Определение лекарственных средств производных бис-(?-хлорэтил)-амина в биологических объектах при химико-токсикологических исследованиях и в условиях нарушения выделительной функции почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Столяров, Михаил Леонидович

• Столяров, Михаил Леонидович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Столяров, Михаил Леонидович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Физические свойства изучаемых соединений

1.2 Получение и применение отдельных производных бис-((3-хлорэтил)-амина

1.3 Токсикологическая характеристика

1.4 Идентификация объектов исследования

1.5 Количественное определение

1.6 Изолирование и очистка производных бис-((3-хлорэтил)-амина

1.7 Биотрансформация, метаболизм, распределение в теплокровных организмах производных бис-(Р-хлорэтил)-амина, их сохраняемость в окружающей среде

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, РЕАКТИВЫ, ПРИБОРЫ И ОБОРУДОВАНИЕ, ПОСУДА, МАТЕРИАЛЫ. МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ

2.1 Объекты исследования

2.2 Реактивы

2.3 Приборы и оборудование

2.4 Посуда

2.5 Материалы

2.6 Идентификация объектов исследования

2.6.1 Идентификация методом электронной спектрофотометрии

2.6.2 Идентификация методом колебательной спектрофотометрии

2.6.3 Идентификация методом хромато-масс-спектрометрии

2.6.4 Идентификация методом тонкослойной хроматографии

ГЛАВА 3 КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Определение спектрофотометрическим методом

3.2 Определение спектрофотометрическим методом с предварительным

получением нитропроизводных объектов исследования

ГЛАВА 4. ВЫДЕЛЕНИЕ И ОЧИСТКА ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Экстракционные методы очистки

4.2 Хроматографические методы очистки

4.2.1 Очистка методом жидкостной колоночной хроматографии

4.2.2 Очистка методом тонкослойной хроматографии

4.3 Оценка эффективности очистки извлечений из биологического материала в контрольных опытах

4.3.1 Оценка эффективности очистки извлечений методом жидкостной колоночной хроматографии

4.3.2 Оценка эффективности очистки извлечений методом тонкослойной хроматографии

4.3.3 Оценка эффективности очистки извлечений сочетанием методов жидкость-жидкостной экстракции и колоночной хроматографии

ГЛАВА 5 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКОМ МАТЕРИАЛЕ

5.1 Изолирование из биологического материала методом настаивания. Выбор оптимальных условий изолирования

5.1.1 Выбор лучшего изолирующего агента

5.1.2 Изучение зависимости степени извлечения анализируемых веществ ацетоном от продолжительности настаивания

5.1.3 Изучение зависимости степени извлечения анализируемых веществ ацетоном от объема изолирующего агента и кратности изолирования

5.2 Методики определения объектов исследования в трупных органах и биожидкостях

5.2.1 Изолирование из трупных органов и биожидкостей

5.2.2 Определение с применением очистки методом жидкостной колоночной хроматографии

5.2.3 Определение с применением очистки методом ТСХ

5.2.4 Определение с применением очистки сочетанием методов жидкость-жидкостной экстракции и жидкостной колоночной хроматографии

5.3 Выявление определяемого минимума хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида в биологическом материале

5.4 Общая схема исследования биоматериала при отравлении хлорамбуцилом, циклофосфаном, ифосфамидом

ГЛАВА 6 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ТЕПЛОКРОВНЫХ ЖИВОТНЫХ И ИХ СОХРАНЯЕМОСТЬ В ТРУПНОМ МАТЕРИАЛЕ

6.1 Распределение хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида в организме здоровых теплокровных животных

6.2 Распределение хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида в организме животных с нарушением выделительной функции почек

6.3 Сохраняемость хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

144

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Определение лекарственных средств производных бис-(?-хлорэтил)-амина в биологических объектах при химико-токсикологических исследованиях и в условиях нарушения выделительной функции почек»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Производные бис-ф-хлорэтил)-амина, в частности хлорамбуцил, циклофосфан, ифосфамид, широко применяются в медицине. Показаниями к их применению являются онкологические заболевания (лимфолейкоз, лимфогранулематоз, рак молочной железы, рак легкого, рак яичников, рак шейки матки, рак почки, саркома мягких тканей, костная ретикулосаркома, миеломная болезнь и многие другие), а также болезни, в патогенезе которых имеет место аутоиммунный компонент (диффузный пролиферативный гломерулонефрит, волчаночный нефрит, ревматоидный артрит, системный некротический васкулит и т.д.).

Хлорэтиламины являются азотистыми аналогами иприта, обладают высокой токсичностью для теплокровных животных и человека. 1£>5о для крыс составляет: 21-23 и 40 мг/кг хлорамбуцила при внутрибрюшинном и пероральном введении соответственно, 200 и 100-160 мг/кг циклофосфана при внутрибрюшинном и внутривенном введении соответственно, 143 мг/кг ифосфамида при пероральном введении.

Описаны случаи отравления данными соединениями, в том числе с летальным исходом. Отравления могут возникать при непосредственном контакте с веществами при их производстве, при использовании завышенных доз в процессе лечения, ошибочном приеме.

Широкое применение производных бис-([3-хлорэтил)-амина, их высокая токсичность и наличие случаев летальных отравлений определяют необходимость изучения данных веществ в химико-токсикологическом аспекте.

Степень разработанности темы исследования. Анализ литературных данных показал, что до настоящего времени не проводились систематические исследования по изучению хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида в химико-токсикологическом аспекте. Опубликованы тезисы (Мужановский Э. Б. и др., 1985), в которых отражены вопросы изолирования, идентификации и количественного определения в биологических объектах сарколизина, близкого

по структуре к хлорамбуцилу. Рядом зарубежных исследователей (Baumann F. et al., 2003; Berger M. R. et al., 1985; de Jonge M. E. et al., 2004) разработаны методики определения производных бис-(Р-хлорэтил)-амина и их метаболитов в биологических жидкостях, однако отсутствуют данные об их специфичности и возможности применения в условиях химико-токсикологического анализа. Также в доступной литературе отсутствуют данные о распределении токсических доз изучаемых веществ в организме теплокровных животных и об их сохраняемости в гнилостно разлагающемся биологическом материале.

Исходя из вышеизложенного, разработка методик химико-токсикологического исследования хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида является актуальной.

Цель исследования - разработка методик химико-токсикологического анализа отдельных производных бис-(Р-хлорэтил)-амина: хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

- изучить особенности электронных и колебательных спектров хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида;

- определить особенности хроматографического поведения изучаемых соединений в тонких слоях и колонках сорбентов с гидроксилированной и привитой поверхностями при использовании методов ТСХ, макроколоночной хроматографии низкого давления, ГХ-МС;

- изучить особенности изолирования исследуемых соединений из биологических объектов изолирующими агентами различной химической природы, разработать схему очистки извлечений;

- изучить особенности распределения токсических доз исследуемых веществ в организме здоровых теплокровных животных и животных с нарушением выделительной функции почек;

- определить сроки сохранения хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида в гнилостно разлагающемся биологическом материале.

Научная новизна. Изучены особенности поглощения рассматриваемыми соединениями электромагнитного излучения в УФ-, видимом и ИК- диапазоне в девяти различных растворителях (в семи из них - впервые), рассчитаны удельный и молярный коэффициенты поглощения.

Разработана оригинальная методика спектрофотометрического определения анализируемых веществ, основанная на получении их нитропроизводных.

Изучены особенности масс-спектров хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида, полученных методом электронного удара. Показана возможность идентификации исследуемых веществ по совокупности характеристических сигналов осколков молекулы в масс-спектре и времени удерживания в капиллярной колонке при исследовании методом ГХ-МС.

Исследованы закономерности хроматографического поведения хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида в тонких слоях и колонках сорбентов с гидроксилированной и привитой поверхностями. Определены оптимальные условия и рассчитаны параметры хроматографирования.

На основе предварительных исследований разработаны методики идентификации и количественного определения анализируемых соединений фотометрическими и хроматографическими методами.

Определены основные параметры и условия очистки извлечений из биообъектов, содержащих хлорамбуцил, циклофосфан и ифосфамид, от соэкстрактивных веществ методами жидкость-жидкостной экстракции и различными видами хроматографии.

Впервые показана целесообразность использования ацетона для извлечения производных бис-(Р-хлорэтил)-амина из объектов биологического происхождения методом настаивания. Разработаны оригинальные методики определения рассматриваемых соединений в ткани трупных органов и биожидкостях, в основе которых лежит изолирование ацетоном и очистка методами жидкость-жидкостной экстракции и хроматографии в тонких слоях и колонках сорбентов.

Исследованы особенности распределения токсических доз хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида в организме здоровых теплокровных животных (крысы) и животных с нарушением выделительной функции почек.

Впервые изучены сроки сохраняемости анализируемых веществ в гнилостно разлагающемся трупном материале при различных температурах.

Теоретическая и практическая значимость работы. На основании проведенных экспериментальных исследований предложено 2 варианта практических рекомендаций к проведению химико-токсикологических исследований при отравлениях хлорамбуцилом, циклофосфаном и ифосфамидом.

Внедрены и апробированы результаты работы:

методика количественного определения циклофосфана методом спектрофотометрии на основе получения его нитропроизводного в результате взаимодействия с 10% раствором нитрата калия в концентрированной серной кислоте внедрена в учебную и научную работу кафедры биологической и химической технологии Курского государственного медицинского университета (акт внедрения № 36 от 15.04.2013 г.); методика количественного определения ифосфамида методом электронной спектрофотометрии на основе реакции получения нитропроизводного внедрена в учебную и научную работу кафедры биологической и химической технологии Курского государственного медицинского университета (акт внедрения № 37 от 15.04.2013 г.); методика изолирования ифосфамида из животного биологического материала (тканей органов) путем настаивания с ацетоном и последующей очистки в колонке гидроксилированного сорбента внедрена в учебную и научную работу кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета (акт внедрения № 38 от 21.05.2013 г.); методика изолирования хлорамбуцила из биожидкостей и определения методами ТСХ и УФ-спектрофотометрии после очистки в колонке нормальнофазового сорбента внедрена в учебную и научную работу кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского

государственного медицинского университета (акт внедрения № 39 от 21.05.2013 г.); методика идентификации хлорамбуцила и ряда близких по структуре и свойствам соединений сочетанием методов нормальнофазовой ТСХ и электронной спектрофотометрии внедрена в учебную и научную работу кафедры общей и биоорганической химии Курского государственного медицинского университета (акт внедрения № 40 от 6.06.2013 г.); методика идентификации циклофосфана и ифосфамида сочетанием методов хроматографии в тонком слое гидроксилированного сорбента и электронной спектрофотометрии апробирована в испытательной лаборатории ФГБУ «Информационно-методической центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора (Курский филиал) (акт апробации № 45 от 11.02.2014 г.); методика определения хлорамбуцила в лекарственных формах методами ГХ-МС и УФ-спектрофотометрии апробирована в испытательной лаборатории ФГБУ «Информационно-методической центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора (Курский филиал) (акт апробации № 46 от 11.02.2014 г.), методика определения хлорамбуцила в тканях внутренних органов лабораторных животных на основе изолирования ацетоном и очистки хроматографическими методами внедрена в работу НИИ Экологической медицины КГМУ (акт внедрения № 315 от 12.11.2013 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

- особенности поглощения исследуемыми веществами электромагнитного излучения в УФ-, видимой и ИК- областях спектра;

- результаты исследования хроматографического поведения изучаемых веществ в тонких слоях и колонках сорбентов при использовании методов тонкослойной и макроколоночной хроматографии;

- методики идентификации и количественного определения анализируемых соединений хроматографическими, фотометрическими и хромато-масс-спектрометрическими методами;

- результаты исследования особенностей очистки анализируемых веществ методами жидкость-жидкостной экстракции и хроматографии;

- методики изолирования исследуемых веществ из объектов биологического происхождения на основе изолирования ацетоном и очистки от соэкстрактивных веществ биоматериала экстракционными и хроматографическими методами;

- распределение изучаемых производных бис-ф-хлор этил)-амина в организме здоровых теплокровных животных (крысы) и животных с модельным нарушением выделительной функции почек;

- сохраняемость хлорамбуцила, циклофосфана и ифосфамида в гнилостно разлагающемся трупном материале при различных температурах.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность полученных результатов диссертационного исследования обусловлена достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методов исследования, валидацией разработанных методик, статистической обработкой данных по требованиям ГФ XI с использованием пакета прикладных программ «Micrisoft Excel 2013».

Основные положения работы представлены и доложены на 77-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012 г.); итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78-летию Курского государственного медицинского университета «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2013 г.); 78-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященной 78-летию КГМУ и 80-летию со дня рождения члена-корреспондента РАМН, профессора A.B. Завьялова (Курск, 2013 г.); XIV-ой Всероссийской научно-практической конференции «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2013 г.); V Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых с международным участием «Геномные и протеомные технологии при

создании новых лекарственных средств» (Волгоград, 2013 г.); 79-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», посвященной 79-летию КГМУ (Курск, 2014 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена по плану научно-исследовательских работ кафедры фармацевтической, токсикологической и аналитической химии Курского государственного медицинского университета и соответствует проблеме «Фармация» межведомственного научного совета № 36 РАМН и научной проблеме 35.04 «Научные проблемы судебно-медицинской токсикологии, токсикологической и судебной химии» по специальности «Судебная медицина» при РАМН. Номер государственной регистрации 01201250552.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования: им составлен общий план и разработана структура исследований, проведен анализ отечественных и зарубежных литературных источников по теме диссертации, выполнены экспериментальные исследования, проведены статистическая обработка и анализ данных, сделаны выводы и заключения. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей участия автора 80-95%.

Публикации. Основные результаты работы отражены в 13 публикациях, 4 из которых в журналах, рекомендуемых ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), экспериментальной части (главы 2, 3, 4, 5 и 6), выводов, списка литературы и приложения, изложенного на 50 страницах. Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц и 25 рисунков. Библиографический список состоит из 214 источников, в том числе 149 - на иностранном языке.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Физические свойства изучаемых соединений

Хлорамбуцил

СН—СН2СООН

СН

N

^СН—СН2С1 ЧСН—СН2С1

Хлорамбуцил (4-[пара-[бис-(Р-хлорэтил)-амино]фенил]масляная кислота) (в дальнейшем - ХБ) - это белый или белый со слабым розоватым или кремоватым оттенком кристаллический или зернистый порошок с температурой плавления 64-69°С [35, 97, 126, 204] (по другим данным 64-67°С [12, 88] или 63,5-66,5°С [61]). Молекулярная масса - 304,20; брутто формула - СиН^СЫЧОг. Плотность - 1,185 г/см3. Температура кипения - 459,8°С при 760 мм.рт.ст; температура воспламенения - 231,9°С. Показатель преломления - 1,5360 [167].

ХБ практически нерастворим в воде (менее 0,01 г/100 мл при 22°С), растворим в разбавленных растворах щелочей, ацетоне, этаноле, хлороформе и эфире [12, 35, 54, 61, 88, 124, 178, 204]. При 20°С растворим в 1,5 частях этанола, в 2,5 частях хлороформа, в 2 частях ацетона [97, 126].

Циклофосфан (№-бис-(Р-Хлорэтил)-№-0-триметиленовый эфир диамида фосфорной кислоты) (в дальнейшем - ЦФ) представляет собой белый или почти белый мелкокристаллический порошок или бесцветные кристаллы [51] без запаха с температурой плавления - 49-53°С [97, 204] (по другим данным 47-51°С [12, 37]). Молекулярная масса - 279,10; брутто формула - СтНтбСЬКгОгР'НгО.

Циклофосфан

СНГСНГС1

р' СН2-СН2-С1 Н20

ГО 1ЧН

Плотность - 1,479 г/см3, температура кипения - 407,5°С при 760 мм.рт.ст. [167]. Давление насыщенного пара составляет 1,05 МПа при 25°С и 1,2 МПа при 40°С.

ЦФ растворим в воде (1:50), легко растворим в этаноле (1:1), хлороформе, бензоле, диоксане. Трудно растворим в эфире и изотоническом растворе натрия хлорида [12, 35, 51, 61, 97, 167].

ЦФ является весьма реакционноспособным соединением. Он чувствителен к воздействию света (темнеет), к действию окислителей и влаге. При потере кристаллизационной воды разжижается. ЦФ термически нестабилен, при нагревании от него отщепляется хлористый водород [26].

Водные растворы ЦФ могут храниться в течение нескольких часов при комнатной температуре. Растворы в ДМСО, 95% этиловом спирте или ацетоне стабильны в течение 24 часов с момента приготовления. В водных растворах с температурой выше 30°С происходит гидролиз с отщеплением атомов хлора [97].

Ифосфамид О ЫН-СН^-СН^-С1

>0

N4

с н—с н^—СI

Ифосфамид (К,3-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазофосфорин-2-амин-2-окись) (в дальнейшем - ИФ) - структурный изомер ЦФ - представляет собой белый или почти белый гигроскопичный кристаллический порошок с температурой плавления 49°С. Молекулярная масса - 261,10; брутто формула -СуН^СЬИгОгР. Плотность - 1,334 г/см3. Температура кипения - 336,1°С при 760 мм.рт.ст; температура воспламенения - 157,1°С. Оптически активен, показатель преломления составляет 1,506 [35, 167].

Растворим в воде (3780 мг/л при 25°С) и метиленхлориде [88, 157]. ИФ очень чувствителен к гидролизу, действию окислителей и высоких температур.

1.2 Получение и применение отдельных производных бис-(Р-хлорэтил)-

амина

ХБ получают несколькими способами. Исходным сырьем синтеза может служить метиловый эфир у-(и-аминофенил)-масляной кислоты, который реагирует с окисью этилена, охлажденной до 0°С, образуя метиловый эфир у-[п-ди-(2-оксиэтил)-аминофенил]-масляной кислоты. Последний обрабатывают хлорокисью фосфора в бензоле, получая метиловый эфир у-[и-ди-(2-хлорэтил)-аминофенил]-масляной кислоты, который кипячением в соляной кислоте переводят в конечный продукт. Выход ХБ составляет до 46,5% [54].

Другим способом ХБ получают из ацетанилида и янтарного ангидрида. На первой стадии синтеза ацетанилид ацилируют ангидридом янтарной кислоты с получением 4-(4-ацетаминофенил)-4-кетомасляной кислоты, кетогруппу в которой восстанавливают водородом в растворе метанола в присутствии палладия - получают метиловый эфир 4-(4-ацетаминофенил)-масляной кислоты. Обработка последнего щелочью (с целью гидролиза амидной и эфирной связей в молекуле) ведет к образованию 4-(4-аминофенил)-масляной кислоты, взаимодействие которой с окисью этилена приводит к получению 4-[и-[бис-(2-гидроксиэтил)амино]фенил]масляной кислоты. Замещением всех гидроксильных групп в последнем соединении на атомы хлора при взаимодействии с хлорокисью фосфора получают ХБ [7, 211].

ХБ широко применяется в медицинской практике при хроническом лимфолейкозе, лимфо- и ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, миеломной болезни, а также для лечения рака яичников и молочной железы. Может применяться в качестве иммуносупрессанта [35, 162].

Исходным веществом в синтезе ЦФ является диэтаноламин. При взаимодействии его с тионилхлоридом в среде хлороформа получают гидрохлорид ди-(2-хлорэтил)-амина, который при взаимодействии с хлорокисью фосфора образует дихлорид >Т,>Т-ди-(2-хлорэтил)-фосфамида. Последний при взаимодействии с З-аминопропанолом-1 образует К,1Ч-ди-(2-хлорэтил)-К',0-

пропиленовый эфир диамида фосфорной кислоты, который перемешивают с водой для получения моногидрата. Выход конечного продукта - 34,4% [54].

Существует модификация данной методики. Целевой продукт получают в три стадии: диэтаноламин и хлористый тионил (в соотношении 1:2,5—3,0) кипятят в хлороформе, а продукт реакции выделяют при добавлении ацетона; затем выделенный продукт реакции кипятят в хлорокиси фосфора и выделяют образующееся вещество при добавлении четыреххлористого углерода; вновь выделенный продукт взаимодействует с З-аминопропанолом-1 при 15-20°С. Промежуточный продукт этой стадии обрабатывают водой и полученное вещество кристаллизуют из этилацетата при температуре (-5)-(-10)°С. Данная технология увеличивает выход ЦФ до 49,4% [45].

ЦФ - первое фосфорорганическое соединение, внедренное в медицинскую практику [65]. В связи с широким спектром цитостатического действия и низкой (в сравнении с аналогами) токсичностью, он используется в химиотерапии многих онкологических заболеваний: рака легкого, яичников, молочной железы, шейки матки, носоглотки; острого лимфобластного лейкоза, хронического лимфолейкоза, опухоли Вильямса, костной ретикулосаркомы, саркомы Юинга, ангиосаркомы, саркомы мягких тканей, лимфом, нейробластом, ретинобластом, опухолей яичка [35, 55, 140]. В составе ВЕАСОРР схемы в комбинации с блеомицином, этопозидом, адриамицином, винкристином, прокарбазином и преднизолоном успешно применяется для лечения болезни Ходжкина [71].

Также ЦФ оказывает иммуносупрессивное действие, подавляя пролиферацию участвующих в иммунном ответе лимфоцитарных клонов. В большей степени он угнетает функцию переваривания перитонеальных макрофагов, в меньшей - поглощения [35, 46]. Это позволяет использовать его в схемах лечения таких заболеваний, как диффузный пролиферативный гломерулонефрит, ревматоидные артриты, системные некротические васкулиты и другие [3, 37]. ЦФ - одно из лучших средств для лечения больных с прогрессирующим волчаночным нефритом в течение длительного времени [58, 64]. Также может использоваться при трансплантации органов и тканей [46].

ИФ получают взаимодействием К-(2-хлорэтил)-]Я-(3-гидроксипропил)-амина с хлорокисью фосфора. В результате образуется 3-(2-хлорэтил)-2-хлортетрагидро-2Н-1,3,2-оксазофосфорин-2-оксид, который реагирует с N-(2-хлорэтил)-амином, образуя конечный продукт [7, 211].

ИФ применяют при саркомах мягких тканей, саркоме Юинга, раке легкого, молочной железы, шейки матки, яичников, опухолях яичка, лимфомах, лимфогранулематозе, остром лимфобластном лейкозе, хроническом лимфолейкозе. Возможно применение ИФ для лечения опухолей у детей [35].

1.3 Токсикологическая характеристика

В механизме противоопухолевого действия производных бис-ф-хлорэтил)-амина существенную роль играют их алкилирующие свойства. Они вызывают образование сшивок и разрывов в молекуле ДНК, алкилируют гистоновые белки, нарушая процессы репликации ДНК и транскрипции [43]. Помимо клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей, хлорэтиламины воздействуют на клетки здоровых тканей, нарушая их функции.

ХБ - один из самых токсичных представителей производных бис-ф-хлорэтил)-амина. LD50 для крыс при однократном внутрибрюшинном и пероральном введении составляет 21-23 [121] и 40 мг/кг [208] соответственно. В литературе описаны случаи отравления ХБ. В основном, пострадавшими являлись дети, а отравления носили случайный характер [95, 132].

ЦФ характеризуется относительно невысокой токсичностью. LD50 для крыс при однократном внутрибрюшинном и внутривенном введении составляет 200 и 100-160 мг/кг соответственно, для мышей при пероральном и внутривенном введении - 158 и 100 мг/кг соответственно [37], для хомяков -200 мг/кг [21, 50]. Гибель животных от дозы LD50 наступает в течение трех недель [6]. Для ЦФ характерна кумуляция токсического действия [37].

Имеются данные о неблагоприятной роли аммиака желудочно-кишечного происхождения в патогенезе острой тяжелой интоксикации ЦФ. Увеличение люминального пула аммиака пищеварительного тракта крыс усугубляет азотемический и токсический эффекты ЦФ, вызывая появление у отравленных животных симптомов, характерных для острого отравления солями аммония и сокращая продолжительность их жизни [53, 63].

ЫЗбо ИФ для крыс при пероральном введении составляет 143 мг/кг, для мышей штамма Ва1Ь/С при внутрибрюшинном введении - 694±14 мг/кг [195].

Хлорэтиламины оказывают выраженное раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки [65]. Они вызывают сыпь, дерматиты, зуд. Сыпь может прогрессировать в мультиформную эритему, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона [153]. Кожные повреждения долгое время не нормализуются, так как цитостатики оказывают негативное влияние на эндотелиальные клетки-предшественники, играющие ключевую роль при заживлении ран [163].

Одно из наиболее часто встречающихся побочных явлений при химиотерапии - выпадение волос. Алопеция обратима и через 4-5 недель после окончания химиотерапии волосы вновь восстанавливаются [6, 35, 147].

При использовании цитостатиков отмечаются глубокие и стойкие изменения во всех ростках кроветворения. Наиболее чувствителен к хлорэтиламинам лимфопоэз. При передозировке развивается лейкопения, прогрессирующая вплоть до панцитопении. Нередко наблюдаются нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Гемопоэз восстанавливается в течение 2-3 недель после прекращения лечения [6, 10, 20, 35, 38, 147].

Хлорэтиламины характеризуются значительной гепатотоксичностью [47, 125, 138, 186]. При этом ухудшаются антигипоксическая, антитоксическая, белковообразовательная и выделительная функции печени, возникает быстро наступающее и продолжительное обеднение гепатоцитов гликогеном, сочетающееся с развитием жировой дистрофии и некрозом. Вероятность некроза гепатоцитов повышается до 75% при совместном применении хлорэтиламинов с

азатиоприном [105, 145]. Повреждение и нарушение функций печени может привести к летальному исходу [79].

Внутрибрюшинное введение ЦФ в дозах от 100 мг/кг сопровождается латентным повреждением печени, характер которого подобен повреждению после рентгеновского облучения [29].

Гепатотоксичность ЦФ и ИФ обусловлена образованием акролеина при метаболизме [28]. У лабораторных животных ЦФ вызывает геморрагические, фиброзные, атрофические, некротические изменения и жировую инфильтрацию печени, истощение внутриклеточных запасов восстановленного глутатиона с последующим повреждением всей системы антиоксидантной защиты гепатоцитов [41, 120, 129, 133]. ЦФ способствует повышению уровня малондиальдегида в тканях, особенно в митохондриях и гладкой эндоплазматический сети гепатоцитов [201]. У онкологических больных лечение ЦФ может сопровождаться структурными и метаболическими нарушениями в ткани печени [73, 80, 99, 130, 194].

Грозным осложнением применения ЦФ, особенно в повышенных дозах, является окклюзия печеночных вен. После трансплантации костного мозга данное побочное явление встречается у 20% пациентов, получавших ЦФ. Летальность от окклюзии печеночных вен варьирует от 7 до 50% [181].

ХБ также способен вызывать фатальную гепатотоксичность. Смерть может наступить от постнекротического цирроза или фиброза, что подтверждено соответствующими исследованиями [76, 145].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Столяров, Михаил Леонидович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айвазов, Б. В. Введение в хроматографию : учеб. пособие для хим. спец. вузов / Б. В. Айвазов. - М. : Высш. шк., 1983. - 240 с.

2. Афанасьев, В. А. О механизме развития иммуносупрессии при острой почечной недостаточности / В. А. Афанасьев, И. Л. Ласкова // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1997. - № 3. - С. 31-35.

3. Батанина, Н. Ю. Влияние иммуносупрессивной терапии на почечную выживаемость при мезангиопролиферативном гломерулонефрите с изолированным мочевым синдромом / Н. Ю. Батанина, В. Л. Думан // Клинич. нефрология. - 2010. - № 6. - С. 61-65.

4. Беликов, В. Г. Анализ лекарственных веществ фотометрическими методами. Опыт работы отечественных специалистов / В. Г. Беликов // Рос. хим. журн. -2002.-Т. 46, №4.-С. 52-56.

5. Белицкий, Г. А. Химический канцерогенез / Г.А. Белицкий // Проблемы клинич. медицины. - 2006. - № 1 (5). - С. 10-15.

6. Блохин, Н. Н. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Н. Н. Блохин, Н. И. Переводчикова. - М. : Медицина, 1984. - 304 с.

7. Вартанян, Р. С. Синтез основных лекарственных средств. - М. : Мед. информ. агентство, 2004. - 845 с.

8. Владзимирская, Е. В. Реакции осаждения некоторых противоопухолевых средств / Е. В. Владзимирская, Д. А. Мквова, О. Г. Демчук // Фармация. -1990.-Т. 39, № 1.-С. 77.

9. Влияние препаратов с противоопухолевой активностью - доксорубицина и циклофосфана - на структурную реорганизацию миокарда крыс и численность кардиомиоцитов / Л. М. Непомнящих, Е. Л. Лушникова, М. Г. Клинникова, О. П. Молодых // Сиб. онкол. журн. - 2011. - Т. 46, № 4. - С. 3035.

10. Гершанович, М. Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. - М. : Медицина, 1982. - 223 с.

11. Гордадзе, Н. Г. Влияние циклофосфамида на проводящую систему сердца / Н. Г. Гордадзе // Хим.-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 1. - С. 3-4.

12. Государственная фармакопея СССР. Десятое издание - М. : Медицина, 1968.

- 1081 с.

13. Изучение канцерогенности лекарственных веществ (обзор) / Н. Д. Осиньковская, В.Ф. Цапенко, Т. М. Бойм, Б. Л. Рубенчик // Хим.-фарм. журн.

- 1985. - Т. 19, № 8. - С. 933-942.

14. Исследование зависимости эмбриотоксического действия диоксидина и циклофосфамида от иммунореактивности системы мать - плод у мышей / А. М. Торчинский, Е. М. Чиркова, М. А. Коппель, Г. П. Грибунова // Фармакол. и токсикол. - 1985. - Т. 48, № 1. - С. 69-73.

15. Казицина, Л. А. Применение УФ-, ИК- и ЯМР-спектроскопии в органической химии / Л. А. Казицина, Н. Б. Куплетская. - М. : Высш. шк., 1971. - 264 с.

16. Кастильо Герреро, Л. М. Влияние циклофосфана на функцию и структуру почек / Л. М. Кастильо Герреро // Фармакол. и токсикол. - 1979. - Т. 42, № 5. -С. 523-525.

17. Кивман, Г. Я. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов / Г. Я. Кивман, Э. А. Рудзит, В. П. Яковлев. - М. : Медицина, 1982. - 255 с.

18. Киселев, А. В. Межмолекулярные взаимодействия в адсорбции и хроматографии / А. В. Киселев. - М. : Высш. шк., 1986. - 360 с.

19. Китель, В. В. Моделирование врожденных аномалий развития нижней челюсти с использованием циклофосфана / В. В. Китель // Мед. журн. - 2007. - № 2. - С. 52-54.

20. Клеточный состав крови и костного мозга крыс после введения циклофосфамида и облучения кожи электромагнитными волнами крайне высокой частоты / С. В. Барабанова, Ю. В. Андреева, 3. Е. Артюхина [и др.] // Нефрология. - 2007. - Т. 11, № 2. - С. 72-77.

21. Коваленко, А. Л. Фармакологическая активность оригинальных лекарственных препаратов на основе 1 -дезокси-1 (1М-метиламино)-0-глюцитола : автореф. дис.

... д-ра биол. Наук : 14.00.25 / Коваленко Алексей Леонидович. - СПб., 2005. -48 с.

22. Козлов, Н. Е. Использование ИК-спектроскопии для оценки качества препаратов - производных хлорэтиламина / Н. Е. Козлов, В. Г. Сбежнева // Фармация. - 1980. - Т. 29, № 1. - С. 33-34.

23. Козлов, Н. Е. Качественное и количественное исследование лекарственных препаратов - производных ди-(2-хлорэтил)-амина / Н. Е. Козлов, В. Н. Бернштейн // Фармация. - 1970. - Т. 19, № 3. - С. 34-35.

24. Количественное определение противоопухолевых препаратов типа п-(C1CH2CH2)2NC6H4CH2R методом УФ-спектрофотометрии / Б. С. Кикоть, Л. В. Сенницкая, О. М. Белоконь, Е. Н. Шкодинская // Фармация. - 1975. - Т. 24, №5.-С. 75-76.

25. Количественное определение фосфорсодержащих лекарственных соединений / 3. Г. Калугина, Л. П. Филиппова, Л. Б. Кристалева, В. И. Сотина // Фармация. - 1977. - Т. 26, № 5. - С. 72-74.

26. Количественное определение циклофосфана в крови методом хромато-масс-спектрометрии / В. В. Михайлов, В. Н. Волков, Г. Р. Нарметова [и др.] // Хим,-фарм. журн. - 1985. - Т. 19, № 3. - С. 246-248.

27. Коренман, И. М. Экстракция в анализе органических веществ / И. М. Коренман. - М. : Химия, 1977. - 200 с.

28. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопротекторами полифенольной природы / А. С. Саратиков, А. В. Ратькин, В. Н. Фролов, B.C. Чучалин // Бюл. сиб. мед. - 2004. - № 1. - С. 52-56.

29. Кропачкова, К. А. Индукция латентного повреждения печени циклофосфаном / К. А. Кропачкова, Е. И. Мишурова // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1989. - № 6. - С. 756-758.

30. Кудрин, А. Н. Мутагенное, эмбриотоксическое и тератогенное действие лекарственных веществ / А. Н. Кудрин, Т. А. Зацепилова, Ю. В. Пашин // Фармация. - 1980. - Т. 29, № 4. - С. 44-48.

31. Куценко, С. А. Основы токсикологии / С. А. Куценко. - СПб. : Фолиант, 2004. -720 с.

32. Лабораорные методы исследования в клинике : справочник / В. В. Меньшиков, Л. Н. Делекторская, Р. П. Золотницкая [и др.]; под общ. ред. В. В. Меньшикова. - М. : Медицина, 1987. - 368 с.

33. Латипова, Н. С. Хромосомные аберрации в лимфоцитах больных системной красной волчанкой в динамике цитостатической терапии / Н. С. Латипова, А. Л. Аляви // Тер. арх. - 2002. - № 5. - С. 35-38.

34. Лушникова, Е. Л. Патоморфология мышечных клеток сердца при действии циклофосфамида и тритерпеноидов. / Е. Л. Лушникова, Л. М. Непомнящих, Т. Г. Толстикова. - М. : Изд-во РАМН, 2009. - 272 с.

35. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей / М.Д. Машковский. - М. : Новая волна, 2008. - 1206 с.

36. Мелентьев, А. Б. Использование систем обработки данных ГХ/МС для поиска пиков и идентификации потенциальных токсикантов в систематическом токсикологическом анализе / А. Б. Мелентьев // Современные проблемы медико-криминалистических, судебно-химических и химико-токсикологических экспертных исследований : сб. материалов Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. памяти проф. Ю. М. Кубицкого (Москва, 31 окт.-1 нояб. 2007 г.) / под ред. В. А. Клевно. - М. : РИО ФГУ «РЦСМЭ» Росздрава, 2007. - С. 259-262.

37. Минаева, Л. В. Экспериментальная оценка роли изменений системы глутатиона в реализации побочных цитотоксических эффектов повторного введения циклофосфана : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.20, 03.00.04 / Минаева Любовь Валерьевна. - СПб., 2007. - 178 с.

38. Морфологические и функциональные особенности кроветворения при комбинированном использовании циклофосфана с радиоволнами миллиметрового диапазона нетепловой интенсивности / Э. С. Зубенкова, А. Г. Бородкина, С. В. Зиновьев, Л. А. Севастьянова // Фармакол. и токсикол. -1985.-Т. 48, №6.-С. 49-53.

39. Мужановский, Э. Б. Определение сарколизина в биологическом материале / Э. Б. Мужановский, А. Ф. Фартушный, А. И. Седов // Фармация. - 1985. - Т. 34, № 4. - С. 44-47.

40. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений: практ. рук. / К. Наканиси ; пер. с англ. Н. Б. Куплетской, Л. М. Эпштейн. - М. : Мир, 1965.-216 с.

41. Олейник, А. В. Влияние циклофосфана на перекисное окисление липидов / А. В. Олейник//Вопр. онкол. - 1985. -№ 7. -С.97-101.

42. Особенности распределения химиопрепаратов в органах и тканях в условиях экспериментальной интраоперационной химиотерапии на аутосредах организма / Ю. С. Сидоренко, Л. А. Орловская, Е. М. Франциянци [и др.] // Эфферент. тер. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 49-53.

43. Оценка потенциальной противоопухолевой активности химических соединений по торможению синтеза ДНК в опухолевых клетках, селезенке и тонкой кишке мышей линии СЗНА с асцитной гепатомой 22А / Г. И. Потапова, Н. О. Гудратов, Т. П. Недорезова, Т. Г. Николаева // Хим.-фарм. журн. - 1985. - Т. 19, № 8. - С. 924-930.

44. Оценка содержания продуктов разложения циклофосфамида в субстанции и лекарственных формах методом ТСХ / А. П. Арзамасцев, М. С. Гойзман, А. Н. Гришина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2003. - Т. 37, № 4. - С. 48-51.

45. Пат. 2196755 Российская Федерация, МПК7 С07Г9/6584, А61К31/675, А61Р35/00. Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2н-1,3, 2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата / Романова О. Б., Сорокина И. К., Кривцова И. Ю. (и др.) ; заявитель и патентообладатель Государственный научный центр Российской Федерации "НИОПИК". - № 2001107938/04 ; заявл. 27.03.2001 ; опубл. 20.01.2003.

46. Переверзева, Э. Р. Влияние циклофосфана, фентирина и их комбинаций с зимозаном и серотонином на функциональные особенности перитонеальных макрофагов мышей / Э. Р. Переверзева // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41, №4.-С. 422-427.

47. Полунина, Т. Е. Лекарственные гепатиты. / Т. Е. Полунина // Тер. арх. - 1999. -№ 12. - С. 46-49.

48. Попов, В. Б. Изучение сроков реализации эмбриотоксического действия циклофосфамида и хлоридина in vivo и in vitro / В. Б. Попов // Фармакол. и токсикол. - 1982. - Т. 45, № 1. - С. 79-83.

49. Поповская, Т. Н. Современные проблемы, достижения и перспективы онкологии (по материалам IX Российского онкологического конгресса) / Т. Н. Поповская // Междунар. мед. журн. - 2005. - № 4. - С. 121-124.

50. Применение субстратов энергетического обмена при хроническом поражении печени для коррекции метаболических нарушений (экспериментально-клинические исследования) / М. Г. Романцов, Д. С. Суханов, А. Ю. Петров [и др.] // Фундамент, исследования. - 2011. - № 3. - С. 131-141.

51. Проценко, Л. Д. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов / Л. Д. Проценко, 3. П. Булкина. - Киев : Наукина думка, 1985. -268 с.

52. Рева, Ю. П. Хромато-масс-спектрометрическое изучение обмена циклофосфана на субклеточном уровне / Ю. П. Рева // Хроматография в биологии и медицине : тез. докл. 1-й Всесоюзн. конф. - М. : 2-ой МОЛГМИ им. Н.Н. Пирогова, 1983. - С.252-253.

53. Роль люминального пула аммиака пищеварительного тракта в реализации токсического действия циклофосфана на крыс / Т. В. Шефер, В. Л. Рейнюк, В. Н. Малаховский, Ю. Ю. Ивницкий // Биомед. журн. - 2010. - Т. 11. - С. 526537.

54. Рубцов, М. В. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М. В. Рубцов, А. Г. Байчиков. -М. : Медицина, 1971. - 329 с.

55. Сарницкий, И. П. Влияние цитостатической терапии на показатели протеинограммы у больных лимфогранулематозом / И. П. Сарницкий, С. А. Гусева // Врачеб дело. - 1983. - № 9. - С. 82-85.

56. Сафонов, В. П. Гидролиз сарколизина в водных растворах некоторых высокомолекулярных соединений и в растворах соляной кислоты. / В. П. Сафонов, Т. П. Литвинова, П. В. Лопатин // Фармация. - 1973. - Т. 22, № 3. -С. 20-24.

57. Сингин, А. С. Изучение фармакокинетики алкилирующих противоопухолевых препаратов с применением меченых соединений (обзор) / А. С. Сингин, Т. С. Сафонова // Хим.-фарм. журн. - 1979. - Т. 13, № 3. - С. 10-21.

58. Соловьев, С. К. Лечение волчаночного нефрита (обзор литературы) / С. К. Соловьев, А. В. Торгашина // Рус. мед. журн. - 2005. - № 24. - С. 1623-1626.

59. Спектрофотометрическое определение преднизолона и циклофосфана / А. В. Лигостаев, Е. А. Ивановская, Н. О. Кокорина [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2010. -Т. 25, №1,-С. 49-51.

60. Фармакокинетические исследования циклофосфана при гемосорбции у больных раком легкого / В. Д. Прокопенко, С. А. Тюляндин, А. П. Будько, В. Е. Шевченко //Хим.-фарм. журн. - 1984. - Т. 18, № 1. - С. 11-13.

61. Химический энциклопедический словарь / И. Л. Кнунянц, Е. В. Вонский, А. А. Гусев [и др.]; под общ. ред. И. Л. Кнунянц. - М. : Сов. энцикл., 1983. - 792 с.

62. Худолей, В. В. Канцерогены : характеристики, закономерности, механизмы действия. - СПб.: НИИ Химии СПбГУ, 1999. - 419 с.

63. Шефер, Т. В. Модификация токсического действия циклофосфана ацетатом аммония на крыс / Т. В. Шефер // Биомед. - 2011. - № 3. - С. 25-28.

64. Шилов, Е. М. Волчаночный нефрит : современная терапия / Е. М. Шилов, Н. Л. Козловская // Клинич. нефрология. - 2010. - № 1. - С. 36-40.

65. Юделевич, В. И. Фосфорорганические лекарственные препараты (обзор) / В. И. Юделевич, Е. В. Комаров, Б. И. Ионин // Хим.-фарм. журн. - 1985. - Т. 19, №6.-С. 668-685.

66. A phase I study of SR-2508 and cyclophosphamide administered by intravenous injection / H. Bailey, R. T. Mulcahy, K. D. Tutsch [et al ] // Cancer Res. - 1991. -Vol. 51, N4.-P. 1099-1104.

67. A rapid method to measure the solid-water distribution coefficient (Kd) for pharmaceuticals and musk fragrances in sewage sludge / T. A. Ternes, N. Herrmann, M. Bonerz [et al.] // Water Res. - 2004. - Vol. 38, N 19. - P. 40754084.

68. Accelerated decomposition of 4-hydroxycyclophosphamide by human serum albumin / C. H. Kwon, K. Maddison, L. LoCastro, R. F. Borch // Cancer Res. -1987.-Vol. 47, N6.-P. 1505-1508.

69. Acrolein mercapturates : synthesis, characterization, and assessment of their role in the bladder toxicity of cyclophosphamide / K. Ramu, L. H. Fraiser, B. Mamiya [et al.] // Chem. Res. Toxicol. - 1995. - N 4. - P. 515-524.

70. Activated oxazaphosphorines are transported predominantly by erythrocytes / M. S. Highley, D. Schrijvers, A. T. van Oosterom [et al.] // Ann. Oncol. - 1997. - Vol. 8, N 11.-P. 1139-1144.

71. Acute hematologic toxicity and practicability of dose-intensified BEACOPP chemotherapy for advanced stage Hodgkin's disease. German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG) / C. Engel, M. Loeffler, S. Schmitz [et al.] // Ann. Oncol. -2000.-Vol. 11, N9.-P. 1105-1114.

72. Acute renal failure and seizures associated with chlorambucil overdose / D. W. Blank, A. A. Nanji, D. H. Schreiber [et al.] // J. Toxicol. Clin. Toxicol. - 1983. - Vol. 20, N 4.-P. 361-365.

73. Acute toxicity of adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide for early breastcancer - a retrospective review of Chinese patients and comparison with anhistoric Western series / B. Ma, W. Yeo, P. Hui [et al.] // Radiother. Oncol. -2002. - Vol. 62, N 2. -P. 185-189.

74. Allen, A. The cardiotoxicity of chemotherapeutic drugs / A. Allen // Semin. Oncol. - 1992. - Vol. 19, N 5. - P. 529-542.

75. Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie / W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke. - Heidelberg : Spektrum, Akademischer Verlag, 1996. - 981 p.

76. Amromin, G. D. Liver damage after chemotherapy for leukemia and lymphoma / G. D. Amromin, R. M. Deliman, E. Shanbrom // Gastroenterology. - 1962. - Vol. 42.-P. 401-410.

77. Analysis of 4-hydroxycyclophosphamide in human blood / J. E. Wright, O. Tretyakov, L. J. Ayash [et al.] // Anal. Biochem. - 1995. - Vol. 225, N 1. - P. 154158.

78. Analysis of anticancer drugs in sewage water by selective SPE and UPLC-ESI-MS-MS / J. Yin, Y. Yang, K. Li [et al.] // J. Chromatogr. Sei. - 2010. - Vol. 48, N 10.-P. 781-789.

79. Aubrey, D. A. Massive hepatic necrosis after cyclophosphamide / D. A. Aubrey // Br. Med. J. - 1970. - N 3. - P. 588.

80. Bacon, A. M. Cyclophosphamide hepatotoxicity in a patient with systemic lupus erythematosus / A. M. Bacon, S. A. Rosenberg // Ann. Intern. Med. - 1982. - Vol. 97, N 1. - P. 62-63.

81. Bahr, U. Isolation, identification and determination of cyclophosphamide and two of its metabolites in urine of a multiple sclerosis patient by high pressure liquid chromatography and field desorption mass spectrometry / U. Bahr, H. R. Schulten //Biomed. Mass Spectrom. - 1981. -N 8. - P. 553-557.

82. Baumann, F. Application of liquid chromatography-mass spectrometry in the determination of oxazaphosphorines and their metabolites / F. Baumann, R. Preiss // Anal. Chim. Acta. - 2003. - Vol. 492, N 1-2. - P. 147-156.

83. Berger, M. R. Comparative carcinogenic activity of prednimustine, chlorambucil, prenisolone and chlorambucil plus prednisolone in Sprague-Dawley rats / M. R. Berger, M. Habs, D. Schmähl // Arch. Geschwulstforsch. - 1985. - N 55. - P. 429442.

84. Biological monitoring of hospital personnel occupationally exposed to antineoplastic agents / R. Turci, C. Sottani, A. Ronchi, C. Minoia // Toxicol. Lett. -2002.-Vol. 134. -P. 57-64.

85. Biological monitoring of cyclophosphamide and ifosfamide in urine of hospital personnel occupationally exposed to cytostatic drugs / A. S. Ensslin, Y. Stoll, A. Pethran [et al.] // Occup. Environ. Med. - 1994. - Vol. 51, N 4. - P. 229-233.

86. Bladder and kidney cancer following cyclophosphamide therapy for non-Hodgkin's lymphoma / L. B. Travis, R. E. Curtis, B. Glimelius [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1995. - Vol. 87, N 7. - P. 524-530.

87. Boddy, A. V. Combined thin-layer chromatography-photography-densitometry for the quantification of ifosfamide and its principal metabolites in urine, cerebrospinal fluid and plasma / A. V. Boddy, J. R. Idle // J. Chromatogr. - 1992. - Vol. 575, N l.-P. 137-142.

88. British Pharmacopoeia 2009. - London : The Stationery Office, 2008. - 10952 p.

89. Brock, N. Oxazaphosphorine cytostatics : past-present-future. Seventh Cain Memorial Award lecture / N. Brock // Cancer Res. - 1989. - Vol. 49, N 1. - P. 1-7.

90. Brock, N. The History of the oxazaphosphorine cytostatics / N. Brock // Cancer. -1996. - Vol. 78, N 3. - P. 542-547.

91. Cardiotoxic effects of high doses of cyclophosphamide in albino rats / S. Kumar, R. K. Gupta, A. S. Bhake, N. Samal // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1992. -Vol.319.-P. 58-65.

92. Characterization of the cytochrome P450 involved in side-chain oxidation of cyclophosphamide in humans / F. Bohnenstengel, U. Hofmann, M. Eichelbaum, H. K. Kroemer // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1996. - Vol. 51, N 3-4. - P. 297-301.

93. Chen, C. S. Enantioselective metabolism and cytotoxicity of R-ifosfamide and S-ifosfamide by tumor cell-expressed cytochromes P450 / C. S. Chen, Y. Jounaidi, D. J. Waxman // Drug Metab. Dispos. - 2005. - Vol. 33, N 9. - P. 1261-1267.

94. Chen, L. Intratumoral activation and enhanced chemotherapeutic effect of oxazaphosphorines following cytochrome P-450 gene transfer : development of a

combined chemotherapy / cancer gene therapy strategy / L. Chen, D. J. Waxman // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55, N 3. - P. 581-589.

95. Chlorambucil overdose : accidental ingestion of an antineoplastic drug / S. A. Vandenberg, K. Kulig, D. G. Spoerke [et al.] // J. Emerg. Med. - 1988. - N 6. - P. 495-498.

96. Chlorambucil pharmacokinetics and DNA binding in chronic lymphocytic leukemia lymphocytes / B. B. Bank, D. Kanganis, L. F. Liebes, R. Silber // Cancer Res. - 1989. -N 49. - P. 554-559.

97. Clarke, E. G. C. Isolation and Identification of Drugs. - London : The Pharmaceutical Press, 1986. - 1684 p.

98. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons. 4th Edition / A. C. Moffat, M. D. Osselton, B. Widdop, J. Watts. - London : The Pharmaceutical Press, 2011. - 2473 P-

99. Cleland, B. D. Cyclophosphamide related hepatotoxicity / B. D. Cleland, C. S. Pokoray // Aust. N. Z. J. Med. - 1993. - Vol. 23, N 4. - P. 408.

100. Clinical pharmacokinetics of cyclophosphamide / M. E. de Jonge, A. D. Huitema, S. Rodenhuis, J. H. Beijnen // Clin. Pharmacokinet. - 2005. - Vol. 44, N 11.-P. 1135-1164.

101. Cyclic voltammetry study of chlorambucil in the precence of 4-chloro butyonitrile as a nucleophile / H. Setiyanto, V. Saraswaty, R. Hertadi [et al.] // Proceedings of the Third International Conference on Mathematics and Natural Sciences (ICMNS 2010). - Bandung, Indonesia : Siti Khodijah Chaerun & Ihsanawati, 2010. - P. 805-814.

102. Cyclophosphamide and ifosfamide metabolites in the cerebrospinal fluid of children / S. M. Yule, L. Price, A. D. J. Pearson, A. V. Boddy // Clin. Cancer Res. - 1997. - Vol. 3,N ll.-P. 1985-1992.

103. Cyclophosphamide cardiotoxicity : an analysis of dosing as a risk factor / M. A. Goldberg, J. H. Antin, E. C. Guinan, J. M. Rappeport // Blood. - 1986. - Vol. 68, N 5.-P. 1114-1118.

104. Cyclophosphamide removal from water by nanaofiltration and reverse osmosis membrane / L. Wang, C. Albansi, V. Faucet- Marquis [et al.] // Water Res. - 2009. -Vol. 43.-P. 4115-4122.

105. Cyclophosphamide-induced liver necrosis : a possible interaction with azathioprine / S. Shaunak, J. M. Munro, K. Weinbren [et al.] // Q. J. Med. - 1988. - Vol. 67, N 1. -P. 309-317.

106. Davies, I. D. Rapid determination of the anticancer drug chlorambucil (Leukeran™) and its phenyl acetic acid mustard metabolite in human serum and plasma by automated solidphase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry /1. D. Davies, J. P. Allanson, R. C. Causon // J. Chromatogr. B. - 1999. - Vol. 732, N 2. - P. 173-184.

107. De Bruijn, E. A. Trace analysis of the oxazaphosphorines cyclophosphamide and ifosfamide in body fluids / E. A. De Bruijn, P. A. Leclercq // J. High Resol. Chromatography. - 1991. - Vol. 14, N 12. - P. 835-838.

108. De Jonge, M. E. Simultaneous quantification of cyclophosphamide, 4-hydroxycyclophosphamide, N,N',N"-triethylenethiophosphoramide (thiotepa) and N,N',N"-triethylenephosphoramide (tepa) in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry (LCMS/MS) / M. E. de Jonge, S. M. van Dam, M. J. X. Hillebrand // J. Mass Spectrom. - 2004. - Vol. 39, N 3. - P. 262-271.

109. Dechloroethylation of ifosfamide and neurotoxicity / M. P. Goren, R. K. Wright, C. B. Pratt, F. E. Pell // Lancet. - 1986. - Vol. 2. - P. 1219-1220.

110. Degradation of chlorambucil in aqueous solution / H. Ehrsson, S. Eksborg, I. Wallin, S. O. Nilsson // J. Pharm. Sci. - 1980. - Vol. 69, N 9. - P. 1091-1094.

111. Determination of cyclophosphamide and its metabolites in human plasma by high-performance liquid chromatography-mass spectrometry / F. Baumann, C. Lorenz, U. Jaehde, R. Preiss // J. Chromatogr. B. - 1999. - Vol. 729, N 1-2. - P. 297-305.

112. Determination of iphosphamide and seven metabolites in blood plasma, as stable trifluoroacetyl derivatives, by electron capture chemical ionization GC-MS /

G. Momerency, K. van Cauwenberghe, E. de Bruijn [et al.] // J. High Resolution Chromatogr. - 1994. - Vol. 17, N 9. - P. 655-661.

113. Determination of chlorambucil in plasma by GLC with selected-ion monitoring /

H. Ehrsson, S. Eksborg, I. Wallin [et al.] // J. Pharm. Sei. - 1980. - Vol. 69, N 6. - P. 710-712.

114. Determination of chlorambucil in plasma using reversed-phase HPLC / C. G. Adair, D. T. Burns, A. D. Crockard, M. Harriott // J. Chrom., Biomed. Appl. - 1985. -Vol. 342.-P. 447-451.

115. Development of a substrate-activity based approach to identify the major human liver P-450 catalysts of cyclophosphamide and ifosfamide activation based on cDNA-expressed activities and liver microsomal P-450 profiles / P. Roy, L. J. Yu, C. L. Crespi, D. J. Waxman //Drug Metab. Dispos. - 1999. - Vol. 27, N 6. - P. 655-666.

116. Do cytotoxic chemotherapy drugs discharged into rivers pose a risk to the environment and human health ? An overview and UK case study / A. C. Johnson, M. D. Juergens, R. J. Williams [et al.] // J. of Hydrol. - 2008. - Vol. 348, N 1-2. - P. 167175.

117. Dockham, P. A. Relative contribution of human erythrocyte aldehyde dehydrogenase to the systemic detoxification of the oxazaphosphorines // P. A. Dockham, L. Sreerama, N. E. Sladek // Drug Metab. Dispos. - 1997. - Vol. 25, N 12. -P. 1436-1441.

118. Dose escalation of cyclophosphamide in patients with breast cancer : consequences for pharmacokinetics and metabolism / D. Busse, F. W. Busch, F. Bohnenstengel [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15, N 5. - P. 1885-1896.

119. Edelmann, M. Langfristige Nebenwirkungen unter Chemotherapie. Toxizität der Lunge behandeln und vorbeugen / M. Edelmann, R. M. Huber // Im Focus Onkol. -2009.-N3.-P. 72-77.

120. Effect of cyclophosphamide administration on the activity and relative content of hepatic P4502D1 in rat / T. J. Laslett, F. Alvarez, R. L. Nation [et al.] // Xenobiotica. - 1995. - Vol. 25, N 10. - P. 1031-1039.

121. Elson, L. A. Hematological effects of the alkylating agents / L. A. Elson // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1958. - Vol. 68. - P. 826-833.

122. El-Tarras, M. F. On the analysis of Chlorambucil / M. F. El-Tarras, M. M. Ellaithy, N. B. Tadros / ACTA Pharm. Fenn. - 1983. - Vol. 92, N 1. - P. 31.

123. Enhanced cyclophosphamide and ifosfamide activation in primary human hepatocyte cultures : response to cytochrome P-450 inducers and autoinduction by oxazaphosphorines / T. K. Chang, L. Yu, P. Maurel, D. J. Waxman // Cancer Res. -1997. - Vol. 57, N 10. - P. 1946-1954.

124. European Pharmacopoeia. 7th ed. Vol. 2. - European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare, 2010. - 1951 p.

125. Farrell, G. Drug-induced hepatic injury / G. Farrell // Gastroenterol. Hepatol. -1997. - Vol. 12, N 9-10. - P. 242-250.

126. Florey, K. Analytical profiles of drug substances. Vol. 16. - London : Academic press inc, 1987.-771 p.

127. Fluorescence determination of microconcentrations of chlorambucil after photoactivation / L. G. Bernier, R. C. Gaudreault, M. Page, L. P. Joly // J. Pharm. Sci. - 1984. - Vol. 73, N8. - P. 1157-1158.

128. Fluorine-19 or phosphorus-31 NMR spectroscopy : a suitable analytical technique for quantitative in vitro metabolic studies of fluorinated or phosphorylated drugs / R. Martino, V. Gilard, F. Desmoulin, M. Malet-Martino // J. Pharm. Biomed. Anal. -2005. - Vol. 38, N 5. - P. 871-891.

129. Gismondi C. Hepatotoxicity of cyclophosphamide in the rat after prolonged treatment: a histomorphological study / C. Gismondi, L. Dabove, M. Dovi // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. - 1980. - Vol. 56, N21. - P. 2166-2172.

130. Goldberg, J. W. Cyclophosphamideassociated hepatotoxicity / J. W. Goldberg, M. D. Lidsky // South. Med. J. - 1985. - Vol. 78, N 2. - P. 222-223.

131. Goren, M. P. Tubular nephrotoxicity during long-term ifosfamide and mesna therapy / M. P. Goren, C. B. Pratt, M. J. Viar // Cancer Chemother. Pharmacol. -1989. - Vol. 25, N 1. - P. 70-72.

132. Green, A. Chlorambucil Poisoning / A. Green, J. L. Naiman // Am. J. Dis. Child. -1968.-Vol. 116, N 2. -P 190-191.

133. Gurtoo, H. L. Role of glutathione in the metabolism-dependent toxicity and chemotherapy of cyclophosphamide / H. L. Gurtoo, J. H. Hipkens, S. D. Sharma // Cancer. Res. - 1981. - Vol. 41, N 9. - P. 3584-3591.

134. Haubitz, M. Acute and Long-term Toxicity of Cyclophosphamide / M. Haubitz // Transplantationsmed. - 2007. - Vol. 19. - P. 21-36.

135. High-dose ifosfamide is associated with severe, reversible cardiac dysfunction. / Z. M. Quezado, W. H. Wilson, R. E. Cunnion [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1993. -Vol. 118, N1.-P. 31-36.

136. High-performance liquid chromatographic determination of stabilized 4-hydroxyifosfamide in human plasma and erythrocytes / T. Kerbusch, A. D. Huitema, J. J. Kettenes-van den Bosch [et al.] // J. Chromatogr. B. Biomed. Sei. Appl. - 1998. -Vol. 716, N 1-2. - P. 275-284.

137. Hong, P. S. Analysis of 4-hydroxycyclophosphamide by gas chromatography-mass spectrometry in plasma / P. S. Hong, K. K. Chan // J. Chromatogr. - 1989. -Vol. 495.-P. 131-138.

138. Honjo, I. Hepatotoxicity of cyclophosphamide in man : pharmacokinetic analysis / I. Honjo, T. Suou, C. Hirayama // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1988. - Vol. 61, N 2. - P. 149-165.

139. Huang, Z. High-performance liquid chromatographic-fluorescent method to determine chloroacetaldehyde, a neurotoxic metabolite of the anticancer drug ifosfamide, in plasma and in liver microsomal incubations / Z. Huang, D. J. Waxman //Anal. Biochem. - 1999. - Vol. 273. - P. 117-125.

140. Huhn, D. Medikamentöse Therapie maligner Erkrankungen. 4. Ausgabe. / D. Huhn, R. Herrmann. - München : Urban & Fischer, 2001. - 546 p.

141. Improving the spectrophotometric determination of the alkylating activity of anticancer agents : a new insight into the mechanism of the NBP method / K. M. Dierickx, F. Journe, P. Gerbaux [et al.] // Talanta. - 2009. - Vol. 77, N 4. - P. 13701375.

143. Increased incidence of acute leukemia in polycythemia vera associated with chlorambucil therapy / P. D. Berk, J. D. Goldberg, M. N. Silverstein [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1981. - Vol. 304, N 8. - P. 441-447.

144. Kavlock, R. J. Chlorambucil induced congenital renal hypoplasia : effects on basal renal function in the developing rat / R. J. Kavlock, B. F. Rehnberg, E. H. Rogers // Toxicology. - 1986. - Vol. 40, N 3. - P. 247-258.

145. King, P. D. Hepatotoxicity of chemotherapy / P. D. King, M. C. Perry // Oncologist. - 2001. - Vol. 6, N 2. - P. 162-176.

146. Kinlen, L. J. Incidence of cancer in rheumatoid arthritis and other disorders after immunosuppressive treatment / L. J. Kinlen // Am. J. Med. -1985. - Vol. 78. - P. 44-49.

147. Klastersky, J. Side effects of ifosfamide / J. Klastersky // Oncology. - 2003. - Vol. 65,N2.-P. 7-10.

148. Kozin, S. V. The cell transmembrane pH gradient in tumors enhances cytotoxicity of specific weak acid chemotherapeutics / S. V. Kozin, P. Shkarin, L. E. Gerweck // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, N 12. - P. 4740-4703.

149. Lee, F. Y. Pharmacokinetic basis for the comparative antitumour activity and toxicity of chlorambucil, phenylacetic acid mustard and beta, beta-difluorochlorambucil (CB 7103) in mice / F. Y. Lee, P. Coe, P. Workman // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1986. - Vol. 17, N 1. - P. 21-29.

150. Liquid chromatography-tandem mass spectrometric quantitation of cyclophosphamide and its hydroxy metabolite in plasma and tissue for determination of tissue distribution / N. Sadagopan, L. Cohen, B. Roberts [et al.] // J. Chromatogr. B. - 2001. - Vol. 759. - P. 277-284.

151. Liquid-liquid extraction procedure for trace determination of cyclophosphamide in human urine by high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry /

C. Sottani, R. Turci, L. Perbellini, C. Minoia // Rapid Commun. Mass Spectrom. -1998. - Vol. 12, N 16. - P. 1063-1068.

152. Malsecki, F. Determination of melphalan and chlorambucil in tablet dosage form using high-performance liquid chromatography and amperometric detection / F. Malsecki, J. C. Crawhall // Analyt. letters. - 1990. - Vol. 23, N 9. - P. 1685-1693.

153. McEvoy, G. K. American Hospital Formulary Service - Drug Information 95. -Bethesda, MD : American Society of Hospital Pharmacists, Inc., 1995. - 609 p.

154. Metabolism and pharmacokinetics of oral and intravenous ifosfamide / V. Kurowski, T. Cerny, A. Kupfer, T. Küpfer // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. - 1991. -Vol. 117, N4.-P. 148-153.

155. Metabolism of ifosfamide to chloroacetaldehyde contributes to antitumor activity in vivo / K. Börner, J. Kisro, S. K. Brüggemann [et al.] // Drug. Metab. Dispos. -2000. - Vol. 28, N 5. - P. 573-576.

156. Meyer, T. Ifosfamide encephalopathy presenting with asterixis. / T. Meyer, A. C. Ludolph, C. Münch // J. Neurol. Sei. - 2002. - Vol. 199, N 1-2. - P. 85-88.

157. Meylan, W. M. Improved method for estimating water solubility from octanol/water partition coefficient / W. M. Meylan, P. H. Howard, R. S. Boethling // Environ. Toxicol. Chem. - 1996. - Vol. 15, N 2. - P. 100-106.

158. Mohamed, Z. H. Colorimetric determination of cyclophosphamide and ifosphamide / Z. H. Mohamed, S. M. Amer, A. M. El-Kousasy // J. Pharm. Biomed. Analysis.-1994.-Vol. 12,N9.-P. 1131-1136.

159. Moore, M. J. Clinical pharmacokinetics of cyclophosphamide / M. J. Moore // Clin. Pharmacokinet. - 1991. - Vol. 20, N 3. - P. 194-208.

160. Nguyen, T. V. Exposure of pharmacy personnel to mutagenic antineoplastic drugs / T. V. Nguyen, J. C. Theiss, T. S. Matney // Cancer Res. - 1982. - Vol. 42, N 11.-P. 4792-4796.

161. Nicolao, P. Neurological Toxicity of Ifosfamide / P. Nicoiao, B. Giometto // Oncology. - 2003. - Vol. 65, N 2. - P. 11-16.

162. Nicolle, A. High dose chlorambucil in the treatment of lymphoid malignancies / A. Nicolle, S. J. Proctor, G. P. Summerfield // Leuk. Lymphoma. - 2004. - Vol. 45, N 2. -P. 271-275.

163. Nitrogen mustard (Chlorambucil) has a negative influence on early vascular development / A. Schmidt, B. Bólck, M. Jedig [et al.] // Toxicology. - 2009. - Vol. 263, N 1. - P. 32-40.

164. Occurrence and fate of the cytostatic drugs cyclophosphamide and ifosfamide in wastewater and surface waters /1. J. Buerge, H. R. Buser, T. Poiger, M. D. Müller // Environ Sci. Technol. - 2006. - Vol. 40, N 23. - P. 7242-7250.

165. Parkins, C. S. Inhibition of intracellular pH control and relationship to cytotoxicity of chlorambucil and vinblastine / C. S. Parkins, J. A. Chadwick, D. J. Chaplin // Br. J. Cancer Suppl. - 1996. - Vol. 27 - P. 75-77.

166. Patel, P. N. Methylene blue for management of ifosfamide-induced encephalopathy / P. N. Patel // Ann. Pharmacother. - 2006. - Vol. 40, N 2. - P. 299303.

167. Pharmacokinetic solubility and dissolution profile of anti-cancer drugs / A. Goel, S. Saini, V. Chowdhry [et al.] // International Journal Of Pharma Professional's Research. - 2011. - Vol. 2, N 4. - P. 502-539.

168. Pharmacokinetics and metabolism of cyclophosphamide in pediatric patients / M. J. Tasso, A. V. Boddy, L. Price [et al.] // Cancer Chemother, and Pharmacol. -1992,- Vol. 30, N3,-P. 207-211.

169. Pharmacokinetics of ifosfamide and some metabolites in children / G. P. Kaijser, J. De Kraker, A. Bult [et al.] // Anticancer Res. - 1998. - Vol. 18. - P. 1941-1949.

170. Pharmacokinetics, metabolism and clinical effect of ifosfamide in breast cancer patients / A. V. Boddy, M. Proctor, D. Simmonds [et al.] // Eur. J. Cancer. - 1995. -Vol. 31, N1.-P. 69-76.

171. Plasma pharmacokinetics of cyclophosphamide and its cytotoxic metabolites after intravenous versus oral administration in a randomized, crossover trial / R. F. Struck, D. S. Alberts, K. Home [et al.] // Cancer Res. - 1987. - Vol. 47, N 10. - P. 2723-2726.

Natangelo, R. Fanelli // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 1789-1790.

173. Primavera, A. Ifosfamide encephalopathy and nonconvulsive status epilepticus / A. Primavera, D. Audenino, L. Cocito // Can. J. Neurol. Sci. - 2002. - Vol. 29, N 2. - P. 180-183.

174. Reactions of {4-[Bis(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetic Acid (Phenylacetic Acid Mustard) with 2'-Deoxyribonucleosides / D. Florea-Wang, I. Ijas, K. Hakala [et al.] // Chemistry & Biodiversity. - 2007. - Vol. 4, N 3. - P. 406-423.

175. Reactions of 4-bis(2-chloroethyl)aminophenylacetic acid (phenylacetic acid mustard) in physiological solutions / T. Pettersson-Fernholm, J. Vilpo, M. Kosonen [et al.] //J. Chem. Soc. - 1999. -N 10. - P. 2183-2187.

176. Relapse rate, renal survival, and cancer morbidity in patients with Wegener's granulomatosis or microscopic polyangiitis with renal involvement / K. W. Westman, P. G. Bygren, H. Olsson [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 1998. - Vol. 9, N5.-P. 842-52.

177. Removal of pharmaceuticals in sewage treatment plants in Italy / S. Castiglioni, R. Bagnati, R. Fanelli [et al.] // Environ Sci. Technol. - 2006. - Vol. 40, N 1. - P. 357-363.

178. Reynolds, J. E. F. Martindale : The extra pharmacopeia, 28th edition. - London : The Pharmaceopeial Press, 1982. - 2025 p.

179. Risk factors for long-term outcome of ifosfamide-induced nephrotoxicity in children / R. Loebstein, G. Atanackovic, R. Bishai [et al.] // J. Clin. Pharmacol. -1999. - Vol. 39, N 5. - P. 454-461.

180. Risk of acute nonlymphocytic leukemia and preleukemia in patients treated with cyclophosphamide for non-Hodgkin's lymphomas. Comparison with results obtained in patients treated for Hodgkin's disease and ovarian carcinoma with other alkylating agents / J. Pedersen-Bjergaard, J. Ersboll, H. M. Sorensen [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1985. - Vol. 103. - P. 195-200.

181. Rollins, B. J. Hepatic veno-occlusive disease / B. J. Rollins // Am. J. Med. - 1986. -Vol. 81, N2.-P. 297-306.

182. Rustum, A. M. Determination of cyclophosphamide in whole blood and plasma by reversed-phase high-performance liquid chromatography / A. M. Rustum, N. E. Hoffman // J. Chromatogr. - 1987. - Vol. 422. - P. 125-134.

183. Schachschneider, G. Exkretion und Organverteilung von [131I] Chlorambucil / G. Schachschneider, M. Wenzel, K. Rehse // Arch. Pharm. - 1980. - Vol. 313, N 9. -P.762-767.

184. Separation methods for alkylating antineoplastic compounds / A. Paci, A. Rieutord, F. Brion, P. Prognon // J. Chromatogr. B. - 2001. - Vol. 764. - P. 255287.

185. Separation of ifosfamide and its degradation products using micellar electrokinetic chromatography / S. Hill, J. Aexiou, P. E. Kavanagh [et al.] // Anal. Commun. - 1996. - Vol. 33, N 7. - P. 235-237.

186. Shanholtz, C. Acute life-threatening toxicity of cancer treatment / C. Shanholtz // Crit. Care. Clin. -2001. - Vol. 17, N 3. - P. 483-502.

187. Siethoff, C. The determination of ifosfamide in human blood serum using LC/MS / C. Siethoff, W. Nigge, M. Linscheid // Fresenius J. Anal. Chem. - 1995. -Vol. 352,N7-8.-P. 801-805.

188. Simultaneous determination of cyclophosphamide and 4-hydroxycyclophosphamide in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry -application to Chinese systemic lupus erythematosus patients / W. Shu, X. Wang, X. Yang [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. -2011. - Vol. 49, N 12. - P. 2029-2037.

189. Simultaneous determination of cyclophosphamide and carboxyethylphosphoramide mustard in human plasma using online extraction and electrospray tandem mass spectrometry (HTLC-ESI-MS/MS) / F. Bai, C. H. Fraga, M. Tagen [et al.] // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2009. - Vol. 877,N18-19.-P. 1709-1715.

190. Simultaneous determination of cyclophosphamide, ifosfamide, doxorubicin, epirubicin and daunorubicin in human urine using high-performance liquid chromatography / electrospray ionization tandem mass spectrometry : bioanalytical

method validation / C. Sottani, P. Rinaldi, E. Leoni [et al.] // Rapid Commun. Mass. Spectrom. - 2008. - Vol. 22, N 17. - P. 2645-2659.

191. Simultaneous quantification often cytotoxic drugs by a validated LC-ESI-MS/MS method / S. Nussbaumer, S. Fleury-Souverain, P. Antinori [et al.] // Anal. Bioanal. Chem. - 2010. - Vol. 398, N 7-8. - P. 3033-3342.

192. Skinner, R. Risk factors for nephrotoxicity after ifosfamide treatment in children : a UKCCSG Late Effects Group study / R. Skinner, S. J. Cotterill, M. C. G Stevens // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 82, N 10. - P. 1636-1645.

193. Sladek, N. E. Metabolism of oxazaphosphorines / N. E. Sladek // Pharmacol. Ther. - 1988. - Vol. 37, N 3. - P. 301-355.

194. Snyder, L. S. Cyclophosphamide-induced hepatotoxicity in a patient with Wegener's granulomatosis / L. S. Snyder, R. I. Heigh, M. L. Anderson // Mayo. Clin. Proc. - 1993. - Vol. 68, N 12. - P. 1203-1204.

195. Snyder, N. K. Circadian variation in the susceptibility of male Balb / C mice to ifosfamide / N. K. Snyder, M. H. Smolensky, B. P. Hsi // Chronobiologia. - 1981. -Vol. 8, N 1. - P. 33-44.

196. Stability of Cyclophosphamide in Extemporaneous Oral Suspensions / R. Kennedy, D. Groepper, M. Tagen [et al.] // Ann. Pharmacother. - 2010. - Vol. 44, N 2.-P. 295-301.

197. Steger-Hartmann, T. Biological degradation of cyclophosphamide and its occurrence in sewage water / T. Steger-Hartmann, K. Ktimmerer, A. Hartmann // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 1997. - Vol. 36, N 2. - P. 174-176.

198. Steger-Hartmann, T. Trace analysis of the antineoplastics ifosfamide and cyclophosphamide in sewage water by two-step solid-phase extraction and gas chromatography-mass spectrometry / T. Steger-Hartmann, K. Ktimmerer, J. Schecker//J. Chromatogr. A. - 1996. - Vol. 726, N 1-2. - P. 179-184.

199. Stokvis, E. Liquid chromatography-mass spectrometry for the quantitative bioanalysis of anticancer drugs / E. Stokvis, H. Rosing, J. H. Beijnen // Mass Spec. Rev. - 2005. - Vol. 24, N 6. - P. 887-917.

200. Subacute central nervous system degeneration in a child : an unusual manifestation of ifosfamide intoxication / A. Shuper, J. Stein, J. Goshen [et al.] // J. Child. Neurol. - 2000. - Vol. 15, N 7. - P. 481-483.

201. Sulkowska, M. The effect of pentoxifylline on ultrastructure and antioxidant potential during cyclophosphamide-induced liver injury / M. Sulkowska, S. Sulkowski, E. Skrzydlewska // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. - 1999. - N 3. - P. 413-422.

202. The comparative toxicity of chlorambucil and chlorambucil-spermidine conjugate to mice / R. D. Verschoyle, P. Carthewa, J. L. Holley [et al.] // Cancer Lett. - 1994. -Vol. 85,N2.-P. 217-222.

203. The determination of cyclophosphamide and its metabolites in blood plasma as stable trifluoroacetyl derivatives by electron capture chemical ionization gas chromatography/mass spectrometry / G. Momerency, K. van Cauwenberghe, P. H. Slee [et al.] // Biol. Mass Spectrom. - 1994. - Vol. 23, N 3. - P. 149-158.

204. The international pharmacopoeia. Third edition. Vol. 3. - Geneva : World Health Organization, 1988. - 435 p.

205. The metabolism of chlorambucil / A. McLean, D. Newell, G. Baker, T. Connors // Biochem. Pharmacol. - 1980. - Vol. 29, N 14. - P. 2039-2047.

206. The pharmacokinetics and metabolism of ifosfamide during bolus and infusional administration: a randomized cross-over study / J. M. Singer, J. M. Hartley, C. Brennan [et al.] // Br. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77, N 6. - P. 978-984.

207. Thin-Layer Chromatographic Determination of 14C-Labelled and Unlabelled Cyclophosphamide / E. Gattavecchia, D. Tonelli, S. Ghini, A. Breccia // Analytical Letters. - 1983. - Vol. 16, N 1. - P. 57-67.

208. Toxicity of High-Dose Chlorambucil in Wistar Rats / J. Tomenendalovâ, J. Mayer, M. Doubek [et al.] // Acta Vet. Brno. - 2008. - Vol. 77, N 4. - P. 595-602.

209. Trace enrichment, chromatographic separation and biodégradation of cytostatic compounds in surface water / T. Kiffmeyer, H. J. Gôtze, M. Jursch, U. Liiders // Fresenius J. Anal. Chem. - 1998. - Vol. 361, N 2. - P. 185-191.

210. Urinary excretion of cyclophosphamide in humans, determined by phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy / C. Joqueviel, R. Martino, V. Gilard [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 1998. - Vol. 26, N 5. - P. 418-428.

211. Vardanyan, R. S. Synthesis of Essential Drugs / R. S. Vardanyan, V. J. Hruby. -Amsterdam : Elsevier, 2006. -617 p.

212. Voelcker, G. Fluorometrische bestimmung von «aktiviertem» cyclophosphamid und ifosfamid im blut / G. Voelcker, R. Haeglsperger, H. J. Hohorst // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1979. - Vol. 93, N 3. - P. 233-240.

213. Wang, J. Investigation of the adsorptive stripping voltammetric behaviour of the anticancer drugs chlorambucil and 5-fluorouracil / J. Wang, M. S. Lin, V. Villa // Analyst. - 1987. - Vol. 112, N 3. - P. 247-251.

214. Wegener granulomatosis : an analysis of 158 patients. / G. S. Hoffman, G. S. Kerr, R. Y. Leavitt [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1992. - Vol. 116, N 6. - P. 488498.

т