Разработка метода локальной гемодинамики коронарных сосудов для расчета фракционного резерва кровотока тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Суюндукова Алмагуль Туктаровна

• Суюндукова Алмагуль Туктаровна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Суюндукова Алмагуль Туктаровна

Оглавление

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Физико-математическое моделирование коронарного кровотока

1.1.1 Геометрия сосудов

1.1.2 Физические свойства крови

1.1.3 Физические свойства стенок артерий

1.1.4 Режимы кровотока

1.1.5 Размерность математической модели

1.2 Методы диагностики нарушения коронарного кровотока

1.2.1 Инвазивный метод диагностики

1.2.2 Неинвазивные методы диагностики

1.3 Компьютерные модели коронарного кровотока

1.4 Заключение к главе

2 Метод локальной гемодинамики для коронарных артерий

2.1 Обоснование метода

2.2 Определение физических параметров, задание начальных и граничных условий

2.3 Применение метода FFR в случае тандемных (последовательных) стенозов

2.4 Применение метода в случае бифуркаций коронарных артерий

2.5 Заключение к главе

3 Экспериментальная часть

3.1 Влияние вязкости крови на коронарный кровоток

3.2 Оценка гемодинамической значимости тандемных стенозов в бифуркациях коронарных артерий

3.3 Материалы и методы исследования

3.3.1 Дизайн исследования

3.3.2 Мультиспиральная компьютерная томография - ангиография

3.3.2.1 Количественная оценка кальциноза коронарных артерий

3.3.3 Перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда

3.3.4 Сегментация коронарных артерий

3.4 Клиническая характеристика отобранного материала

3.5 Проведение расчетов

3.6 Сопоставление результатов моделирования показателей расчетного градиента давления с данными мультиспиральной компьютерной томографией - ангиографией и перфузионной сцинтиграфией миокарда

3.7 Статистическая обработка

3.8 Результаты расчетов

3.9 Заключение к главе

Заключение

Список использованной литературы

Приложение А

Акт о внедрении результатов диссертационной работы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка метода локальной гемодинамики коронарных сосудов для расчета фракционного резерва кровотока»

Введение

Актуальность исследования. В 2020 году Всемирная организация здравоохранения, опубликовала данные основных причин смерти населения во всем мире. К глобальным причинам смерти относятся: сердечно -сосудистые заболевания (ССЗ) (ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт), респираторные (хроническая обструктивная болезнь легких, инфекции нижних дыхательных путей) и неонатальные состояния (неонатальный сепсис и инфекции), а также осложнения преждевременных родов [1]. Ведущей причиной смерти в мире является ишемическая болезнь сердца, составляющая 16 % от общего числа смертей. Так с 2000 года наибольший рост смертности был связанный с ИБС и к 2019 году число смертей от данного заболевания возросло более чем на 2 миллиона и достигло отметки 8.9 миллиона человек. Инсульт и хроническая обструктивная болезнь легких являются 2-й и 3-й основными причинами смерти, на которые приходится примерно 11 % и 6 % от общего числа смертей соответственно.

В отчете Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) за 2019 год приведена Национальная статистика сердечнососудистых заболеваний, стратифицированная по полу, для жителей стран -членов Европейского общества кардиологов [2], в которой ишемическая болезнь сердца является причиной смерти у 38 % женщин и 44 % мужчин от общего числа. Российская Федерация (РФ) входит в десятку стран с лидирующими показателями смертности от ИБС.

Морфологической основой ИБС более чем в 95 - 97 % случаев является атеросклероз коронарных артерий (КА) [3-5]. Локализация атеросклеротических бляшек весьма разнообразна - от поражения устьев КА до изменений в дистальных отделах, и именно качественная и количественная локализация бляшек обусловливает клиническую картину ИБС [4], вызванную нарушением гемодинамики кровотока на стенозированных участках коронарных артерий, вследствие изменений состояния коронарного русла и

физических свойств крови. Как правило, при различных сердечно-сосудистых заболеваниях наблюдается нарушение вязкости крови, деформируемости эритроцитов и их агрегационных свойств, обусловливающие ухудшение ее реологических свойств. Гемореологические изменения приводят к изменению работы системы гемостаза, что может значительно влиять на перфузию тканей и приводить к функциональным нарушениям органов [5]. Кроме того, повышенная вязкость крови создает дополнительное сопротивление кровотоку и сопряжена с избыточной постнагрузкой на сердце, микроциркуляторными расстройствами, тканевой гипоксией. Таким образом, увеличение вязкости крови является ключевым фактором повышения риска развития ССЗ. Атеросклероз в течение многих лет может протекать бессимптомно, поражая многие сосуды, и, как правило, достаточно выражен к моменту проявления клинической симптоматики [6]. При этом, степень сужения просвета артерии, а также форма и расположение атеросклеротической бляшки могут влиять на ее гемодинамическую значимость [7].

В настоящее время «золотым стандартом» для визуализации КА у пациентов с ИБС является инвазивная коронароангиография (КАГ) [8]. Хотя КАГ продолжает играть ведущую роль среди инвазивных методов исследования венечных артерий, однако даже это исследование не может дать необходимую полноценную картину поражения КА. Одним из существенных ограничений метода является оценка гемодинамической значимости так называемых «пограничных» стенозов, при которых сужение просвета артерии составляет (40 - 70 %), приводящее к развитию ишемии. Кроме того, коронароангиография является методом инвазивной диагностики и сопряжена с определенным риском развития серьезных перипроцедуральных осложнений.

Идентифицировать ишемию возможно при использовании неинвазивных тестов, таких как: стресс-эхокардиография (стресс-ЭХО) [9], магнитно-резонансная томография в состоянии стресса (МРТ) [10],

перфузионная сцинтиграфия миокарда в томографическом режиме -однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ/КТ) [11], позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) [12]. МРТ, ОФЭКТ и ПЭТ представляют косвенную информацию об ИБС путем оценки нарушения перфузии, метаболизма и сократимости миокарда, являющихся следствием заболевания. Однако, в качестве первого неинвазивного визуализирующего теста диагностики ИБС у пациентов с низкой и умеренной предтестовой вероятностью рекомендуется мультиспиральная компьютерная томография -ангиография (МСКТ) с контрастированием коронарных артерий [8].

Каждый из перечисленных методов обладает своими преимуществами и ограничениями.

Наиболее доступным среди методов визуализации ишемии миокарда является стресс-эхокардиография, которая представляет собой ультразвуковое исследование сердца, выполненное в состоянии покоя или в нагрузке, так называемое состояние стресса, или сразу после ее завершения. Стресс-ЭХО безопасна для окружающей среды и не несет лучевую нагрузку для пациента и врача, оборудование для проведения исследования широко распространено и не является дорогостоящим. В качестве нагрузочных агентов при проведении теста могут применяться электрическая стимуляция сердца, дозированная физическая нагрузка (велоэргометрия, тредмил-тест), фармакологические препараты.

МРТ основана на измерении электромагнитного отклика атомных ядер (чаще всего водорода) на воздействие переменного магнитного поля. Преимуществом данного метода является высокое качество получаемого изображения, четкая визуализация рубцовых изменений, получение информации о сократимости и перфузии миокарда, возможность оценки коронарного русла, отсутствие лучевой нагрузки. Недостатками этого метода являются: малая доступность, высокая стоимость исследования и контрастных препаратов, ограниченный диапазон рабочей частоты сердечных сокращений, использование только фармакологической нагрузки. Помимо этого, МРТ

противопоказано людям, имеющим металлические импланты, клаустрофобию, выраженное ожирение.

Перфузионная сцинтиграфия миокарда в томографическом режиме основана на регистрации распределения в сердечной мышце внутривенно введенного радиофармацевтического препарата (РФП). ОФЭКТ/КТ позволяет дифференцировать нормальный и ишемизированный, жизнеспособный и нежизнеспособный миокард, области постинфарктного рубца. Исследование предполагает выполнение нагрузочного теста (велоэргометрия) и сканирования в состоянии покоя. В случае, если пациент не способен выполнить физическую нагрузку, для создания стрессовой нагрузки на сердце используется внутривенное введение вазодилататоров (дипиридамола или аденозина), что позволяет увеличить перфузию в зонах, снабжаемых «нормальными» коронарными артериями. Отличием ОФЭКТ/КТ от других методов диагностики является распознавание патологического процесса на ранних стадиях заболевания.

Позитроно-эмиссионная томография - неинвазивный метод диагностики, который подобно ОФЭКТ/КТ использует РФП для выявления зон ишемии миокарда на фоне нагрузки, диагностика осуществляется с максимальной точностью и минимальной лучевой нагрузкой на пациента. Совмещенная стресс-ПЭТ с МСКТ-коронарографией позволяет выполнять одновременно анатомическую и функциональную оценку стенозов КА. Помимо этого, данный метод дает возможность количественно оценить миокардиальный кровоток и коронарный резерв.

К сожалению, применение радиоизотопных методов (ПСМ, ОФЭКТ/КТ) в РФ имеют ограниченное применение - по состоянию на 2022 год в РФ существует всего 24 лаборатории, выполняющих радионуклидные исследования сердца [13]. К ограничивающим факторам этих методов относятся: необходимость в наличии генератора изотопов, своевременность доставки которых связана с расположением источников; помимо этого,

требуется обеспечение получения, доставки, хранения изотопов в соответствии со сроками распада.

К инвазивным методам исследования относится определение фракционного резерва кровотока (Fractional Flow Reserve (FFR)) [14] - это объективное, достоверное дополнение КАГ, наиболее точный метод, позволяющий оценить гемодинамическое состояние коронарных сосудов, особенно в области пограничных стенозов. Метод FFR является «золотым стандартом» в оценке гемодинамической значимости «пограничных» стенозов [14, 15].

Атеросклеротические поражения стенок сосуда, вызывают снижение фракционного резерва кровотока, вычисляемого в методе FFR как отношение давления в постстенотическом участке артерии к давлению в аорте. В случае пограничного стеноза, при котором сужение артерии составляет от 40 % до 70 %, следует проводить исследование FFR. При FFR < 0.8 стеноз считается гемодинамически значимым, что требует применения инвазивных методов реваскуляризации (стентирования или аортокоронарного шунтирования) [14].

В настоящее время существуют две техники измерения FFR - с введением препаратов, расширяющих артерию (аденозин или папаверин), или с измерением FFR строго в определенную фазу сердечного цикла. Значимость FFR в принятии решения об эндоваскулярном лечении подтверждена в ряде крупных клинических исследований - FAME (FFR Angiography for Multivessel Evaluation) [15], FAME-2 (FFR Angiography for Multivessel Evalution - 2) [16], DEFER (Deferral of percutaneous coronary intervention) [17].

Внедрение метода измерения FFR в клиническую практику значительно повлияло на тактику интракоронарного вмешательства и повысило его информативность. Но, к сожалению, использование метода FFR для прямого измерения давления крови в КА ограничивается высокой стоимостью, необходимостью использования одноразовых датчиков измерения внутрисосудистого давления кровотока и рисками повреждения сосудистого русла. Поэтому использование неинвазивных способов определения FFR с

использованием методов математического моделирования является востребованным направлением развития современной медицины. Математическое моделирование с применением компьютерных средств для изучения коронарного кровотока на основе экспериментальных данных о физических и реологических свойствах крови, геометрии и вязкопластических характеристиках стенок сосуда, позволяет обеспечить детальную и объективную информацию о нарушениях кровотока.

В связи с этим, компьютерное моделирование гемодинамики коронарного кровотока имеет решающее значение при оценке гемодинамической значимости стеноза и принятии решения о необходимости проведения реваскуляризации [18]. Вместе с тем, такой подход для исследования коронарного кровотока имеет свою специфику, поскольку каждый организм индивидуален в отношении к особенностям геометрии сосудов, биохимического состава и реологических свойств крови, неврологических особенностей сердечно-сосудистой системы (ССС) и наличия локальных и системных факторов риска (стресс, неправильное питание, отсутствие физической активности и т.д.).

Компьютерное моделирование коронарного кровотока даже в нормальных физиологических условиях является непростой задачей из-за сложной анатомии коронарных сосудов, динамического состояния артериальной стенки, пульсирующего потока крови, неньютоновских реологических свойств крови [7]. В общем случае гемодинамика описывается трехмерными нестационарными уравнениями Навье-Стокса совместно с уравнениями вязкоупругой динамики стенок сосудов с учетом пространственной 3Б-геометрии сосудов, физических свойств крови и вариации сердечной нагрузки [7, 19-23]. Решение таких многомерных задач связано с огромными вычислительными и временными затратами, что требует применения высокопроизводительных систем и устранения проблем, связанных с минимизацией ошибок метода вычисления. Оценка точности многомерной математической модели также представляет одну из

методологических проблем в теории моделирования: учесть погрешности дискретизации и округления, возникающие в результате решения подобных комплексных задач и огромного количества вычислений практически невозможно, кроме того, такие модели обладают повышенной чувствительностью к заданию начальных условий [24]. Поэтому наилучшее в практическом отношении качество или эффективность любой модели достигается как оптимальный компромисс между тождественностью модели к оригиналу и простотой, обеспечивающей необходимую точность и возможность ее использования по прямому назначению. В связи с этим разработка и создание упрощенных моделей гемодинамики, обеспечивающих необходимую точность, основанных на клинических данных, задающих начальные и граничные условия задачи, физические свойства крови и сосуда, и соответствие персонализированной картине заболевания является актуальной проблемой современной науки и привлечения междисциплинарных знаний в области физики, математики и медицины.

Степень разработанности темы исследования. В настоящее время в литературе имеются статьи и представлены результаты исследований по математическому компьютерному моделированию коронарного кровотока и вычислению FFR в стенозированных коронарных артериях. В обзорных статьях [24, 25] посвященных современному состоянию исследований в области математического компьютерного моделирования коронарного кровотока у пациентов с ИБС, анализу ограничений и перспективам развития математических моделей сердечно-сосудистой системы, представлены научные коллективы и исследовательские организации, которые проводят исследования в области коронарной гемодинамики с использованием математического моделирования.

На сегодня, достижения в вычислительной гидродинамике и компьютерном моделировании позволяют определить FFR неинвазивно по данным компьютерно-томографической коронарной ангиографии, выполненной по стандартному протоколу, в покое, без увеличения лучевой

нагрузки и применения вазодилатирующих препаратов [26]. Метод демонстрирует высокую информативность и позволяет с высокой точностью идентифицировать гемодинамически значимые стенозы [25, 26]. Однако в обычной клинической практике метод используется крайне редко, поскольку коммерчески доступным на сегодняшний день продуктом для персонализированного численного анализа FFR, является продукт компании HeartFlow Inc., стоимость которого чрезвычайно высока.

HeartFlow (HeartFlow Inc., California, USA) является основным монополистом в области неинвазивной оценки FFR. При поддержке компании проведены многоцентровые исследования [27-31], которые показали высокую диагностическую точность фракционного резерва кровотока по данным КТ-исследования (FFRCT) в сравнении с КТ-коронарографией и инвазивным измерением FFR. Одна из версий программного обеспечения компании на данный момент времени является коммерчески доступной и одобрена Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) и Национальным институтом здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence, NICE). Алгоритм FFRCT заключается в ручном построении трехмерной математической модели коронарного кровотока и использовании высокомощного компьютера. Особенностью алгоритма является необходимость передачи данных за пределы центра, где проводилось исследование, для последующей обработки в компанию HeartFlow, что не позволяет использовать метод в случае неотложных состояний.

Среди неинвазивных методов расчета FFR следует также выделить работы [32-38] компаний и научных коллективов: Siemens Helthcare (Siemens Helthcare, Forchheim, Germany), Canon Medical System Corporation (Tokyo, Japan), Институт вычислительной математики РАН совместно с Сеченовским университетом.

Алгоритм - cFFR, компании Siemens Helthcare (Siemens Helthcare, Forchheim, Germany) [32, 33], производится на основе построения одномерной модели коронарного дерева, в которой для участка со стенозами вручную выстраивается трехмерная модель. Данный алгоритм позволяет проводить оценку напрямую на рабочей станции врача без стороннего анализа. В основе cFFR лежит обучение нейронной сети, воспроизводимое на основании данных об анатомии коронарных артерий. Вычисление занимает от 30 минут до 2 часов. При этом стоит отметить, что для расчета FFR при помощи алгоритма cFFR используется более низкое разрешение коронарной сегментации, что может оказывать влияние на точность результатов расчета FFR.

Canon Medical System Corporation (Tokyo, Japan) [34-35] - алгоритм 4D-CT-FFR позволяет получать изображения пролонгировано в диастолу с использованием 4 фаз: начальная фаза расслабления - протодиастолический интервал (соответствует времени закрытия створок полулунных клапанов) ; изоволюмическое расслабление - характеризуется быстрым снижением внутрижелудочкового давления при постоянном объеме желудочков; фазы быстрого и медленного наполнения (диастазис). Также данный алгоритм позволяет анализировать изменения объема аорты и коронарных сосудов во времени. Граничные условия давления и жесткость сосуда определяются с использованием иерархической модели Байеса из деформации поперечного 36 сечения сосуда и формы поперечного сечения, измеренных с помощью 4D-CT - отслеживания. Далее, на основании обработанных КТ-изображений производится компьютерная симуляция анатомии коронарных сосудов и тока крови в них, с последующим расчетом FFR. Недостатком 4D-CT-FFR является необходимость использования 320-срезового компьютерного томографа, что ограничивает широкое внедрение в клиническую практику.

В России специалистами Института вычислительной математики РАН совместно с исследователями Сеченовского университета в 2015 году был предложен полностью автоматизированный алгоритм неинвазивной оценки FFR с использованием одномерной математической модели [36-38]. Так в

работе [36], коллектив авторов, представил два индивидуальных случая с множественными стенозами коронарных артерий. При этом одномерная гемодинамическая модель, как усреднение уравнений Навье-Стокса по сечению сосуда, строится на основе данных КТ-ангиографии и компьютерной томографии пациента. Затем вычисляется персонализированный FFR. Несовершенство данного алгоритма обусловлено приближенным заданием геометрии стенозов, поскольку алгоритм предполагает построение графа сосудов, где участки артерии, не наполненные контрастирующим веществом, заменялись прямолинейными ребрами, что снижает качество расчетов [38]. Кроме того, в данной методике при автоматической сегментации было трудно дифференцировать контрастированные артерии от контрастированных вен.

Отличительными особенностями настоящего диссертационного исследования являются:

- численное исследование FFR проводится на локальном участке коронарной артерии, подверженном стенозу;

- геометрическая модель сосуда создается посредством сегментации медицинских данных на основе реконструкции SD-изображений сердечнососудистой системы по снимкам мультиспиральной компьютерной томографии, которая дает наиболее информативную картину геометрии сосуда и его повреждений. Используемое в исследовании программное обеспечение 3D Slicer позволяло в полуавтоматическом режиме точно воспроизвести SD-геометрию сосуда, без захвата нежелательных областей (вен, тканей и т.д.). Готовая SD-модель коронарного дерева импортировалась в открытое программное обеспечение Blender, в котором для выделения нужного участка отсекались концы артерии диаметром меньше 2 мм;

- численное моделирование кровотока в коронарных артериях проводилось методом конечных элементов с использованием программного пакета Comsol Multiphysics ®;

- задание начальных данных о физических свойствах крови, геометрии участка артерии и скорости кровотока проводилось с привлечением экспериментальных данных [39].

Представленные метод неинвазивной оценки фракционного резерва кровотока на основе снимков мультиспиральной компьютерной томографии (CT-FFR) и алгоритм в использовании, не требуют применения высокопроизводительных вычислительных ресурсов, больших временных затрат и могут применяться в обычной клинической практике в том числе при проведении операций в режиме реального времени.

Результаты диссертационной работы позволят расширить представление о ССЗ, достигнуть их лучшее понимание, осуществлять прогнозирование рисков их осложнений, а также предоставят возможность создавать более реалистичные виртуальные макеты на основании компьютерной томографии и сделают возможным проведение персонифицированного мониторинга изменений гемодинамики не только на диагностическом этапе, но и во время оперативного вмешательства.

Цель и задачи диссертационной работы. Целью диссертационной работы является разработка персонализированной математической модели и метода локальной гемодинамики на стенозированном участке коронарной артерии для неинвазивной оценки нарушений кровотока и функциональной значимости стенозов коронарных артерий.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Аналитический обзор современной научно-технической литературы по теме диссертации. Изучение основ физиологии и патологии коронарного кровообращения. Изучение математических моделей гемодинамики системы коронарного кровообращения.

2. Построение персонализированной модели коронарного сосуда посредством сегментации медицинских данных на основе изображений, полученных при мультиспиральной компьютерной томографии, с

использованием программного обеспечения: 3D Slicer, Blender, Comsol Multiphysics

3. Разработка математической модели локальной гемодинамики и метода расчета коронарного кровотока на основе деперсонифированных данных пациента.

4. Создание базы данных для проведения численных экспериментов по моделированию гемодинамики системы коронарного кровообращения.

5. Проведение численных экспериментов по моделированию коронарного кровотока в условиях стенозирующего атеросклероза коронарных сосудов.

6. Статистический анализ экспериментальных, инструментальных исследований и обработка результатов численных экспериментов.

7. Валидизация и оценка информативности модели.

Объектом исследования в данной работе является сердечно-сосудистая система.

Предметом исследования является локальная коронарная гемодинамика.

Научная новизна исследования. Разработанная персонифицированная физико-математическая модель и метод локальной гемодинамики в которой, в отличие от существующих моделей учитываются локальные физические и реологические свойства крови для поврежденного участка коронарной артерии.

Впервые показано, что физико-математическая модель, описывающая распределение давления на локальном участие коронарной артерии со стенозом, позволяет получать значения фракционного резерва в условиях функционального покоя и гиперемии.

Установлено, что знания фракционного резерва, рассчитанного при моделировании гиперемии, имеет статистически значимую (р = -0.48; p = 0.001) отрицательную взаимосвязь со степенью стенозов коронарных артерий и выраженностью нарушений миокардиальной перфузии (р = -041; p = 0,022).

Впервые выполнен расчёт фракционного резерва кровотока с хорошей точностью на модели неньютоновской жидкости с различными параметрами вязкости (от 0.0045 Па-с до 0.0105 Па-с); показана обратная нелинейная зависимость фракционного резерва кровотока от вязкости, что подтверждает качество модели.

Впервые установлено, что при последовательных стенозах в области бифуркаций коронарных артерий значения расчетного фракционного резерва кровотока определяются не только отношением давления дистальнее стеноза к давлению проксимальнее стеноза, но и геометрическими характеристиками сосудов в областях бифуркаций, что необходимо учитывать при оценке гемодинамической значимости стенозов.

Научная и практическая значимость работы. Разработанный метод локальной гемодинамики и алгоритм анализа гемодинамической значимости стенозов, требуют на порядок меньших временных и вычислительных ресурсов и обеспечивают необходимую точность расчетов с погрешностью не более 10 - 15 % по сравнению со сложными моделями.

Параметры модели оцениваются общепринятыми клинически вадилизированными методами медицинской кардио-визуализации, что обеспечивает адекватную проверку качества метода. Оперативность метода позволяет проводить персонифицированную экспресс-оценку изменений гемодинамики при наличии стенозов коронарных артерий. Применение метода в клинической практике будет способствовать оценке гемодинамической значимости стенозов коронарных артерий, выявленных на основе данных мультиспиральной компьютерно-томографической коронарографии. Метод локальной гемодинамики и алгоритм анализа гемодинамической значимости стенозов обладают исключительными возможностями при планировании реваскуляризации миокарда и для мониторинга гемодинамики после данной процедуры.

Методология и методы исследования. В диссертационной работе применялось компьютерное моделирование коронарных артерий сердца, для

построения 3Б-геометрии КА использовались программные пакеты (3D Slicer, Blender), исходными данными являлись деперсонифицированные МСКТ-снимки пациентов НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Моделирование и численный расчет коронарного кровотока осуществлялись посредством использования программного пакета Comsol Multiphysics ®. Метод локальной гемодинамики и алгоритм анализа гемодинамической значимости стенозов коронарных артерий основаны на уравнениях Навье-Стокса и уравнении непрерывности в квазистационарном приближении, представляющими собой систему дифференциальных уравнений второго порядка в частных производных для вязкой несжимаемой жидкости с учетом неньютоновского характера течения крови.

Результаты инструментальных методов и компьютерных экспериментов обрабатывались с привлечением инструментов математической статистики.

Положения, выносимые на защиту:

1. В персонифицированной физико-математической модели и методе локальной гемодинамики в отличие от существующих моделей учитываются локальные физические и реологические свойства крови для поврежденного участка коронарной артерии. Такой подход позволяет упростить модель, на порядок сократить время вычисления фракционного резерва кровотока и сохранить точность расчетов с погрешностью не более 10 - 15 % по сравнению со сложными моделями.

2. Гемодинамическая значимость стеноза зависит не только от величины просвета сосуда, но и от динамической вязкости крови. Увеличение вязкости крови в 2.5 раза по сравнению с нормальной величиной приводит к уменьшению величины фракционного резерва кровотока на 20 - 25 %. Распределение давления крови за стенозом нелинейно зависит от вязкости крови, что необходимо учитывать, как при математическом моделировании, так и при инвазивном измерении фракционного резерва кровотока.

3. Наличие последовательных стенозов на поврежденной артерии ведет к перераспределению гидродинамического давления и изменению величины

фракционного резерва кровотока на каждом стенозированном участке, что позволяет использовать метод для прогнозирования гемодинамически значимого стеноза без применения инвазивных методов измерения.

Личный вклад автора диссертации. Автор лично разработал алгоритм расчета FFR с использованием программных пакетов: 3D Slicer, Blender, Comsol Multiphysics ®. Также автор самостоятельно провел сегментирование коронарных артерий (3D Slicer) для получения 3D-геометрии сосудов и осуществил вычислительные эксперименты по каждой коронарной артерии для определения кровотока и гемодинамической значимости стенозов (Comsol Multiphysics ®).

Совместно с заведующим отделом лучевой диагностики НИИ кардиологии Томского НИМЦ, доктором медицинских наук, Завадовским К. В. анализировал и интерпретировал полученные результаты.

Совместно с заведующим лабораторией моделирования физических процессов в биологии и медицине, доктором физико -математических наук, профессором Демкиным В.П., разработал метод вычисления коронарного кровотока в стенозированных участках артерии, провел оценку влияния вязкости крови на показатели фракционного резерва кровотока.

Совместно с научными руководителями обобщил результаты экспериментальных и клинических исследований, сформулировал научные выводы и практические рекомендации.

Степень достоверности полученных результатов. Достоверность полученных результатов диссертационной работы подтверждается высоким качеством и информативностью экспериментальных данных, использованием современных методов (мультиспиральная компьютерно-томографическая коронарография, допплерография сосудов сердца, перфузионная сцинтиграфия миокарда, инвазивная коронарная ангиография). Применение соответствующих современных программ (3D Slicer, Blender, Comsol Multiphysics ®) и методов статистических анализов данных, корректно поставленных целью и задачами исследования. Полученные результаты

исследования сравнивали с принятыми в клинической практике методами оценки степени стенозирования коронарных артерий и нарушения миокардиальной перфузии. Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом анализируемых данных (проанализировано 76 сегментов коронарного русла).

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на следующих конференциях: VII Международная конференция молодых ученых: биофизиков, биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов (Open Bio - 2020, Новосибирск); 59-я Международная научная студенческая конференция 2021 (МНСК - 2021, Новосибирск); XVI международная научная конференция Актуальные вопросы биологической физики и химии - 2021 (БФФХ - 2021, Севастополь); 60-я Международная научная студенческая конференция 2022 (МНСК - 2022, Новосибирск); IX Международная конференция молодых ученых: вирусологов, биотехнологов, биофизиков, молекулярных биологов и биоинформатиков, проходящая в рамках открытых коммуникаций Open Bio -2022 (Open Bio - 2022, Новосибирск); III Объединенный научный форум, включающий VII Съезд физиологов, VII Съезд биохимиков России и X Российский симпозиум «Белки и пептиды». VII-й съезд физиологов СНГ с международным участием (2022, Сочи); Конгресс Российского общества рентгенологов и радиологов 2022 г. (РОРР - 2022, Москва); 61-я Международная научная студенческая конференция 202S (МНСК - 2023, Новосибирск); Двадцать седьмая Всероссийская конференция студентов-физиков и молодых ученных (ВНКСФ - 27, Екатеринбург); Радиология 21 века: от рутинной рентгенодиагностики до искусственного интеллекта (2024 г., Томск).

Конкурсная поддержка работы. Результаты исследования получены в том числе при выполнении следующих научных проектов:

- Проект НУ №075-03-2020-496/9 - Программа по содействию занятости выпускников 2020 года на научно-исследовательские позиции (2020 - 2021 гг., исполнитель - А. Т. Суюндукова).

- Проект НУ №075-03-2022-106 - Программа по содействию занятости выпускников 2020 года на научно -исследовательские позиции (01.03.2022 -31.12.2022 гг., исполнитель - А. Т. Суюндукова).

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационной работы использованы в ООО «Электропульс», о чём свидетельствуют соответствующий акт о внедрении.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, списка литературы, включающего 140 наименований. Общий объем работы 125 страниц, включая 26 рисунков, 7 таблиц.

Содержание диссертации. Во введении описана общая характеристика работы и актуальность темы исследования; представлены цели и задачи настоящей работы; описаны объект и предмет исследования; сформулированы защищаемые положения; приведена структура и краткое содержание диссертации. В первой главе представлен обзор литературы, посвященный современным исследованиям в области физико-математического моделирования коронарного кровотока. Приведено описание ишемической болезни сердца, атеросклероза коронарных артерий, а также геометрии сосудов, физических свойств крови, режимов кровотока и размерности математических моделей. Помимо этого, представлены методы неинвазивной и инвазивной диагностики нарушения коронарного кровотока. Обсуждаются современные подходы компьютерного моделирования коронарного кровотока. Во второй главе представлено обоснование выбора метода локальной гемодинамики и определение физических параметров, задание начальных и граничных условий для проведения численного эксперимента по расчету фракционного резерва кровотока. Рассмотрено применение метода FFR в случаях тандемных (последовательных) стенозов и бифуркаций коронарных артерий. В третьей главе представлены результаты численного

эксперимента по моделированию коронарного кровотока в условиях стенозированных сосудов. Произведено сопоставление результатов моделирования показателей расчетного градиента давления с данными мультиспиральной компьютерной томографией - ангиографией и перфузионной сцинтиграфией миокарда. Оценена точность метода СТ-РБК В заключении описаны основные результаты и сформулированы выводы работы.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Суюндукова Алмагуль Туктаровна

Заключение

В ходе выполнения научно-квалификационной работы получены следующие результаты:

1. Разработаны персонифицированная модель и метод локальной гемодинамики коронарного сосуда на основе данных мультиспиральной компьютерной томографии, и физических свойств крови с использованием программного обеспечения: 3D Slicer, Blender, Comsol Multiphysics ®.

Преимуществами данного метода являются:

- метод, требует меньших вычислительных ресурсов и временных затрат на проведение расчетов и сохраняют точность расчетов с погрешностью 10 - 15 % по сравнению со сложными моделями;

- параметры модели оцениваются общепринятыми клинически вадилизированными методами медицинской кардио-визуализации, что обеспечивает чувствительность метода;

- оперативность проведения расчетов CT-FFR позволяет проводить персонифицированную экспресс оценку изменений гемодинамики при наличии стенозов коронарных артерий для планирования реваскуляризации миокарда, при проведении операций в режиме реального времени и мониторинга состояния коронарного русла после операционных вмешательств.

2. Создана база данных, включающая информацию о 15 пациентах (пол, возраст), степени и локализации стеноза, типе бляшки, показателях сцинтиграфии: Summed Stress Score (SSS) - суммарный индекс нарушения перфузии при выполнении нагрузочной пробы, Summed Rest Score (SRS) -суммарный индекс нарушения перфузии в покое, Summed Difference Score (SDS) - разница между SSS и SRS для проведения численных экспериментов по моделированию гемодинамики системы коронарного кровообращения.

База данных дает возможность проводить комплексный анализ состояния коронарных сосудов и учитывать динамику развития атеросклероза

сосудов, проводить численные эксперименты по моделированию коронарного кровотока в условиях стенозирующего атеросклероза коронарных сосудов и вычислений БЕЯ, разрабатывать прогностические модели для оценки риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Проведены численные эксперименты по моделированию коронарного кровотока в условиях стенозирующего атеросклероза коронарных сосудов и вычислены значения БЕЯ на 76 сегментах коронарных артерий.

Показано, что для нормальной вязкости крови гемодинамическая значимость стеноза возникает при его величине большей 60%. В свою очередь при больших значениях вязкости крови гемодинамическая значимость стеноза возникает уже при меньшем значении сужения просвета КА, а именно 50%. Таким образом, увеличение вязкости крови в 2,5 раза по сравнению с нормальной величиной приводит к уменьшению величины фракционного резерва кровотока на 20-25 %. Распределение давления крови за стенозом зависит от вязкости крови, что необходимо учитывать, как при математическом моделировании, так и при инвазивном измерении фракционного резерва кровотока.

При оценке фракционного резерва кровотока в случае тандемных стенозов в бифуркации КА совокупный БЕЯ меньше, чем в единичных случаях. Показано, что БЕЯ на единичных стенозах возрастает при общем снижении кровотока, причиной этого является гидродинамическое взаимодействие двух стенозов, которое изменяет распределение давлений на стенозированном участке. В случае параллельных стенозов БЕЯ в основном русле возрастает за счет уменьшения средней скорости кровотока в боковой артерии. Аналогично при увеличении вязкости крови от 4 до 10 мПа с значения БЕЯ при последовательных стенозах и параллельных стенозах значительно убывают.

Сравнение результатов расчета с экспериментальными данными и результатами более сложных моделей показывает, что представленный метод

локальной гемодинамики дает хорошее согласие с полученными данными других работ.

4. Осуществлена валидизация и оценка информативности метода на основе сравнения результатов расчетов FFR с мультиспиральной компьютерной томографией сердца - коронарной ангиографией, перфузионной сцинтиграфией миокарда и типом стенокардии (типичная, атипичная и ангинозная боль).

При сопоставлении полученных результатов расчета СТ-FFR со степенью выраженностью стеноза в КА - чувствительность метода CT-FFR составила 93.7, специфичность 86.7, при значении CT-FFR < 0.75 метод указывает на стеноз > 50 %.

При сравнении результатов расчета CT-FFR с перфузионной сцинтиграфией миокарда была построена ROC-кривая, площадь под кривой составила 0.893, статистическая значимость 0.001. Метод С T-FFR обладает чувствительностью - 92.3, специфичностью - 87.5, что указывает на ишемию.

Метод CT-FFR отражает ишемию миокарда по данным перфузионной сцинтиграфии и позволяет ее идентифицировать при обструктивном поражении КА, что может быть использовано для дальнейших исследований на более широкой популяции пациентов, для валидизации модели и применения в клинической практике.

5. В ходе работы над диссертацией проведены патентные исследования и обзор научно-технической литературы по теме диссертации на глубину 20 лет. Представлены научные коллективы и исследовательские организации, которые проводят исследования в области коронарной гемодинамики с применением математического моделирования. Определено место данной работы и ее вклад в развитие математических моделей ССЗ, относящихся к классу редуцированных моделей вычислительной гидродинамики для создания реалистичных виртуальных макетов на основе клинических данных пациента для экспресс оценки состояния сердечно-сосудистой системы.

6. Результаты диссертации внедрены в практику Томской Компании «ООО Электропульс», занимающейся разработкой и производством медицинского оборудования для электрохирургии, кардиологии и электрофизиологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суюндукова Алмагуль Туктаровна, 2024 год

Список использованной литературы

1. World Health Organization. The top 10 causes of death. 2020. - Geneva, 2024. - URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (access date: 25.02.2024).

2. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019 / A. Timmis, N. Townsend, C. P. Gale, [et.al.] // European Heart Journal. - 2020. -Vol. 41, № 1. - P. 1-74.

3. Baskurt O. K. Pathophysiological Significance of Blood Rheology // Turkish Journal of Medical Sciences. - 2003. - Vol. 33, № 6 - P. 347-355.

4. Никифоров В. С. Вязкость крови как мишень терапевтического воздействия при сердечно-сосудистой патологии // Фарматека. - 2015. - Т. 13, № 306 - С. 59-62.

5. Изменения вязкости крови у больных с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий: механизм патогенеза или компенсации / В. Ф. Киричук, Н. А. Железнякова, Т. Ю Калюта, Ю. Г. Шварц // Вестник аритмологии. - 2004. - № 38. - С. 13-16.

6. Шальнова С. А. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 5. - С. 59-61.

7. Malota Z. Numerical analysis of the impact of flow rate, heart rate, vessel geometry, and degree of stenosis on coronary hemodynamic indices / Z. Malota, J. Glowacki, W. Sadowski, M. Kostur // BMC Cardiovascular Disorders. - 2018. -Vol. 18, № 132. - P. 1-16.

8. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020 / О. Л. Барбараш, Ю. А. Карпов, В. В. Кашталап [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 11. - С. 201-250.

9. Рекомендации Европейской эхокардиографической ассоциации стресс-эхокардиография: согласованное мнение экспертов европейской

эхокардиографической ассоциации (EAE) (часть Европейского кардиологического общества) / R. Sicari, P. Nihoyannopoulos, A. Evangelista [et al.] // Российский кардиологический журнал. - 2013. - T. 4, № 2. - P. 1-28.

10. Meta-analysis of the diagnostic performance of stress perfusion cardiovascular magnetic resonance for detection of coronary artery disease / M. Hamon, G. Fau, G. Nee [et al.] // Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. - 2010. - Vol. 12, № 1. - P. 1-10.

11. Совмещенная перфузионная сцинтиграфия миокарда и компьютерная томография: диагностическая и прогностическая значимость при ишемической болезни сердца / М. О. Гуля, А. В. Мочула, А. Н. Мальцева, К. В. Завадовский // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27, № 6. - С. 108-117.

12. Рыжкова Д. В. Магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография сердца в прогнозировании обратимости локальной дисфункции левого желудочка у больных с хроническими окклюзиями коронарных артерий / Д. В. Рыжкова, И. С. Костина // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 2. - С. 72-78.

13. Современное состояние ядерной кардиологии в Российской Федерации / К. В. Завадовский, Ж. В. Веснина, Ж. Ж. Анашбаев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27, № 12. - С. 105-114.

14. De Bruyne B. Fractional flow reserve: a review / B. De Bruyne, J. Sarma // Heart. - 2008. - Vol. 94, № 7 - P. 949-959.

15. Fractional Flow Reserve versus Angiography for Guiding Percutaneous Coronary Intervention / P. A. Tonino, B. De Bruyne, N. H. Pijls [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360, № 3. - P. 213-224.

16. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention in patients with multivessel coronary artery disease: 2-year follow-up of the FAME (Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation) study / N. H. J. Pijls, W. F. Fearon, P. L. Tonino [et al.] //

Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol. 56, № 3. - P. 177184.

17. Fractional flow reserve to determine the appropriateness of angioplasty in moderate coronary stenosis: a randomized trial / G. J. Bech, B. De Bruyne, N. H. Pijls [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 24. - P. 2928-2934.

18. Patient-Specific Modeling of Blood Flow and Pressure in Human Coronary Arteries / H. J. Kim, I. E. Vignon-Clementel, J. S. Coogan [et al.] // Ann. Biomed. Eng. - 2010. - V. 38, № 10. - P. 3195-3209.

19. Неинвазивная оценка фракционного резерва коронарного кровотока с применением методики математического моделирования у пациентов с ишемической болезнью сердца / Д. Г. Гогниева, А. Л. Сыркин, Ю. В. Василевский [и др.] // Кардиология. - 2018. - T. 58, № 12. - С. 80-88.

20. Factors influencing blood flow patterns in the human right coronary artery / J. G. Myers, J. A. Moore, M. Ojha [et al.] // Annals of Biomedical Engineering. -2001. - Vol. 29, № 2 - P. 109-120.

21. Бирюков А. Г. Метод оценки погрешностей округления решений задач вычислительной математики в арифметике с плавающей запятой, основанный на сравнении решений с изменяемой длиной мантиссы машинного числа / А. Г. Бирюков, А. И. Гриневич // Математическое моделирование и информатика. ТРУДЫ МФТИ. - 2013. - Т. 5, № 2. - C. 160174.

22. Астраханцева Е. В. Математическое моделирование гемодинамики крупных кровеносных сосудов / Е. В. Астраханцева, В. Ю. Гидаспов, Д. Л. Ревизников // Mатематическое моделирование. - 2005. - T. 17, № 8. -C. 61-80.

23. Симаков С. С. Современные методы математического моделирования кровотока с помощью осредненных моделей // Компьютерные исследования и моделирование. - 2018. - Т. 10, № 5. - С. 581-604.

24. Современные математические методы моделирования коронарного кровотока: история вопроса и клиническое значение / А. Т. Суюндукова, В. П. Демкин, А. В. Мочула [и др.] // Кардиология. - 2023. - Т. 63, № 3. - С. 77-84.

25. Relationship of Stress Test Findings to Anatomic or Functional Extent of Coronary Artery Disease Assessed by Coronary Computed Tomography Angiography-Derived Fractional Flow Reserve / D. Doukas, S. Allen, A. Wozniak [et al.] // BioMed Research International. - 2021. - Vol. 2021. - P. 1-9.

26. Оценка миокардиального кровотока и резерва - физиологические основы и клиническое значение перфузионной сцинтиграфии в обследовании пациентов с хроническим коронарным синдромом / А. В. Мочула, А. Н. Мальцева, В. В. Шипулин, К. В. Завадовский // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 2. - С. 74-80.

27. Diagnosis of Ischemia-Causing Coronary Stenoses by Noninvasive Fractional Flow Reserve Computed From Coronary Computed Tomographic Angiograms / B.-K. Koo, A. Erglis, J.-H. Doh [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - Vol. 58, № 19. - P. 1989-1997.

28. Diagnostic Performance of Noninvasive Fractional Flow Reserve Derived From Coronary Computed Tomography Angiography in Suspected Coronary Artery Disease / B. L. Norgaard, J. Leipsic, S. Gaur [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Vol. 63, № 12. - P. 1145-1155.

29. Diagnostic Accuracy of Fractional Flow Reserve From Anatomic CT Angiography / J. K. Min, J. Leipsic, M. J. Pencina [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2012. - Vol. 308, № 12. - P. 1237-1245.

30. Head-to-head comparison of FFR-CT against coronary CT angiography and myocardial perfusion imaging for the diagnosis of ischaemia / R. S. Driessen, I. Danad, W. J. Stuijfzand [et al.] // European Heart Journal. -2018. - Vol. 39, № 1. -P. 234-235.

31. Software-based on-site estimation of fractional flow reserve using standard coronary CT angiography data / J. De Geer, M. Sandstedt, A. Björkholm [et al.] // Acta Radiologica. - 2016. - Vol. 57, №10. - P. 1186-1192.

32. Coronary CT Angiography-derived Fractional Flow Reserve: Machine Learning Algorithm versus Computational Fluid Dynamics Modeling / C. Tesche, C. N. De Cecco, S. Baumann [et al.] // Radiology. - 2018. - Vol. 28, № 1. - P. 6472.

33. Diagnostic Accuracy of a Machine-Learning Approach to Coronary Computed Tomographic Angiography-Based Fractional Flow Reserve: Result From the MACHINE Consortium / A. Coenen, Y-H. Kim, M. Kruk [et al.] // Circulation: Cardiovascular Imaging. - 2018. - Vol. 11, № 6. - P. e007217.

34. Fast CT-FFR Analysis Method for the Coronary Artery Based on 4D-CT Image Analysis and Structural and Fluid Analysis / M. Kato, K. Hirohata, A. Kano [et al.] // ASME 2015 International Mechanical Engineering Congress and Exposition. - 2015. - Vol. 3. - P. 1-10.

35. Noninvasive CT-Derived FFR Based on Structural and Fluid Analysis: A Comparison With Invasive FFR for Detection of Functionally Significant Stenosis / B. S. Ko, J. D. Cameron, R. K. Munnur [et al.] // JACC: Cardiovascular Imaging. -2017. - Vol. 10, № 6. - P. 663-673.

36. Virtual fractional flow reserve assessment in patient-specific coronary networks by 1D hemodynamic model / T. M. Gamilov, P. Y. Kopylov, R. A. Pryamonosov, S. S. Simakov // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling. - 2015. - Vol. 30, № 5. - P.269-276.

37. Vassilevski Y. Personalized computation of fractional flow reserve in case of two consecutive stenosis / Y. Vassilevski, T. Gamilov, P. Kopylov // Proceedings of the VII European Congress on Computational Methods in Applied Sciences and Engineering (ECCOMAS Congress 2016), Crete Island, 5-10 June 2016. - Crete Island, 2016. - P. 90-97.

38. Неивазивная оценка фракционного резерва коронарного кровотока при помощи одномерной математической модели. Промежуточные результаты пилотного исследования / Д. Г. Гогниева, Т. М. Гамилов, Р. А. Прямоносов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т. 24, № 3. - С. 60-8.

39. Бощенко А. А. Трансторакальное ультразвуковое исследование магистральных коронарных артерий / А. А. Бощенко, А. В. Врублевский, Р. С. Карпов. - Томск : STT, 2015. - 240 с.

40. Гуревич. В. С. Современные представления о патогенезе атеросклероза // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - Т. 1, № 4. - С. 1-7.

41. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association / H. C. Stary, A. B. Chandler, S. Glagov [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 89, № 5. - P. 2462-2478.

42. Potential errors in the estimation ofcoronary arterial stenosis from clinical arteriography with reference to the shape of the coronaryarterial lumen / A. C. Thomas, M. J. Davies, S. Dilly [et al.] // British heart journal. - 1986. - Vol. 55, № 2. - P. 129-139.

43. Natural history of asymptomatic carotid plaque / J. M. Johnson, M. M. Kennelly, D. Decesare [et al.] // Archives of Surgery. - 1985. - Vol. 120, № 9. - P. 1010-1012.

44. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death—autopsy evidence of recurrent mural thrombosis with peripheral embolization culminating in total vascular occlusion // Circulation. - 1985. - Vol. 71, № 4. - P. 699-708.

45. Hackett D. Pre-existing coronary stenoses in patients with first myocardial infarction are not necessarily severe / D. Hackett, G. Davies, A. Maseri // European Heart Journal. - 1988. - Vol. 9, № 12. - P. 1317-1323.

46. Flow and atherosclerosis in coronary bifurcations / G. D. Giannoglou, A. P. Antoniadis, K. C. Koskinas, Y. S. Chatzizisis // Eurolntervention. - 2010. -Vol. 6. - P. J16-J23.

47. Heo K. S. Shear stress and atherosclerosis / K. S. Heo, K. Fujiwara, J. Abe // Molecules and Cells. - 2014. - Vol. 37, № 6. - P. 435-440.

48. Pulsatile flow in coronary bifurcations for different stenting techniques / J. Garcia, F. Manuel, Y. Doce [et al.] // Blucher Mechanical Engineering Proceedings. - 2014. - Vol. 1, № 1. - P. 1-13.

49. Бокерия Л. А. Нормальное сердце и физиология кровообращения. Хирургическая анатомия сердца / Л. А. Бокерия. - М. : Издательство НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1997. - 196 с.

50. Габченко А. К. Некоторые данные гистотопографического строения венечных артерий // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1973. -Т. 65, № 9. - С. 15-20.

51. Taylor C. A. Computational Fluid Dynamics Applied to Cardiac Computed Tomography for Noninvasive Quantification of Fractional Flow Reserve: scientific basis / C. A. Taylor, T. A. Fonte, J. K. Min // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 61, № 22. - P. 2233-2241.

52. Blood Flow Modeling in Coronary Arteries: A Review / V. Carvalho, D. Pinho, R. A. Lima [et.al] // Fluids. - 2021. - Vol. 6, № 2. - P. 1-13.

53. Sriyab S. Mathematical Analysis of Non-Newtonian Blood Flow in Stenosis Narrow Arteries // Computational and Mathematical Methods in Medicine. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-10.

54. Chen C.X. Numerical simulation of atherosclerotic plaque growth using two-way fluid-structural interaction / C. X. Chen, Y. Ding, J. A. Gear // ANZIAM Journal. - 2012. - Vol. 53. - P. 278-291.

55. Effect of stenosis on hemodynamics in left coronary artery based on patient-specific CT scan / S. Kamangar, N. J. Salman Ahmed, I. A. Badruddin [et al.] // Bio-Medical Materials and Engineering. - 2019. - Vol. 30, № 4. - P. 463473.

56. Chaichana T. Computational Fluid Dynamics Analysis of the Effect of Plaques in the Left Coronary Artery / T. Chaichana, Z. Sun, J. Jewkes // Computational and Mathematical Methods in Medicine. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-9.

57. Computational investigation of stenosis in curvature of coronary artery within both dynamic and static models / M. Biglarian, M. M. Larimi, H. H. Afrouzi [et al.] // Computer Methods and Programs in Biomedicine. - 2020. - Vol. 185, № 105170. - P. 1-11.

58. Kashyap V. A computational study of branch-wise curvature in idealized coronary artery bifurcations / V. Kashyap, B. B. Arora, S. Bhattacharjee // Applications in Engineering Science. - 2020. - Vol. 4, № 100027. - P. 1-10.

59. Artificial stenoses for computational hemodynamics / E. Doutel, J. Carneiro, J. B. L. M. Campos, J. M. Miranda // Applied Mathematical Modelling.

- 2018. - Vol. 59. - P. 427-440.

60. Kannojiya V. Simulation of Blood as Fluid: A Review From Rheological Aspects / V. Kannojiya, A. K. Das, P. K. Das // Reviews in Biomedical Engineering.

- 2021. - Vol. 14. - P. 327-341.

61. Modeling a 3-D multiscale blood-flow and heat-transfer framework for realistic vascular systems / R. Amare, E. Hodneland, J. A. Roberts [et al.] // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12, № 14610. - P. 1-19.

62. Machine Learning for Aiding Blood Flow Velocity Estimation Based on Angiography / S. Padhee, M. Johnson, H. Yi, T. Banerjee [et al.] // Bioengineering.

- 2022. - Vol. 9, № 11. - P. 1-16.

63. The Importance of Hemorheology and Patient Anatomy on the Hemodynamics in the Inferior Vena Cava / K. I. Aycock, R. L. Campbell, F. C. Lynch [et al.] // Annals of Biomedical Engineering. - Vol. 44, № 12. -P. 3568-3582.

64. Modeling and numerical simulation of non-Newtonian arterial blood flow for mild to severe stenosis / S. Nadeem, S. Ali, N. Akkurt [et al.] // Alexandria Engineering Journal. - 2023. - Vol. 72. - P. 195-211.

65. Casson rheological flow model in an inclined stenosed artery with non-Darcian porous medium and quadratic thermal convection / J. U. Abubakar, Q. A. Omolesho, K. A. Bello // Journal of the Egyptian Mathematical Society. -2022. - Vol. 30, № 23. - P. 1-12.

66. Mokshed A. Blood Flow Modeling in Constricted Arteries Under Body Acceleration and Wall Slip Using Two-Layered Bingham Plastic Fluid: mathematical model // European Journal of Mathematics and Statistics. - 2022. -Vol. 4, № 4. - P. 98-107.

67. Analysis of finite element and finite volume methods for fluid-structure interaction simulation of blood flow in a real stenosed artery / D. Lopes, R. Agujetas, H. Puga [et al.] // International Journal of Mechanical Sciences. - 2021. - Vol. 207 - P. 1-13.

68. Shankar N. S. Comparative Analysis of Finite Element Method Solvers in Computational Blood Flow Investigations / N. S. Shankar, R. Rajendra, N. Jayajevaa // 3rd International Conference on Communication, Computing and Industry, Bangalore, 15-16 Dec. 2022. - Bangalore, 2022. - P. 1-6.

69. Yilmaz. A critical review on blood flow in large arteries; relevance to blood rheology, viscosity models, and physiologic conditions / F. Yilmaz, M. Y. Gundogdu // Korea-Australia Rheology Journal. - 2008. - Vol. 20. - P. 197211.

70. Sankar D. S. Mathematical Analysis of Single and Two-Phase Flow of Blood in Narrow Arteries with Multiple Contrictions / D. S. Sankar, A. Nagar, A. V. Kumar // Journal of Applied Fluid Mechanics. - 2015. - Vol. 8, № 4. - P. 871-883.

71. Sankar D. S. Mathematical Analysis of Single and Two-Phase Flow of Blood in Narrow Arteries with Multiple Contrictions / D. S. Sankar, A. Nagar, A. V. Kumar // Journal of Applied Fluid Mechanics. - 2015. - Vol. 8, № 4. - P. 871-883.

72. Two-phase blood flow modeling and mass transport in the human aorta / G. C. Bourantas, E. D Skouras, V. C. Loukopoulos [et al.] // 10th IEEE International Workshop on Biomedical Engineering, Kos, 5-7 Oct. 2011. - Kos, 2011. - P. 1-4.

73. The protocol for using elastic wall model in modeling blood flow within human artery / M. Nowak, B. Melka, M. Rojczyk [et. al.] // European Journal of Mechanics. - 2019. - Vol. 77. - P. 273-280.

74. Soleimani M. Mathematical Modeling and Numerical Simulation of Atherosclerosis Based on a Novel Surgeon's View / M. Soleimani, A. Haverich,

P. Wriggers // Archives of Computational Methods in Engineering. - 2021. -Vol. 28. - P. 4263-4282.

75. Simulation of a pulsating flow in a pipe with local constrictions as applied to hemodynamics of blood vessels / A. Mazo, E. Kalinin, V. M. Molochnikov, O. Dushina // Thermophys. Aeromech. - 2022. - Vol. 29, № 2. - P. 249-265.

76. Navigating cardiovascular dynamics through mathematical modeling of arterial blood flow / S. Ali, I. M. R. Najjar, A. M. Sadoun, A. Fathy // Ain Shams Engineering Journal. - 2024. - Vol. 15, № 4. - P. 1-9.

77. Hemodynamic study in 3D printed stenotic coronary artery models: Experimental validation and transient simulation / V. Carvalho, N. Rodrigues, R. Ribeiro [et al.] // Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering. - 2020. - Vol. 24, № 6. - P. 623-636.

78. Modeling blood pulsatile turbulent flow in stenotic coronary arteries / V. Carvalho, N. Rodrigues, R. A. Lima, S. F. C. F. Teixeira // International Journal of Biology and Biomedical Engineering. - 2020. - Vol. 14. - P. 160-168.

79. Assessment of turbulent blood flow and wall shear stress in aortic coarctation using image-based simulations / R. Perinajova, J. F. Juffermans, J. L. Mercado [et al.] // BioMedical Engineering On Line. - 2021. - Vol. 20, № 1. -P. 1-20.

80. Turbulent finite element model applied for blood flow calculation in arterial bifurcation / A. Nikolic, M. Topalovic, V. Simic, N. Filipovic // Computer Methods and Programs in Biomedicine. - 2021. - Vol. 209. - P. 1-17.

81. Paul M. C. Large-Eddy simulation of pulsatile blood flow / M. C. Paul, M. M. Molla, G. Roditi // Medical Engineering and Physics. - 2009. - Vol. 31, № 1. - P. 153-159.

82. On the Turbulence Modeling of Blood Flow in a Stenotic Vessel / M. Lui, S. Martino, M. Salerno, M. Quadrio // Journal of Biomechanical Engineering. -2020. - Vol. 142, № 1. - P. 1-11.

83. A framework for personalization of coronary flow computations during rest and hyperemia / P. Sharma, L. Itu, X. Zheng [et al.] //Annual International

Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. - 2012. -Vol. 2012. - P. 6665-6668.

84. Simakov S. S. Modern methods of mathematical modeling of blood flow using reduced order methods // Computer research and modeling. - 2018. - Vol. 10, № 5. - P. 581-604.

85. Камалтдинов М. Р. Применение математической модели системного кровообращения для определения параметров кровотока после операции шунтирования у новорожденных / М. Р. Камалтдинов, А. Г. Кучумов // Российский журнал биомеханики. - 2021. - Т. 25, № 3. - P. 313-330.

86. Westerhof N. The arterial Windkessel / N. Westerhof, J. W. Lankhaar, B. E. Westerhof // Medical and Biological Engineering and Computing. - 2009. - Vol. 47, № 2. - P. 131-141.

87. Hales S. Statistical essays: containig Haemostatics / S. Hales. - London : Innys, Manny and Woodward, 1733. - Vol. 2. - 362 р.

88. Frank O. Die Grundfurm des arteriellen Pulses. Erste Abhandlung. Matematische Analyse // Zeitschrift Biologie. - 1899. - Vol. 37. - Р. 483-526.

89. Hassani K. Simulation of the cardiovascular system using equivalent electronic system / K. Hassani, M. Navidbakhsh, M. Rostami // Biomedical papers of the Medical Faculty of the University Palack'y, Olomouc, Czechoslovakia. -2006. - Vol. 150, № 1. - P. 105-112.

90. Dobroserdova T. Multiscale coupling of compliant and rigid walls blood flow models / T. Dobroserdova, M. Olshanskii, S. Simakov // International Journal for Numerical Methods in Fluids. - 2016. - Vol. 82, № 12. - P. 799-817.

91. A. Matter transport simulations using 2D model of peripheral circulation coupled with the model of large vessels / A. S. Kholodov, S. S. Simakov, A. V. Evdokimov, Y. Kholodov // Proceedings of II International conference on computational bioengineering, Washington, 8-11 Aug. 2005. - Washington, 2005. - p. 479-490.

92. One-Dimensional Hemodynamic Model of the Coronary Arterial Tree / Z. Duanmu, W. Chen, H. Gao [et al.] // Frontiers Physiology. - 2019. - Vol. 10, № 853. - P. 1-12.

93. A theory of fluid flow in compliant tubes / A. C. L. Barnard, W. A. Hunt, W. P. Timlake, E. Varley // Biophysical journal. - 1966. - Vol. 6, № 6. - P. 717724.

94. Amadori D. Derivation and analysis of a fluid-dynamical model in thin and long elastic vessels / D. Amadori, S. Ferrari, L. Formaggia // Networks & Heterogeneous Media. - 2007. - Vol. 2, № 1. - P. 99-125.

95. Quarteroni A. Mathematical modelling and numerical simulation of the cardiovascular system / A. Quarteroni, L. Formaggia // Handbook of numerical analysis. - 2004. - Vol. 12. - P. 3-127.

96. Formaggia L. Cardiovascular mathematics / L. Formaggia, A. Quarteroni, A. Veneziani. - Heidelberg : Springer, 2009. - Vol. 1. - 528 p.

97. Vassilevski Yu. On the elasticity of blood vessels in one-dimensional problems of hemodynamics / Yu. V. Vassilevski, V. Yu. Salamatova, S. S. Simakov // Computational mathematics and mathematical physics. - 2015. - Vol. 55, № 9. -P. 1567-1578.

98. Methods of graph network reconstruction in personalized medicine / A. Danilov, Yu. Ivanov, R. Pryamonosov, Yu. Vassilevski // International journal for numerical methods in biomedical engineering. - 2016. - Vol. 32, № 8. - P. 1-20.

99. Coronary flow reserve calculated from pressure measurements in humans. Validation with positron emission tomography / B. De Bruyne, T. Baudhuin, J. A. Melin [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol. 89, № 3. - P. 1013-1022.

100. Blood flow measurements with radionuclide-labeled particles / M. A. Heymann, B. D. Payne, J. I. Hoffman, A. M. Rudolph // Progress in Cardiovascular Diseases. -1977. - Vol. 20, № 1. - P. 55-79.

101. Experimental basis of determining maximum coronary, myocardial, and collateral blood flow by pressure measurements for assessing functional stenosis severity before and after percutaneous transluminal coronary angioplasty / N. H.

Pijls, J. A. van Son, R. L. Kirkeeide [et al.] // Circulation. -1993. - Vol. 87, № 4. -P. 1354-1367.

102. Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary-artery stenosis/ N. H. Pijls, B. De Bruyne, K. Peels [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1996. - Vol. 334, № 26. - P. 1703-1708.

103. Software-based on-site estimation of fractional flow reserve using standard coronary CT angiography data / J. De Geer, M. Sandstedt, A. Björkholm [et al.] // Acta Radiologica. - 2016. - Vol. 57, № 10. - P. 1186-1192.

104. Diagnostic performance of positronemission tomography in the detection of coronary artery disease: a meta-analysis / K. R. Nandalur, B. A. Dwamena, B. A. Dwamena, A. F. Choudhri [et al.] // Academic Radiology. - 2008.

- Vol. 15. - P. 444-451.

105. Positron emission tomography using18F-fluoro-deoxyglucose and euglycaemic hyperinsulinaemic glucose clamp: optimal criteria for the prediction of recovery of post-ischaemic left ventricular dysfunction. Results from the European Community concerted action multicenter study on use of18F- fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the detection of myocardial viability / B. L. Gerber, F. F. Ordoubadi, W. Wijns [et al.] // European Heart Journal. - 2001. - Vol. 22. - P. 1691-1701.

106. Meta-analysis of comparative diagnostic performance of magnetic resonance imaging and multislice computed tomography for noninvasive coronary angiography / J. D. Schuijf, J. J. Bax, L. J. Shaw [et al.] // American Heart Journal.

- 2006. - Vol. 151. - P. 404-411.

107. Noninvasive coronary artery imaging: magnetic resonance angiography and multidetector computed tomography angiography: a scientific statement from the American Heart Association Committee on Cardiovascular Imaging and Intervention of the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, and the Councils on Clinical Cardiology and Cardiovascular Disease in the Young / D. A. Bluemke, S. Achenbach, M. Budoff [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 118.

- P. 586-606.

108. Comparison of Coronary CT Angiography, SPECT, PET, and Hybrid Imaging for Diagnosis of Ischemic Heart Disease Determined by Fractional Flow Reserve / I. Danad, P. G. Raijmakers, R. S. Driessen [et al.] // JAMA Cardiology. -2017. - Vol. 2, № 10. - P.1100-1107.

109. CT Angiography (CTA) and Diagnostic Performance of Noninvasive Fractional Flow Reserve: Results From the Determination of Fractional Flow Reserve by Anatomic CTA (DeFACTO) Study / J. Leipsic, T-H. Yang, A. Thompson [et al.] // American Journal of Roentgenology. - 2014. - Vol. 202, № 5. - P. 989-994.

110. Influence of Coronary Calcium on Diagnostic Performance of Machine Learning CT-FFR / C. Tesche, K. Otani, C. N. De Cecco [et al.] // JACC: Cardiovascular Imaging. - 2020. - Vol. 13, № 3. - P. 760-70.

111. Каменев С. В. Основы метода конечных элементов в инженерных приложениях: учебное пособие / С. В. Каменев. - Оренбург : Оренбургский гос. ун-т, 2019. -110 с.

112. Muller L. O. Well-balanced high-order numerical schemes for one-dimensional blood flow in vessels with varying mechanical properties / L. O. Muller, C. Pares, E. Toro // Journal of computational physics. - 2013. -Vol. 242. - P. 53-85.

113. Muller L. O. A global multiscale mathematical model for the human circulation with emphasis on the venous system / L. O. Muller, E. Toro // International journal for numerical methods in biomedical engineering. - 2014. -Vol. 30, № 7. - P. 681-725.

114. Бирюков А. Г. Метод оценки погрешностей округления решений задач вычислительной математики в арифметике с плавающей запятой, основанный на сравнении решений с изменяемой длиной мантиссы машинного числа / А. Г. Бирюков, А. И. Гриневич // Математическое моделирование и информатика. ТРУДЫ МФТИ. - 2013. - Т. 5, № 2. - C. 160174.

115. Евдокимов А. В. Квазистационарная пространственно распределенная модель замкнутого кровообращения организма человека / А. В. Евдокимов, А. С. Холодов // Компьютерные модели и прогресс медицины, сборник - М. : Наука, 2001. - 301 с.

116. Multiscale modelling of the circulatory system: a preliminary analysis // L. Formaggia, F. Nobile, A. Quarteroni, A. Veneziani // Computing and Visualization in Science. - 1999. - Vol. 2. - P. 75-83.

117. Роль нагрузочной динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с определением резерва миокардиального кровотока в оценке значимости стенозов коронарных артерий / К. В. Завадовский, А. В. Мочула, А. В. Врублевский [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т. 24, № 12. - С. 40-46.

118. Outflow boundary conditions for three-dimensional finite element modeling of blood flow and pressure in arteries / I. E. Vignon-Clementel, F. C. Alberto, K. E. Jansen, C. A. Taylor // Computer Methods in Applied Mechanics and Engineering. - 2006. - Vol. 195. - P. 3776-3796.

119. Загатина А. В. Неинвазивная оценка параметров коронарного кровотока во время тестов с физической нагрузкой в популяции здоровых лиц / А. В. Загатина, Н. Т. Журавская // Медицинская визуализация. - 2016. - № 1. - С. 25-30.

120. Fractional Flow Reserve versus Angiography for Guiding Percutaneous Coronary Intervention / P. A. Tonino, B. De Bruyne, N. H. Pijls [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360, № 3. - P. 213-224.

121. Diagnostic performance of transluminal attenuation gradient and fractional flow reserve by coronary computed tomographic angiography (FFRCT) compared to invasive FFR: a sub-group analysis from the DISCOVER-FLOW and DeFACTO studies // R. Nakanishi, S. Matsumoto, A. Alani [et al.] // The International Journal of Cardiovascular Imaging. - 2015. -Vol. 31. - P. 1251-1259.

122. Coronary pressure measurement to assess the hemodynamic significance ofserial stenoses within one coronary artery: validation in humans / N. H. Pijls, B.

De Bruyne, G. J. Bech [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 19. - P. 23712377.

123. Определение вязкоупругих характеристик цельной крови на основе метода низкочастотной пьезотромбоэластографии / В. П. Демкин, С. В. Мельничук, В. В. Удут [и др.] // Известия вузов. Физика. - 2019. - Т. 62, № 12. - С. 55-62.

124. Marcinkowska-Gapinska М A. Analysis of Complex Viscosity in a Group of Patients with Circulation Disorders / М. A. Marcinkowska-Gapinska, P. Kowal // Acta Physica Polonica A. - 2012. - Vol. 121, №. 1-A. - P. A54-A56.

125. Влияние динамической вязкости крови на коронарный кровоток стенозированного участка артерии / В. П. Демкин, С. В. Мельничук, К. В. Завадовский [и др.] // Известия вузов. Физика. - 2021. - Т. 64, № 12. -С. 172-178.

126. Comparison of coronary angiographic findings in acute and chronic first presentation of ischemic heart disease / P. Bogaty, S. J. Brecker, S. E. White [et al.] // Circulation. - 1993. - Vol. 87, № 6. - P. 1938-1946.

127. Distinct heritable patterns of angiographic coronary artery disease in families with myocardial infarction / M. Fischer, U. Broeckel, S. Holmer [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111. - P. 855-862.

128. The SYNTAX Score: an angiographic tool grading the complexity of coronary artery disease / G. Sianos, M. A. Morel, A. P. Kappetein [et al.] // EuroIntervention. - 2005. - Vol. 1, № 2. - P. 219-227.

129. Pressure-derived fractional flow reserve to assess serial epicardial stenoses: theoretical basis and animal validation / B. De Bruyne, N. H. Pijls, G. R. Heyndrickx [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 15. - P. 1840-1847.

130. Метод локальной гемодинамики для оценки гемодинамической значимости тандемных стенозов в бифуркациях коронарных сосудов / В. П. Демкин, С. В. Мельничук, К. В. Завадовский [и др.] // Известия высших учебных заведений. Физика. - 2023. - Т. 66, № 3. - С. 44-50.

131. Medina A. A. New classification of coronary bifurcation lesions / A. Medina, J. S. de Lezo, M. Pan // Revista Española de Cardiología. - 2006 - Vol. 59, №2. - P. 183-218.

132. Влияние соотношения диаметров имплантированного стента и артерии на компрометацию ветвей, составляющих бифуркацию / Р. С. Поляков, С. А. Абугов, М. В. Пурецкий, Ю. М. Саакян // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2012. - Т. 5, № 1. - С. 23-27.

133. Zhang D. Coronary Bifurcation Intervention: What Role Do Bifurcation Angles Play? / D. Zhang, K. Dou // Journal of Interventional Cardiology. - 2015. -Vol. 28, № 3. - P. 236-248.

134. Ku D. N. Blood flow in arteries // Annual Review of Fluid Mechanics. -1997. - Vol. 29. - P. 399-434.

135. Which diameter and angle rule provides optimal flow patterns in a coronary bifurcation? / Y. Huo, G. Finet, T. Lefevre [et al.] // Journal of Biomechanics. - 2012. - Vol. 45. - P. 1273-1279.

136. Murray C. D. The physiological principle of minimum work, I: the vascular system and the cost of blood volume // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1926. - Vol. 12, № 3. - P. 207-214.

137. SCCT guidelines for the performance and acquisition of coronary computed tomographic angiography: A report of the society of Cardiovascular Computed Tomography Guidelines Committee: Endorsed by the North American Society for Cardiovascular Imaging (NASCI) / S. Abbara, P. Blanke, C. D. Maroules [et al.] // Journal of Cardiovascular Computed Tomography. - 2016. - Vol. 10, № 6. - P. 435-449.

138. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography / A. S. Agatston, W. R. Janowitz, F. J. Hildner [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 1990. - Vol. 15, № 4. - P. 827-832.

139. Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart. A statement for healthcare professionals from the

Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association / M. D. Cerqueira, N. J. Weissman, V. Dilsizian, A. K. Jacobs // Circulation. - 2002. - Vol. 105, № 4. - P. 539-542.

140. ASNC imaging guidelines for SPECT nuclear cardiology procedures: Stress, protocols, and tracers / M. J. Henzlova, W. L. Duvall, A. J. Einstein [et al.] // Journal of Nuclear Cardiology. - 2016. - Vol. 23, № 3. - P. 606-639.