - 2012. - P. 307-320.

11. Bowling, F.G. Pyridoxine supply in human development / F.G. Bowling // Semin. Cell. Dev. Biol. - 2011. - V. 22. - P. 611-618.

12. Jesse, F.G. Vitamin B6 nutritional status and cellular availability of pyridoxal 50-phosphate govern the function of the transsulfuration pathway's canonical reactions and hydrogen sulfide production via side reactions / F.G. Jesse, N.D. Barbara, R.A. Luisa, M. Ralat, P.W. Stacpoople // Biochimie. - 2016. - V. 126. - P. 21-26.

13. Martino, L.S. Vitamin B6 salvage enzymes: mechanism, structure and regulation / L.S. Martino, C. Roberto, K.S. Martin // Biochimica et Biophysica Acta. - 2011. - V. 1814. - P. 1597-1608.

14. Stéphane, M. Pyridoxal-5'-phosphate-dependent enzymes involved in biotin biosynthesis: structure, reaction mechanism and inhibition / M. Stéphane, P. Olivier // Biochimica et Biophysica Acta. - 2011. - V. 1814. - P. 1459-1466.

15. Jorge, M.O. Pyridoxal-50-phosphate deficiency is associated with hyperhomocysteinemia regardless of antioxidant, thiamine, riboflavin, cobalamine, and folate status in critically ill patients / M.L. Jorge, F. Daniela, Q.O. Bartolom, A.P. Cruz, M. Rodriquez, E.P. Delpozo // Clinical Nutrition. - 2016. - V. 35. - P. 706-712.

16. Shen, J. Association of vitamin B-6 status with inflammation, oxidative stress, and chronic inflammatory conditions: the Boston Puerto Rican health study / J. Shen, C.Q. Lai, J. Mattei // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. - V. 91. - P. 337-342.

17. James, W.W. Intracellular trafficking of the pyridoxal cofactor. Implications for health and metabolic disease / W.W. James // Archives of Biochemistry and Biophysics. -2016. - V. 592. - P. 20-26.

18. Cheng, X. Updating the relationship between hyperhomocysteinemia lowering therapy and cardiovascular events / X. Cheng // Cardiovasc Ther. - 2013. - V. 31. - P. 1926.

19. Michael, D.T. Controlling reaction specificity in pyridoxal phosphate enzymes / D.T. Michael // Biochimica et Biophysica Acta. - 2011. - V. 1814. - P. 1407-1418.

20. Riccardo, P.A genomic overview of pyridoxal-phosphate-dependent enzymes / P.A. Riccardo, P. Alessio // EMBO Rep. - 2003. - V.4. - P. 850-854.

21. Eliot, A.C. Pyridoxal phosphate enzymes: mechanistic, structural, and evolutionary considerations. / A.C. Eliot, J.F. Kirsch // Annu. Rev. Biochem. - 2004. - V. 73. - P. 383-415.

22. Robert, A.J. Pyridoxal phosphate-dependent enzymes / A.J. Robert // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure and Molecular Enzymology . - 1995. - V. 1248. - P. 81-96.

23. Rios, A. Current opinion in chemical biology / A. Rios, J.F. Kirsch //A. Rios. -2004. - V. 13. - P. 475.

24. Major, D.T. A combined quantum mechanical and molecular mechanical study of the reaction mechanism and alpha-amino acidity in alanine racemase / D.T. Major, J. Gao // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - V. 128. - P. 16345-16357.

25. José, S.C. Coordination chemistry of vitamin B6 and derivatives: A structural overview / S.C. José, C. Delfina, S. José // Coordination Chemistry Reviews. - 2012. - V. 256. - P. 3026-3062.

26. Snell, E.E. The vitamin B6 group / E.E. Snell // J. Am. Chem. Soc. -- 1945. - V. 67. - P. 194-197.

27. Ritter, E. Schiff bases in biological systems / E. Robert, P. Przybylski, B. Brzezinski, E. Ritter // Curr. Org. Chem. - 2009. - V. 13. - P. 241-249.

28. Metzler, D.E. Some transamination reactions involving vitamin B6 / D.E. Metzler, E.E. Snell // J. Am. Chem. Soc. - 1952. - V. 74. - P. 979-983.

29. Shasad, S. Coupling of functional hydrogen bonds in pyridoxal-5' phosphate-enzyme model systems observed by solid-state NMR spectroscopy / S. Shasad, S. David, D.T. Michael, H.H. Limbach // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - V. 129. - P. 4455.

30. Zabinski, R.F. Metal ion inhibition of nonenzymatic pyridoxal phosphate catalyzed decarboxylation and transamination / R.F. Zabinski, M.D. Toney // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - V. 123. - P. 193-198.

31. Mackey, A.D. Modern nutrition in health and disease / A.D. Mackey, S.R. Davis, J.F. Gregory // Lippincott Williams & Wilkins. - 2006.-Tenth Edition.

32. Lee, J.S. Surface chemistry of vitamin: pyridoxal 5'-phosphate (vitamin B6) as a multifunctional compound for surface functionalization / J.S. Lee, K. Kim, K. Lee, P. Joseph, K. Yang, S.W. Cho, H. Lee // Adv. Funct. Mater. - 2015. - V. 25. - P. 4754-4760.

33. Mukherjee, T. Synthesis, spectroscopic characterization, insulin-enhancment, and competitive DNA binding activity of a new Zn (II) complex with a vitamin Вб derivative -a new fluorescence probe for Zn (II) / T. Mukherjee, J.C. Pessoa, A. Kumar, R.S. Asit // Dalton Transactions. - 2012. - V. 41. - P. 5260-5271.

34. Mukherjee, T. Formation of an unusual pyridoxal derivative: Characterization of Cu (II), Ni (II) and Zn (II) complexes and evaluation of binding to DNA and to human serum albumin / T. Mukherjee, J.C. Pessoa, A. Kumar, K. Amit, A.R. Sarkar // Inorganica Chimica Acta. - 2015. - V. 426. - P. 150-159.

35. Murphy, T.B. Structural studies of iron(III) complexes of the new iron-binding drug, pyridoxal isonicotinoyl hydrazone / T.B. Murphy, D.K. Johnson, N.J. Rose // Inorg. Chim. Acta. - 1985. - V. 66. - P. L67-L68.

36. Avramovici-Grisaru, S. The synthesis, crystal and molecular structure, and oxidation state of iron complex from pyridoxal isonicotinoyl / S. Avramovici-Grisaru, S. Sarel, S. Cohen, R.E. Bauminger // Isr. J. Chem. - 1985. - V. 25. - P. 288-292.

37. Buss, J.L. Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone analogs induce apoptosis in hematopoietic cells due to their iron-chelating properties / J.L. Buss, J. Neuzil, N. Gellert // Biochem. Pharmacol. - 2003. - V. 65. - P. 161-172.

38. Buss, J.L. Iron chelators in cancer chemotherapy / J.L. Buss, B.T. Greene, J. Turner, F.M. Torti, S.V. Torti // Curr. Top. Med. Chem. - 2004. - V. 4. - P. 1623-1635.

39. Tirkkonen, B. Physicochemical characterisation of mangafodipir trisodium / B. Tirkkonen, A. Aukrust, E. Couture, D. Grace, Y. Haile, K.M. Holm, H. Hope, A. Larsen // Acta Radiol. - 1997. - V. 38. - P. 780-789.

40. Korytnyk , S.C. Vitamin B6 pyridoxal phosphate / W. Korytnyk, D. Dolphin, R. Poulson // Wiley, New York. - 1986. - P. 371.

41. José, S.C. Diorganotin(IV) complexes of dideprotonated pyridoxine (PN, vitamin B6). The crystal structures of [SnEt2(PN-2H)] CH3OH, [SnEt2(PN-2H)(DMSO)] and [SnBu2(PN-2H)] / S.C. José, D. Maria, B. Couce, M.D. Couse, U. Rusco, A. Sanchez, J. Sordo, J.M. Varela // Journal of Organometallic Chemistry. - 2004. - V. 696. - P. 42364247.

42. Andreas, J.K. Synthesis of retinoid vitamin A-vitamin B6 conjugate analogues for antiviral chemotherapy / J.K. Andreas // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2003. - V. 300. - P. 793-799.

43. Klaus, D.S. Ionization state of pyridoxal 5V-phosphate in d-serine dehydratase, dialkylglycine decarboxylase and tyrosine phenol-lyase and the influence of monovalent cations as inferred by 31P NMR spectroscopy / D.S. Klaus, K.B. John, M. Cetina, S.P. Robert // Biochimica et Biophysica Acta. - 2006. - V. 1764, № 6. - P. 230-238.

44. Toth-Zsamboki, E. The intracellular tyrosine residues of the ATP-gated P2X(1) ion channel are essential for its function / E. Toth-Zsamboki, H. Watanabe, C. Oury, B. Nilius, J. Vermylen, M.F. Hoylaert // FEBS Lett. - 2002. - V. 524. - P. 15-19.

45. Gunter, L. The novel pyridoxal-5X-phosphate derivative PPNDS potently antagonizes activation of P2X receptors / L. Gunter, R. Jurgen, G. Hans // European Journal of Pharmacology. - 2000. - V. 387. - P. R19-R21.

46. Mulryan, K. Reduced vas deferens contraction and male infertility in mice lacking P2X1 receptors / K. Mulryan, D.P. Gitterman, C.J. Lewis, C. Vial, B.J. Leckie, A.L. Cobb, J.E. Brown, E.C. Conley // Nature. - 2000. - V. 403. - P. 86-89.

47. Ziganshin, A.U. Antagonistic properties of new non-phosphorylated derivatives of nitrogen-containing heterocycles towards P2 receptors / A.U. Ziganshin, O.S. Kalinina, A.D. Strelnik, M.R. Garipov, Yu.G. Shtyrlin // International Journal of Pharmacology. -2015. - V. 11. - P. 400-404.

48. Pat US 6989397 B1. Iron chelators and uses thereof / D. Richardson, P.V. Bernhardt, E.M. Becker; University Of Queensland, The Heart Research Institute Ltd.. -Ony6n. - 24.0.2006.

49. Sah, P. Nicotinyl and isonicotinyl hydrazones of pyridoxal / P. Sah // J. Amer. Chem. Soc. - 1954. - V. 76, № 6. - P. 300.

50. Hermes-Lima, M. The iron chelator pyridoxal isonicotinoyl hydrazone (PIH) and its analogues prevent damage to 2-deoxyribose mediated by ferric iron plus ascorbate / M. Hermes-Lima, P. Ponka, H.M. Schulman // Biochim. Biophys. Acta. - 2000. - V. 152, № 1

- 2. - P. 154-160.

51. Hermes-Lima, M. Pyridoxal isonicotinoyl hydrazone (PIH) prevents copper-mediated in vitro free radical formation / M. Hermes-Lima, M.S. Gonsalves, R.G. Andrade / Mol. Cell Biochem. - 2001. - V. 228, № 1 - 2. - P. 73-82.

52. Pat WO 41198, IPC A61/K 31/165. Method of inhibiting fibrosis with pyridoxal benzoyl hydrazone and analogs thereof / S. Murad, S.R. Pinell, H. Yang; Duke University.

- Ony6n. - 24.02.1998.

53. Pat US 0094761 A1, IPC C07D 401/02. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogues / W. Haque, J. Diakur, V. Pham, A. Rehman, T. Whitney, M. Omar, S. Yi, A. Qasim Khan; Merchant & Gould PC. - Ony6n. - 4.05.2006.

54. Zhang, W. Pyridoxine as a template for the design of antiplatelet agents / W. Zhang, J. Yao, V. Pham, T. Whitney, D. Froese, A.D. Friesen, L. Stang, C.X. Ashfaq Shuaib, J.M. Diakur, W. Haque // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2004. - V. 14, № 18. - P. 4747-4750.

55. Pat. US 0010015 A1, IPC A61K 31/4439. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses / W. Haque; Merchant&Gould PC. - Ony6n. - 15.01.2004.

56. Авакумов, В.М. Эффект пиридитола на метаболизм некоторых лекарств / В. М. Авакумов, М.А. Ковлер // Фарм. и Токсикол. - 1980. - Т. 43, № 3. - С. 417-421.

57. Ковлер, M.A. Синтез и нейрофармакологическая активность дисульфидных производных пиридоксина / M.A. Ковлер, А.Л. ^раев, М.В. Балякина, З.Н. Жукова, В.М. Авакумов, В.И. Гунар // Хим. - Фарм. Журн. - 1988. - Т. 22, № 10. - С. 11851187.

58. Jukic, M. Synthesis and structures of the novel pyridoxal oxime derivatives / M. Jukic, A. Hergold-Brundic, M. Cetina, A. Nagl, J. Vorkapic-Furac // Struct. Chem. - 2003. - V. 14, № 6. - P. 597-604.

59. Strelnik, A.D. Novel potent pyridoxine-based inhibitors of AChE and BChE, structural analogs of pyridostigmine, with improved in vivo safetyprofile / A.D. Strelnik, A.S. Petukhov, I.V. Zueva, Yu.G. Shtyrlin // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -2016. - V. 26. - P. 4092-4094.

60. Пат. 2569900 Российская Федерация, МПК С 07 D 213/28 Бета-адреноблокаторы на основе производных пиридоксина/ Ю.Г. Штырлин, Р.С. Павельев, Р.Р. Хайруллина, Л.Е. Зиганшина, Э.Г. Александрова, А.Ф. Сафина, А.Г. Иксанова, Г.Ф. Ситдикова, Н.Н. Хаертдинов - № 2014148399; 24.11.14; опубл. 10.12.15, Бюл. № 34.

61. Shtyrlin, N.V. Synthesis and antibacterial activity of novel quaternary ammonium pyridoxine derivatives / N.V. Shtyrlin, S.V. Sapozhnikov, S.A. Koshkin // Med Chem. -2015. - V. 11. - P. 656-665.

62. Штырлин, Н.В. Синтез и биологическая активность четвертичных фосфониевых солей на основе 3-гидроксипиридина и 4-дезоксипиридоксина / Н.В. Штырлин, Р.М. Вафина, М.В. Пугачёв, Р.М. Хазиев, Е.В. Никитина, М.И. Зелди, А.Г. Иксанова, Ю.Г. Штырлин // Известия академии наук. Серия химическая. - 2016. - № 2. - С. 537-545.

63. Пат. 2466728 РФ, МПК C07D213/67, C07F9/54, A61P31/00. Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина / Ю.Г. Штырлин, M.B. Пугачев, Н.В. Штырлин; ФГАОУ ВПО КФУ. - Опубл. - 20.11.2012.

64. Pugachev, M.V. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basis of pyridoxine / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, E.V. Nikitina, L.P. Sysoeva, T.I. Abdullin, A.G. Iksanova, A.A. Ilaeva, E.A. Berdnikov, R.Z. Musin, Yu.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, Iss. 14. - P. 4388-4395.

65. Pugachev, M.V. Bis-phosphonium salts of pyridoxine: the relationship between structure and antibacterial activity / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, S.V. Sapognikov, L.P. Sysoeva, A.G. Iksanova, E.V. Nikitina, R.Z. Musin, O.A. Lodochnikova, E.A. Berdnikov, Yu.G. Shtyrlin // Bioorg. Med. Chem. - 2013. - V. 21, N. 23. - P. 7329-7341.

66. Kanazawa, A. Synthesis and antimicrobial activity of dimethyl- and trimethyl-substituted phosphonium salts with alkyl chains of various lengths. / A. Kanazawa, T. Ikeda, T. Endo // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 1994. - V. 38. -№. 5. - P. 945-952.

67. Korytnyk, W. Substrate specificity of pyridoxine dehydrogenase from yeast, and the synthesis and biological activities of 5-vinyl and 5-ethynyl analogs of pyridoxo1 / W. Korytnyk, N. Angelino, B. Lachmann, P.G.G. Potti // J. Med. Chem. - 1972, V. 15, N. 12. - P. 1262-1265.

68. Korytnyk, W.A general method for modifying the 2-methyl group of pyridoxol. synthesis and biological activity of 2-vinyl- and 2-ethynylpyridoxols and related compounds / W. Korytnyk, S.C. Srivastava, N.Angelino, P.G. Potti, B. Paul // J. Paul, Med. Chem. - 1973, V. 16. - P. 1096-1101.

69. Meciarova, M. Synthesis of phosphonium salts—phosphine structure and inorganic salts effects / M. Meciarova, S. Toma, A. Loupy, B. Horvath // Phosph. Sulf. and Silicon. - 2008. - V. 183. - P. 21-33.

70. Tappe, F.M.J. Transition-metal-catalyzed C-P cross-coupling reactions / F.M.J. Tappe, V.T. Trepohl, M. Oestreich // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - V. 18. - P. 3037-3062.

71. Emmanuelle, R. Efficient synthesis of quaternary and p-stereogenic phosphonium triflates / R. Emmanuelle, T. Arnaud, J. Sylvain // Org. Lett. - 2010. - V. 12. - P. 15681571.

72. Fearnley, A.F. Synthesis of quaternary aryl phosphonium salts: photoredox-mediated phosphine arylation / A.F. Fearnley, J.An, M. Jackson, J. Bayardon, S. Juge // Chem. Commun. - 2016. - V. 52. - P. 4987-4990.

73. Wittig, G. From diyls to ylides to my idyll / G. Wittig // Science. - 1980. - V. 210. - P. 600-604.

74. Cody, G.C. Ionic liquids of superior thermal stability / G.C. Cody, M. Arsalan, M. Niloufar // Chem. Commun. - 2013. - V. 49. - P. 7590-7592.

75. Grinius, L. Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. I. Submitochondrial particles / L. Meciarova, A. Toma, Y. Loupy // Biochim. Biophys. Acta. - 1970. - V. 216. - P. 1-12.

76. Smith, R.A. Delivery of bioactive molecules to mitochondria in vivo / R.A. Smith, C.M. Porteous, A.M. Gane // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - V. 100. - P. 5407-5412.

77. Murphy, M. Targeting lipophilic cations to mitochondria / M. Murphy // Biochim Biophys Acta. - 2008. - V. 1777. - P. 1028-1031.

78. Chang, L. Comparison of antimicrobial activities of polyacrylonitrile fibers modified with quaternary phosphonium salts having different alkyl chain lengths / L. Chang, J. Wang, C. Tong // J. Appl. Polym. Sci. - 2016. - V. 133. - P. 43689-43696.

79. Bergeron, K.L. Arylphosphonium salts interact with DNA to modulate cytotoxicity / K.L. Bergeron, E.L Murphy, O. Majofodun // Mutation Research-Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2009. - V. 673. - P. 141-148.

80. Kinnamon, K. In search of anti-Trypanosoma cruzi drugs: new leads from a mouse model / K. Kinnamon, E. Steck, W. Hanson // J. Med. Chem. - 1977. - V. 20. - P. 741-744.

81. Blank, B. Synthesis and hypoglycemic activity of phenacyltriphenylphosphoranes and phosphonium salts / B. Blank, N. DiTullio, L. Deviney // J. Med. Chem. - 1975. - V. 18. - P. 952-954.

82. Rideout, D. Phosphonium salts exhibiting selective anti-carcinoma activity in vitro / D. Rideout, T. Calogeropoulou, J. Jaworski, R. Dagnino // Anticancer Drug Des. -1989. - V. 4. - P. 265-280.

83. Rideout, D. Mechanism of inhibition of fadu hypopharyngeal carcinoma cell growth by tetraphenylphosphonium chloride / D. Rideout, A. Bustamante, J. Patel // Int. J. Cancer. - 1994. - V. 57. - P. 247-253.

84. Wang, B. Asymmetric phase-transfer catalysts bearing multiple hydrogen-bonding donors: highly efficient catalysts for enantio- and diastereoselective nitro-mannich reaction of amidosulfones / B. Wang, Y. Liu, C. Sun // Org. Lett. - 2014. - V. 16. - P. 6432-6435.

85. Liu, S. Chiral quaternary phosphonium salts as phase-transfer catalysts for environmentally benign asymmetric transformations / S. Liu, Y. Kumatabaraa, S. Shirakawa // Green Chem. - 2016. - V. 18. - P. 331-341.

86. Стрельник, А.Д. Синтез и биологическая активность некоторых производных пиридоксина: дис. кан. хим. наук: 02.00.03 / Стрельник Алексей Дмитриевич. - Казань, 2010. - С. 43-77.

87. Belding, L. Phase-transfer catalysis via a proton sponge: a bifunctional role for biscyclopropenimine / L. Belding, P. Stoyanov, T. Dudding // J. Org. Chem. - 2016. - V. 81. - P. 553-558.

88. Cao, D. Thiourea-phosphonium salts from amino acids: cooperative phase-transfer catalysts in the enantioselective aza-Henry reaction / D. Cao, Z. Chai, J. Zhang, Z. Ye, H. Xiao, H. Wang, J. Chen, X. Wua, G. Zhao // Chem. Commun. - 2013. - V. 49. - P. 59725974.

89. Kottala, V.P. New quaternary phosphonium salt as multi-site phase-transfer catalyst for various alkylation reactions / V.P. Kottala, K.J. Duraimurugan, A. Beneto // Res. Chem. Intermed. - 2016. - V. 42. - P. 8345.

90. William, R. The Wittig reaction forms an alkene / R. William // Virtual Textbook of Organic Chemistry. - 2014. - S. 18.13.

91. Kolodyazhnyi, O.I. Phosphorus ylides - Chemistry and application in organic synthesis / O.I. Kolodyazhnyi // Whiley - VCH. - 1999. - P. 9-26.

92. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора / Д. Пурдела, Р. Вылчану. - М.: Химия. - 1972. - С. 752.

93. Alcaraz, L.M. A: Synthesis of the (+)-enantiomer and revision of stereochemical assignment / L.M. Alcaraz, G. Macdonald // Journal of Organic Chemistry. - 1998. - V. 63. - P. 3526-3527.

94. Christine, J. Wittig reaction: the synthesis of trans-9-(2-phenylethenyl)anthracene revisited / J. Christine, I. Sarah // Chem. Educ. - 2002. - V. 79. - P. 111.

95. David, W.A. The effects of steric crowding at phosphorus in Wittig reactions of semistabilised ylides in ethanol. Evidence for a cycloaddition mechanism / W.A. David, W. Helen // Tetrahedron Letters. - 1979. - V. 20. - P. 2707-2710.

96. Amer, E.B. Wittig reactions in water media employing stabilized ylides with aldehydes. synthesis of a,P-unsaturated esters from mixing aldehydes, a-bromoesters, and Ph3P in aqueous NaHCO3 / E.B. Amer, J. Changchun, Z. Wen, A. Robert, L. C. Andrew // J. Org. Chem. - 2007. - V. 72. - P. 5244-5259.

97. Peter, A.B. A Convenient chromatography-free method for the purification of alkenes produced in the wittig reaction / A.B. Peter, V. Kamalraj, J.M. Rajendran // The Royal Society of Chemistry. - 2012. - P. 2-91.

98. Robert, L.I. Application of DMSO Acidities to the Wittig Reaction with 6-Deoxy-6-formyl-P-cyclodextrin / L.V. Robert, M.H. Ahmed, J.A. Christopher // J. Org. Chem. -1997. - V. 62. - P. 6415-6416.

99. Varinder, K.A. Compounds with two carbon - heteroatom bonds / K.A. Varinder, K. Norbert, J.C. Steven // Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations. - 2014. - V. 27. - P. 1000-1006.

100. Tse-Lok, H. n-Butyllithium / H. Tse-Lok, F. Mary, F. Louis // Fieser and Fieser's reagents for organic synthesis - 2006.

101. Uwe, S. The Wittig reaction with pyridylphosphoranes / S. Uwe, B. Stefan, Z. Wen // J. Org. Chem. - 2000. - V. 2. - P. 2601-2604.

102. Kumiko, T. Stereoselectivity in the Wittig reaction of aromatic ketones: origin of preference for the olefin geometry / T. Kumiko, W.P. Jonathan, J.L. Richard // J. Org. Chem. - 1995. - V. 60. - P. 156-168.

103. Michael, W.R. Modified Wittig reactions using triethylamine and lithium halides: synthesis of a,ß-unsaturated esters from ketones and ethyl bis(trifluoroethyl)phosphonoacetate / W.R. Michael, B. Ezzeddine // Synthetic Communications. - 1990. - V. 20. - P. 869-875.

104. Younes, M. Anionic activation of the Wittig reaction using a solid-liquid phase transfer: examination of the medium-, temperature-, base- and phase-transfer catalyst effects / M. Younes, S. Khemais, B.S. Ridha // Arkivoc. - 2006. - V. 12. - P. 1-22.

105. John, W. Wittig reaction (wittig olefination, wittig olefin synthesis) / W. John // Comprehensive organic name reactions and reagents. - 2010. - V. 674. - P. 3031-3042.

106. Douglass, F.T. Potassium hydride in paraffin: a useful base for organic synthesis / F.T. Douglass, G.N. Christopher // J. Org. Chem. - 2006. - V. 71. - P. 8973-8974.

107. Gaylord, C.C. Technical bulletin reaction solvent dimethyl sulfoxide (DMSO) / Gaylord Chemical Corporation // Slidell, LA. - 2011.

108. Jean, P.B. Wittig olefination of perfluoroalkyl carboxylic esters; synthesis of 1,1,1-trifluoro-2-ethoxy-5-phenylpent-2-ene and 1-perfluoroalkyl epoxy ethers: 1,1,1-trifluoro-2-ethoxy-2,3-epoxy-5-phenylpentane / P.B. Jean, B.D. Daniele, K. Andrei // Org. Synth. - 1998. - V. 75. - P. 153.

109. Frederick, R.K. Synthesis of 3-pyrrolines by an intramolecular Wittig reaction / R.K. Frederick, A.J Mark, K.A. Wayne // J. Org. Chem. - 1991. - V. 56. - P. 6475-6477.

110. Ugo, P. Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs / P. Ugo, C.G. Ethel, J.C. Steven, A. Frankc, F.S. Raymond // Chem. Rev. - 2014. - V. 114. - P. 9154-9218.

111. Lennart, M.S. The bonding situation in metalated ylides/ M.S. Lennart, T. Scharf, D.M. Andrada, G. Frenking, V.H. Gessner // Chem. Poc. Soc. - 2017. - V. 23. - P. 4422-4434.

112. Juan, A.B. Recent applications of the Horner-Wadsworth-Emmons reaction to the synthesis of natural products / A.B. Juan, R.O. Liliana // Current Organic Chemistry. -2012. - V. 16. - P. 2206-2230.

113. Michaelis, A. Ueber das verhalten der jodalkyle gegen die sogen. phosphorigsäureester oder o-phosphine / A. Michaelis, R. Kaehne // Chem. Ber. - 1898. -V. 31. - P. 1048-1055.

114. Arkhypchuk, A.I. Mechanism of the Phospha-Wittig-Horner Reaction / A.I. Arkhypchuk, Y.V. Svyaschenko, A. Orthaber // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2013. - V. 52. - P. 6484-6487.

115. Dakarapu, U.S. Lewis base activation of silyl acetals: iridium-catalyzed reductive horner-wadsworth-emmons olefination / U.S. Dakarapu, A. Bokka, P. Asgari O. Satcha // Org. Lett. - 2015. - V. 17. - P. 5792-5795.

116. Helen, S.H. Arsonium ylides in organic synthesis / S.H. Helen, W.Y.C. Cecilia, Y.S.B. Tracy, H.T. Patric // Tetrahedron. - 2005. V. 61. - P. 1385-1405.

117. Kai, L. Synthesis and characterization of pentaerythritol derived oligoglycol and their application to catalytic Wittig type reactions / L. Kai, Li Ran, H. Yi, Y. Hua // J. Org. Chem. - 2004. V. 69. - P. 3986-3989.

118. Christopher, J.O. Recycling the waste: the development of a catalytic Wittig reaction / J.O. Christopher, L.T. Jennifer, S.N. Zachary, J.K. Lauren, L.C. Andra, R.K. Stephen, C.P. Catherin // Angew. Chem. Int. Ed. - 2009. V. 48. - P. 6836-6839.

119. Stephen, P.M. Catalytic aza-Wittig cyclizations for heteroaromatic synthesis / P.M. Stephen, E.M. Alison, M.A. Ben // Org. Lett. - 2009. V. 10. - P. 2589-2591.

120. Van Kalkeren, H.A. Catalytic Staudinger/Aza-Wittig sequence by in situ phosphane oxide reduction / H.A. van Kalkeren, C.Te Grotenhuis, F.S. Haasjes // Eur. J. Org. Chem. - 2013. - P. 7059-7066.

121. Marie-Luis, S. First base-free catalytic Wittig reaction / S. Marie-Luis, A. Sven, W. Thomas // Org. Lett. - 2015. V. 17. - P.3078-3081.

122. Roland, A. Nucleophilicity parameters for phosphoryl-stabilized carbanions and phosphorus ylides: implications for Wittig and related olefination reactions / A. Roland, L. Robert, M. Herbert // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V.131. - P.704-714.

123. Pat. EP 0218541 B1. 3-vinyl and 3-ethinyl-beta-carboline derivatives, their preparation and their use as medicaments / Dieter Dr. Seidelmann, Andreas Dr. Huth, Ralph Dr. Schmiechen; Schering Aktiengesellschaft. - Опубл. - 22.11.1990.

124. Pat. EP0085030 A1. Process for the preparation of substituted divinyl pyridines, and substituted divinyl pyridines / Jürgen Dr. Kaschig; Ciba-Geigy Ag. - Опубл. -03.08.1983.

125. Pat. EP0842153 B1. Verfahren zur herstellung von norbenzomorphan einer zwischenstufe bei herstellung von pharmazeutisch wertvollen benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan / H. Baltes, M. Grauert, H. Merz; Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma KG. - Опубл. - 30.05.2001.

126. Pat. DE 10201689 A1. Continuous process for the hydrolysis of a solvent-containing organic compound / M. Grund, H. Stork, R. Riebel, C. Schuetz; Merck Patent Gmbh. - Опубл. - 31.10.2003.

127. Pat. DE 60310723 T2. Processes and novel intermediates for the production of sterols with a progesteronischen activity/ L. Bossi, P. Grisenti, M. Leoni, F. Pecora, E. Verza // - Опубл. - 21.10.2007.

128. Anthony, G.M.B. Total synthesis and structural elucidation of the antifungal agent papulacandin D / G.M.B. Anthony, P. Michael, W.J. Adam // J. Am. Chem. Soc. -1996. - V. 61. - P. 1082-1110.

129. Karatholuvhu, M.S. A concise total synthesis of DL-histrionicotoxin / M.S. Karatholuvhu, A. Sinclair, A.F. Newton // J. Am. Chem. Soc. - 2006. - V. 128. - P. 12656-12657.

130. Corey, E.J. Modification of the Wittig reaction to permit the stereospecific synthesis of certain trisubstituted olefins. Stereospecific synthesis of .alpha.-santalol / E.J. Corey, H. Yamamoto // J. Am. Chem. Soc. - 1970. - V.92. - P. 6636-6637.

131. Wang, Q. Sequestered alkyllithiums: why phenyllithium alone is suitable for betaine-ylide generation / Q. Wang, D. Deredas, C. Huynh, M. Schlosser // Chem. Eur. J. -2003. - V. 9. - P. 570-574.

132. Dong, D.J. Highly tunable stereoselective olefination of semistabilized triphenylphosphonium ylides with n-sulfonyl imines / D.J. Dong, H.H. Li, S.K. Tian // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - V.132. - P.5018-5020.

133. Robiette, R. Stereoselective Wittig reaction / R. Robiette, J. Richardson, V.K // J.Am.Chem.Soc. - 2006. - V. 128. - P. 2394-2409.

134. Ramazani, A. Synthesis and reactions of stabilized phosphorus ylides / A. Ramazani, A.R. Kazemizadeh, E. Ahmadi, N. Noshiranzadeh, A. Souldozi. // Current Organic Chemistry. - 2017. - V.21. - P.1385-2728.

135. Long, C. Successively recycle waste as catalyst: a one-pot wittig/1,4-reduction/paal-knorr sequence for modular synthesis of substituted furans / C. Long, D. Yi, Z. Xing-Ping, Z. Feng, Z. Zhian // Org. Lett. - 2015. - V. 17. - P. 1557-1560.

136. Hans, J.R. What's going on with these lithium reagents? / J.R. Hans // J. Org. Chem - 2012. - V. 77. - P. 5471-5491.

137. James, M.N. Stereoselective Wittig olefination reactions employing a novel ortho-P-aryl alkoxide effect / M.N. James, K. Kunal // Tetrahedron Letters. - 2008. - V.49. - P.7054-7057.

138. Chia, J.L. Catalytic Staudinger-Synthesis of functionalized furans via chemoselective reduction Wittig reaction using catalytic triethylamine and phosphine / J.L. Chia, C. Tzu-Hsiu, Y. Jhen-Kuei // Org. Lett. - 2016. -V. 18. - P. 3758-3761.

139. Corey, E.J. On the origin of stereo-and position selectivity in the synthesis of allylic alcohols from p-oxido ylides / E.J. Corey, U. Peter, A. Venkateswarlu // Tetrahedron Letters. - 1977. - V. 18. - P. 3231-3234.

140. Buchanan, J.G. C-Nucleoside studies I. Synthesis of (2,3,5-tri-Obenzyl-a) and P-(2,3,5-tri-Obenzyl-a)ethyne / J.G. Buchanan, A.R. Edgar, M.J. Power // Carbohydr. Res. - V. 38. - P. C22-C24.

141. Ramazani, A. Preparation of stabilized phosphorus ylides via multicomponent reactions and their synthetic applications / A. Ramazani, A.R. Kazemizadeh. // Current Organic Chemistry. - 2017. -V. 21. - P. 1385-2728.

142. James, M.N. Wittig reactions of trialkylphosphine-derived ylides: new directions and applications in organic synthesis / M.N. James, D.M. Leod, P. Das // J. Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2015. V. 190. - P.619-632.

143. Abbas, A.J. Efficient synthesis of a,b-unsaturated ketones with trans-selective Horner-Wadsworth-Emmons reaction in water / A.J. Abbas, G. Mahboobeh // Environ Chem Lett. - 2016. -V. 14. - P. 223-228.

144. Andres, S. New chiral phosphine-phosphites: a convenient synthesis based on the demethylation of o-anisyl phosphines and application in highly enantioselective catalytic hydrogenations / S. Andres, P. Antonio // Tetrahedron. - 2001. - V. 12. - P. 25012504.

145. Saleh, N. Synthesis of 9H-Pyrrolo[1,2-a]indole and 3H-Pyrrolizine derivatives via a phosphine-catalyzed umpolung addition intramolecular Wittig reaction / N. Saleh, A. Voituriez // J. Org. Chem. - 2016. -V. 81. - P. 4371-4377.

146. Marie-Luis, S. Novel base-free catalytic Wittig reaction for the synthesis of highly functionalized alkenes / S. Marie-Luis, A. Sven, S. Anke // Chem. Eur. J. - 2016. -V. 22. - P. 2458-2465.

147. Yosuke, U. ¿"-Selective Wittig reactions using a nonstabilized phosphonium ylide bearing a phosphastibatriptycene skeleton with benzaldehydes under salt-free conditions / U. Yosuke, O. Takemaru, M. Rikiya // Phosphorus, Sulfur, And Silicon. -2016. -V. 191. - P. 1523-1526.

148. Schirmer, M. Highly functionalized alkenes produced from base-free organocatalytic Wittig reactions: (£")-3-benzylidenepyrrolidine-2,5-dione, (£)-3-benzylidene-1-methylpyrrolidine-2,5-dione and (E)-3-benzylidene-1- tert -butylpyrrolidine-2,5-dione / M. Schirmer, A. Spannenberg, T. Werner // Acta Cryst. -2016. V. 72. - P.504-508.

149. Wang, Z. PhCH=P(MeNCH2CH2>N: a novel ylide for quantitative e selectivity in the wittig reaction / Z. Wang, G. Zhang, I. Guzei // J. Org. Chem. - 2001. - V.66. -P.3521-3524.

150. Lao, Z. Catalytic Wittig and aza-Wittig reactions / Z. Lao, P.H. Toy // Beilstein J. Org. Chem. - 2016. - V. 12. - P. 2577-2587.

151. Leung, P.S.W. Chromatography-free Wittig reactions using a bifunctional polymeric reagent / P.S.W. Leung, Y. Teng, P.H. Toy // Org. Lett. - 2010. - V.12. -P.4996-4999.

152. Coombs, J.R. Synthesis of vinyl boronates from aldehydes by a practical boron-Wittig reaction / J.R. Coombs, L. Zhang, J.P. Morken // Synlett. - 2015. V. 17. - P. 17081711.

153. Dongdong, C. Dipeptide-derived multifunctional quaternary phosphonium salt catalyzed asymmetric cyclizations via a tandem michael addition/Sn 2 sequence / C. Dongdong, J. Zhang, H. Wang // Chemistry. - 2015. - V. 21. - P. 9998-10002.

154. Thomas, W. First microwave assisted catalytic Wittig reaction / W. Thomas, H. Marcel, D. Sunetra // Eur. J. Org. Chem. - 2014. - P. 3286-3295.

155. Manuel, Z. The Staudinger/aza-Wittig/Grignard reaction as key step for the concise synthesis of 1-C-Alkyl-iminoalditol glycomimetics / Z. Manuel, G. S. Andres,T. Ana // Carbohydrate Research. - 2016. V. 429. - P. 62-70.

156. Dorota, S. Selective Horner-Wittig/Nazarov vs. Knoevenagel/Nazarov Reactions in the synthesis of biologically active 3-aryl-substituted 1-indanones / S. Dorota, K. Marek, R. S. Ewa // Synlett. - 2016. V. 27. - P. A-D.

157. Marie-Luis, S. Highly functionalized alkenes produced from basefree organocatalytic Wittig reactions: (E)-3-benzylidenepyrrolidine-2,5-dione, (E)-3-benzylidene-1-methylpyrrolidine-2,5-dione and (E)-3-benzylidene- 1-tert-butylpyrrolidine-2,5-dione / S. Marie-Luis, A. Sven, S. Anke // Acta. Cryst. - 2016. -V. C72. - P. 504-508.

158. Schmidt, R. Propargylsilane function as a terminator of biomimetic polyene cyclizations leading to steroids / R. Schmidt, P.L. Huesmann, W.S. Johnson // J. Am. Chem. Soc. - 1980. - V. 102. - P. 5122-5123.

159. Hogson, D.M. Convergent and stereoselective synthesis of trisubstituted E-alkenyl bromides and iodides via ß-oxido phosphonium ylides / D.M. Hodgson, T. Arif // 2008. - V. 130. - P. 16500-16501.

160. Chia, J.L. Synthesis of functionalized furans via chemoselective reduction-Wittig reaction using catalytic triethylamine and phosphine / J.L. Chia, H.C. Tzu, Y. Jhen-Kuei // Org. Lett. - 2016. - V. 18. - P. 3758-3761.

161. Joon, S.O. (E)-Selective Wittig reactions of Garner's aldehyde with nonstabilized ylides / S.O. Joon, H.K. Byung, G.K. Young // Tetrahedron Letters. - 2004. -V.45. - P.3925-3928.

162. Mikko, P. Garner's aldehyde as a versatile intermediate in the synthesis of enantiopure natural products / P. Mikko, M.P.K. Ari // Beilstein J Org Chem. - 2013. -V.9. - P.2641-2659.

163. Khurshid, A. Gas hydrates model for the mechanistic investigation of the Wittig reaction "on water" / A. Khurshid, L. Ralf // RSC Adv. - 2016. -V. 6. - P. 23448-23458.

164. Paust, J. Recent progress in commercial retinoids and carotenoids / J. Paust // Pure Appl. Chem. - 1991. - V. 63. - P. 45-58.

165. Kozikowski, A.P. Phosphoniosilylation: An efficient and practical method for the P-functionalization of enones / A.P. Kozikowski, S.H. Jung // Org. Chem. - 1986. -V.51. - P. 3400-3402.

166. Orsini, F. One-Pot wittig reactions in water and in the presence of a surfactant / F. Orsini, G. Sello, T. Fumagalli // Synlett. - 2006. - P. 1717-1718.

167. Chudasama, V. Hydroacylation of a,P-unsaturated esters via aerobic C-H activation / V. Chudasama, R.J. Fitzmaurice, S. Caddick // Nature Chemistry. - 2010. -V.2. - P.592-596.

168. Zhou, R. Wittig olefination between phosphine, aldehyde, and allylic carbonate: a general method for stereoselective synthesis of trisubstituted 1,3-dienes with highly variable substituents / R. Zhou, C. Wang, H. Song // Org. Lett. - 2010. - V. 12. - P.976-979.

169. Marsden, S.P. Organic synthesis: The Wittig reaction cleans up / S.P. Marsden // Nature Chemistry. - 2009. V. 1. - P.685-687.

170. Wei, H. Synthesis of polysubstituted pyridines via a one-pot metal-free strategy / H. Wei, Y. Li, K. Xiao // Org. Lett. - 2015. - P.5974-5977.

171. Jordan, V.C. Tamoxifen as the first targeted long-term adjuvant therapy for breast cancer / V.C. Jordan // Endocrine-Related Cancer. - 2014. - V. 21. - P. R235-R246.

172. Murdter, T.E. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase i and ii enzymes on their concentration levels in plasma / T.E. Murdter, W Schroth, L Bacchus-Gerybadze // Clinical pharmacology & Therapeutics. - 2011. - P. 1-10.

173. Штырлин, Ю.Г. Синтез, строение и свойства гетероциклических соединений на основе цис-2-бутен-1,4-диола и пиридоксина: дис. ... док. хим. наук: 02.00.03 / Штырлин Юрий Григорьевич. - Казань, 2016. - 109-117с.

174. Штырлин, Н.В. синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина: дис. ... кан. хим. наук: 02.00.03 / Штырлин Никита Валерьевич. - Казань, 2010. - 4-98с.

175. Пугачев, М.В. Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей на основе производных пиридоксина: дис. ... кан. хим. наук: 02.00.03 / Пугачев Михаил Владимирович. - Казань, 2014. - 40-55с.

176. Пугачев, М.В. Синтез и противоопухолевая активность моноалкенилпроизводных пиридоксина/ М.В. Пугачев, Р.С. Павельев, Т.Н.Т. Нгуен, А.Г. Иксанова, Ю.Г. Штырлин // Известия Академии наук. Серия химическая. -2016. № 2. C. 532-536.

177. Bestmann, H.J. Synthese des ß-carotinsaus vitamin A / H.J. Bestmann, O. Kratzer // Angewandte Chemie.-1961. V.73. - P. 757.

178. Vuk, D. Photochemical transformation of ß,ß'-dithienyl substituted o-divinylbenzenes leading to 1,2-dihydronaphthalenes or fused pentacyclic compounds: first evidence of electrocyclization process via 2,3-dihydronaphthalene intermediates / D. Vuk, Z. Marinic, K. Molcanov, B. Kojic-Prodic, M. Sindler-Kulyk // Tetrahedron. - 2012. - V. 68. - P.6873-6880.

179. Pugachev, M.V. Wittig reactions of a bis-triphenylphosphonium pyridoxine derivative / M.V. Pugachev, T.M. Bulatov, T.N.T Nguyen, R.S. Pavelyev, O.I. Gnezdilov, O.A. Lodochnikova, D.R. Islamov, O.N. Kataeva, K.V. Balakin Yu.G. Shtyrlin // Tetrahedron Letters. - 2017. - V. 58. - P. 766-769.

180. Нгуен, Т.Н.Т. Синтез и противоопухолевая активность новых алкенилпроизводных пиридоксина, содержащих фрагмент куркумина / Т.Н.Т. Нгуен, Р.С. Павельев, А.А. Зиганшина, М.В. Пугачев, З.Р. Хисаметдинова, О.Н. Катаева, Ю.Г. Штырлин // Бутлеровские сообщения. - 2017. -Т.50. -№.4. -С. 35-44.

181. Aki, K. Structure-activity relationships of the antitumor С5-curcuminoid GO-Y030 / K. Aki, Y. Hiroyuki, H. Shoko // Molecules. - 2015. -V. 20. - P. 15374-15391.

182. Kreher, U.P. Direct preparation of monoarylidene derivatives of aldehydes and enolizable ketones with DIMCARB / U.P. Kreher, E.A. Rosamilia, C.L. Raston, J.L. Scott, C.L. Strauss // Organic Letters. - 2003. -V. 3. - P. 3107-3110.

183. Вайсбергер, А. Органические растворители / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс. - М.: ИЛ., 1958. - C. 519.

184. Справочник химика: в 6 т.- Л.: Химия, 1971. - Т.2. - C. 889.

185. Sheldrick, G.M. SADABS Version 2007/2 / G.M. Sheldrick // University of Gottingen,Gottingen. - 2004.

186. Burla, M.C. Crystal structure determination and refinement via SIR2014 / M.C. Burla, R. Caliandro, B. Carrozzini et al. // J. Appl. Cryst. - 2015. - V. 48. - P. 306-309.

187. Sheldrick, G.M. Crystal structure refinement with SHELXL / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr C Struct Chem. - 2015. - V. 71. - P. 3-8.

188. Farrugia, L.J. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallogr. - 1999. - V. 32. - P. 837-838.

189. User manual. APEX (Version 2.1), SAINTPlus / Bruker Advansed // X - Ray Solutsions. BrukerXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.

190. Korytnyk, W. Pyridoxine chemistry. V. synthesis of isopyridoxal, 5-pyridoxic acid lactone, and their derivatives / W. Korytnyk, E.J. Kris, R.P. Singh // J. Org. Chem. -1964. - V. 29. - P. 574-579.

191. Shtyrlin, N.V. Regioisomeric oximes and thiosemicarbazones derived from 6-substituted pyridoxines / N.V. Shtyrlin, O.A. Lodochnikova, Yu.G. Shtyrlin // Mendeleev Communications. - 2012. - V. 22. - P. 169-170.

192. Jung, K.Y. Synthesis and structure-activity relationships of carboxylic acid derivatives of pyridoxal as P2X receptor antagonists / K.Y. Jung, J.H. Cho, J.S. Lee // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2013. - V. 21. - P. 2643-2650.