ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Мельников Евгений Сергеевич

• Мельников Евгений Сергеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Мельников Евгений Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация и токсикологическое значение гипотензивных лекарственных средств

1.2. Фармакологические свойства гипотензивных лекарственных препаратов

1.2.1. Фармакология Р-адреноблокаторов

1.2.2. Фармакология блокаторов кальциевых каналов

1.2.3. Фармакология ингибиторов АПФ

1.3. Токсикология антигипертензивных лекарственных средств

1.3.1. Клиническая картина острых отравлений гипотензивными лекарственными средствами

1.3.2. Терапевтические и токсические концентрации гипотензивных лекарственных веществ и методы детоксикации

1.4. Физико-химические свойства гипотензивных лекарственных веществ

1.5. Методы лабораторного обнаружения гипотензивных лекарственных средств в биологических жидкостях человека

ВЫВОДЫ К РАЗДЕЛУ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ СКРИНИНГА ГИПОТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ МЕТОДОМ ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ

2.1. Материалы и методы

2.1.1. Оборудование

2.1.2. Растворы и реактивы

2.1.3. Стандартные образцы

2.1.4. Приготовление растворов и пробоподготовка

2.1.5. Разработка хроматографической методики

2.2. Результаты и обсуждение

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ СКРИНИНГА ГИПОТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ МЕТОДОМ ГАЗОВОЙ ХРОМАТОГРАФИИ С МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИМ ДЕТЕКТИРОВАНИЕМ

3.1. Материалы и методы

3.1.1. Оборудование

3.1.2. Растворы и реактивы

3.1.3. Стандартные образцы

3.1.4. Приготовление растворов и пробоподготовка

3.1.5. Разработка хроматографической методики

3.2. Результаты и обсуждение

3.2.1. Применение разработанной методики

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА МЕТОДОМ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ С ТАНДЕМНЫМ МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКИМ ДЕТЕКТИРОВАНИЕМ

4.1. Материалы и методы

4.1.1. Оборудование

4.1.2. Растворы и реактивы

4.1.3. Стандартные образцы

4.1.4. Приготовление растворов и пробоподготовка

4.1.5. Разработка хроматографической методики определения атенолола, бисопролола, верапамила, метопролола, нифедипина, пропранолола и эналаприла

4.1.6. Разработка хроматографической методики определения эналаприла и эналаприлата

4.2. Результаты и обсуждение

4.2.1. Валидация методики определения атенолола, бисопролола, верапамила, метопролола, нифедипина, пропранолола и эналаприла

4.2.2. Валидация методики определения эналаприла и эналаприлата

4.2.3. Применение разработанной методики определения атенолола, бисопролола, верапамила, метопролола, нифедипина, пропранолола и эналаприла

4.2.4. Применение разработанной методики определения эналаприла и эналаприлата

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ME - matrix effect - эффект матрицы

MRM - multiple reaction monitoring - мониторинг множественных реакций RSD - relative standard deviation - относительное стандартное отклонение АПФ - ангиотензинпревращающий фермент БАБ - Р-адреноблокатор

БМКК - блокатор медленных кальциевых каналов

ВЭЖХ-МС/МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием

ГЛС - гипотензивные лекарственные средства

ГМК - гладкомышечные клетки

ГХ-МС - газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектирование

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ЖЖЭ - жидкость-жидкостная экстракция

нПКО - нижний предел количественного определения

ТСХ - тонкослойная хроматография

ТФЭ - твердофазная экстракция

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ»

Актуальность темы

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности в Российской Федерации [1]. Артериальная гипертензия является одним из самых распространённых заболеваний сердечно-сосудистой системы [2]. Для лечения данной патологии существует большое количество лекарственных препаратов [3, 4], многие из которых включены в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и широко доступны населению [5].

Больные нередко нарушают дозировку и кратность приёма гипотензивных препаратов, что часто приводит к острым отравлениям. Встречаются также и умышленные отравления антигипертензивными лекарственными средствами (попытки суицида, криминальные случаи).

В среднем по статистике острых отравления гипотензивными средствами средней тяжести, тяжёлые и крайне тяжёлые составляют 5% от всех отравлений и 11% от отравлений лекарственными средствами, причём ежегодно наблюдается увеличение доли отравлений гипотензивными лекарственными средствами. В структуре заболеваемости заметное место занимают лекарственные препараты, относящиеся к группам Р-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Летальность составляет до 6,5%, причем наиболее опасны в данном случае отравления верапа-милом [6, 7].

Действуя через разные механизмы, антигипертензивные препараты вызывают ряд эффектов в сердечно-сосудистой системе. Помимо снижения артериального давления, некоторые лекарственные средства обладают антиаритмическим и антиангинальным действием. Ввиду сходства симптоматики при острых отравлениях различными гипотензивными лекарственными средствами точная диагностика острых отравлений только по клиническим проявлениям практически не представляется возможной. Особенности фармакологических и токсикологических свойств обуславливают наличие множества частных методов детоксикации

при отравлениях различными гипотензивными лекарственными веществами, поэтому для оказания квалифицированной медицинской помощи требуется точное установление причины интоксикации на основе результатов химико-токсикологического анализа.

Гипотензивные лекарственные препараты разнообразны как по механизму действия, так и по химическому строению, что усложняет лабораторную диагностику отравлений этими веществами. Химико-токсикологический анализ антиги-пертензивных лекарственных препаратов необходим как для постановки или уточнения диагноза, так и для контроля лечения, особенно в случае тяжёлых отравлений.

Таким образом, учитывая статистику острых отравлений, необходима разработка подходов к химико-токсикологическому анализу антигипертензивных лекарственных средств периферического действия, относящихся к Р-адреноблокаторам, блокаторам кальциевых каналов и ингибиторам АПФ.

Цель исследования

Разработать методики скринингового и подтверждающего химико-токсикологического анализа гипотензивных лекарственных средств при острых отравлениях.

Задачи исследования:

1. Провести анализ статистики острых отравлений и выбрать лекарственные вещества, имеющие наибольшую токсикологичскую значимость, рассмотреть подходы к скринингу и подтверждающему химико-токсикологическому анализу для выбранных объектов с учётом их физико-химических свойств и особенностей токсикокинетики.

2. Разработать методику скрининга гипотензивных лекарственных средств в моче с применением метода ТСХ.

3. Разработать методику скрининга гипотензивных лекарственных средств в моче методом ГХ-МС.

4. Разработать методику количественного определения гипотензивных лекарственных средств в плазме крови методом ВЭЖХ-МС/МС.

5. Апробировать разработанные методики в анализе гипотензивных лекарственных средств в биожидкостях пациентов.

Научная новизна.

Впервые рассмотрены и обобщены особенности анализа некоторых гипотензивных лекарственных средств (атенолол, бисопролол, верапамил, метопро-лол, нифедипин, пропранолол, эналаприл) при острых отравлениях методом ГХ-МС, составлены библиотеки масс-спектров и времен удерживания анализируемых соединений, их метаболитов и хроматографических артефактов. Разработаны и валидированы методики количественного определения гипотензивных лекарственных средств в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС, имеющие широкий аналитический диапазон и применимые как для химико-токсикологической диагностики острых отравлений, так и для проведения терапевтического лекарственного мониторинга и исследований биоэквивалентности. Разработанные методики отличаются простотой проведения процедуры пробоподготовки образцов биологических жидкостей, что обеспечивает экспрессность анализа.

Методология и методы исследования.

В ходе выполнения работы были применены методы тонкослойной хроматографии, газовой хроматографии с масс-селективным (одноквадрупольный масс-детектор) детектированием и высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемным масс-селективным (тройной квадрупольный масс-детектор) детектированием. Статистическая обработка результатов исследования выполнялась с использованием прикладного программного обеспечения Microsoft Excel.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

Разработанные методики обнаружения и количественного определения гипотензивных лекарственных средств в биологических жидкостях человека внедрены в практическую деятельность химико-токсикологической лаборатории отделения лечения острых отравлений Научно-исследовательского института скорой помощи имени Н.В. Склифосовского. Методика количественного определения эналаприла и эналаприлата в плазме крови человека с помощью ВЭЖХ-МС/МС используется для проведения терапевтического лекарственного монито-

ринга в Центре персонализированной медицины городской клинической больницы имени И.В. Давыдовского.

На основании результатов исследования разработаны аналитические подходы к предварительному и подтверждающему химико-токсикологическому анализу гипотензивных лекарственных средств при острых отравлениях с использованием хроматографических и масс-спектрометрических методов анализа. Выявлены закономерности термодеструкции и образования формилированных производных (артефактов), продуктов окисления и дегидратации исследуемых лекарственных веществ при анализе методом газовой хроматографии.

Степень достоверности результатов исследования.

Первичные данные, полученные в результате проведения настоящего исследования, получены при помощи современных методов анализа, являются достоверными и точными, что подтверждено в ходе проведения процедуры валида-ции. Использованное в работе оборудование имело действующие свидетельства о поверке и зарегистрировано в Реестре средств измерений, что позволяет считать результаты исследования достоверными.

Апробация работы.

Основные положения работы и результаты исследования доложены на юбилейном ХХ российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013 г.), Первой международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (г. Шымкент, Казахстан, 2013 г.), Второй международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (г. Шымкент, Казахстан, 2014 г.). Апробация работы проведена на заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева фармацевтического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (2016 г.).

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведена разработка методики определения гипотензивных лекарственных средств

(атенолол, верапамил, нифедипин, пропранолол, эналаприл) в моче методом ТСХ, разработка методики определения гипотензивных лекарственных средств (атенолол, бисопролол, верапамил, метопролол, нифедипин, пропранолол, эналаприл) в моче методом ГХ-МС, разработка и валидация методики определения атенолола, бисопролола, верапамила, метопролола, нифедипина, пропранолола, эналаприла и эналаприлата - методом ВЭЖХ-МС/МС. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 4 паспорта специальности.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 - в изданиях из Перечня ВАК.

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических

наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ государственной регистрации 01.2.006.06352). Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева «Основные направления создания и оценки качества лекарственных средств» (№ государственной регистрации 01.2.009.07145).

Положения, выносимые на защиту

1. Методика скрининга токсикологически значимых гипотензивных лекарственных веществ (атенолол, верапамил, нифедипин, пропранолол,

эналаприл) в моче человека при острых отравлениях с использованием метода ТСХ.

2. Методика скрининга токсикологически значимых гипотензивных лекарственных веществ (атенолол, бисопролол, верапамил, метопролол, нифедипин, пропранолол, эналаприл) в моче человека при острых отравлениях с использованием метода ГХ-МС.

3. Методика количественного определения токсикологически значимых гипотензивных лекарственных веществ (атенолол, бисопролол, вера-памил, метопролол, нифедипин, пропранолол, эналаприл) в плазме крови человека при острых отравлениях с использованием метода ВЭЖХ-МС/МС.

4. Методика количественного определения эналаприла и эналаприлата в плазме крови человека при острых отравлениях и при проведении терапевтического лекарственного мониторинга с использованием метода ВЭЖХ-МС/МС.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, 6 общих выводов и списка литературы. Диссертация включает 28 таблиц, 27 рисунков и 10 схем. Библиографический список содержит 107 источников, из них 82 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация и токсикологическое значение гипотензивных лекарственных средств

Гипотензивными (антигипертензивными) называют лекарственные средства, снижающие артериальное давление и назначаемые для лечения артериальной гипертензии. Артериальной гипертензией называют устойчивое повышение систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя более 140 и 90 мм рт. ст. соответственно [3, 4].

Классификация гипотензивных лекарственных средств (ГЛС) ввиду большого разнообразия может базироваться на разных подходах, однако, прежде всего, систематизацию следует вести с опорой на патогенез заболевания и механизм фармакологического действия [8 - 10].

1. Средства, снижающие влияние симпатической нервной системы (нейротроп-ные гипотензивные средства):

1.1. Средства центрального действия;

1.2. Средства, блокирующие симпатическую иннервацию:

1.2.1. Ганглиоблокаторы;

1.2.2. Симпатолитики;

1.2.3. а-адреноблокаторы (неселективные а-адреноблокаторы, селективные а1-адреноблокаторы);

1.2.4. Р-адреноблокаторы (неселективные Р-адреноблокаторы, селективные р1-адреноблокаторы);

1.2.5. а- и Р-адреноблокаторы;

2. Миотропные гипотензивные средства:

2.1. Донаторы N0;

2.2. Активаторы калиевых каналов;

2.3. Блокаторы кальциевых каналов (БКК);

2.4. Другие миотропные гипотензивные средства;

3. Средства, снижающие влияние системы ренин-ангиотензин:

3.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);

3.2. Антагонисты рецепторов первого типа к ангиотензину II (АТ1-рецепторов);

3.3. Средства, уменьшающие секрецию ренина (р1-адреноблокаторы);

3.4. Ингибиторы вазопептидаз;

3.5. Ингибиторы ренина;

4. Диуретики

Внутри отдельных групп и подгрупп лекарственные средства делят на коротко действующие, препараты со средней продолжительностью и длительного действия, по этому же признаку иногда условно выделяют поколения препаратов.

БКК принято также делить по химической структуре, выделяя производные дигидропиридина, фенилалкиламина, бензотиазепина [11].

Огромное разнообразие групп и препаратов делает затруднительной выработку единого подхода к анализу острых отравлений ГЛС, поэтому необходимо определение лекарственных веществ, которые наиболее часто назначаются при артериальной гипертензии и, соответственно, с наибольшей вероятностью могут стать причиной острого отравления. Также требуется анализ нозологии острых отравлений.

Для разработки аналитических методик и интерпретации результатов анализа также важно учитывать фармакологические, токсикологические и физико-химические свойства гипотензивных лекарственных средств.

Далеко не все из перечисленных групп и подгрупп ГЛС имеют одинаковое токсикологическое значение. В первую очередь, нужно обращать внимание на те из них, которые включены в стандарты оказания медицинской помощи и упомянуты в руководствах по лечению артериальной гипертензии. Наибольшую актуальность в терапии артериальной гипертензии имеют следующие 5 групп препаратов: Р-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, БКК, антагонисты АТ1-рецепторов и диуретики.

Также важно учитывать, что многие антигипертензивные средства внесены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [5], а цены на них подвергаются государственному регулированию [12], что повышает доступность лекарств населению.

Анализ российской и зарубежной статистики острых отравлений [6, 7, 13] показал, что в общей структуре острых экзотоксикозов от 4,2 до 6,0% составляют отравления гипотензивными лекарственными средствами, а именно бета-адреноблокаторами (атенолол, метопролол, пропранолол, бисопролол), ингибиторами АПФ (эналаприл), БКК (нифедипин, верапамил), клофелином и пр [14].

Во многих ситуациях наблюдался совместный прием ГЛС с другими лекарствами и почти в половине случаев отравление происходит на фоне алкогольного опьянения.

Среди госпитализированных преобладают женщины. Возраст пострадавших различался в широком диапазоне и не отмечалось преобладания какой-либо возрастной группы населения в структуре заболеваемости.

Преимущественной причиной отравлений явилась попытка суицида (до 95%). От 2,1% до 6,7% отравлений носили случайный характер, в основном, за счет нарушения дозировок и кратности приёма, ошибок или из-за самолечения. Наблюдается снижение количества криминальных случаев отравления клофели-ном на фоне алкогольного опьянения и практически полное их вытеснение криминальными отравлениями клозапином [15].

В таблицах 1 и 2 представлена статистика госпитализации людей с острыми отравлениями гипотензивными препаратами. Учитываются больные в крайне тяжёлом, тяжёлом и средней степени тяжести состояниях.

Из таблицы 1 следует, что отравления антигипертензивными средствами в 2010 году составляют 12,56% от числа отравлений медикаментами и 6,02% от общего числа отравлений. В 2011 году по данным таблицы 2 отравления гипотензивными средствами составили 14,23% от числа отравлений медикаментами и 6,47% от общего числа отравлений.

Таблица 1.

Отравления гипотензивными лекарственными препаратами по данным ЦЛОО НИИ СП им. Н. В. Склифосовского за 2010 год.

Препарат Число госпитализированных с отравлениями Всего

Средней степени тяжести Тяжёлые Крайне тяжёлые

Клонидин 3 6 7 16

Пропранолол 6 4 3 13

Верапамил - 6 5 11

Атенолол 2 3 4 9

Нифедипин 5 12 7 24

Каптоприл 1 - 2 3

Метопролол 3 1 - 4

Амлодипин 3 12 1 16

Бисопролол 2 - 1 3

Всего отравлений гипотензивными средствами 99

Всего отравлений медикаментами 788

Всего отравлений крайне тяжёлых, тяжёлых и средней степени тяжести 1645

Таблица 2.

Отравления гипотензивными лекарственными препаратами по данным ЦЛОО НИИ СП им. Н. В. Склифосовского за 2011 год.

Препарат Число госпитализированных с отравлениями Всего

Средней степени тяжести Тяжёлые Крайне тяжёлые

Клонидин 1 4 4 9

Пропранолол 7 9 6 22

Верапамил - 2 4 6

Атенолол 3 6 6 15

Нифедипин 5 15 8 28

Каптоприл 3 - 1 4

Метопролол 4 3 - 7

Амлодипин 1 2 - 3

Эналаприл - - 2 2

Адельфан 1 1 1 3

Бисопролол - 7 6 13

Всего отравлений гипотензивными средствами 112

Всего отравлений медикаментами 787

Всего отравлений крайне тяжёлых, тяжёлых и средней степени тяжести 1732

В 2011 году несколько выросло число подтверждённых отравлений гипотензивными средствами по сравнению с 2010 годом. Также по отдельным препаратам можно обнаружить значительный рост (пропранолол, нифедипин) или снижение (амлодипин) числа больных.

Летальность при отравлениях гипотензивными лекарственными средствами по данным ЦЛОО а 2011 представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Распределение госпитализированных и умерших больных в отделении токсикологической реанимации по нозологическим формам острых отравлений в 2011 г

Препарат Всего больных Количество умерших

Абсолютное число Удельный вес в % Абсолютное число Удельный вес в %

Клонидин 9 1,4% 3 4,6%

Пропранолол 22 2,8% - -

Верапамил 6 0,7% 1 1,5%

Атенолол 15 1,9% - -

Адельфан 3 0,4% - -

Нифедипин 28 3,6% - -

Каптоприл 4 0,5% - -

Метопролол 7 0,9% - -

Амлодипин 3 0,4% 1 1,5%

Эналаприл 2 0,2% 1 1,5%

Бисопролол 13 1,6% - -

Итого медикаменты: 787 45,4% 65 49,2%

Итого гипотензивные: 112 6,5% 6 4,5%

Всего: 1732 100% 132 100%

Анализ статистики острых отравлений подтверждает предположение о том, что особенно значимы с точки зрения клинической токсикологии антигипертен-зивные лекарственные препараты, включённые в стандарты оказания медицинской помощи и в перечень ЖНВЛП. Учитывая тенденции к росту или снижению удельного веса отдельных лекарственных средств в нозологии острых отравлений можно заключить, что наиболее значимы с точки зрения клинической токсикологии такие лекарственные средства, как атенолол, бисопролол, верапамил, мето-пролол, нифедипин, пропранолол и эналаприл.

1.2. Фармакологические свойства гипотензивных лекарственных препаратов

Объяснение симптоматики и выбор методов анализа и способов лечения острых отравлений гипотензивными ЛС базируются на знаниях об их фармакоди-намике и фармакокинетике. Также на представлениях о фармакологических свойствах антигипертензивных лекарственных средств основана интерпретация результатов лабораторной диагностики.

Далеко не всегда можно найти полные и точные данные по токсикологическим свойствам препаратов, поэтому в таких случаях врач должен ориентироваться на фармакологические свойства антигипертензивных лекарственных средств.

1.2.1. Фармакология р-адреноблокаторов

Р-адреноблокаторы (БАБ) - это препараты, блокирующие Р-адренорецепторы. Их можно классифицировать по особенностям фармакодина-мических свойств: неселективные р1- и р2-адреноблокаторы (пропранолол), селективные р1-адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бисопролол), препараты с мембраностабилизирующим эффектом (пропранолол).

Воздействуя на р1-адренорецепторы в сердце БАБ уменьшают частоту и силу сердечных сокращений. Блокируя р1-адренорецепторы в юкстагломерулярных клетках почек, БАБ снижают активность ренин-ангиотензиновой системы.

Р-адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме, так как они повышают тонус бронхов, действуя на р2-адренорецепторы. Селективные р1-адреноблокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол) оказывают влияние преимущественно на сердце, в меньшей степени действуют на бронхи, меньше повышают тонус периферических сосудов и меньше влияют на уровень сахара в крови в отличии от неселективного Р-адреноблокатора пропранолола [8, 16]. Однако ни один препарат не обладает абсолютной кардиоселективностью [17].

С точки зрения фармакокинетики Р-адреноблокаторы различаются прежде всего по липофильности, объёму распределения и периоду полувыведения.

Атенолол - гидрофильный Р-адреноблокатор. Практически не метаболизи-руется в печени, 85% принятой дозы выводится почками в неизменном виде, а также в форме 2-гидроксиатенолола и атенолола О-глюкуронида. Нарушение функции почек сопровождается увеличением Т1/2 и накоплением атенолола в организме [18]. Метаболизм атенолола представлен на схеме 1.

Схема 1.

Метаболизм атенолола

но но

_} \ /СНз Ьл /сн

о-' N Н о-' N Н "Ч

о о он

атенолол 2-гидроксиатенолол

Бисопролол - липофильное ЛС. Более 98% экскретируется почками (50% — в неизмененном виде, остальное — неактивные метаболиты), 2% — с фекалиями [18, 19].

Метопролол - липофильное вещество, поэтому он быстро распределяется в тканях и проходит через гистогематические барьеры [18, 19].

Метаболизм метопролола происходит в печени с образованием двух активных метаболитов (схема 2). Выводится преимущественно почками в виде метаболитов. В незначительной степени выводится с мочой в неизменном виде. При нарушении функций печени и почек замедляется экскреция метаболитов [16 - 20].

Схема 2.

Метаболизм метопролола.

н о

а-гидроксиметопрояол О-дезметилметопролол

Пропранолол является липофильным препаратом, проникает через гистогематические барьеры, накапливается в тканях. Подвергается глюкуронированию в печени (99%). Подвержен энтеро-гепатической циркуляции. Экскретируется почками в виде метаболитов [16 - 20].

Метаболизм пропранолола происходит в печени под влиянием цитохрома Р450. В этом процессе принимают участие следующие изоформы фермента: СУР1Л2, СУР2С18, СУР2С19, СУР2Б6. Пропранолол не оказывает ингибирую-щего или индуцирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 [17, 18, 20].

Схема 3.

Метаболизм пропранолола.

3-(1-нафтил)-молочная кислота нафтилуксусная кислота

I.2.2. Фармакология блокаторов кальциевых каналов

БКК из группы фенилалкиламинов оказывают преимущественное действие на кардиомиоциты, снижая частоту и силу сердечных сокращений. В меньшей степени фенилалкиламины действуют на гладко-мышечные клетки (ГМК) сосудов. Применяются как антиаритмические и гипотензивные средства. Дигидропи-ридиновые БКК оказывают преимущественное действие на ГМК артерий и меньше действуют на кардиомиоциты, расширяют просвет сосудов, вследствие чего артериальное давление снижается. Возможно развитие рефлекторной тахикардии. Применяются как гипотензивные и антиангинальные лекарственные средства [9,

II, 21].

Нифедипин. При приеме внутрь быстро и полностью всасывается. Интенсивно метаболизируется в печени, около 80% принятой дозы выводится почками в форме неактивных метаболитов. Слабо проникает через гистогематичекие барьеры. Нарушение функции печении ведёт к накоплению нифедипина в организме с

увеличением периода его полувыведения. Время достижения максимальной концентрации, продолжительность и выраженность гипотензивного эффекта сильно зависят от лекарственной формы и способа применения, так, при приёме внутрь действие препарата наступает через 30-60, а для сублингвалиных лекарственных форм оно составляет порядка 5-10 минут. [18].

Схема 4.

Метаболизм нифедипина.

2 -гидроксиметил-6-метил-5 -метокси-карбонил-4-(2-нитрофенил)пиридин-3-карбоновая кислота

2-гидроксиметил-6-метил-5-метокси-карбонил-4-(2-нитрофенил)пиридин-3-карбоновая кислота-у-лактон

Верапамил. После приема внутрь всасывается более 90% дозы, однако биодоступность вследствие эффекта первого прохождения через печень не превышает 30%. Проникает через гистогематические барьеры. При длительном приеме верапамила понижается клиренс и повышается биодоступность. На фоне тяжелого нарушения функции печени плазменный клиренс уменьшается на 70% и увеличивается до 14-16 ч. Метаболизм верапамила представлен на схеме 5 [18, 19].

Метаболизируется в печени с образованием норверапамила, обладающего 20% гипотензивной активности верапамила, и 11 других метаболитов (определяются в следовых количествах), в том числе О-дезметил-производные верапамила (№1, 2, 3, 4 на схеме 5), О-дезметилнорверапамила (№5), 2-(3,4-диметоксифенил)-5-(метилмамино)-2-(пропан-2-ил)пентаннитрил (№6), 2-(3,4-диметоксифенил)-Ы-

метилэтанамин (№7).

Метаболизм верапамила.

с н,

I 3

о

0

1

сня

с н,

I 3

о

0

1

с н.

Схема 5.

сн

1.2.3. Фармакология ингибиторов АПФ

Ингибиторы АПФ предотвращают образование ангиотензина II, тем самым уменьшается влияние ренин-ангиотензиновой системы на тонус сосудов, наблюдается их расширение, устраняется инактивирующее влияние АПФ на брадики-нин, оказывающий сосудорасширяющее действие [8, 9].

Эналаприл. После введения внутрь всасывается около 60% (независимо от наличия пищи в ЖКТ). Эналаприл является пролекарством, подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита — эналаприлата (схема 6). Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, проникает через плаценту. Экскретируется преимущественно почками (до 40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч элиминируется до 90% введенного количества. Понижение АД проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума к 6 ч и продолжается в течение 1 суток. У некоторых больных для достижения оптимального уровня АД необходима терапия на протяжении нескольких недель [18, 22].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мельников Евгений Сергеевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Российский статистический ежегодник. 2014: Стат.сб. М.: Росстат, 2014. 693 с.

2. GLOBAL STATUS REPORT on noncommunicable diseases 2014. World Health Organization [Электронный ресурс] // http://www.who.int/en/: [сайт]. [2015]. URL: http: //www. who. int/nmh/publications/ncd-status-report-2014/en/ (дата обращения: 11.октябрь.2015).

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г. N 708н "Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при первичной артериальной гипертензии (гипертонической болезни)".

4. Mancia , Fagard , Narkiewicz , et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal, Vol. 34, 2013. pp. 2159-2219.

5. Распоряжение Правительства РФ от 30 декабря 2014 г. N 2782-р Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2015 г.

6. Медицинская токсикология: национальное руководство / под ред. Е. А. Лужникова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 928 с.

7. Mowry JB, Spyker DA, Cantilena LR Jr, McMillan N, Ford M. 2013 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers ' National Poison Data System (NPDS): 31st Annual Report // Clin Toxicol (Phila), No. 52 (10), 2014. pp. 1032-1283.

8. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 640 с.

9. Khan M.G. Cardiac Drug Therapy. Humana Press, 2015. 791 pp.

10. Майский В.В. Фармакология. Учебное пособие для вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001. 231 с.

11. Godfraind T. Calcium Channel Blockers. Basel: Springer Basel AG, 2004. 262 pp.

12. Постановление Правительства РФ от 29.10.2010 N 865 "О государственном регулировании цен на лекарственные препараты, включенные в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов".

13. Лагуткина Т.П., Аксенова П.Н., Саломатин Е.М. Отравления лекарственными средствами как индикатор социальной напряженности и социального неблагополучия // Судебно-медицинская экспертиза, Т. 54, № 4, 2011. С. 23-26.

14. Белова М.В., Ильяшенко К.К. Острые отравления кардиотоксическими препаратами по данным Московского городского токсикологического центра за период 2010-2014 гг. // Здоровье столицы-2015: тез. докл. XIV Моск. ассамблеи, 19-20 нояб. 2015 г. М. 2015. С. 209-210.

15. Слюндин Д. Г., Ливанов А. С., Анучин В. В., Меркин Александр Геннадьевич, Бобринская И. Т., Тутова Е. В. Особенности психопатологических проявлений при криминальных отравлениях клозапином // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010. №3. С.57-63.

16. Cleophas T.J. Beta-Blockers in Hypertension and Angina Pectoris. Springer Netherlands, 1995. 89 pp.

17. Gurusher S. Panjrath F.H.M. Beta Blockers in Hypertension // In: Comprehensive Hypertension. Philadelphia: MOSBY ELSEVIER, 2007. pp. 959-970.

18. Moffat A.C., Osselton M.D., Widdop B., Watts J. Clarke's Analysis of Drugs

and Poisons. 4th ed. London: Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2011. 2736 pp.

19. Julia H. Indik, Raymond L. Woosley. Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Antiarrhythmic Drugs // Cardiac Electrophysiology Clinics, Vol. 2, No. 3, 2010. pp. 341-358.

20. Кукес В., Грачёв С., Сычёв Д., Раменская Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 304 с.

21. R.G. McAllister Jr. Clinical pharmacology of slow channel blocking agents // Progress in Cardiovascular Diseases, Vol. 25, No. 2, 1982. pp. 83-102.

22. N. Hockings, A. A. Ajayi, J. L. Reid. Age and the pharmacokinetics of angiotensin converting enzyme inhibitors enalapril and enalaprilat // Br. J. clin. Pharmac., Vol. 21, 1986. pp. 341-348.

23. Portolés A., Terleira A., Almeida S., García-Arenillas M., Caturla M.C., Filipe A., Vargas E. Bioequivalence study of two formulations of enalapril, at a single oral dose of 20 mg (tablets): A randomized, two-way, open-label, crossover study in healthy volunteers // Current Therapeutic Research, Vol. 65, No. 1, 2004. pp. 34-46.

24. Wexler P, editor. Encyclopedia of Toxicology. 3rd ed. Academic Press, 2014. 5220 pp.

25. Секреты токсикологии / Линг Луис Дж. [и др.]. М.: Бином, СПб: Диалект, 2006. 376 с.

26. Лужников Е. А. Суходолова Г. Н. Острые отравления у взрослых и детей. М.: Эксмо, 2009. 560 с.

27. Дроговоз С.М., Лукьянчук В.Д., Шейман Б.С., Торяник Э.Л., Кононенко А.В. Опасность передозировки гипотензивных препаратов // Фармаколопя та лшарська токсиколопя, Vol. 38, No. 2, 2014. pp. 77-83.

28. Randall C. Baselt. Disposition of Toxic Drugs & Chemicals in Man. 7th ed.

Biomedical Publications, 2004. 1254 pp.

29. Бонитенко Е.Ю., Нечипоренко С.П. Острые отравления лекарственными средствами и наркотическими веществами. Часть I. Общие вопросы токсикологии лекарств и наркотиков. СПб: ЭЛБИ-СПб, 2010. 440 с.

30. Martin Schulz, Stefanie Iwersen-Bergmann, Hilke Andresen, Achim Schmoldt. Therapeutic and toxic blood concentrations of nearly 1,000 drugs and other xenobiotics // Critical Care. 2012. URL: http://www.biomedcentral.com/ content/pdf/cc11441.pdf (дата обращения: 30.август.2015).

31. Whitebloom , Fitzharris J. Nifedipine Overdose // Clin. Cardiol., No. 11, 1988. pp. 505-506.

32. Palatnick W., Jelic T. Emergency department management of calcium-channel blocker, beta blocker, and digoxin toxicity // Emergency Medicine Practice, Vol. 16, No. 2, 2014. pp. 1-19.

33. Remko. Acidity, lipophilicity, solubility, absorption, and polar surface area of some ACE inhibitors // Chemical Papers, Vol. 61, No. 2, 2007. pp. 133-141.

34. Gikas S., Tsopelas F., Giaginis C., Dimitrakopoulos J., Livadara T., Archontaki H., Tsantili-Kakoulidou A. Chromatographic behavior of zwitterionic enalapril-exploring the conditions for lipophilicity assessment // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol. 48, No. 3, 2008. pp. 739-743.

35. Arafat , Awad , Hamad , Azzam , Al-Nasan , Jehanli , Matalka. Pharmacokinetics and pharmacodynamics profiles of enalapril maleate in healthy volunteers following determination of enalapril and enalaprilat by two specific enzyme immunoassays // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, Vol. 30, No. 4, 2005. pp. 319-328.

36. Pujos E., Cren-Olive C., Paisse O., Flament-Waton M.M., Grenier-Loustalot M.F. Comparison of the analysis of P-blockers by different techniques // Journal of Chromatography B, Vol. 877, No. 31, 2009. pp. 4007-4014.

37. ТСХ-скрининг токсикологически значимых соединений, изолируемых

экстракцией и сорбцией / Г. В. Раменская [и др.]. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 239 с.

38. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. Анализ наркотических средств. М.: Мысль, 1993. 272 с.

39. Sathe S.R., Bari S.B. Simultaneous analysis of losartan potassium, atenolol, and hydrochlorothiazide in bulk and in tablets by high-performance thin-layer chromatography with UV absorption densitometry // Acta Chromatographica, No. 19, 2007. pp. 270-278.

40. Patravale V.B., Nair V.B., Gore S.P. High performance thin layer chromatographic determination of nifedipine from bulk drug and from pharmaceuticals // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol. 23, No. 4, 2000. pp. 623-327.

41. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII-е изд. Т. 2. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2015.

42. Czerwinska K., Wyszomirska , Kaniewska T. Identification and determina-tion of selected medicines reducing hypertention by densitometric and gas chromatographic methods // Acta Poloniae Phurmaceutica - Drug Research, Vol. 58, No. 5, 2001. pp. 331-338.

43. British Pharmacopoeia 2015. London: The British Pharmacopoeia Commission Secretariat of the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), 2015. 6000 pp.

44. United States Pharmacopeia (USP) 34 and the National Formulary (NF) 29. The United States Pharmacopeial Convention, 2011.

45. Жебентяев А.И., Ёршик В.М., Фадеев В.И. Твёрдофазная экстракция и обнаружение верапамила методом ТСХ в плазме крови // Вестник фармации, Т. 32, № 2, 2006. С. 1-6.

46. Maurer H.H. Systematic toxicological analysis of drugs and their metabolites by gas chromatography-mass spectrometry // J. Chromatogr., Vol. 580, No. 1-2,

1992. pp. 3-4.

47. Савчук С.А. Маркерный хроматографический анализ в токсикологической химии // Медицина, Т. 2, № 3(7), 2014. С. 16-46.

48. Neumann H. GAS CHROMATOGRAPHY | Forensic Applications // In: Encyclopedia of Analytical Science. Elsevier, 2005. pp. 139-146.

49. Drummer O.H., Horomidis S., Kourtis S., Syrjanen M.L., Tippett P. Capillary Gas Chromatographic Drug Screen for Use in Forensic Toxicology // J Anal Toxicol, Vol. 18, No. 2, 1993. pp. 134-138.

50. Rasanen , Kontinen , Nokua J., Ojanpera I., Vuori E. Precise gas chromatography with retention time locking in comprehensive toxicological screening for drugs in blood // Journal of Chromatography B, Vol. 788, No. 2, 2003. pp. 243-250.

51. Maurer H.H. Position of chromatographic techniques in screening for detection of drugs or poisons in clinical and forensic toxicology and/or doping control // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Vol. 42, No. 11, 2004. pp. 13101324.

52. Изотов Б.Н., Козлов А.А., Диденко Е.С., Доровских И.В., Калягин Ю.С. Методы химико-токсикологической диагностики в мониторинге наркологической ситуации в России // Наркология, Т. 6, № 8, 2007. С. 3337.

53. Caban M., Stepnowski P., Kwiatkowski M., Migowska N., Kumirska J. Determination of P-blockers and P-agonists using gas chromatography and gas chromatography-mass spectrometry - a comparative study of the derivatization step // J Chromatogr A, Vol. 1218, No. 44, 2011. pp. 8110-22.

54. Koppel C., Tenczer J. Scope and limitations of a general unknown screening by gas chromatography-mass spectrometry in acute poisoning // J. Am. Soc. Mass Spectrom., Vol. 6, No. 11, 1995. pp. 995-1003.

55. NIST/EPA/NIH Mass Spectral Library. National Institute of Standards and

Technology, 2014. CD-ROM.

56. Maurer H., Pfleger K., Weber A. Mass-spectral library of drugs, poisons, pesticides, pollutants and their metabolites. Wiley, 2007. CD-ROM.

57. Koppel C., Tenczer J., Peixoto-Menezes K.M. Formation of formaldehyde adducts from various drugs by use of methanol in a toxicologi-cal screening procedure with gas chromatography—mass spectrometry // Journal of Chromatography B, Vol. 563, No. 1, 1991. pp. 73-81.

58. Yin H., Tran P., Greenberg G.E., Fischer V. Methanol solvent may cause increased apparent metabolic instability in in vitro assays // Drug Metab Dispos., Vol. 29, No. 2, 2001. pp. 185-193.

59. Мелентьев А.Б. Образование артефактов при подготовке проб и в процессе анализа при скрининге мочи методом ГХ/МС // Проблемы экспертизы в медицине, Т. 8, № 1, 2008. С. 12-15.

60. Химико-токсикологический анализ острых химических отравлений / М.В. Белова [и др.]. М.: Графикон Принт, 2007. 120 с.

61. Медведев Ю.В., Раменская Г.В., Шохин И.Е., Ярушок Т.А. ВЭЖХ и СВЭЖХ как методы для определения лекарственных веществ в крови (обзор) // Химико-фармацевтический журнал, Т. 47, № 4, 2013. С. 45-51.

62. Roux A., Lison D., Junot C., Heilier J.F. Applications of liquid chromatography coupled to mass spectrometry-based metabolomics in clinical chemistry and toxicology: A review // Clinical Biochemistry, Vol. 44, No. 1, 2011. pp. 119135.

63. Marquet P. Progress of Liquid Chromatography-Mass Spectrometry in Clinical and Forensic Toxicology // Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 24, No. 2, 2002. pp. 255-276.

64. Pelander A., Ojanpera I., Laks S., Rasanen I., Vuori E. Toxicological Screening with Formula-Based Metabolite Identification by Liquid Chromatography/Time-of-Flight Mass Spectrometry // Anal Chem, Vol. 75,

No. 21, 2003. pp. 5710-5718.

65. Maurer H.H. Multi-analyte procedures for screening for and quantification of drugs in blood, plasma, or serum by liquid chromatography-single stage or tandem mass spectrometry (LC-MS or LC-MS/MS) relevant to clinical and forensic toxicology // Clinical Biochemistry, Vol. 38, No. 4, 2005. pp. 310318.

66. Maurer H.H. Current role of liquid chromatography-mass spectrometry in clinical and forensic toxicology // Analytical and Bioanalytical Chemistry, Vol. 388, No. 7, 2007. pp. 1315-1325.

67. Wu A.H., Gerona R., Armenian P., French D., Petrie M., Lynch K.L. Role of liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry (LC-HR/MS) in clinical toxicology // Clinical Toxicology, Vol. 50, No. 8, 202. pp. 733-742.

68. Gaillard Y., Pépin G. Use of high-performance liquid chromatography with photodiode-array UV detection for the creation of a 600-compound library application to forensic toxicology // Journal of Chromatography A, Vol. 763, No. 1-2, 1997. pp. 149-163.

69. Humbert L., Grisel F., Richeval C., Lhermitte M. Screening of Xenobiotics by Ultra-Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry Using InSource Fragmentation at Increasing Cone Voltages: Library Constitution and an Evaluation of Spectral Stability // J Anal Toxicol, Vol. 34, No. 9, 2010. pp. 571-580.

70. Venisse N., Marquet P., Duchoslav E., Dupuy J.L., Lachâtre G. A general unknown screening procedure for drugs and toxic compounds in serum using liquid chromatography-electrospray-single quadrupole mass spectrometry // Journal of Analytical Toxicology, Vol. 27, No. 1, 2003. pp. 7-14.

71. Peters F.T. Recent advances of liquid chromatography-(tandem) mass spectrometry in clinical and forensic toxicology // Clinical Biochemistry, Vol. 44, No. 1, 2011. pp. 54-65.

72. Remane D., Wetzel D., Peters F.T. Development and validation of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) procedure for screening of urine specimens for 100 analytes relevant in drug-facilitated crime (DFC) // Analytical and Bioanalytical Chemistry, Vol. 406, No. 18, 2014. pp. 4411-4424.

73. Smyth W.F. Recent studies on the electrospray ionisation mass spectrometric behaviour of selected nitrogen-containing drug molecules and its application to drug analysis using liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry // J. Chromatogr. B, Vol. 824, No. 1-2, 2005. pp. 1-20.

74. Taylor P.J. Matrix effects: the Achilles heel of quantitative high-performance liquid chromatography-electrospray-tandem mass spectrometry // Clinical Biochemistry, Vol. 38, No. 4, 2005. pp. 328-334.

75. Peters F.T., Remane D. Aspects of matrix effects in applications of liquid chromatography-mass spectrometry to forensic and clinical toxicology—a review // Analytical and Bioanalytical Chemistry, Vol. 403, No. 8, 2012. pp. 2155-2172.

76. Dams R., Huestis M.A., Lambert W.E., Murphy C.E. Matrix effect in bio-analysis of illicit drugs with LC-MS/MS: influence of ionization type, sample preparation, and biofluid // Journal of the American Society for Mass Spectrometry, Vol. 14, No. 11, 2003. pp. 1290-1294.

77. Shen J.X., Motyka R.J., Roach J.P., Hayes R.N. Minimization of ion suppression in LC-MS/MS analysis through the application of strong cation exchange solid-phase extraction (SCX-SPE) // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol. 37, No. 2, 2005. pp. 359-367.

78. Kneisel S., Auwarter V. Analysis of 30 synthetic cannabinoids in serum by liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry after liquid-liquid extraction // Journal of Mass Spectrometry, Vol. 47, No. 7, 2012. pp. 825-835.

79. Lee H.K., Ho C.S., Iu Y.P., Lai P.S., Shek C.C., Lo Y.C., Klinke H.B., Wood M. Development of a broad toxicological screening technique for urine using ultra-performance liquid chromatography and time-of-flight mass spectrometry // Analytica Chimica Acta, Vol. 649, No. 1, 2009. pp. 80-90.

80. Naidong W., Bu H., Chen Y.L., Shou W.Z., Jiang X., Halls T.D. Simultaneous development of six LC-MS-MS methods for the determination of multiple analytes in human plasma // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol. 28, No. 6, 2002. pp. 1115-1126.

81. Kolmonen M., Leinonen A., Pelander A., Ojanperä I. A general screening method for doping agents in human urine by solid phase extraction and liquid chromatography/time-of-flight mass spectrometry // Analytica Chimica Acta, Vol. 585, No. 1, 2007. pp. 94-102.

82. Pragst F. Application of solid-phase microextraction in analytical toxicology // Analytical and Bioanalytical Chemistry, Vol. 388, No. 7, 2007. pp. 1393-1414.

83. Bourgogne E., Grivet C., Varesio E., Hopfgartner G. Generic on-line solid phase extraction sample preparation strategies for the analysis of drugs in biological matrices by LC-MS/MS // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol. 102, No. 5, 2015. pp. 290-298.

84. Pedersen A.J., Dalsgaard P.W., Rode A.J., Rasmussen B.S., Müller I.B., Johansen S.S., Linnet K. Screening for illicit and medicinal drugs in whole blood using fully automated SPE and ultra-high-performance liquid chromatography with TOF-MS with data-independent acquisition // J. Sep. Science, Vol. 36, No. 13, 2013. pp. 2081-2089.

85. Dams R., Murphy C.M., Choo R.E., Lambert W.E., De Leenheer A.P., Huestis M.A. LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS/ MS analysis of multiple illicit drugs, methadone, and their metabolites in oral fluid following protein precipitation // Anal. Chem., Vol. 75, No. 4, 2003. pp. 798-804.

86. Li H., Wang Y., Jiang Y., Tang Y., Wang J., Zhao L., Gu J. A liquid

chromatography/tandem mass spectrometry method for the simultaneous quantification of valsartan and hydrochlorothiazide in human plasma // Journal of Chromatography B, Vol. 852, No. 1-2, 2007. pp. 436-442.

87. Souverain S., Rudaz S., Veuthey J.L. Protein precipitation for the analysis of a drug cocktail in plasma by LC-ESI-MS // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol. 35, No. 4, 2004. pp. 913-920.

88. Ma J., Shi J., Le H., Cho R., Huang J.C., Miao S., Wong B.K. A fully automated plasma protein precipitation sample preparation method for LC-MS/MS bioanalysis // Journal of Chromatography B, Vol. 862, No. 1-2, 2008. pp. 219-226.

89. Polson C., Sarkar P., Incledon B., Raguvaran V., Grant R. Optimization of protein precipitation based upon effectiveness of protein removal and ionization effect in liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Journal of Chromatography B, Vol. 785, No. 2, 2003. pp. 263-275.

90. Яшин Я.И., Яшин Е.Я., Яшин А.Я. Газовая хроматография. М.: ТрансЛит, 2009. 528 с.

91. Demme U., Arndt C., Dorn M., Werner R. Application of Two-Dimensional High-Performance Thin-Layer Chromatography to Qualitative and Quantitative Toxicological-Chemical Analysis // Journal of Planar Chromatography, Vol. 27, No. 4, 2014. pp. 299-314.

92. Gonzalez O., Iriarte G., Rico E., Ferreirós N., Maguregui M.I., Alonso R.M., Jiménez R.M. LC-MS/MS method for the determination of several drugs used in combined cardiovascular therapy in human plasma // Journal of Chromatography B, Vol. 278, No. 28, 2010. pp. 2685-2692.

93. Kristoffersen L., 0iestad E.L., Opdal M.S., Krogh M., Lundanes E., Christophersen A.S. Simultaneous determination of 6 beta-blockers, 3 calcium-channel antagonists, 4 angiotensin-II antagonists and 1 antiarrhythmic drug in post-mortem whole blood by automated solid phase extraction and liquid

chromatography mass spectrometry // J Chromatogr B, Vol. 850, No. 1-2, 2007. pp. 147-160.

94. Gonzalez O., Alonso R.M., Ferreiros N., Weinmann W., Zimmermann R., Dresen S. Development of an LC-MS/MS method for the quantitation of 55 compounds prescribed in combined cardiovascular therapy // Journal of Chromatography B, Vol. 879, No. 3-4, 2011. pp. 243-252.

95. Gu Q., Chen X., Zhong D., Wang Y. Simultaneous determination of enalapril and enalaprilat in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Journal of Chromatography B, Vol. 813, No. 1-2, 2004. pp. 337-342.

96. Dias E., Hachey B., McNaughton C., Nian H., Yu C., Straka B., Brown N.J., Caprioli R.M. An LC-MS assay for the screening of cardiovascular medications in human samples // Journal of Chromatography B, Vol. 937, 2013. pp. 44-53.

97. Lu S., Jiang K., Qin F., Lu X., Li F. Simultaneous quantification of enalapril and enalaprilat in human plasma by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application in a pharmacokinetic study // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Vol. 49, No. 1, 2009. pp. 163-167.

98. Cheregi M., Albu F., Udrescu S., Raducanu N., Medvedovici A. Greener bioanalytical approach for LC/MS-MS assay of enalapril and enalaprilat in human plasma with total replacement of acetonitrile throughout all analytical stages // Journal of Chromatography B, Vol. 927, 2013. pp. 124-132.

99. Lee J., Son J., Lee M., Lee K.T., Kim D.H. Simultaneous quantitation of enalapril and enalaprilat in human plasma by 96-well solid-phase extraction and liquid chromatography/tandem mass spectrometry // Rapid Communications in Mass Spectrometry, Vol. 17, No. 11, 2003. pp. 1157-1162.

100. Wang D., Jiang K., Yang S., Qin F., Lu X., Li F. Determination of nifedipine in human plasma by ultra performance liquid chromatography-tandem mass

spectrometry and its application in a pharmacokinetic study // Journal of Chromatography B, Vol. 879, No. 20, 2011. pp. 1827-1832.

101. Roman M., Ström L., Tell H., Josefsson M. Liquid chromatography/time-of-flight mass spectrometry analysis of postmortem blood samples for targeted toxicological screening // Analytical and Bioanalytical Chemistry, Vol. 405, No. 12, 2013. pp. 4107-4125.

102. Castro A., Gergov M., Östman P., Ojanperä I., Pelander A. Combined drug screening and confirmation by liquid chromatography time-of-flight mass spectrometry with reverse database search // Analytical and Bioanalytical Chemistry, Vol. 403, No. 5, 2012. pp. 1265-1278.

103. Tahboub Y.R. Chromatographic behavior of co-eluted plasma compounds and effect on screening of drugs by APCI-LC-MS(/MS): Applications to selected cardiovascular drugs // Journal of Pharmaceutical Analysis, Vol. 4, No. 6, 2014. pp. 384-391.

104. Suzuki O., Watanabe K. Drugs and Poisons in Humans: A Handbook of Practical Analysis. Springer Science & Business Media, 2006. 325-328 pp.

105. Руководство по экспертизе лекарственных средств под ред. проф. А. Н. Миронова. Том I. / М.: Гриф и К, 2013.

106. Guidance for Industry: Bioanalytical method validation. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evolution and Research (CDER). U.S. Government Printing Office: Washington, DC, 2001.

107. Guideline on bioanalytical method validation. European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use: London, 2011.