Разработка методологии судебно-химического анализа лекарственных веществ из группы блокаторов кальциевых каналов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, доктор наук Квачахия Лексо Лорикович

• Квачахия Лексо Лорикович
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Квачахия Лексо Лорикович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ: ПРИМЕНЕНИЕ, СВОЙСТВА, ОСОБЕННОСТИ ХИМИЧЕСКОГО И СУДЕБНО-ХИМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Свойства и применение лекарственных средств из группы 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламинов и бензотиазепина

1.2. Физические свойства лекарственных средств из группы 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепин

1.3. Токсичность блокаторов кальциевых каналов из группы 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина

1.4. Идентификация и количественное определение лекарственных средств производных 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламинов и бензотиазепина

1.5. Изолирование и очистка производных 1,4-дигидропиридина,

фенилалкиламина и бензотиазепина

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. ИССЛЕДУЕМЫЕ ОБЪЕКТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИБОРЫ, МЕТОДИКИ, РЕАКТИВЫ И МАТЕРИАЛЫ,

ХИМИЧЕСКАЯ ПОСУДА

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ И ОПТИМИЗАЦИЯ УСЛОВИЙ ДЛЯ КАЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ГРУППЫ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

2.1. Особенности спектрофотометрического определения исследуемых соединений в субстанциях

2.2. Особенности определения блокаторов кальциевых каналов хромогенными реакциями

2.3. Особенности хроматографического определения блокаторов кальциевых

каналов

2.3.1. Жидкостно-твёрдофазовая хроматография аналитов в тонких слоях сорбентов

2.3.2. Жидкостно-твёрдофазовая хроматография аналитов в аналитических колонках сорбентов (ВЭЖХ)

2.3.3. Газо-жидкостная хроматография аналитов в капиллярных колонках в

сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС)

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ И ОПТИМИЗАЦИЯ УСЛОВИЙ ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ГРУППЫ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

3.1. Особенности спектрофотометрического определения исследуемых соединений в субстанциях

3.2. Особенности хроматографического определения исследуемых соединений в субстанциях

3.2.1. Определение методом обращённофазовой ВЭЖХ

3.2.2. Определение методом ГХ-МС

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ К ЭКСТРАКЦИОННОЙ И ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЙ ОЧИСТКЕ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ И ОЦЕНКА ЕЁ ЭФФЕКТИВНОСТИ

4.1. Применение очистки методом жидкость-жидкостной экстракции и особенности распределения блокаторов кальциевых каналов в системах из двух взаимонесмешивающихся фаз

4.1.1. Экстракция блокаторов кальциевых каналов с рКа > 8,0 из водных растворов

4.1.2. Экстракция всей группы рассмариваемых блокаторов кальциевых каналов из водно-ацетонитрильной среды

4.2. Применение очистки методами сорбции и особенности

хроматографического поведения блокаторов кальциевых каналов

4.2.1 Полупрепаративная обращённофазовая колоночная хроматография

4.3. Оценка степени очистки извлечений из различных биологических матриц в контрольных опытах

4.3.1. Оценка степени очистки методом жидкостной колоночной хроматографии

4.3.2. Оценка уровня очистки жидкость-жидкостной экстракцией в сочетании

с колоночной хроматографией

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ И РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ

КАНАЛОВ В БИОЛОГИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ

5.1. Поиск закономерностей и оптимизация условий изолирования блокаторов кальциевых каналов из матриц биологической природы в режиме

настаивания

5.1.1 Изучение сравнительного изолирования рассматриваемых соединений

из биологического материала

5.1.2. Поиск оптимальных условий изолирования рассматриваемых аналитов ацетоном

5.2 Предлагаемые методики определения блокаторов кальциевых каналов в биологическом материале

5.2.1 Универсальные методики определения рассматриваемых соединений в тканях органов и биожидкостях

5.2.2 Валидация универсальных методик определения рассматриваемых соединений методами ГХ-МС и ВЭЖХ в тканях органов и биожидкостях

5.2.3 Частные методики определения блокаторов кальциевых каналов с рКа > 8 в тканях органов и биожидкостях

5.3 Оценка возможностей разработанных методик для определения блокаторов кальциевых каналов в крови здоровых добровольцев после введения им терапевтических доз данных лекарственных средств

5.3.1 Оценка возможностей разработанных универсальных методик определения исследуемых соединений методом ГХ-МС

5.3.2 Оценка возможностей разработанных частных методик определения исследуемых соединений с рКа >8 методом ГХ-МС

5.4 Примеры использования разработанных универсальных методик определения блокаторов кальциевых каналов на основе метода ГХ-МС при

экспертизе случаев отравления

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 6. ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА, БЕНЗОТИАЗЕПИНА И ФЕНИЛАЛКИЛАМИНА У ТЕПЛОКРОВНЫХ И ХАРАКТЕР УСТОЙЧИВОСТИ ДАННЫХ ВЕЩЕСТВ

В ТРУПНОМ МАТЕРИАЛЕ

6.1. Закономерности распределения рассматриваемых соединений у теплокровных организмов

6.1.1. Экспериментальное определение LD50 некоторых блокаторов кальциевых каналов для лабораторных животных

6.1.2. Изучение распределения группы рассматриваемых аналитов в

организме всеядных теплокровных (крысы)

6.2 Характер устойчивости блокаторов кальциевых каналов в трупном

материале

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ОСНОВНЫЕ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ СУДЕБНО-ХИМИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ

КАНАЛОВ

АЛГОРИТМ СИСТЕМАТИЧЕСКОГО ХОДА ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА ПРИ ОТРАВЛЕНИЯХ ПРОИЗВОДНЫМИ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА, ФЕНИЛАЛКИЛАМИНА И

БЕНЗОТИАЗЕПИНА

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методологии судебно-химического анализа лекарственных веществ из группы блокаторов кальциевых каналов»

Актуальность темы исследования

Лечение высокого кровяного (артериального) давления (АД) представляет собой ключевую стратегию снижения бремени сердечнососудистых и почечных заболеваний, связанных с гипертонией. В настоящее время как в монотерапии, так и в комбинированной терапии гипертонии высокую эффективность в снижении уровней АД и достижении рекомендуемых целевых показателей АД демонстрируют препараты из группы блокаторов кальциевых каналов (БКК). БКК являются одним из наиболее широко используемых классов антигипертензивных агентов за последние 20 лет из-за их эффективности по снижению АД и многочисленных доказательств уменьшения сердечно-сосудистых и почечных последствий гипертонии.

Несмотря на многие положительные фармакологические характеристики, БКК проявляют токсические свойства по отношению к теплокровным животным и человеку. Их LD50 для крыс (перорально) варьирует от 140 до 2530 мг/кг.

Отсутствие специфических антидотов позволяет отнести отравления антагонистами ионов кальция к разряду наиболее опасных как для детей, так и для взрослых.

Описаны многочисленные случаи отравления людей БКК. Так, за последние 20-30 лет несколько тысяч отравлений данными веществами, среди которых сотни смертельных, зарегистрированы на территории США [Cantrell F.L, Williams S.R., 2005; Sim M.T., Stevenson F.T., 2008; Bronstein

A.C. et al., 2011; Mowry J.B. et al., 2016], Германии [Mayer U. et al., 1985; Below E. et al., 2011], Дании [Johansen S.S., Genner J., 2003], Италии [Romano G. et al., 2002; Morini L. et al., 2017], России [Вождаева И.В., 2015; Brusin K.M. et al., 2016], Польши [Janowska E.J., Chudzikiewicz E.M., 1996; Groszek

B. et al., 2003], Марокко [El Houari T. et al., 2013] и ряда других стран. Среди этих отравлений можно выделить случайные, суицидальные, вследствие ошибок при лечении и изменения способов введения.

Последнее время отмечается высокий процент отравлений

рассматриваемыми соединениями с суицидальной целью в США [Nguyen Q.T. et al., 2017; Agarwal M.A. et al., 2017; Chudow M., Ferguson K. 2018], в странах Европы [Sklerovl J.H. et al., 2006; Bologa C. et al., 2013; Markota A. et al., 2015; Jovic-Stosic J. et al., 2016], Азии [Raj A. et al., 2018; Prasoppokakorn T., Suteparuk S., 2019], в России [Жамлиханов Н.Х., Федоров А.Г., 2014; Шорманов В.К., 2020].

Обращает на себя внимание рост суицидальных отравлений БКК детей и подростков [Гришенкова Л.Н. и др., 2016; Коваленко Л.А. и др., 2017; Yamamoto H. et al., 2017; Christensen M.B. et al., 2018; Raj A. et al., 2018; Няньковський С.Л. и др., 2019]. Активное применение БКК и постоянное накопление данных о летальных отравлениях препаратами данной группы, делает актуальной проблему совершенствования способов доказательства присутствия данной группы соединений в биологическом (трупном) материале.

До настоящего времени остаются недостаточно разработанными вопросы изолирования данных соединений из объектов биологического происхождения, их обнаружения, идентификации и количественного определения. Существующие методики анализа рассматриваемых веществ зачастую являются недостаточно селективными и трудно воспроизводимыми.

Отсутствует единый системный подход к исследованию биологического материала при экспертизе случаев летального отравления БКК.

Исходя из вышеизложенного, разработка методологии судебно-химического исследования лекарственных веществ из группы БКК является актуальной.

Степень разработанности темы исследования

В работах ряда иностранных авторов в основном рассматриваются вопросы определения БКК различных химических групп в биологических жидкостях - биоматрицах с низким содержанием плотного биологического субстрата (плазма, моча, изредка - кровь)[Svorc L.U. et al. 2014; Mostafa A.M. et al. 2015; Soltani S. 2012; Мелентьев А.Б., 2008; Мельников Е.С. и др., 2016]. В подобных публикациях отсутствуют системные исследования по поиску

оптимальных изолирующих агентов и условий изолирования, а также данные по разработке схем глубокой очистки аналитов от эндогенных веществ биоматрицы S. et а! 2012; Yang et а1. 2013].

Известные исследования по определению отдельных блокаторов кальциевых каналов в сложных биологических матрицах (ткани органов, кровь), в том числе в разлагающемся трупном материале, логически мало связаны между собой и имеют разрозненный, несистематический характер [Карташов В.А. и др., 1988; Тимофеева Л.Е. и др., 1988; Бондарь Н.М. и др., 2005; Медведева Ю. П. и др., 2005].

Данные по распределению в организмах теплокровных и сохраняемости в трупном материале в литературе крайне ограничены и приводятся только для амлодипина и дилтиазема [Бондарь Н.М. и др., 2005; Медведева Ю. П. и др., 2005; Мопт L. et а1., 2017].

Отсутствие в литературе сведений о системном поиске оптимальных условий изолирования из сложных биологических матриц, очистки, идентификации, количественного определения БКК различных химических групп, о характере токсикокинетики и стабильности данных аналитов в трупном материале обусловливает необходимость разработки методологии судебно-химического исследования данной группы токсичных соединений.

Цель и задачи исследования Целью диссертации является разработка методологии судебно-химического исследования блокаторов кальциевых каналов производных 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Предложить и обосновать методологию судебно-химического исследования блокаторов кальциевых каналов, оптимизирующую процесс доказательства отравления данными веществами.

2. Изучить особенности электронных, колебательных и масс-спектров лекарственных веществ из группы блокаторов кальциевых каналов.

3. Определить характер и закономерности хроматографической активности исследуемых веществ в тонких слоях и колонках неподвижных фаз различной полярности.

4. Изучить особенности образования окрашенных продуктов

рассматриваемыми соединениями в реакциях электрофильного замещения, ионной ассоциации и образования молекулярных комплексов при взаимодействиях с рядом цветореагентов. Определить возможность применения данных цветных реакций в условиях анализа биологического материала.

5. На основе предварительных исследований разработать способы идентификации и количественного определения блокаторов кальциевых каналов с использованием методов ТСХ, спектрофотометрии, ГХ-МС и ВЭЖХ в субстанциях.

6. Определить и теоретически обосновать основные принципы очистки соединений рассматриваемой группы от соэкстрагирующихся веществ биологических матриц.

7. Исследовать особенности и закономерности изолирования объектов исследования различными группами изолирующих агентов из биологического материала, разработать методический подход к изолированию соединений рассматриваемой группы из тканей органов и биожидкостей.

8. Разработать и валидировать методики определения лекарственных веществ из группы блокаторов кальциевых каналов в биологических объектах методами ГХ-МС и ВЭЖХ с использованием экспериментально и теоретически обоснованных оптимальных условий изолирования и очистки аналитов.

9. Выявить особенности распределения лекарственных веществ из группы блокаторов кальциевых каналов в органах и биожидкостях теплокровных животных

10. Изучить устойчивость блокаторов кальциевых каналов в трупном материале в зависимости от ряда факторов.

Научная новизна исследования

Предложена методология судебно-химического исследования БКК производных 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина, обеспечивающая объективность и надёжность доказательства отравлений рассматриваемыми соединениями.

Установлены закономерности хроматографической подвижности БКК

указанных химических групп в полупрепаративной колонке сорбента «Силасорб С-18».

Впервые показана возможность значительного изменения величины рКа слабых оснований производных 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина путём введения в их структуру электрофильных заместителей для получения дериватов кислотного характера, способных к образованию окрашенных ионных ассоциатов и молекулярных продуктов с донорами электронных пар.

Впервые изучены особенности взаимодействия объектов исследования с рядом цветореагентов, исследованы хроматографические свойства веществ в тонких слоях и колонках сорбентов при использовании различных подвижных фаз, особенности поглощения веществами электромагнитного излучения в различных частях спектра, закономерности изолирования изолирующими агентами различной химической природы. Предложена схема изолирования и очистки получаемых извлечений из биологического материала, исследовано распределение лекарственных веществ из группы БКК в организме теплокровных и сохраняемость этих веществ в трупном материале.

Научная новизна работы подтверждена получением патента на изобретения РФ № 2686741.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в предлагаемой методологии, обеспечивающей системный подход к определению БКК производных 1,4-дигидропиридина, бензотиазепина и фенилалкиламина при судебно-химическом исследовании биологического материала на основе изолирования ацетоном в режиме настаивания и очистки сочетанием экстракционных и хроматографических методов.

Результаты исследований токсикокинетики анализируемых соединений позволяют прогнозировать во времени уровень и локализацию аналитов в органах и крови отравленных ими организмов.

На основе выявленных особенностей устойчивости БКК в трупном материале возможно ориентировочное определение времени, прошедшего с момента отравления, и выбор температурного режима сохранения

биологических вещественных доказательств в течение необходимого срока.

Методология и методы исследования

Методологическая основа исследования состояла в выявлении закономерностей и характерных особенностей изолирования, очистки, определения БКК, их токсикокинетики у теплокровных, устойчивости в биоматериале, формировании и обосновании основных принципов и подходов к судебно-химическому исследованию рассматриваемой группы аналитов. В ходе выполнения диссертации применялись методы: тонкослойной хроматографии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, газо-жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием, электронной и колебательной спектрофотометрии, фотоэлектроколориметрии, жидкость-жидкостной экстракции,

полупрепаративной колоночной хроматографии обычного давления, рН-метрии.

Токсикокинетические исследования проводились на лабораторных животных (белые крысы), которых содержали в соответствии с требованиями приказа Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

Проводилась статистическая обработка полученных результатов. Методики определения БКК в различных биоматрицах валидировали, руководствуясь методическими рекомендациями по валидации аналитических методик, используемых в судебно-химическом и химико-токсикологическом анализе биологического материала, а также международными требованиями по валидации биоаналитических методик.

Основные положения, выдвигаемые на защиту:

- методология судебно-химического анализа лекарственных веществ из группы БКК;

- характер хроматографической активности рассматриваемых соединений в тонких слоях, аналитических и капиллярных колонках сорбентов, особенности электронных и колебательных спектров аналитов, подходы к получению производных исследуемых веществ, обладающих способностью к образованию окрашенных продуктов из группы

молекулярных продуктов и ионных ассоциатов;

- оптимальные условия и методики идентификации БКК производных 1,4-дигидропиридина, бензотиазепина и фенилалкиламина методами ТСХ, электронной и ИК-спектрофотометрии, хромогенными реакциями, ВЭЖХ и ГХ-МС;

- особенности жидкость-жидкостной экстракции и закономерности полупрепаративного хроматографирования исследуемых соединений, моделирование вариантов очистки аналитов, влияния эндогенных примесей и возможных потерь анализируемых веществ в процессе очистки;

- оптимальные условия и методики количественного определения БКК производных 1,4-дигидропиридина, бензотиазепина и фенилалкиламина в субстанциях методами спектрофотометрии, ВЭЖХ и ГХ-МС, валидационные характеристики разработанных методик;

- закономерности и оптимальные условия изолирования рассматриваемых соединений в режиме настаивания с жидкими изолирующими агентами различной химической природы;

- универсальные и частные методики определения БКК рассматриваемых химических групп в тканях органов и биожидкостях, валидационные характеристики разработанных методик;

- характер и закономерности токсикокинетики рассматриваемых соединений в различных органах и крови теплокровных животных (крысы), отравленных полулетальными дозами аналитов;

- стабильность исследуемых БКК в разлагающемся биологическом материале в зависимости от продолжительности и температурных режимов сохранения.

Достоверность научных положений и выводов

Достоверности полученных результатов определяется значительным объёмом экспериментальных исследований и достоверностью первичных аналитических данных; корректностью сбора информации; широким применением современных высокотехнологичных методов анализа и статистических методов исследования, валидацией разработанных методик в соответствии с фармакопейными требованиями и международными требованиями, предъявляемыми к биоаналитическим, судебно-химическим и

химико-токсикологическим методикам, а также апробацией и подтвержденным внедрением результатов в практику.

Сделанные по результатам экспериментальных исследований заключения и выводы носят аргументированный и логичный характер.

Апробация результатов исследования

Основные положения теоретических и экспериментальных исследований представлены и обсуждены на итоговой научной конференции сотрудников КГМУ Центрально-Чернозёмного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: взгляд в будущее», посвящённой 76-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2011), на 77 Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжная наука и современность» (Курск, 2012), на итоговой научной конференции сотрудников КГМУ Центрально- Чернозёмного научного центра РАМН и отделения РАЕН «Университетская наука: взгляд в будущее», посвящённой 78-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2013), на 80-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященной 80-летию КГМУ (Курск, 2015), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фармацевтическое образование, наука и практика: горизонты развития», посвященной 50-летию фармацевтического факультета КГМУ (Курск 2016), на VIII Всероссийском съезде судебных медиков с международным участием «Достижения российской судебно-медицинской науки ХХ-ХХ1 столетия: к 100-летию со дня образования современных судебно-экспертных школ» (Москва, 2018), на Международном медицинском социо-культурном форуме «Современные подходы к повышению эффективности обеспечения национальных систем здравоохранения квалифицированными специалистами» в формате Декады международной медицинской науки и образования, посвященной 83-летию Курского государственного медицинского университета и 25-летию международного факультета КГМУ (Курск, 2018), на 85-ой Международной научной конференции «Университетская наука: взгляд в будущее», посвященной 85-летию Курского государственного медицинского

университета (Курск, 2020), на VII международной научно-практической конференции «Проблемы медицины в современных условиях» (Казань, 2020).

Апробация диссертационной работы проведена «26» ноября 2020 г. на расширенном заседании кафедр общей и биоорганической химии; фармацевтической, токсикологической и аналитической химии; фармацевтической технологии; фармакогнозии и ботаники; управления и экономики фармации ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.

Личный вклад автора

Лично автором выбрано научное направление и сформулирована тема диссертации, её цели и задачи, осуществлён поиск и анализ литературных источников по выбранной научной тематике.

Определяющим является вклад автора в решение поставленных задач диссертационного исследования, систематизацию и обобщение полученных результатов, в разработку методологии судебно-химического исследования БКК, написание статей, диссертации и автореферата.

Лично автором разработаны и внедрены в практику методологические принципы и методики судебно-химического исследования рассматриваемых соединений.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования апробированы и внедрены в практическую деятельность бюро судебно-медицинской экспертизы Курской области, Липецкого областного наркологического диспансера управления здравоохранения Липецкой области, филиала № 3 (г. Самара) ФГКУ 111 Главного государственного центра судебно-медицинских и криминалистических экспертиз МО РФ, что подтверждено актами апробации и внедрения.

По результатам исследования ФГБУ «Российский центр судебно-медицинской экспертизы» Министерства здравоохранения Российской Федерации утверждены и рекомендованы к использованию в судебно-химическом анализе 3 информационных письма:

1. Об определении амлодипина при судебно-химическом исследовании биологического материала: информационное письмо рекомендовано к

изданию Ученым советом ФГБУ РЦСМЭ Минздрава России (протокол № 1 от 17 марта 2020 г.) / В.К. Шорманов, Л.Л. Квачахия, Я.В. Кравцова. - 38 с.

2. Об определении нифедипина при судебно-химическом исследовании биологического материала: информационное письмо рекомендовано к изданию Ученым советом ФГБУ РЦСМЭ Минздрава России (протокол № 1 от 17 марта 2020 г.) /В.К. Шорманов, Л.Л. Квачахия. - 38 с.

3. Об определении верапамила и дилтиазема при судебно-химическом исследовании биологического материала: информационное письмо рекомендовано к изданию Ученым советом ФГБУ РЦСМЭ Минздрава России (протокол № 1 от 17 марта 2020 г.) / В.К. Шорманов, Л.Л. Квачахия. -56 с.

Методики определения БКК в лекарственных формах и биожидкостях лабораторных животных методом ВЭЖХ апробированы и внедрены в работу Курского филиала ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения Росздравнадзора.

Результаты исследований по определению аналитов в объектах биологического происхождения в виде отдельных методик также внедрены в учебную и научную работу кафедр фармацевтической, токсикологической и аналитической химии и фармакологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедры фармации федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «СевероОсетинский государственный университет имени Коста Левановича Хетагурова».

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует п. 4 паспорта научной специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия: разработка методов анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических объектах для фармакокинетических исследований, эколого-фармацевтического мониторинга, судебно-химической и наркологической экспертизы.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Курского государственной медицинского университета (номер государственной регистрации АААА-А19-119101090121-6).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 441 странице компьютерного текста, включает введение, обзор литературы, 5 глав собственных исследований, основные методологические принципы судебно-химического исследования блокаторов кальциевых каналов, алгоритм систематического хода исследования биологического материала при отравлениях производными 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламина и бензотиазепина, общие выводы, список используемой литературы и приложения. Цифровые данные представлены в виде 20 таблиц в тексте диссертации и 134 таблиц - в приложении, графические данные - в виде 165 рисунков в тексте и 6 - в приложении. Список используемой литературы включает 328 источников, из которых 283 - на иностранных языках.

Публикации

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, 20 работ в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских диссертаций, из них 8 - в журналах, индексируемых Международными базами данных (7 - в SCOPUS, 1 - в AGRIS). Получен патент Российской Федерации на «Способ определения нифедипина в биологическом материале».

БЛАГОДАРНОСТИ Автор выражает глубокую благодарность и признательность директору Курского филиала федерального государственного бюджетного учреждения «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения, д.б.н. Маркелову М.Ю., ГУЗ «Липецкое областное бюро судебно-медицинской экспертизы». Автор благодарит научного консультанта диссертационного исследования д.ф.н., профессора кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета Шорманова В.К. за поддержку при подготовке диссертации к защите.

ГЛАВА 1. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ: ПРИМЕНЕНИЕ, СВОЙСТВА, ОСОБЕННОСТИ ХИМИЧЕСКОГО И СУДЕБНО-ХИМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Свойства и применение лекарственных средств из группы 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламинов и бензотиазепина

1. Нифедипин.

Химическое название:

1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты

диметиловый эфир.

Нифедипин относится к группе блокаторов кальциевых каналов производных 1,4-дигидропиридина короткого и пролонгированного действия. Он действует главным образом на сосудистые гладкомышечные клетки, стабилизируя потенциал-управляемые кальциевые каналы L-типа в их неактивной конформации. Ингибируя поступление кальция в клетки гладких мышц, нифедипин предотвращает кальцизависимое сокращение и вазоконстрикцию миоцитов. Второй предложенный механизм сосудорасширяющего действия препарата включает в себя рН-зависимое ингибирование притока кальция через ингибирование гладкой мускулатуры карбоангидразы. Нифедипин используется для лечения гипертонии и хронической стабильной стенокардии [19, 42, 124, 221, 303]. Известно применение нифедипина в комбинации с галоперидолом для антипсихотической терапии пациентов с обострением параноидной шизофрении [31].

Также описаны случаи применения нифедипина для профилактики перитонеального образования спаек [37]

Применение нифедипина у беременных с артериальной гипертонией [33]. Биотрансформации подвергается нифедипин в печени, Максимальная концентрация в плазме достигает через 20-30 минут. Более 90 процентов соединяется с белками плазмы крови (альбумин). Выводятся образующиеся

метаболиты и часть неизменного вещества через почки и кал. Т1/2 составляет 3-4,5 часов [1, 17, 227, 234].

2. Амлодипин. Химическое название:

2-[(2-Аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин дикарбоновой кислоты 3-этил 5-метиловый эфир (в виде безилата и малеата).

Амлодипин является

пролонгированным блокатором кальциевых каналов производным 1,4-дигидропиридина, эффективен для контроля АД в течение 24 часов и не вызывает вариабельности АД [39, 58, 220]. Большинство пациентов с артериальной гипертензией (АГ) нуждаются в комбинации антигипертензивных препаратов, в том числе амлодипина, действующих на различные органы-мишени [56, 69, 85, 246, 248]. Амлодипин также обладает способностью снижать биоактивацию клопидогрела посредством фермента цитохрома P450 3A4 in vivo, но клиническое влияние этого взаимодействия остается спорным [172].

3. Лацидипин. Химическое название:

н3с.

4-(О-((Е)-2-карбоксивинил)фенил)-1,4-дигидро - 2,6-диметил -

3,5 -пиридиндикарбоксиловой кислоты 4-трет -ОН

бутилдиэтиловый эфир.

Г^сн

: ;■ . Г Это также производное 1,4-дигидропиридина. Характерной особенностью данного соединения является то, что, обладая сравнительно непродолжительным периодом полувыведения, лацидипин сохраняет довольно стойкий антигипертензивный эффект, так как обладает очень

высокой липофильностью и накапливается в липидном слое клеточных оболочек. Лацидипин является эффективным антагонистом кальция в детской онкогематологии, хорошо переносится, обладает защитным действием на почки. Лацидипин обладает низкой биодоступностью, поэтому создает много проблем в лечении гипертонии [152, 188, 191, 192].

Проводилось изучение возможной активности лацидипина в отношении токсигенного штамма V. сИо1егае на животных [101].

4. Фелодипин

Химическое название: 4-(2,3-Дихлорфенил)-1,4- дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты

этилметиловый эфир.

Фелодипин, как и другие производные 1,4-дигидропиридина, часто используется в терапии гипертонии и стенокардии. Фелодипин является одним из наиболее сосудисто-селективных из доступных блокаторов кальциевых каналов, и он не имеет отрицательных инотропных эффектов при клинически назначаемых дозах [96, 231, 240, 242, 327].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Квачахия Лексо Лорикович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Буранова, Ф. Б. Фармакокинетические аспекты нифедипина при плацентарной недостаточности, обусловленной гестозом / Ф. Б. Буранова // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина.

- 2010. - № 1. - С. 75-79.

2. Вариант ТСХ-скрининга ядовитых и сильнодействующих азотсодержащих органических оснований / В. А. Карташов [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. - 1988. - Т. 31, № 3. - С. 39-41.

3. Влияние эналаприла, дигоксина, атенолола и дилтиазема на перекисное окисление липидов при сочетанных метаболических нарушениях / А. А. Усанова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. -№ 6. - С. 63-67.

4. Карташов, В. А. Выбор экстрагена для изолирования из печени азотсодержащих органических оснований / В. А. Карташов, В. А. Кнауб // Судебно-медицинская экспертиза. - 1988. - Т. 31, № 3. - С. 40-41.

5. Карташов, В.А. Извлечение азотсодержащих органических соединений из ткани печени / В.А. Карташов, В.А. Кнауб, Л.В. Чернова // Судебно-медицинская экспертиза. - 1988. - Т. 31, № 4. - С. 31-33.

6. Квачахия, Л.Л. Распределение амлодипина в организме теплокровных животных / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов // Судебно-медицинская экспертиза. - 2017. - Т. 60, № 1. - С. 23-28.

7. Квачахия, Л. Л. Определение нимодипина в биологическом материале / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов, Г. С. Мещерякова // Фармация. - 2016. - Т. 65, № 1. - С. 23-28.

8. Распределение альфа- [3-[[2-(3,4-диметоксифенил)-этил] -метиламино] пропил]-3,4-диметокси-альфа-(1-метил-этил) бензолацето-нитрила в организме теплокровных животных / Л. Л. Квачахия [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. - 2017. - Т. 60, № 6.

- С. 76-83.

9. Квачахия, Л. Л. Выявление верапамила в биологических жидкостях / Л. Л.

Квачахия, В. К. Шорманов // Фармация. - 2015. - № 2. - С. 19-21.

10. Квачахия, Л. Л. Идентификация нифедипина в биологических жидкостях / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов // Фармация. - 2013. - № 8. - С. 16-19.

11. Квачахия, Л. Л. Определение верапамила в биологическом материале / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2014. - Т. 195, № 24. - С. 226-230.

12. Квачахия, Л. Л. Определение верапамила в плазме крови / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов, К. П. Ртищев // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2014. - № 2. - С. 107-113.

13. Квачахия, Л. Л. Определение дилтиазема в биологических жидкостях / Л. Л. Квачахия // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2015. - № 1. - С. 104-108.

14. Квачахия, Л. Л. Определение фелодипина в биологических жидкостях / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов, Н. С. Кононенко // Казанский медицинский Журнал. - 2019. - Т. ?, № 4. - С. 650-656.

15. Квачахия, Л. Л. Распределение нимодипина в организме теплокровных животных / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов, Т. В. Ракова // Вестник новых медицинских технологий. - 2019. - Т. 26, № 1. - С. 108-111.

16. Квачахия, Л. Л. Распределение нифедипина в организме теплокровных животных / Л. Л. Квачахия, В. К. Шорманов // Вестник новых медицинских технологий. - 2018. - Т. 25, № 1. - С. 71- 78.

17. Кузьмина, О. А. Клиническая фармакология, фармакокинетика антагонистов кальция и их применение в современной медицине / О.А. Кузьмина // мед. журн. - 2006. - №1. - С. 112-116.

18. Лерканидипин-антагонист кальция III поколения: особенности клинической фармакологии и применение при артериальной гипертензии / Д. В. Преображенский [и др.] // Consilium Medicum. - 2011. - Т. 13, № 5. - С. 22-30.

19. Лукина, Ю. В. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в кардиологии с позиции доказательной медицины / Ю. В. Лукина, С. Ю. Марцевич //

Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 7. - С. 503-508.

20. Мелентьев, А. Б. Идентификация основных метаболитов верапамила при скрининге мочи методом ГХ/МС / А. Б. Мелентьев // Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики / под ред. В. Э. Янковского, А. Б. Шадымова, Б. А. Скаркисяна, В. П. Новоселова. -Барнаул-Новосибирск: Межрегиональная ассоциация «Судебные медики Сибири», 2008. - Вып. 14. - С. 313-319.

21. Мелентьев, А. Б. Скрининг лекарственных, наркотическиз веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс - селективным детектором / А. Б. Мелентьев // Проблемы экспертизы в медицине. - 2002. - № 4. - С. 15-21.

22. Мельников, Е. С. Химико-токсикологический анализ гипотензивных лекарственных средств при острых отравлениях: автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Е. С. Мельников. - Москва, 2016. - 48 с.

23. Мингазов, А. А. Изолирование дилтиазема из биоматериала и его идентификация / А. А. Мингазов, М. Г. Мусина, В. В. Килин // Актуальные вопросы судебной медицины и права. - 2011. - №2. - С. 122125.

24. Мясоедова, С. Е. Дилтиазем: место в современной терапии сердечнососудистых заболеваний / С. Е. Мясоедова // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2014. - №3. - С. 11-16.

25. Определение нифедипина в биологическом материале / В. К. Шорманов [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. - 2011. - Т. 54, № 2. - С. 1921.

26. Особенности изолирования нифедипина из биологического материала / Л. Л. Квачахия [и др.] // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. - 2019. - № 1. - С. 159-165.

27. Особенности определения амлодипина в биологическом материале / В.К. Шорманов [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. - 2019. - Т. 62, № 4. - С. 47-55.

28. О влиянии измельчения ткани печени и продолжительности экстрагирования на степень извлечения азотсодержащих органических оснований / В. А. Карташов [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. -1988. - Т. 31, № 2. - С. 28-30.

29. Остроумова, О. Д. Антагонист кальция третьего поколения лерканидипин: новые возможности в лечении артериальной гипертонии / О. Д. Остроумова, М. Л. Максимов, И. И. Копченов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9, №1. - С. 79-84.

30. О влиянии измельчения ткани печени и продолжительности экстрагирования на степень извлечения азотсодержащих органических оснований / В. А. Карташов [и др.] // Судебно-медицинская экспертиза. -1988. - Т. 31, № 2. - С. 28-31.

31.Попов, М. Ю. Адъювантное применение нифедипина при лечении обострения параноидной шизофрении галоперидолом (исследование эффективности комбинированной терапии галоперидолом и нифедипином в сравнении с монотерапией галоперидолом и арипипразолом) / М. Ю. Попов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - 1. № - С. 71-76.

32. Разработка и валидация методики количественного определения амлодипина бесилата методом спектрофотометрии / И. Л. Комарицкий [и др.] // Вестник фармации. - 2014. - Т. 2, № 64. - С. 49-53.

33.Рунихина, Н. К. Антагонист кальция нифедипин в лечении артериальной гипертонии у беременных: за и против / Н. К. Рунихина, Б. Я. Барт, О. Н. Ткачева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т. 6, №2. - С. 113-119.

34. Седов, А. И. Судебно-химическое доказательство отравления верапамилом / А. И. Седов, Э. Б. Мужановский // Судебно-медицинская экспертиза. - 1980. - Т. 23, № 2. - С. 48-50.

35.Синтез замещенных нитрилов 5-нитроникотиновой кислоты / Ф. А. Юлдашев [и др.] // Вестник Омского университета. - 2011. - №2. - С.

145-149.

36.Случай тяжелого отравления амлодипином / А. П. Спасова [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 60, № 6. - С. 61-64.

37. Соколова, Т. Ф. Оценка возможности применения блокаторов медленных кальциевых каналов, традиционно используемых в кардиологии, для профилактики образования спаек / Т. Ф. Соколова, С. В. Скальский, Н. Е. Турок // Казанский мед. журн. - 2017. - Т. 98, № 2. - С. 218-221.

38. Сохраняемость дилтиазема в биологическом материале / В. К. Шорманов [и др.] // Вестник Волгоградского медицинского университета. - 2019. -№ 4. - С. 119-122.

39.Филипец, Н. Д. Сравнительная оценка нефропротекторных свойств модуляторов калиевых и кальциевых каналов при экспериментальном поражении почек / Н. Д. Филипец, А. И. Гоженко // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 1. - С. 10-12.

40. Химико-токсикологическое определение дилтиазема / Л. Л. Квачахия [и др.] // Судебно-Медицинская экспертиза. - 2015. - Т. 58, № 2. - С. 39-45.

41. Шилов, А. М. Место блокаторов кальциевых каналов третьего поколения в континууме метаболического синдрома / А. М. Шилов // Трудный пациент. - 2014. - Т. 12, № 4. - С. 20-25.

42.Шилова, Е. В. Дигидропиридиновые антагонисты кальция: роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний / Е. В. Шилова, С. Ю. Марцевич // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. - Т. 4, № 2. - С. 53-57.

43.Шорманов, В. К. Распределение дилтиазема в организме теплокровных животных / В. К. шорманов, Л. Л. Квачахия // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2017. - № 4. - С. 136141.

44. Шорманов, В. К. Распределение фелодипина в организме теплокровных животных / В. К. Шорманов, Л. Л, Квачахия // Судебно- медицинская экспертиза. - 2020. - Т. 63, № 4. - С. 31-34.

45.Abdallah, O. Determination of Amlodipine and Valsartan in Binary Mixture Using Derivative-Ratio Spectrophotometry / O. Abdalah, A. Badaway // Int. J. Ind. Chem. - 2011. - Vol. 2, № 3. - P. 131-139.

46.Acholu, P. Enhancement of water solubility and dissolution rate of felodipine using modified P-cyclodextrins / P. Acholu, S. Yajaman, K. Jayaveera // Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences. - 2013. - Vol. 4, № 4.

- P. 1291-1299.

47.Acute toxicity and anticonvulsant activity of liposomes containing nimodipine on pilocarpine-induced seizures in mice / I. M. Cavalcanti [et al.] // Neuroscience letters. - 2015. - № 585. - P. 38-42.

48.Aderibigbe, S. A. A new colorimetric method for the determination of nifedipine tablets by derivatization using 4-carboxyl-2, 6-dinitrobenzene diazonium ion / S. A. Aderibigbe, O. A. Adegoke, O. S. Idowu // International Journal of Industrial Chemistry. - 2012. - Vol. 3, № 1. - P. 5.

49.Adherence to calcium channel blocker poisoning treatment recommendations in two Canadian cities / M. St-Onge [et al.] // Clin. Toxicol. - 2012. - Vol. 50.

- p. 424-430.

50.Agato-Novic-Kustrin, S. Development and validation of a simple high performance thin layer chromatography method combined with direct 1, 1-diphenyl-2-picrylhydrazyl assay to quantify free radical scavenging activity in wine / S. Agato-Novic-Kustrin, D. Morton, A. Yusof // Food chemistry. -2016. - Vol. 197, Pt. A. - P. 285-290.

51.Aher, S. B. Fast dissolving tablets: Review Study-Advantages and Limitations for Fast Dissolving Tablet / S. B. Aher, K. S. Gahide // Research Journal of Pharmaceutical Dosage form and Technology. - 2015. - Vol. 7, №3. - P. 215225.

52.Aher, S. Formulation and evaluation of fast dissolving tablet of nicardipine hydrochloride by using solid dispersion / S. Aher, R. Saudagar, M. Shnide // The Pharma Innovation Journal. - 2018. - Vol. 7, № 8. - P. 146-155.

53.Ahsan, S. F. Physicochemical properties and pharmacology of amlodipine

besylate: a brief review / S. F. Ahsan, M. F. Khan // Baqai Journal of Health Sciences. - 2017. - Vol. 20, №2. - P. 27-31.

54.Al-Ghannam, S. M. Stability-indicating HPLC method for the determination of nicardipine in capsules and spiked human plasma. Identification of degradation products using HPLC/MS / S. M. Al-Ghanaam, A. M. Al-Olayan // Arabian Journal of Chemistry. - 2014. - № 13. - P. 1-11.

55.Amlodipine-Atenolol Overdose Management: A Physician's Nightmare / N. K. Rao [et al.] // Journal of Applied Pharmaceutical Science. - 2016. - Vol. 6, Iss. 1. - P. 153-155.

56.Amlodipine and celecoxib for treatment of hypertension and osteoarthritis pain / F. Angeli [et al.] // Expert review of clinical pharmacology. - 2018. - Vol. 11, № 11. - P. 1073-1084.

57.Amlodipine besylate: sc-203511. - URL: http://datasheets.scbt.com/sc-203511.pdf. Accessed February 1, 2019.

58.Amlodipine in the Era of New Generation Calcium Channel Blockers / M. Tiwaskar [et al.] // Journal of the Association of Physicians of India. - 2018. -Vol. 66, № 3. - P. 59-64.

59.Ananchenko, G. Amlodipine besylate. In Profiles of Drug Substances, Excipients and Related / G. Ananchenko, J. №vakovic, J. Lewis // Methodology. - 2012. - Vol. 37. - P. 31-77.

60.Annual report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 29th annual report / A. C. Bronstein [et al.] // Clin. Toxicol. - 2012. - № 50. - P. 911-1164.

61.Arayne, M. Simultaneous determination of gliquidone, pioglitazone hydrochloride, and verapamil in formulation and human serum by RP-HPLC / M. Arayne, A. Mirza, N. Sultana // Journal of chromatographic science. -2011. - Vol. 49, № 2. - P. 114-117.

62.Arroyo, A.M. Calcium channel blocker toxicity / A. M. Arroyo, L. W. Kao // Pediatr. Emerg. Care. - 2009. - Vol. 25, № 8. - P. 532-540.

63.A Case of Amlodipine Overdose: Role of High Dose Insulin Therapy / K. Tran

[et al.] // Endocrinology & Metabolism International Journal. - 2017. - Vol. 5, №3. - P. 119.

64.A case of fatal felodipine overdose / H. Lota [et al.] // Acute Med. - 2008. -Vol. 7, № 1. - P. 39-42.

65.A fast and simple conductometric method for verapamil hydrochloride determination in pharmaceutical formulations / F. Caetano [et al.] // Current Pharmaceutical Analysis. - 2011. - Vol. 7. - № 4. - P. 275-279.

66.A Novel spectrophotometric method for determination of five 1, 4-dihydropyridine drugs in their tablets and capsules using vanillin reagent / M. A. El Hamd [et al.] // American Journal of Analytical Chemistry. - 2013. -Vol. 4, № 3. - P. 148.

67.A rapid and sensitive LC-MS/MS method for determination of lercanidipine in human plasma and its application in a bioequivalence study in Chinese healthy volunteers / X. Li [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2016. - Vol. 128, № 4. - P. 67-72.

68.A simple and precise determination of diltiazem hydrochloride by simultaneous conductometric and potentiometric detection / B. Viero de noronha [et al] // Current Pharmaceutical Analysis. - 2014. - Vol. 10, № 3. -P. 203-207.

69.A simple and rapid method for chiral separation of amlodipine using dual chiral mobile phase additives / J. Xie [et al.] // Analytical Methods. - 2014. -Vol. 6, № 12. - P. 4408-4413.

70.A survival case in a severe amlodipine intoxication / T. El Houari [et al.] // Case Rep. Cardiol. - 2013. - №23. - P. 58-60.

71.A suicide attempt with an oral calcium channel blocker / F. Cavagnaro [et al.] // Veterinary and human toxicology. - 2000. - Vol. 42, №2. - P. 99-100.

72.Bailey, J. M. Dietary nimodipine delays the onset of methylmercury neurotoxicity in mice / J. M. Bailey, B. A. Hutsell, M. C. Newland // Neurotoxicology. - 2013. - № 37. - P. 108-117.

73.Barrueto, F. Calcium channel blocker poisoning. UpToDate. Waltham:

UpToDate. - 2012. - № 133. - P. 1-9.

74. Beckey, C. Lercanidipine in the treatment hypertension / C. Beckey, A. Lundy, N. Lufti // Ann. Pharmacol. - 2007. - №41. - P. 465-474.

75.Bekjarovski, N. G. Lipid Rescue Therapy and High-Dose Insulin Euglycemic Therapy are Effective for Severe Refractory Calcium Channel Blocker Overdose: Case Report and Review of Literature / N. G. Bekjarovski // Asia Pacific Journal of Medical Toxicology. - 2013. - Vol. 2, № 3. - P. 114-116.

76.Below, E. Fatal overdose with sustained-release verapamil and opipramol: a case report / E. Below, B. bockholdt, U. Hoffmann // Toxichem. Krimtech. -2011. - № 78. - P. 347-352.

77.Bhairav, B. Formulation and evaluation of liquisolid tablet of felodipine / B. Bhairav, M. Jadhav, R. Saudagar // World J. Pharm. Pharm. Sci. - 2016. -Vol. 5, № 7. - P. 1670-1685.

78.Bhole, P. G. Enhancement of water solubility of felodipine by preparing solid dispersion using poly-ethylene glycol 6000 and poly-vinyl alcohol / P. G. Bhole, V. R. Patil // Asian Journal of Pharmaceutics. - 2014. - Vol. 3, № 3. -P. 240-244.

79.Biochemical evaluation and toxicological effects of lacidipine on normotensive rats / G. E. Ukpo [et al.] // Nigerian Quarterly Journal of Hospital Medicine. -2005. - Vol. 15, № 3. - P. 131-137.

80.Blajovan, R. The study synthesis of nifedipine-calcium antagonist / R. Blajovan, D. Modra // New Frontiers in Chemistry. - 2013. - Vol. 22, № 2. -P. 47-56.

81.Borghi, C. Lercanidipine in hypertension / C. borghi // Vascular Health Risk Management. - 2005. - № 1. - P. 173-182.

82.Bortolotti, M. Determination of the crystal structure of nifedipine form C by synchrotron powder diffraction / M. Bortolotti, I. Lonardelli, G. PePoni // Acta Crystallographica Section B. - 2011. - Vol. 67, № 4. - P. 357-364.

83.British Pharmacopoeia. Monograph on Amlodipine besylate, Her Majesty's Stationary Office, London, UK, 2016; Electronic version.

84. Calcium and P-glycoprotein independent synergism between schweinfurthins and verapamil / R. M. Sheehy [et al.] // Cancer biology & therapy. - 2015. - Vol. 16, № 8. - P. 1259-1268.

85. Calcium channel blockers and hypertension / G. Tocci [et al.] // Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics. - 2015. - Vol. 20, № 2. - P. 121130.

86. Cantrell, F. L Fatal unintentional overdose of diltiazem with antemortem and postmortem values / F. L. Cantrell, S. R. Williams // Clinical Toxicology. - 2005. - Vol. 43, № 6. - P. 587-588.

87. Chaitanya, K. K. RP-HPLC method development and validation of amlodipine and losartan in binary mixture / K. K. Chaitanya, D. G. Sankar, D. S. Israel // Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences. 2013. - Vol. 4, № 3. - P. 1144-1152.

88. Chaloob, R. Dose-dependent reproductive toxicity of nimodipine in male rats / R. Chaloob, I. Tarik Numan, S. Abdulrahman Hussain // Journal of Experimental & Integrative Medicine. - 2013. - Vol. 3, № 1. - P. 17-22.

89. Characterization of nicardipine hydrochloride-induced cell injury in human vascular endothelial cells / M. Ochi [et al.] // The Journal of toxicological sciences. - 2015. - Vol. 40, № 1. - P. 71-76.

90. Cheung, L. L. Rapid and convenient synthesis of the 1, 4-dihydropyridine privileged structure / L. L. Cheung, S. A. Styler, A. P. Dicks // Journal of Chemical Education. - 2010. - Vol. 87, № 6. - P. 628-630.

91. Clarke's analysis of drugs and poisonsin Pharmaceuticals, body fluids and postmortem material. Fourth. Ed. // London: Pharmaceutical Press. - 2011. - Vol. 2, № 15. - P. 2609.

92. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, 4th ed. / A. C. Moffat, M. D. Osselton, B. Widdop. - UK.: Pharmaceutical Press, London, UK, 2011. - P. 889-890.

93.Clinical Experience with Diltiazem in the Treatment of Cardiovascular Diseases / L. R. Padial [et al.] // Cardiology and therapy. - 2016. - Vol. 5, № 1. - P. 75-82.

94.Colorimetric method for determination of some 1, 4-dihydropyridine drugs in their tablets and capsules / M. A. El-Hamd [et al.] // Journal of Advances in

Chemistry. - 2013. - Vol. 4, № 1. - P. 278-287.

95.Comparative in vitro dissolution of commercially available sustained release nifedipine tablet brands in the Kumasi Metropolis / C. Osei-Asare [et al.] // Ghana med. Jour. - 2015. - Vol. 5, № 8. - P. 54-60.

96.Complexes of Felodipine Nanoparticles with Zein Prepared Using a Dual Shift Technique / F. Ren [et al.] // Journal of pharmaceutical sciences. - 2018. - Vol. 107, № 1. - P. 239-249.

97. Cosbey, S. H. A fatal case of amlodipine poisoning / S. H. Cosbey, D. J. L. Carson // Journal of analytical toxicology. - 1997. - Vol. 21, № 3. - P. 221222.

98.Croft, F. Losartan and amlodipine overdose-case report of a patient with anuric renal failure prior to the onset of hypotension / F. Croft, E. Brunette-Lawrey // The New Zealand Medical Journal. - 2016. - Vol. 129, № 35. - P. 84.

99.Crystal structures and physicochemical properties of diltiazem base and its acetylsalicylate, nicotinate and L-malate salts / D. Stepanovs // Cryst. Eng. Comm. - 2016. - Vol. 18, № 7. - P. 1235-1241.

100. Darwish, H. W. Simultaneous quantitative analysis of olmesartan, amlodipine and hydrochlorothiazide in their combined dosage form utilizing classical and alternating least squares based chemometric methods / H. W. Darwish, A. H. Bakheit, A. S. Abdelhameed // Acta Pharmaceutica. - 2016. -Vol. 66, № 1. - P. 83-95.

101. Dasgupta, A. Antibacterial & antitoxic effects of the cardiovascular drug lacidipine in an animal model / A. Dasgupta, S. Dastidar // The Indian journal of medical research. - 2012. - Vol. 135, № 6. - P. 913-916.

102. Determination of amlodipine and atorvastatin mixture by different spectrophotometric methods with or without regression equations / R. Magdy [et al.] // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2019. - Vol. 210, № 1. - P. 203-211.

103. Determination of amlodipine and atorvastatin mixture by different spectrophotometric methods with or without regression equations / R. Magdy

[et al.] // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2019. - Vol. 210, № 1. - P. 203-211.

104. Determination of amlodipine in human plasma by LC-MS/MS and its bioequivalence study in healthy Chinese subjects / C. M. Lee [et al.] // Pharmacology & Pharmacy. - 2013. - Vol. 4, № 2. - P. 191-201.

105. Determination of amlodipine in human plasma using automated online solidphase extraction HPLC-tandem mass spectrometry: Application to a bioequivalence study of Chinese volunteers / J. Shentu [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2012. - № 70. - P. 614-618.

106. Determination of doxazosin and verapamil in human serum by fast LC-MS/MS: APlication to document non-compliance of patients / L. Chytil [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2010. - Vol. 878, № 30. - P. 3167-3173.

107. Determination of felodipine and enalapril in binary mixture using second derivative spectrophotometric, first derivative of the ratio-spectra UV methods and high-performance liquid chromatography method / D. Desai [et al.] // Contemp. Investig. Obs. Pharm. - 2012. - № 1. - P. 31-39.

108. Determination of lacidipine in human plasma by LC-MS/MS: Application in a bioequivalence study / H. Chen [et al.] // International journal of clinical pharmacology and therapeutics. - 2018. - Vol. 56, № 10. - P. 493-500.

109. Determination of lercanidipine in human plasma by an improved UPLC-MS/MS method for a bioequivalence study / D. V. Chaudhary [et al.] // Journal of pharmaceutical analysis. - 2016. - Vol. 6, № 2. - P. 87-94.

110. Determination of nifedipine concentration in human plasma by LC-MS and its application in pharmacokinetic study / J. Zhang [et al.] // J. Chi Phar. Sci. -2010. - Vol. 19, №6. - P. 47.

111. Determination of nifedipine in dog plasma by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometric detection / X. Pan [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2014. - Vol. 28, № 7. - P. 1036-1040.

112. Determination of nifedipine in human plasma by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application in a

pharmacokinetic study / D. Wang [et al.] // Journal of Chromatography B. -2011. - Vol. 879, № 20. - P. 1827-1832.

113. Determination of a novel low-voltage-activated calcium channel blocker (HYP-10) in rat plasma by liquid chromatography-mass spectrometry / K. №h [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2011. - Vol. 54, № 3. - P. 568-571.

114. Deters, M. Fatal poisoning caused by felodipine / M. Deters, S. Friescke, H. Hentschel // Clin. Toxicol. - 2010. - № 48. - P. 281-285.

115. Devasahayam, J. Acute severe intestinal obstruction secondary to amlodipine toxicity / J. Devasahayam, U. Pillai, C. Uppaluri // QJM. - 2012. -№ 105. - P. 467-469.

116. Development and evaluation of stable microsphere of Diltiazem hydrochloride an antihypertensive drug / A. K. Maurya [et al.] // International Journal of Pharmacy and Life Sciences. - 2011. - Vol. 2, № 2. - P. 583-589.

117. Development and Validation of A UV Spectrophotometric Method for the Simultaneous Determination Of Nifedipine And Atenolol In Combined Dosage Form / O. S. Shelke [et al.] // Int. Res. J. Pharm. - 2012. - Vol. 3, № 1. - P. 360-364.

118. Development and validation of new assay method for the simultaneous analysis of diltiazem, metformin, pioglitazone and rosiglitazone by RP-HPLC and its applications in pharmaceuticals and human serum / N. Sultana [et al.] // Journal of chromatographic science. - 2011. - Vol. 49, № 10. - P. 774-779.

119. Development and validation of a reverse phase HPLC method for the estimation of lacidipine in rat plasma: application to preclinical pharmacokinetics / R. K. Shirodkar [et al.] // Latin American Journal of Pharmacy. - 2016. - Vol. 35, № 1. - P. 124-129.

120. Development and validation of an HPLC method for the determination of verapamil residues in supports of cleaning procedure / D. M. Milenovic [et al.] //Journal of analytical chemistry. - 2013. - Vol. 68, № 6. - P. 545-551.

121. Development and validation of an intrinsic dissolution method for

nimodipine polymorphs / M. Riekes [et al.] // Open Chemistry. - 2014. - Vol. 12, № 5. - P. 549-556.

122. Development and validation of LC/MS/MS method for the simultaneous determination of montelukast, gliclazide, and nifedipine and its application to a pharmacokinetic study / E. Ezzeldin [et al.] // Chemistry central journal. -2014. - Vol. 8, № 1. - P. 17.

123. Development and validation of reversed phase high performance liquid chromatographic method for determination of amlodipine / M. Alaama [et al.] // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. - 2015. - Vol. 14, № 4. - P. 663-669.

124. Development and validation of RP-HPLC method for Nifedipine and its application for a novel proniosomal formulation analysis and dissolution study / K. Sankaa [et al.] // Der Pharma Chemica. - 2014. - Vol. 6, № 1. - P. 27989.

125. Development of chromatographic technique for simultaneous estimation of lovastatin and diltiazem hydrochloride / A. S. Kulkarni [et al.] // Mahidol University Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 39, № 4. - P. 17-23.

126. Development of a HPLC-MS/MS method for the simultaneous determination of nifedipine and lidocaine in human plasma / A. Grigoriev [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2016. - № 131. - P. 13-19.

127. Development of a high-performance liquid chromatography method for simultaneous determination of pioglitazone and felodipine in pig serum: application to pharmacokinetic study / C. R. Palem [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2011. - Vol. 25, № 8. - P. 952-958.

128. Design & development of solid self-micro-emulsifying osmotic drug delivery system for isradipine / S. Yeramwar [et al.] // Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2014. - Vol. 16, № 3. - P. 28-41.

129. Design and optimization of Nicardipine hydrochloride push pull osmotic

pump tablet using 32 full factorial design / K. N. Patel [et al.] // International Journal of Pharmaceutical and Biomedical Research. - 2013. - Vol. 4, № 3. -P. 155-163.

130. Design development and evaluation of diltiazem hydrochloride sustained release tablet / R. Gowri [et al.] // Int. J. Pharm. Res. Dev. - 2013. - Vol. 5, № 2. - P. 59-65.

131. Dhale, C. Development and validation RP-HPLC method for analysis of Felodipine in bulk and pharmaceutical dosage form / C. Dhale, S. Joshi // Int. Res. J. Pharm. - 2014. - Vol. 5, № 10. - P. 770-772.

132. Dhiman, R. Determination of S-amlodipine in Human Plasma Using Tizanidine as Internal Standard by Lc/Ms/Ms Method / R. Dhiman, V. Durga, K. H. Meetei // Journal of Bioanalysis & Biomedicine. - 2015. - Vol. 7, № 3. -P. 91-96.

133. Diesch, A. K. Kinetic Aspects of Verapamil Binding (On-Rate) on WildType and Six HKVL-3 Mutant Channels / A. K. Diesch, S. Grissmer // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2017. - Vol. 44, № 1. - P. 172-184.

134. Distinguishing case series from cohort studies / O. M. Dekkers [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2012. - № 156. - P. 37-40.

135. Diversity of felodipine solvates: structure and physicochemical properties / A. O. Surov [et al.] // Cryst. Eng. Comm. - 2015. - Vol. 17, № 22. - P. 40894097.

136. Dos Farmaseutikal, D. Development and validation of a HPLC method for the determination of lacidipine in pure form and in pharmaceutical dosage form / D. Dos Farmaseutikal // Malaysian Journal of Analytical Sciences. - 2012. -Vol. 16, № 3. - P. 213-219.

137. Effect of solvent type on retardation properties of diltiazem HCl form liquisolid tablets / K. Adibika [et al.] // Colloids Surf B. - 2014. - № 113. - P. 10-14.

138. Emara, L. H. Stability and bioavailability of diltiazem/polyethylene oxide matrix tablets / L. H. Emara, A. A. El-Ashmawy, N. F. Taha // Pharmaceutical

development and technology. - 2017. - Vol. 3, № 10. - P. 1-10.

139. Endovascular therapy for vasospasm after aneurysmatic subarachnoid hemorrhage / T. Kerz [et al.] // British journal of neurosurgery. - 2016. - Vol. 30, № 5. - P. 549-553.

140. Enhancement of solubility and dissolution of lercanidipine by liquisolid technique / R. Asija [et al.] // J Chem. Pharm. Res. - 2014. - №6. - P. 26802686.

141. Enhancement of wettability and in vitro dissolution properties of lercanidipine hydrochloride by solid dispersion technique / S. Pandey [et al.] // Thai Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 36, № 3. - P. 108116.

142. Enteral or parenteral nimodipine treatment: a comparative pharmacokinetic study / C. Scheller [et al.] // J. Neurol. Surg. A Cent. Eur. Neurosurg. - 2014. -№75. - P. 84-90.

143. Estimation of amlodipine besylate, valsartan and hydrochlorothiazide in bulk mixture and tablet by UV spectrophotometry / V. R. Galande [et al.] // Indian journal of pharmaceutical sciences. - 2012. - Vol. 74, № 1. - P. 18.

144. Estimation of nifedipine in human plasma by LCMS/MS / S. Reddy [et al.] // Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. - 2013. - Vol. 6, № 1. - P. 83-86.

145. Extracorporeal membrane oxygenation in drug overdose: A clinical case series / C. Vignesh [et al.] // Indian journal of critical care medicine: peer-reviewed, official publication of Indian Society of Critical Care Medicine. -2018. - Vol. 22, № 2. - P. 111.

146. Fatal acute intoxication of accidentally ingested nifedipine in an infant-A case report / H. Yamamoto [et al.] // Legal Medicine. - 2017. - № 24. - P. 1218.

147. Fatal poisoning by the retard form of verapamil. Therapeutic considerations / U. Mayer [et al.] // Deutsche medizinische Wochenschrift. - 1985. - Vol. 110, № 34. - P. 1293-1296.

148. Fatal nifedipine ingestions in children / D. C. Lee [et al.] // The Journal of emergency medicine. - 2000. - Vol. 19, № 4. - P. 359-361.

149. Felodipine. ChemIDplus (A TOXNET DATABASE). Available at: https://chem.nlm.nih.gov/chemidplus/rn/72509-76-3. Accessed February 25, 2019.

150. Formulation & Evaluation of Fast Dissolving Tablets of Amlodipine Besylate by Using Co-Processed Superdisintegrants / J. T. Nikwade [et al.] // British J. Pharm. Res. - 2013. - Vol. 18, № 3. - P. 865-879.

151. Formulation and Evaluation of Verapamil Solid Dispersion Tablets for Solubility Enhancement / R. Arun Raj [et al.] // Research & Reviews: A Journal of Pharmaceutical Science. - 2015. - Vol. 7, № 13. - P. 39-54.

152. Formulation and optimization of lacidipine loaded niosomal gel for transdermal delivery: In-vitro characterization and in-vivo activity / M. Qumbar [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - № 93. - P. 255266.

153. Formulation and Optimization of Nanosuspension Prepared By Media Milling Technique to Enhance the Solubility of Isradipine / A. Dudhrejiya [et al.] // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. -2017. - Vol. 9, № 4. - P. 169-177.

154. Formulation and in vitro evaluation of nicardipine hydrochloride microcapsules / S. Bhanja [et al.] // AJPCR. - 2012. - Vol. 5, № 3. - P. 60-63.

155. Formulation of sustain release solid dispersions of verapamil hydrochloride using ethyl cellulose and Eudragit RSPO / U. Samba Moorthy [et al.] // Int. J. Pharm. Sci. - 2011. - Vol. 3, № 1. - P. 116-122.

156. Galan-Rodriguez, C. Method development and validation study for quantitative determination of nifedipine and related substances by ultra-highperformance liquid chromatography / C. Galan-Rodriguez, J. Gonzales-Alvarez, M. Vallas-Remoli // Biomedical Chromatography. - 2015. - Vol. 29 № 2. - P. 233-239.

157. Ganellin, C. R, Triggle, D. J. // Pharma Source Dictionary of

Pharmacological Agents on CDROM. New York: CRC Press. - 1997.

158. Gayathri, P. Development and validation of RP-HPLC method for determination of lacidipine and its related impurities in tablets / P. Gayathri, K. N. Jayaveera, E. S. K. Goud // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Vol. 3, № 4. - P. 1548-1557.

159. Gelbke H. P. Fatal poisoning with verapamil / H. P. Gelbke, H. J. Schlicht, G. Shmidt // Archives of toxicology. - 1977. - Vol. 37, № 2. - P. 89-94.

160. Gorajana, A. Physicochemical characterization and in vitro evaluation of solid dispersions of nimodipine with PEG 8000 / A. Gorajana, N. K. Rao, W. Y. Nee // Asian Journal of Chemistry. - 2011. - Vol. 23, № 7. - P. 2857-2859.

161. Haider, S. I. Cleaning Validation Manual: A comprehensive guide for the pharmaceutical and biotechnology industries. CRC Press. - 2010. - P. 6.

162. Hassan, A. M. Methods for the visible spectrophotometric determination of pipazethate HCl and chlorphenoxamine HCl in pure and tablet dosage forms / A. M. Hassan, A. F. Asmy, Y. B. A. El-Raheem // international journal of pharmaceutical sciences and research. - 2011. - Vol. 2, № 10. - P. 2589.

163. Hasson, R. Amlodipine poisoning complicated with acute non-cardiogenic pulmonary oedema / R. Hasson, V. Mulcahy, H. Tahir // BMJ Case Rep. -2011. - № 14. - P. 44-67.

164. High-performance thin-layer chromatography method for estimating the stability of a combination of irbesartan and amlodipine besylate / D. A. Shah [et al.] // Journal of Taibah University for Science. - 2015. - Vol. 9, № 2. - P. 177-186.

165. Hitesh, K. Development and validation of UV spectrophotometric method for determination of isradipine loaded into solid lipid nanoparticles / K. Hitesh, P. Jagruti // Int. J. Pharm. Rev. Res. - 2013. - № 20. - P. 162-166.

166. Holzbecher, M. D. A fatal case involving diltiazem / M. D. Holzbecher, C. J. Hutton // Canadian Society of Forensic Science Journal. - 1988. - Vol. 21, № 3. - P. 135-137.

167. HPLC method for determination of verapamil in human plasma after solid-

phase extraction / V. Ivanova [et al.] // Journal of biochemical and biophysical methods. - 2008. - Vol. 70, № 6. - P. 1297-1303.

168. High performance thin layer chromatographic determination of nifedipine in human serum after liquid-liquid extraction / S. Mennickent [et al.] // Quimica nova. - 2012. - Vol. 35, № 2. - P. 411-415.

169. Ibrahim, K. E. A Selective High Performance Liquid chromatographic Method to follow the hydrolytic degradation of Nicardipine hydrochloride / K. E. Ibrahim, R. M. Al-Ashban, L. B. Babiker // Journal of Chemistry. - 2010. -Vol. 7, № 1. - P. 85-92.

170. Identification of cytochrome P450 isoenzymes involved in metabolism of (+)-praeruptorin A, a calcium channel blocker, by human liver microsomes using ultra high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry / W. H. Jing [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2013. - № 77. - P. 175-188.

171. Improvement of photostability and dissolution profile of isradipine using inclusion complex / J. B. Park [et al.] // Journal of Pharmaceutical Investigation. - 2013. - Vol. 43, № 1. - P. 55-61.

172. Influence of Amlodipine on Haemostatic Measurements during Clopidogrel Treatment in Patients with Coronary Artery Disease / J. S. Koh [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2019. - Vol. 119, № 2. - P. 264-273.

173. Intra-Arterial Nimodipine Infusion for Cerebral Vasospasm in Patients with Aneurysmal Subarachnoid / W-S. Cho [et al.] // Interv. Neuroradiol. - 2011. -Vol. 17, № 2. - P. 169-178.

174. Intravenous lipid emulsion in the management of amlodipine overdose / C. J. Meaney [et al.] // Hospital pharmacy. - 2013. - Vol. 48, № 10. - P. 848-854.

175. Invasomes of isradipine for enhanced transdermal delivery against hypertension: formulation, characterization, and in vivo pharmacodynamic study / G. R. Qadri [et al.] // Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology. - 2017. - Vol. 45, № 1. - P. 139-145.

176. Isradipine loaded solid lipid nanoparticles for better treatment of

hypertension-preparation, characterization and in vivo evaluation / S. M. Havanoor [et al.] // International Journal of Biopharmaceutics. - 2014. - Vol. 5, № 3. - P. 218-224.

177. Jadhav, N. R. RP-HPLC method for simultaneous estimation of atorvastatin calcium and felodipine from tablet dosage form / N. R. Jadhav, R. S. Kambar, S. J. Nadaf // Current Pharma Research. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 637.

178. Janowska, E. J. A report of suicide involving verapamil / E. J. Janowska, E. M. Chudzikiewicz // Veterinary and human toxicology. - 1996. - Vol. 38, № 3. - P. 210-211.

179. Jawed, S. Formulation and evaluation of verapamil loaded hollow microspheres / S. Jawed, A. Sorathiya, A. K. Strivastava // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2017. - Vol. 8, № 10. - P. 4213-4221.

180. Kadioglu, Y. Spectrofluorimetric determination of amlodipine in human plasma without derivatization / Y. Kadioglu, M. Ozturk // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 48, № 4. - P. 719-725.

181. Kasuya, H. Development of nicardipine prolonged-release implants after clipping for preventing cerebral vasospasm: from laboratory to clinical trial. In Cerebral Vasospasm: Neurovascular Events After Subarachnoid Hemorrhage /

H. Kasuya // Vienna: «Springer». - 2013. - Vol. 115. - P. 41-44.

182. Kharad, S. L. Development and validation of HPLC method for Nicardipine hydrochloride / S. L. Kharad, R. N. Tiwari // Journal of Pharmacy Research. -2011. - Vol. 4, № 7. - P. 2226-2227.

183. Kharat, R. A Review on: Nicardipine Hydrochloride / R. Kharat, R. A. Bathe // International journal of pharmaceutical science and research. - 2016. - Vol.

I, № 3. - P. 33-37.

184. Kharya, R. Analytical Method Development and Alidation of Lacidipine in Pure form and in Pharmaceutical Dosage form by HPLC method / R. Kharya // Belagavi: KLE University, 2013. - P. 348-58.

185. Komura, S. N. The utility of bolus intravenous nicardipine for hypertensive

emergencies in the ED / S. N. Komura, N. I. Awad // The American journal of emergency medicine. - 2016. - Vol. 34, № 11. - P. 2250-2252.

186. Kumar, S. A Review on Recent Trends in Oral Drug Delivery / S. Kumar, S. Kumar, P. Kumar // Fast Dissolving Formulation Technology Advances in Biological Research. - 2012. - Vol. 6, № 1. - P. 6-13.

187. Lacidipine amorphous solid dispersion based on hot melt extrusion: good miscibility, enhanced dissolution, and favorable stability / L. Xi [et al.] // AAPS Sci Tech. - 2018. - Vol. 7, № 19. - P. 3076-3084.

188. Lacidipine attenuates apoptosis via a caspase-3 dependent pathway in human kidney cells / A. Zhang [et al.] // Cellular Physiology and Biochemistry. -2013. - Vol. 32, № 4. - P. 1040-1049.

189. Lacidipine: Aviable at: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Lacidipine#section=Top. Accessed December 1, 2019.

190. Lacidipine efficacy and safety for high blood pressure treatment in pediatric oncohematology / E. Bernard [et al.] // Archives de pediatrie: organe officiel de la Societe francaise de pediatrie. - 2014. - Vol. 21, № 10. - P. 1101-1105.

191. Lacidipine inhibits endoplasmic reticulum stress and myocardial remodeling induced by pressure overload in rat heart / Y. Huai [et al.] // European journal of pharmacology. - 2013. - Vol. 718, № 1-3. - P. 441-447.

192. Lacidipine self-nanoemulsifying drug delivery system for the enhancement of oral bioavailability / N. Subramanian [et al.] // Archives of pharmacal research. - 2016. - Vol. 39, № 4. - P. 481-491.

193. Lacidipine: a calcium antagonist with potent and long-lasting antihypertensive effects in animal studies / D. Micheli [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 1990. - Vol. 15. - P. 666-675.

194. LC-MS/MS determination and pharmacokinetic study of lacidipine in human plasma / P. K. Chatki [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2013. - Vol. 27, № 7. - P. 838-845.

195. LC-MS/MS determination of felodipine in human plasma / P. Yu [et al.] //

Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis. - 2012. - Vol. 32, № 1. - P. 3539.

196. Lee, Y. A. Synthesis of 1, 4-dihydropyridine using microwave-assisted aza-Diels-Alder reaction and its application to Amlodipine / Y. A. Lee, S. C. Kim // Journal of Industrial and Engineering Chemistry. - 2011. - № 17, № 3. - P. 401-403.

197. Lercadipine: a novel 1,4-dihydropyridine calcium antagonist for hypertension / R. Testa [et al.] // Cardiovascular Drug Reviews. - 1997. - Vol. 3, № 15. - P. 187-219.

198. Lethal diltiazem poisoning / G. Roma№ [et al.] // Journal of analytical toxicology. - 2002. - Vol. 26, № 6. - P. 374-377.

199. Li, F. S. H. Case report: fatal verapamil overdosage despite intensive therapy and use of high dose intravenous calcium / F. S. H. Li, G. Y. Lip // Journal of human hypertension. - 1996. - Vol. 10, № 7. - P. 495-496.

200. Lipid emulsion therapy in cardiodepressive syndrome after diltiazem overdose-case report / C. Bologa [et al.] // The American journal of emergency medicine. - 2013. - Vol. 31, № 7. - P. 1154-1157.

201. Liquid chromatography-tandem mass spectrometric assay for the light sensitive calcium channel antagonist lacidipine in human plasma / V. K. Karra [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2012. - № 66. -P. 211-217.

202. Madikattu, K. Microemulsion based Transdermal Gels of Isradipine to Enhance Bioavailability: In vitro and In vivo Evaluation / K. Madikattu // Asian Journal of Pharmaceutics. - 2016. - Vol. 10, № 1. - P. 23-30.

203. Management of lercarnidipine overdose with hyperinsulinaemic euglycaemia therapy: case report / G. Hadjipavlou [et al.] // Scand. J. Trauma Resusc. Emerg. Med. - 2011. - Vol. 19, № 1. - P. 8.

204. Maurer, H. H. Screening procedure for detection of dihydropyridine calcium channel blocker metabolites in urine as part of a systematic toxicological analysis procedure for acidic compounds by gas chromatography-mass

spectrometry after extractive methylation / H. H. Maurer, J. W. Arlt // Journal of analytical toxicology. - 1999. - Vol. 23, № 2. - P. 73-80.

205. McClellan, K. J. Lercanidipine. A review of its use in hypertension / K. J. McClellan, B. Jarvis // Drugs. - 2000. - Vol. 60, № 5. - P. 1123.

206. Means, K. N. Intravenous Continuous Infusion vs. Oral Immediate-release Diltiazem for Acute Heart Rate Control / K. N. Means, A. E. Gentry, T. T. Nguyen // Western Journal of Emergency Medicine. - 2018. - Vol. 19, № 2. -P. 417-422.

207. Megarbane, B. Toxidrome-based Approach to Common Poisonings / B. Megarbane // Asia Pac. J. Med. Toxicol. - 2014. - № 3. - P. 2-12.

208. Method development and validation of nicardipine hydrochloride in bulk and formulation using UV spectrophotometry method / A. Mateti [et al.] // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2012. - Vol. 4, № 7. - P. 3688-3694.

209. Miller, M. A. Delayed clinical decompensation and death after pediatric nifedipine overdose / M. A. Miller, D. A. Masneri, T. Herold // The American journal of emergency medicine. - 2007. - Vol. 25, № 2. - P. 197-198.

210. Mohamed, H. M. Application and validation of superior spectrophotometric methods for simultaneous determination of ternary mixture used for hypertension management / H. M. Mohamed, N. T. Lamie // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2016. - № 155. - P. 103-110.

211. Mohan, A. Development and Validation of a Reversed-Phase UltraPerformance Liquid Chromatographic Method for Assay of Lacidipine and Related Substances / A. Mohan, H. B. Patel, D. Saravanan // Journal of AOAC International. - 2011. - Vol. 94, № 6. - P. 1800-1806.

212. Moser, L. R. Fatality due to intravenous diltiazem for acute ventricular rate control / L. R. Moser, E. A. Panacek, M. A. Munger // Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. - 1996. - Vol. 16, № 2. -P. 306-310.

213. Mummidi, V. Effect of hydrophilic polymers on isradipine complexation with hydroxypropyl ß-cyclodextrin / V. Mummidi, V. Jayanthi // Drug development and industrial pharmacy. - 2013. - Vol. 39, № 7. - P. 970-977.

214. Nagendra, T. Formulation and Evaluation of Nicardipine Hydrochloride Sustained Release Pellets / T. Nagendra, P. Umasankar // Int. J. Innov. Pharma. Sci & Res. - 2015. - Vol. 3, № 3. - P. 164-175.

215. Navadiya, K. Pharmacology, efficacy and safety of felodipine with a focus on hypertension and angina pectoris / K. Navadiya, S. Tiwari // Current drug safety. - 2015. - Vol. 10, № 3. - P. 194-201.

216. Neagu, A. F. The Assay of Felodipine by Second Derivative Spectrophotometry / A. F. Neagu, I. C. Constantinescu, A. Nedelcu // Farmacia. - 2016. - Vol. 64, № 1. - P. 143-146.

217. New spectroscopic determination of nifedipine using hydrotropic solubilization / R. revathi [et al.] // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2010. - Vol. 2, № 4. - P. 56-59.

218. Non-cardiogenic pleural effusion after amlodipine intoxication and hyperinsulinemic therapy / O. Karaca [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 5, № 4. - P. 1024-1026.

219. NORVASC ® (Amlodipine besylate) tablets - 2.5, 5, and 10 mg. / Material available at: https://www.msdsdigital.com/Norvasc®-amlodipine-besylate-tablets-25-5-and-10-mg-msds. Accessed February 1, 2021.

220. Novel spectrophotometric methods for simultaneous determination of amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide in their ternary mixture / H. M. Lotfy [et al.] // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2015. - № 140. - P. 495-508.

221. Nifedipine inhibits hypoxia induced intravascular leakage through down regulation of NFkB / S. K. S. Sarada [et al.] // Respiratory physiology & neurobiology. - 2012. - Vol. 183, № 1. - P. 26-34.

222. Nikam Vikrant, K. A novel Gastro Retentive Controlled Release Drug Delivery System of Verapamil Hydrochloride: Formulation and Evaluation / K.

Nikam Vikrant, B. Somwanshi Sachin, T. Dolas Ramdas // J. Chem. Pharm. Res. - 2011. - Vol. 3, № 2. - P. 932-939.

223. Nimodipine dose reductions in the treatment of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage / N. Sandow [et al.] // Neurocritical care. - 2016. -Vol. 25, № 1. - P. 29-39.

224. Nimodipine ophthalmic formulations for management of glaucoma / D. N. Maria [et al.] // Pharmaceutical research. - 2017. - Vol. 34, № 4. - P. 809-824.

225. Nimodipine rescues N-methyl-N-nitrosourea-induced retinal degeneration in rats / D. Wang [et al.] // Pharmacognosy magazine. - 2013. - Vol. 9, № 34. -P. 149.

226. Ozkan, M. H. Electrical field stimulation (EFS)-induced relaxations turn into contractions upon removal of extracellular calcium in rat mesenteric artery / M. H. Ozkan, E. I. Ozturk, S. Uma // Pharmacological research. - 2013. - Vol. 70, № 1. - P. 60-65.

227. Parida P. Determination of Physical Characteristics of Nifedipine Microsphere / P. Parida, S. C. Mishra // Ghana med. Jour. - 2011. Vol. 18, №. 2. - P. 221-225.

228. Patel, V. B. Simultaneous determination of amlodipine besylate and atorvastatin calcium in pharmaceutical tablet formulation by high Performance thin Layer chromatographic method / V. B. Patel, R. Sahu, B. M. Patel // Int. J. Chem. Tech. Res. - 2011. - Vol. 3, № 2. - P. 695-698.

229. Patra, S. Synthetic studies towards Nifedipine and estimation of Nifedipine by HPTLC method / S. Patra // International Journal of Pharmaceutical, Chemical and Biological Sciences. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 482-487.

230. Perichon, D. Intravenous lipid emulsion does not improve hemodynamics or survival in a rodent model of oral verapamil poisoning / D. Perichon, S. Turfus, A. Graudins // Clin. Toxicol. - 2013. - № 51. - P. 252-378.

231. Pharmacokinetics and drug-drug interaction between enalapril, enalaprilat and felodipine extended release (ER) in healthy subjects / D. Li [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 41. - P. 752.

232. Pharmacogenomics of amlodipine and hydrochlorothiazide therapy and the quest for improved control of hypertension: a mini review / R. Johnson [et al.] // Heart failure reviews. - 2019. - № 11. - P. 1-15.

233. Pharmacokinetic modeling of intra-arterial nimodipine therapy for subarachnoid hemorrhage-related cerebral vasospasm / F. Seker [et al.] // Clinical neuroradiology. - 2017. - Vol. 27, № 2. - P. 199-203.

234. Pharmacokinetics of nifedipine slow-release during sustained tocolysis / M. A. Ter Laak [et al.] // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 53, № 1. -P. 84-91.

235. Pharmacokinetic properties of isradipine after single-dose and multiple-dose oral administration in Chinese volunteers: a randomized, open-label, parallel-group phase I study / Y. Wang [et al.] // Biomedical Chromatography. - 2013.

- Vol. 27, № 12. - P. 1664-1670.

236. Physical properties and solubility studies of Nifedipine-PEG 1450/HPMCAS-HF solid dispersions / R. V. Haware [et al.] // Pharmaceutical development and technology. - 2018. - Vol. 27. - P. 1-10.

237. Physical properties and in vivo bioavailability in human volunteers of isradipine using controlled release matrix tablet containing self-emulsifying solid dispersion / P. H. L. Tran [et al.] // International journal of pharmaceutics.

- 2013. - Vol. 450, № 2. - P. 79-86.

238. Pichon, N. Extracorporeal albumin dialysis in three cases of acute calcium channel blocker poisoning with life-threatening refractory cardiogenic shock / N. Pichon [et al.] // Ann. Emerg. Med. - 2012. - № 59. - P. 540-544.

239. Pilot investigation of isradipine in the treatment of bipolar depression motivated by genome-wide association / M. J. Ostacher [et al.] // Bipolar disorders. - 2014. - Vol. 16, № 2. - P. 199-203.

240. Polymer blends used to develop felodipine-loaded hollow microspheres for improved oral bioavailability / C. Pi [et al.] // International journal biological macromolecules. - 2018. - № 112. - P. 252-378.

241. Polymorphism in nimodipine raw materials: development and validation of a

quantitative method through differential scanning calorimetry / M. K. Riekes [et al.] // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2012. - № 70. -P. 188-193.

242. Polymer blends used to develop felodipine-loaded hollow microspheres for improved oral bioavailability / C. Pi [et al.] // International journal of biological macromolecules. - 2018. - № 112. - P. 1038-1047.

243. Polymorphs and solvates of nicardipine hydrochloride. Selective stabilization of different diastereomeric racemates / E. Moreno-Calvo [et al.] // Molecular pharmaceutics. - 2011. - Vol. 8, № 2. - P. 395-404.

244. Poisonings by Cardiovascular Drugs in Yekaterinburg, Russia / K. M. Brusin [et al.] // Asia Pacific Journal of Medical Toxicology. - 2016. - Vol. 5, № 1. - P. 3-10.

245. Position paper update: gastric lavage for gastrointestinal decontamination / B. E. Benson [et al.] // Clin. Toxicol. (Phila). - 2013. - Vol. 51, № 40. - P. 6.

246. Preparation and in vitro characterization of mucoadhesive polyvinyl alcohol microspheres containing amlodipine besylate for nasal administration / N. G. N. Swamy [et al.] // Indian Journal of Pharmacy Education. - 2012. - Vol. 46, № 1. - P. 2-8.

247. Preparation and characterization of nimodipine-loaded nanostructured lipid systems for enhanced solubility and bioavailability / Z. Teng [et al.] // International journal of nanomedicine. - 2018. - Vol. 14. - P. 119-133.

248. Privalova, E. V. Antihypertensive Efficacy of a Triple Fixed-Dose Combination of Perindopril, Indapamide, and Amlodipine: Clinical Effectiveness in Ambulatory Practice (Results of the PETRA Study) / E. V. Privalova, A. S. Lishuta // Kardiologiia. - 2018. - Vol. 58, № 11. - P. 63-71.

249. Quantitative analysis of pharmacokinetic profiles of verapamil and drug-drug interactions induced by a CYP inhibitor using a stable isotope-labeled compound / M. Kataoka [et al.] // Drug metabolism and pharmacokinetics. -2016. - Vol. 31, № 6. - P. 405-410.

250. Quantitative determination of isradipine in dog plasma by an ultra-

performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method / X. Yang [et al.] // Asian journal of pharmaceutical sciences. - 2013. - Vol. 8, № 5. - P. 312-317.

251. Rajab, N. A. Preparation and characterization of lacidipine as an oral fast dissolving film / N. A. Rajab, Z. E. Jassim, A. H. Hameed // Journal of Pharmacy Research. - 2018. - Vol. 12, № 3. - P. 321.

252. Rajanit, S. Absorption Correction Method for Simultaneous Estimation of Nifedipine and Metoprolol Succinate in Their Synthetic Mixture Using From Spectrophotometry / S. Rajanit, V. Paras, H. Raj // Asian Journal of Pharmacy and Technology. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 13-16.

253. Rao, G. S. Formulation and evaluation of diltiazem hydrochloride colon targeted tablets / G. S. Rao, T. Murthy // International journal of research in pharmacy and chemistry. - 2013. - Vol. 3, № 4. - P. 819-827.

254. Rapid and sensitive LC-MS/MS method for the determination of metoprolol in beagle dog plasma with a simple protein precipitation treatment and its pharmacokinetic applications / S. Li [et al.] // Molecules. - 2012. - Vol. 17, № 3. - P. 2663-2674.

255. Renoprotective effect of diltiazem in hypertensive type 2 diabetic patients with persistent microalbuminuria despite ACE inhibitor treatment / M. Parez-Maraver [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 70, № 1. - P. 1319.

256. Risk factors of nicardipine-related phlebitis in acute stroke patients / K. Kawada [et al.] // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2016. -Vol. 25, № 10. - P. 2513-2518.

257. Rizvi, I. Life-threatening calcium channel blocker overdose and its management / I. Rizvi, A. Ahmad // BMJ Case Rep. - 2012. - № 2. - P. 43.

258. Roper, T. A. Fatal diltiazem overdose: report of four cases and review of the literature / T. A. Roper, R. Sykes, C. Gray // Postgraduate medical journal. -1993. - Vol. 69, № 812. - P. 474-476.

259. Rosser, G. Massive calcium channel blocker overdose: intravenous insulin

and glucose as a therapy / G. Rosser, W. Dubrey // BMJ Case Rep. - 2012. -№ 6. - P. 114.

260. Sadhana, S. Formulation and evaluation of hydrodynamically balanced system for verapamil hydrochloride-gastro retentive approach / S. Sadhana, P. Prashant, J. Pooja // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 910-917.

261. Sah, R. Development and validation of a HPLC analytical assay method for amlodipine besylate tablets: A Potent Ca channel blocker / R. Sah, S. Arora // Journal of Advanced Pharmacy Education & Research. - 2012. - Vol. 2, № 3. - P. 93-100.

262. Salh, D. M. Spectrophotometric Determination of Isoptin (Verapamil Hydrochloride) in Pharmaceutical Preparations //Ibn AL-Haitham / D. M. Salh // Journal for Pure and Applied Science. - 2017. - Vol. 23, №. 3. - P. 106-115.

263. Salh D. M. Spectrophotometric Determination of Isoptin (Verapamil Hydrochloride) in Pharmaceutical Preparations using Bromothymol Blue Reagent / D. M. Salh // International Journal. - 2012. - Vol. 3, № 2. - P. 101103.

264. Santhana Lakshmi, K. Simultaneous analysis of losartan potassium, amlodipine Besylate, and hydrochlorothiazide in bulk and in tablets by highperformance thin layer chromatography with UV-absorption densitometry / K. Santhana Lakshmi, S Lakshmi // Journal of analytical methods in chemistry. -2012. - Vol. 3, № 16. - P. 136.

265. Saravu, K. Near-fatal amlodipine poisoning / K. Saravu, R. Balasubramanian // Japi. - 2004. - Vol. 52, № 4. - P. 156-157.

266. Sayanna, K. Spectrophotometric Determination of Cardiovascular Drugs / K. Sayanna, G. Venkateshwarlu // Int. J. Mod. Engi Res. - 2013. - Vol. 3, № 5. - P. 3079 -3085.

267. Sensitive electrochemical determination of amlodipine in pharmaceutical tablets and human urine using a boron-doped diamond electrode / L. U. Svorc [et al.] // Journal of Electroanalytical Chemistry. - 2014. - Vol. 728. - P. 86-93.

268. Spectrophotometric Analysis for Estimation of Felodipine in Tablet Dosage Form by Calibration Curve Method / H. M. Nimje [et al.] // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2011. - Vol. 4, № 12. - P. 1805-1806.

269. Spectrophotometric determination of some 1,4-dihydropyridine drugs in their pharmaceutical preparations and spiked human plasma / A. M. Mostafa [et al.] // Der Pharma Chemica. - 2015. - Vol. 7, № 8. - P. 105-111.

270. Spectrophotometric and spectrofluorimetric determination of 1,4-dihydropyridine drugs using potassium permanganate and cerium (IV) ammonium sulphate / H. F. Askal [et al.] // Bulletin of Pharmaceutical Sciences. - 2010. - № 33. - P. 201-215.

271. Solid-state characterization of lacidipine/PVP K (29/32) solid dispersion primed by solvent co-evaporation / A. Mukharya [et al.] // Int. J. Pharm. Investig. - 2012. - № 2. - P. 90-96.

272. Solubility of Nifedipine and Lacidipine in Supercritical CO2: Measurement and Correlation / Y. Wang [et al.] // Journal of Solution Chemistry. - 2017. -Vol. 46, № 1. - P. 70-88.

273. Shah, J. M. Development & validation of HPLC method for analysis of some antihypertensive agents in their pharmaceutical dosage forms / J. M. Shah // Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2014. - Vol. 4, № 2. - P. 12-15.

274. Shahriyar, S. M. A simple HPLC method with spectrophotometric detection for the simultaneous assay of nifedipine and verapamil in rat plasma / S. M. Shahriyar, C. A. Lau-Cam // Journal of liquid chromatography & related tech№logies. - 2000. - Vol. 23, № 8. - P. 1253-1265.

275. Shaikh, F. I. Enhancement of dissolution of lercanidipine hydrochloride using solid dispersion technique / F. I. Shaikh, V. B. Patel // Research Journal of Recent Sciences. - 2015. - № 4. - P. 299-307.

276. Shaikh, S. A. Formulation and development of S-Amlodipine besylate tablets to improve the dissolution profile / S. A. Shaikh // Asian Journal of Pharmaceutics: Free full text articles from Asian J. Pharm. - 2016. - Vol. 1, №

1. - P. 124-128.

277. Shock due to amlodipine overdose / V. Upreti [et al.] // Indian journal of critical care medicine: peer-reviewed, official publication of Indian Society of Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 17, № 6. - P. 375.

278. Shrivastava, R. Spectrophotometric determination of diltiazem in pharmaceutical and in-vivo samples with Pd (II) / R. Shrivastava // Carbon. -2013. - Vol. 51. - P. 51-60.

279. Simultaneous determination of amlodipine, atorvastatin, rosuvastatin and valsartan in pure form and in tablets using phenyl-modified aleppo bentonite / A. A. Ramadan [et al.] // Int. J. Pharm. Pharm. Sci. - 2014. - Vol. 6, № 3. - P. 180-188.

280. Simultaneous Determination of Atenolol and Nifedipine by Using Spectrophotometric Method with Multivariate Calibration and HPLC Method Implementing "Design of Experiment" / I. Abdalah [et al.] // Pharmaceutica Analytica Acta. - 2015. - Vol. 6, № 6. - P. 1-9.

281. Simultaneous Determination of Felodipine and Metoprolol in Beagle Dog Plasma by Online SPE-LC-MS/MS and Its Application in a Pharmacokinetic Study / M. Chen [et al.] // Analytical Sciences. - 2017. - Vol. 33, № 7. - P. 755-759.Calcium channel blockers and hypertension / G. Tocci [et al.] // Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics. - 2015. - Vol. 20, №

2. - P. 121-130.

282. Simultaneous Determination of Felodipine and Metoprolol in Beagle Dog Plasma by Online SPE-LC-MS/MS and Its Application in a Pharmacokinetic Study / M. Chen [et al.] // Analytical Sciences. - 2017. - Vol. 33, № 7. - P. 755-759.

283. Simultaneous determination of lercanidipine, benazepril and benazeprilat in plasma by LC-MS/MS and its application to a toxicokinetics study / K. Chen [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2012. - Vol. 899. - P. 1-7.

284. Simultaneous determination of verapamil hydrochloride and gliclazide in synthetic binary mixture and combined tablet preparation by chemometric-

assisted spectroscopy / R. Bhaskar [et al.] // Journal of Analytical Sciences, Methods and Instrumentation. - 2012. - Vol. 2, № 3. - P. 161-166. 285. Singh, K. Synthesis of new verapamil analogues and their evaluation in combination with rifampicin against Mycobacterium tuberculosis and molecular docking studies in the binding site of efflux protein Rv1258c / K. Singh // Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2014. - Vol. 24, № 14. -P. 2985-2990.

286. Sonkusare, S.(2005). Effect of donepezil and lercanidipine on memory impairment induced by intracerebroventricular streptozotocin in rats / S. Sonkusare, K. Srinivasan // Life Sciences- 2005. - Vol.77, № 1. - P. 1-14.

287. Solanki, T. B. Central composite design for validation of HPTLC method for simultaneous estimation of olmesartan medoxomil, amlodipine besylate and hydrochlorothiazide in tablets / T. B. Solanki, P. A. Shah, K. G. Patel // Indian journal of pharmaceutical sciences. - 2014. - Vol. 76, № 3. -P. 179.

288. Soltani, S. A validated micellar LC method for simultaneous determination of furosemide, metoprolol and verapamil in human plasma / S. Soltani, A. A. Jouyban // Bioanalysis. - 2012. - Vol. 4, №. 1. - P. 41-48.

289. Solid-state characterization of lacidipine/PVP K(29/32) solid dispersion primed by solvent co-evaporation / A. Mukharya [et al.] // Int. J. Pharm. Investig. - 2012. - № 2. - P. 90-96.

290. Spectrophotometric Analysis for Estimation of Felodipine in tablet Dosage Form by Calibration Curve method / H. M. Nimje [et al.] // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2011. - Vol. 12, № 4. - P. 1805-1806.

291. Spectrophotometric determination of amlodipine and nicardipine in pharmaceutical formulations via binary complex formation with eosin Y / S. M. Derayea [et al.] // Journal of Applied Pharmaceutical Science. - 2012. -Vol. 2, № 6. - P. 84-89.

292. Spectrophotometric Determination of Nifedipine and Nicardipine in their Pharmaceutical Preparations / M. A. El Hamd [et al.] // Industrial Chemistry. -

2015. - Vol. 3, № 2. - P. 695-698.

293. Spectrophotometric method for determination of five 1,4-dihydropyridine drugs using N-bromosuccinimide and indigo carmine dye / M. A. El Hamd [et al.] // International Journal of Spectroscopy. - 2013. - Vol. 1, № 2. - P. 1-7.

294. Srinivasan, V. Detection, isolation and characterization of principal synthetic route indicative impurities in verapamil hydrochloride / V. Srinivasan, H. Sivaramakrishnan, B. Kartnikeyan // Scientia pharmaceutica. - 2011. - Vol. 79, №. 3. - P. 555-568.

295. Stability-indicating RP-HPLC method for the determination of Cabazitaxel / M. M. Annapurna [et al.] // Indo Am. J. Pharm. Res. - 2013. - Vol. 3, № 11. -P. 9262-9269.

296. Stability-indicating HPLC method development and validation for the determination of lacidipine in tablets / A. Rajavel [et al.] // International research journal of pharmacy. - 2011. - Vol. 2, № 5. - P. 157-161.

297. Stengaard, C. Fulminant acute heart failure following intravenous bolus administration of verapamil in a patient with supraventricular tachycardia / C. Stengaard, H. Eiskjar, H. K. Jensen // Ugeskrift for laeger. - 2013. - Vol. 175, № 2. - P. 54-55.

298. Study of cosurfactant effect on nanoemulsifying area and development of lercanidipine loaded (SNEDDS) self-nanoemulsifying drug delivery system / N. Parmar [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2011. - Vol. 86, № 2. - P. 327-338.

299. Subacute toxicity study of lacidipine nanoformulation / R. Shirodkar [et al.] // Latin American Journal of Pharmacy. - 2015. - Vol. 34, № 8. - P. 15261533.

300. Successful treatment of refractory hypotension, non-cardiogenic pulmonary edema and acute kidney injury after an overdose of amlodipine / V. B. Kute [et al.] // Indian journal of critical care medicine: peer-reviewed, official publication of Indian Society of Critical Care Medicine. - 2011. - Vol. 15, № 3. - P. 182-184.

301. Sultana N., Arayne M. S., Waheed A. Method development of verapamil in presence of NSAIDs using RP-HPLC technique / N. Sultana, M. S. Arayne, A. Waheed // Bulletin of the Korean Chemical Society. - 2011. - Vol. 32, №. 7. -P. 2274-2278.

302. Suneetha, Y. Sensitive Spectrophotometric Methods for the Determination of Nicardipine in Pharamaceuticals Using Bromothymol Blue and Methyl / Y. Suneetha, N. V. S. Naidu // International Journal of Science and Research. -2014. - Vol. 3, № 1. - P. 25-28.

303. Sung, J. Y. Nifedipine inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and reactive oxygen species production through AMP-activated protein kinase signaling pathway / J. Y. Sung, H. C. Choi // Vascular pharmacology. - 2012. - Vol. 56, № 2. - P. 1-8.

304. Survival despite extremely high plasma diltiazem level in a case of acute poisoning treated by the molecular-adsorbent recirculation system / M. Belleflamme [et al.] // Eur. J. Emerg. Med. - 2012. - № 19. - P. 59-61.

305. 1,4-Dihydropyridines: A multtifunctional molecule-A review / G. swarnalatha [et al.] // International Journal of Chem. Tech. Research. - 2011. -Vol. 3, № 1. - P. 75-89.

306. The optimal treatment of severe hypertension in pregnancy: update of the role of nicardipine / Nooij S. [et al.] // Current pharmaceutical biotechnology. -2014. - Vol. 15, № 1. - P. 64-69.

307. Testa, R. A novel 1,4-dihydropyridine calcium antagonist for hypertension / R. Testa [et al.] // Cardiovasc. Drug. Reviews. - 1997. - Vol. 15, № 3. - P. 187-219.

308. The British Pharmacopoeia, Her Majesty's Stationary Office, London. -2009. - P. 1445-1557.

309. The European Pharmacopoeia, 6-th Edition, Council of Europe, Strasbourg, 2008. - Vol. I. - P. 1173-1876.

310. The Indian Pharmacopoeia. Government of India, Ministry of Health and Family Welfare, 7 th Edition. The controller of publications, New Delhi. -

2014. -Vol. II. - P. 959-961.

311. The hypertension drug, verapamil, activates Nrf2 by promoting p62-dependent autophagic Keap1 degradation and prevents acetaminophen-induced cytotoxicity / J. S. P. Da Hyun Lee [et al.] // BMB reports. - 2017. - Vol. 50, № 2. - P. 91.

312. Titrimetric and spectrophotometric assay of felodipine in tablets using bromate-bromide, methyl orange and indigo carmine reagents / B. Kanakapura [et al.] // Chem. Soc. - 2005. - Vol. 70, № 7. - P. 969-978.

313. Toxicity of nicardipine hydrochloride, a new vasodilator, in the beagle dog / P. N. Whitehead [et al.] // Toxicology Letters. - 1979. - Vol. 4, № 1. - P. 5759.

314. Toxicological findings in a fatal overdose of verapamil / D. J. Crouch [et al.] // Journal of Forensic Science. - 1986. - Vol. 31, № 4. - P. 1505-1508.

315. Treatment for calcium channel blocker poisoning: A systematic review / M. St-Onge [et al.] // Clin. Toxicol. - 2014. -Vol. 52, № 9. - P. 926-944.

316. Toal, C. B. Once daily nifedipine: the formulation dictates the pharmacokinetic characteristics and the therapeutic responses / C. B. Toal, P. A. Meredith, H. L. Elliott // International journal of clinical pharmacology and therapeutics. - 2012. - Vol. 50, № 3. - P. 202-217.

317. Trivedi, L. Differential spectrophotometric method for estimation and validation of Verapamil in Tablet dosage form / L. Trivedi, R. Telrandhe, D. Dhabarde // Int. J. Pharm. Drug. Anal. - 2017. - Vol. 5, № 11. - P. 419-422.

318. Two cases of fatal amlodipine overdose / J. H. Sklerov [et al.] // Journal of analytical toxicology. - 2006. - Vol. 30, № 5. - P. 346-350.

319. Two Fatal Cases Involving Cardiovascular Drugs Diltiazem and Amlodipine / L. Morini [et al.] // Journal of analytical toxicology. - 2018. - Vol. 42, № 1. -P. 15-19.

320. Use of Nicardipine after Cardiac Operations Is Safe in Children Regardless of Age / M. L. Stone [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 2018. - Vol. 105, № 1. - P. 181-185.

321. Vishnevetskiy, M. Structural analysis of acute poisonings in the Perm District 2002-2011: Effectiveness and Organization Toxicological Service in Urals / M. Vishnevetskiy, G. Terekhin // Proceedings of Federal County, Yekaterinburg, 2013, Sep. 19-20. - P. 22.

322. Walash, M. Micellar liquid chromatographic determination of felodipine in tablets and human plasma with fluorescence detection: application to stability studies and content uniformity testing / M. Walash, F. Belal, N. El-Enany // Analytical Methods. - 2014. - Vol. 6, № 10. - P. 3401-3409.

323. Wang, B. Simultaneous Determination of Telmisartan and Amlodipine in Dog Plasma by LC-MS-MS / B. Wang, L. Sheng, Y. Li // Journal of chromatographic science. - 2015. - Vol. 53, № 10. - P. 1708-1713.

324. Washington, D. The United States Pharmacopeia 31 and NF 26 The National Formulary, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 2009. -Vol. II. - P. 2805-2810.

325. Xi, L. Lacidipine amorphous solid dispersion based on hot melt extrusion: good miscibility, enhanced dissolution, and favorable stability / L. Xi [et al.] // AAPS Pharm. Sci. Tech. - 2018. - Vol. 19, № 7. - P. 3076-3084.

326. Xue, W. Determination of isradipine in human plasma by LC-MS/MS and study on its human pharmacokinetics / W. Xue // Chinese Journal of Pharmaceutical Analysis. - 2014. - Vol. 34, № 9. - P. 1536-1540.

327. Yusuf, M. Nanovesicles for transdermal delivery of felodipine: Development, characterization, and pharmacokinetics / M. Yusuf, V. Sharma, K. Pathak // International journal of pharmaceutical investigation. - 2014. -Vol. 4, № 3. - P. 119.

328. Zane Horowitz, B. Calcium Channel Blocker Toxicity Treatment & Management / B. Zane Horowitz, A. Tarabar, D. Lung // Medscape - 2013. -Vol. 14. - P. 6-9.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД - кровяное (артериальное) давление

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГХ-МС - газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией

ДМФА - диметилформамид

ИК - инфракрасный

НД - нормативный документ

ПО - предел обнаружения

ПКО - предел количественного определения

СФМ - спектрофотометрия

ТСХ - тонкослойная хроматография

УФ - ультрафиолетовый

ЬЭ50 - полулетальная доза

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рисунок 1 - Внешний вид градуировочных графиков и коэффициенты корреляции для определения рассматриваемых аналитов методом ГХ-МС в тканях органа (печени)

Рисунок 2 - Внешний вид градуировочных графиков и коэффициенты корреляции для определения рассматриваемых аналитов методом ГХ-МС в крови

С, мкг/г с, мкг/г

Рисунок 3 - Внешний вид градуировочных графиков и коэффициенты корреляции для определения рассматриваемых аналитов методом ГХ-МС в плазме

Рисунок 4 - Внешний вид градуировочных графиков и коэффициенты корреляции для определения рассматриваемых аналитов методом ВЭЖХ в тканях органа (печени)

Рисунок 5 - Внешний вид градуировочных графиков и коэффициенты корреляции для определения рассматриваемых аналитов методом ВЭЖХ в крови

Рисунок 6 - Внешний вид градуировочных графиков и коэффициенты корреляции для определения рассматриваемых аналитов методом ВЭЖХ в плазме

Таблица 1 - Результаты хроматографирования блокаторов кальциевых каналов производных 1,4-дигидропиридина, бензотиазепина и фенилалкиламина в тонких слоях сорбентов

_Нормальнофазовый вариант определения_

Диэтиловый эфир - гексан (8:2)

Параметры хроматографирования Лерканидипин Нифедипин Амлодипин Нимодипин Исрадипин Дилтиазем Верапамил Фелодипин

Н, см 0,102 0,100 - 0,122 0,048 0,688 0,138 0,035

N 54 56 - 45 115 8 40 156

к' 0,57 0,83 - 0,98 0,38 1,75 10,0 0,41

М 0,64 0,55 - 0,51 0,73 0,04 0,09 0,71

В 1,57 1,83 - 1,98 1,38 2,75 11,00 1,41

Диэтиловый эфир - гексан (5:5)

Н, см 0,214 0,375 - 0,281 0,10 - - 0,125

N 28 16 - 21 6,0 - - 48

к' 3,29 6,5 - 11,0 3,0 - - 4,0

М 0,23 0,13 - 0,08 0,25 - - 0,2

В 4,29 7,50 - 12,0 4,0 - - 5,0