Разработка клинико-иммунологических критериев прогнозирования и оптимизация иммуносупрессивного лечения при кератопластике высокого риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Шамхалова Ханика Магомедовна

• Шамхалова Ханика Магомедовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шамхалова Ханика Магомедовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА ЮБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы иммунной привилегии в переднем отрезке глаза и трансплантационный иммунитет при пересадках роговицы

1.2 Кератопластика высокого риска (КПВР): проблема развития реакции

тканевой несовместимости и пути ее решения на современном этапе

1.2.1 Факторы, способствующие отторжению трансплантата при КПВР

1.3 Современные подходы к оптимизации иммуносупрессивной терапии при кератопластике высокого риска

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Методы обследования больных

2.3 Методы лечения больных

2.4 Статистический анализ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И АНАЛИЗ ТЕЧЕНИЯ РАННЕГО И ОТДАЛЕННОГО ПОСТОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА У БОЛЬНЫХ ПЕРЕНЕСШИХ КПВР НАФОНЕ ДВУХСХЕМ КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ

3.1 Анализ результатов при послойной и сквозной кератопластике у пациентов, получавших стандартную глюкокортикоидную терапию

3.2 Результаты лечения пациентов КПВР на фоне лечения препаратом «Микофенолата мофетил» (основная группа)

3.3 Сравнительный анализ результатов лечения контрольной и основной групп

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ДИНАМИКИ КЛЕТОЧНОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА, ЛОКАЛЬНОЙ И СИСТЕМНОЙ ПРОДУКЦИИ АНГИОГЕННЫХ, ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ,

ХЕМОАТТРАКТАНТНЫХ МЕДИАТОРОВ ПРИ КПВР НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ

СХЕМ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

4.1 Характеристика предоперационного иммунитета пациентов, перенесших кератопластику высокого риска

4.2 Динамика показателей клеточного иммунологического статуса, содержания факторов ангиогенеза, хемокинов, провоспалительных цитокинов в СК и СЖ пациентов с КПВР на фоне приема традиционной терапии и препарата ММФ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - антигенпрезентирующие клетки

ВГД - внутриглазное давление

ВПГ 1,2 - вирус простого герпеса 1и 2 типов

ВПК - влага передней камеры

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ГВИ - герпесвирусная инфекция

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ИОЛ - интраокулярная линза

КПВР - кератопластика высокого риска

КП - кератопластика

МКЛ - мягкая контактная линза

ММФ - микофенолата мофетил

ОГ - оперируемый глаз

ПВТ - противовирусная терапия

ПГ - парный глаз

ПЭР - персистирующая эрозия роговицы ПУ - передний увеит

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

СК - сыворотка крови

СЖ - слезная жидкость

СКП - сквозная кератопластика

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦсА - циклоспорин А

^-2 - интерлейкин-2

ГЬ-18 - интерлейкин-18

PIGF-1 - плацентарный фактор роста

HGF/SF - фактор роста гепатоцитов или фактор рассеивания №-10^X^10 - интерферон гамма индуцированный белок

MCP-1/CCL2 - моноцитарный хемотаксический фактор-1 MIP-lp/CCL4 - макрофагальный белок воспаления SDF-1a/CXCL12 - фактор стромальных клеток

VEGF-A - васкулоэндотелиальный фактор роста кровеносных сосудов VEGF-D- васкулоэндотелиальный фактор роста лимфатических сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка клинико-иммунологических критериев прогнозирования и оптимизация иммуносупрессивного лечения при кератопластике высокого риска»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Хирургическая реабилитация пациентов с тяжелыми воспалительными поражениями роговицы (инфекционными, на фоне системных аутоиммунных заболеваний) является одной из наиболее трудных проблем в офтальмологии.

С внедрением современных достижений общей трансплантологии и иммунодиагностики, совершенствованием микрохирургической техники с тщательным отбором, подготовкой и защитой донорского трансплантата, разработанными схемами пред- и постоперационной терапии (применением циклоспорина А) и противовирусных препаратов на основании клинико-иммунологического мониторинга появилась возможность предотвратить реакцию тканевой несовместимости, улучшить анатомические и функциональные результаты кератопластики (Макаров П.В., 2003; Ченцова Е.В., Гундорова Р.А., 2013; Балаян Т.Г., 2008; Мороз З.И. и соавт., 2004).

Однако, несмотря на значительные успехи, частота неблагоприятных исходов пересадки роговицы все еще продолжает оставаться достаточно высокой (Оганесян О.Г., 2011; Кугушева А.Э., 2014).

Известно, что роговица является иммунологически привилегированной аваскулярной тканью со слабой экспрессией молекул МНС, наличием факторов, строго регламентирующих миграцию иммунокомпетентных клеток в эпителии и иммуносупрессивных веществ (TGFpl, PDL-1, ГОО и др.) во влаге передней камеры глаза (ВПК) (Shen L.et в1„ 2007; Шп I, et б1., 2006; Борзенок С.А., 1995; Слепова О.С., 2000).

Данные многочисленных работ свидетельствуют, что действие повреждающих агентов (в частности, инфекции, травмы, в т.ч. хирургической (особенно, повторной)) может привести к срыву иммунной привилегии -патологической активации локальных иммунологических механизмов: усилению продукции целого ряда медиаторов, ответственных за индукцию ангио- и лимфогенеза в роговице, направление иммунного ответа, хемотаксис клеток

воспаления, аномальный фиброгенез и т.д. (Stark W.J., 1980; Ficker L.A., 1989; Sundmacher R., Reinhard T., 1994; Hill J.C., 1996; Илуридзе С.Л., 1982; Слепова О.С. и соавт., 2008).

Особенно неблагоприятны результаты трансплантации роговицы у пациентов с высоковаскуляризированными, поствоспалительными бельмами и в случаях повторных кератопластик (Каспаров А.А., Аладинская И.В., 2002; Балаян Т.Г., 2008; Макаров П.В., 2003; Кугушева А.Э., 2014).

Известно, что пересадка роговицы на патологически васкуляризированном ложе при кератопластике высокого риска ведет к реакции отторжения в 50% случаев.

Вместе с этим получены свидетельства о том, что активация лимфо- и ангиогенеза при аваскулярном ложе является сильным провоцирующим фактором в развитии иммунологического отторжения у экспериментальных животных после кератопластики низкого риска и зависит от состояния системы про- и антиангиогенных факторов.

Однако в клинике при пересадке роговицы целенаправленные исследования вазоактивных, хемоаттрактантных медиаторов практически не проводились, в литературе присутствуют единичные работы, посвященные этой проблеме.

Показано, что важными отягощающими факторами, непосредственно влияющими на исходы кератопластики, являются системные нарушения иммунитета (развитие сенсибилизации к тканям оболочек глаза, системные аутоиммунные реакции) (Coster D.J., Williams K.A., 2005; Борзенок С.А., 2008; Кугушева А.Э. 2014; Слепова О.С. и соавт., 2008).

Вероятность развития постооперационных осложнений особенно высока при пересадке роговицы на фоне аутоиммунных заболеваний и представляет самостоятельную проблему, т.к. в настоящее время в мире отмечается значительный рост этой категории больных, особенно нуждающихся в интенсивном терапевтическом воздействии иммуносупрессивными препаратами (Pasadhika S., Rosenbaum J.T., 2014).

Не смотря на что, глюкокортикоидные препараты и системная иммунотерапия с циклоспорином А (ЦсА), являются традиционным средствами выбора для лечения и профилактики болезни трансплантата в офтальмологической практике, они зачастую не могут обеспечить прозрачного приживления трансплантата и предотвратить его неоваскуляризацию (Труфанов С.В. и соавт.,2017; Кугушева А.Э., 2014; Балаян Т.Г., 2008).

Вместе с этим в литературе имеются данные, свидетельствующие о перспективах использования микофенолата мофетил (ММФ) -иммунодепрессанта метаболического типа при пересадках роговицы в группе высокого риска (Reis A. et al., 1999).

«Показано, что этот препарат может быть не менее действенным для профилактики реакции тканевой несовместимости, чем применяемый перорально ЦсА (Reinhard T. еt al., 2001). Комбинация местных стероидов с ММФ оказалась предпочтительней по сравнению с аналогичной комбинацией ЦсА при 3-летнем сроке наблюдения после кератопластики в группе высокого риска» (Birnbaum F. еt al., 2009).

ММФ - предшественник активной субстанции микофеноловой кислоты; как и ЦсА, селективно подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов, но в отличие от последнего, обладает более широким иммуносупрессивным действием, в частности, в отношении В-лимфоцитов, роль которых сегодня активно обсуждается в двух аспектах: патогенезе системных аутоиммунных заболеваний и механизмах реакции отторжения трансплантата (Allison A.C., Eugui E.M., 2005).

При ревматоидном артрите и системной склеродермии (Ананьева Л.П., 2009) были продемонстрированы антиангиогенный и антифибротический эффекты ММФ.

Результаты ретроспективного исследования 417 случаев кератопластики высокого риска говорят о значимо большей эффективности ММФ в отношении предотвращения отторжения трансплантата по сравнению с ЦсА через три года наблюдений (Birnbaum F. et al., 2009).

В отечественной литературе работы, посвященные клинической оценке эффективности использования ММФ при кератопластике высокого риска, отсутствуют.

В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилось определение клинико-иммунологических критериев прогнозирования и оценка воздействия иммуносупрессивного препарата микофенолата мофетил при кератопластике высокого риска. Задачи исследования:

1. Представить клиническую характеристику, провести сравнительный анализ течения раннего и отдаленного постоперационного периодов у больных, перенесших КПВР на фоне двух схем консервативной терапии:

а) стандартного лечения

б)комплексного применения глюкокортикоидной терапии с иммуносупрессивным препаратом ММФ

2. Определить участие известных и малоизученных факторов ангиогенеза, провоспалительных и хемоаттрактантных цитокинов в формировании поствоспалительных васкуляризированных бельм на основании исследования VEGF-A, VEGF-D, PIGF-1, HGF/SF, IL-2, IL-18, Eotaxin/CCL11, IP-10/CXCL10, MCP-1/CCL2, MIP-lp/CCL4, SDF-1a/CXCL12, RANTES/CCL5 в слезной жидкости и сыворотке крови пациентов с КПВР

3. Изучить динамику показателей клеточного иммунологического статуса, ангиогенных, хемоаттрактантных и провоспалительных цитокинов в СК и СЖ пациентов с КПВР на фоне приема иммуносупрессивного препарата ММФ и традиционного медикаментозного лечения.

4. Выявить потенциально информативные параметры развития возможных осложнений КПВР на основании ретроспективного анализа.

5. Оптимизировать схему пред- и постоперационного ведения пациентов с кератопластикой высокого риска.

Научная новизна исследования. Впервые в отечественной офтальмологической практике проведен, широкий спектр исследования

предоперационного иммунологического статуса пациента и сравнительный анализ клинических и иммунологических показателей у пациентов с поствоспалительными васкуляризированными бельмами после кератопластики высокого риска, в условиях двух схем иммуносупрессивной терапии: стандартной глюкокортикоидной терапии и в комбинации глюкокортикоидов с иммуносупрессивным препаратом микофенолатом мофетил.

Впервые в условиях применения ММФ при кератопластике высокого риска изучена динамика провоспалительных (ГЬ-2, ^-18) и хемоаттрактантных медиаторов (Е^ахт, 1Р-10, MCP-1, MIP-1p, SDF-1a,RANTES), факторов ангиогенеза (HGF/SF,PIGF-1, VEGF-A), а также клеточной составляющей иммунного статуса.

Представлена характеристика нарушений в различных звеньях иммунитета, учитывающая объем хирургического вмешательства, характер течения раннего и позднего послеоперационного периода и длительность применения ММФ.

Комбинация традиционной глюкокортикоидной терапии с иммуносупрессивным препаратом микофенолата мофетил позволила повысить эффективность лечения при кератопластике высокого риска на 28,8% в сроки более 1 года после операции, уменьшить риск помутнения, отторжения и гибели роговичного трансплантата и оптимизировать функциональные результаты кератопластики.

Практическая значимость работы. Впервые разработаны клинико-иммунологические критерии для назначения микофенолата мофетил, прогнозирования характера течения послеоперационного периода при кератопластике высокого риска, выявления угрозы отторжения трансплантата.

Определены потенциально информативные иммунологические параметры возможных осложнений в постоперационном периоде у пациентов с КПВР.

Методология и методы исследования. Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне ретроспективного и

проспективного исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение микофенолата мофетил у пациентов с высоким риском отторжения трансплантата позволило повысить (по сравнению с традиционной глюкокортикоидной терапией) частоту прозрачного и полупрозрачного приживления трансплантата на 28,8% по сравнению с группой пациентов, получавших стандартную глюкокортикоидную терапию.

2. Формирование поствоспалительных васкуляризированных бельм в роговице ассоциируется с изменением общего иммунологического статуса, локальным и системным дисбалансом провоспалительных, ангиогенных и хемоаттрактантных медиаторов.

3. Дано научное обоснование широкого иммуносупрессивного, противовоспалительного и антиангиогенного воздействия ММФ при КПВР.

4. Выявлен ряд потенциально информативных иммунологических параметров для прогнозирования развития возможных осложнений КПВР и мониторинга иммуносупрессивной терапии, рекомендованный для проведения целенаправленных исследований их диагностической значимости.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику Отдела травматологии и реконструктивной хирургии ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им.Гельмгольца» Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций для клинических интернов и ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклах последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца».

Степень достоверности и апробация результатов работы. Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и использованием

современных методов обследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Основные положения диссертации доложены: на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием - X, XII Российский общенациональный офтальмологический форум (Москва, 2018, 2019), XXVI Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2020), VI Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2020), Кашкинские чтения 2020.

Апробация диссертационной работы состоялась 14 октября 2020 года на объединенной научной конференции отделений ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано - 5 научных работ, из них 2 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 115 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалов и методов, результатов клинического и иммунологического обследования и результатов лечения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа иллюстрирована 19 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 188 источников, в том числе 21 - отечественных и 167 - зарубежных.

Диссертация выполнена на базе отдела травматологии и реконструктивной хирургии (руководитель отдела - д.м.н., проф., Ченцова Е.В.) совместно с отделом иммунологии и вирусологии (руководитель - к.б.н. Балацкая Н.В.) ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» в период с 2017 по 2020 гг.

ГЛАВА ШБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы иммунной привилегии в переднем отрезке глаза и трансплантационный иммунитет при пересадках роговицы

Кератопластика (КП) в настоящее время является эффективным, а нередко и единственным методом лечения заболеваний роговицы, таких как развитые стадии кератоконуса, буллезная кератопатия, посттравматические рубцы, глубокие язвы и фистулы, а также стойкие помутнения роговицы при кератитах [15, 17].

Впервые успешная пересадка трансплантата роговицы выполнена более 100 лет назад австрийским офтальмологом EduardZirm [188]. На сегодняшний день КП относится к наиболее частым операциям по трансплантации солидных тканей в мире, а также наиболее востребованным хирургическим вмешательством в офтальмологии [53]. Ежегодно в мире проводится около 100 000 пересадок роговицы, в России количество операций составляет около 5000 в год, из них в Москве от 1500 до 4000 [10].

Значимый рост числа КП обусловлен, во-первых, увеличением доступности трансплантатов роговицы в связи с ростом количества донорских банков в развивающихся странах. Во-вторых, пересадка всей роговицы (сквозная кератопластика; СКП) постепенно замещается пересадкой ее отдельных слоев (ламеллярная кератопластика), что сопровождается снижением частоты отторжения трансплантата, вызванного избытком аллогенной ткани [28, 172].

«Исходы КП неоднородны и зависят от целого ряда факторов: исходной патологии роговицы реципиента, наличия сопутствующей патологии, качества и способа подготовки материала доноров, техники и объема хирургического вмешательства, течения послеоперационного периода, частоты рецидивов при наличии хронического заболевания глаза, количества кератопластик в анамнезе [15, 17].

Приживление донорской роговичной ткани может быть прозрачным или непрозрачным, вариантами последнего могут быть полупрозрачное или мутное приживление трансплантата, а также его расплавление. Полупрозрачное приживление не всегда является неблагоприятным исходом КП, так как позволяет восстановить целостность роговицы при перфоративных язвах и уменьшить субъективные жалобы пациента на слезотечение и светобоязнь при буллезной кератопатии» [15].

«Прозрачное приживление трансплантатов в течение первого года после операции отмечается при кератоконусе в 95% случаев, при посттравматических рубцах роговицы - в 82%, буллезной кератопатии - в 75%, кератитах - в 72%, ожоговых бельмах - в 11-38%» [11].

Однако, несмотря на наличие благоприятных исходов в целом ряде случаев, отторжение трансплантата роговицы является наиболее частым осложнением СКП в ранний послеоперационный период, ведущей причиной неуспеха пересадки роговицы [48].

Отторжение донорской ткани может быть локализовано в любом из клеточных слоев роговицы, включая эпителий, строму и эндотелий. При этом отторжение эндотелия относится к наиболее тяжелой для зрительных функций форме, что обусловлено невозможностью восстановления эндотелиальных клеток роговицы и развитием ее отека вследствие нарушения функций [48]. Клинически отторжение трансплантата характеризуется его отеком и наличием воспалительных клеток, как циркулирующих в передней камере, так и в виде преципитатов на эндотелиальных клетках трансплантата [96].

Ключевым прогностическим фактором приживления трансплантата остается статус ложа реципиента, в которое размещают донорскую ткань роговицы. Показано, что 2-летняя выживаемость трансплантата после сквозной кератопластики при наличии неваскуляризированного и невоспаленного ложа реципиента (пересадки «низкого риска») составляет около 90% [123]. Пациенты с отторжением трансплантата после пересадки роговицы или при наличии васкуляризированного и воспаленного ложа относятся к группе высокого риска

отторжения трансплантата при последующей КП, а уровень неуспеха составляет более 50%, несмотря на максимально возможную локальную и системную иммуносупрессивную терапию [165]. Данные результаты значительно хуже таковых для пациентов с трансплантатами почек, сердца или печени.

К развитию реакции отторжения приводят воспалительные процессы, вторичная глаукома, тяжелые ксерозы, аллергические и системные аутоиммунные заболевания, аллосенсибилизация вследствие пересадок солидных органов, в т.ч. костного мозга, переливания крови, беременности и т. д. [114].

Приусловииотсутствияфактороврискавысокаячастотапрозрачногоприживле нияроговичноготрансплантата (до 90% случаев) обусловлена особыми механизмами иммунной привилегии в переднем отрезке глаза (функционально-структурном объединении роговицы и передней камеры (ПК)),реализуемой посредством локальной и системной иммунорегуляции[4, 78, 145].

Термин «иммунная привилегия» был впервые предложен P. Medawar в конце 1940-х годов, после того как он обратил внимание на длительное выживание аллотрансплантатов кожи, помещенных в переднюю камеру глаза (ПК) [104]. Автор назвал обнаруженное им явление «иммунологической неосведомленностью» (immunological ignorance) - пассивным процессом изоляции чужеродных антигенов в ПК, которое объяснил отсутствием дренирующих лимфатических сосудов. Позднее в 1970-е годы KaplanH. и StreileinJ. продемонстрировали, что феномен, описанный П. Медаваром, по сути, является результатом активного и «девиантного» системного супрессивного иммунного ответа на антигены, помещенные в переднюю камеруглаза[115]. Данное явление получило название иммунного отклонения, связанного с передней камерой глаза - ACAID (англ. anteriorchamber - associated immunedeviation) [44]. ACAID - форма иммунологической толерантности к антигенам, попадающим в переднюю камеру глаза, которая заключается в подавлении антиген-специфической реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) при одновременной стимуляции гуморального иммунитета с продукцией антител, не фиксирующих комплемент [44, 112]. В

эксперименте на грызунах было показано, что F4/80+ антигенпрезентирующие клетки глаза (АПК), захватывая антигены в передней камере, через Шлеммов канал попадают в кровоток и мигрируют в краевую зону селезенки, где взаимодействуют с CD4+ Т-лимфоцитами, у5Т-клетками, B- и МЫК-клетками, приводя к образованию двух групп антиген-специфических регуляторных Т-клеток (Тге§Б): CD4+ CD25+ Тге§Б и CD8+ Тге§Б [12]. Принципиальная схема АСАГО представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 - Схема ACAID. Antigen - антиген, anteriorchamber - передняя камера, ciliarybody - цилиарное тело, iris - радужка, vitreousbody - стекловидное тело, APCs - антигенпрезентирующие клетки, F4/80- специфический маркер АПК, bloodstream - кровоток, spleen - селезенка, marginalzoneoffollicle - краевая зона фолликула, Tregcells - регуляторные Т-клетки, immuneresponse - иммунный ответ1

воспроизведено с https://mutagenetix.utsouthwestern.edu/phenotypic/phenotypic rec.cfm?pk=116.

При сквозной КП ортотопические аллотрансплантаты (слой эндотелиальных клеток роговицы) находятся в прямом контакте с передней камерой, и было высказано предположение, что антигены роговицы попадают в ПК во время трансплантации и вызывают ACAID [112].

В дальнейшем оно было подтверждено экспериментами SonodaY.B. и Streilein J.W., которые в модели на мышах с длительно сохраняющимися ортотопическими аллотрансплантатами роговицы показали антиген-специфическое подавление ГЗТ, напоминавшее ACAID [152].

Косвенное подтверждение получено в работах, продемонстрировавших, что отмена ACAID спленэктомией приводила к активному отторжению донорского роговичного трансплантата [113]. Известно, что для индукции ACAID помимо aß T-лимфоцитов требуются по меньшей мере еще две другие субпопуляции T-клеток:у5 T- и NKT- лимфоциты. Интересно, что у мышей, лишенных какой-либо из вышеуказанных популяций клеток, происходит аннулирование ACAID и резкое усиление иммунного отторжения аллотрансплантатов роговицы [149, 151]. В эксперименте, посвященном влиянию ACAID на пересадку роговицы, было показано, что индукция ACAID при интраокулярном введении аллогенных лимфоцитов в переднюю камеру глаза перед кератопластикой приводит к значительному улучшению приживления трансплантата роговицы у крыс [144].

Помимо иммунологической толерантности, индуцируемой ACAID, вклад в поддержание иммунной привилегии вносят и другие механизмы, имеющие чрезвычайно важное значение для успешного исхода КП.

Клетки роговицы (эндотелиального, эпителиального слоев) конститутивно синтезируют ряд мембраносвязанных молекул, защищающих ее от факторов воспаления, в частности, через прямой контакт с активированными лимфоцитами. Лиганд программируемой гибели клетки-1 - PDL-1 (англ. programmed death ligand-1) - это проапоптотическая молекула, высокие уровни экспрессии которой наблюдают в эндотелии роговицы человека [78, 145].

Взаимодействие PDL-1 с рецептором PD-1 на поверхности Т-клеток приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток, индукции апоптоза и

ингибированию продукции IFNy^ как следствие, лучшему приживлению трансплантата роговицы [145, 157]. В недавних работах по экспериментальной КП выявлены PDL-1 зависимые механизмы, способствующие выживанию донорской роговичной ткани. Так, истощение PDL-1 у реципиентов приводило к значительно более сильному непрямому праймированию Т-клеток и быстрому отторжению трансплантата по сравнению с интактными животными. Вместе с тем удаление PDL-1 из донорской ткани существенно не влияло на непрямое аллогенное распознавание, но способствовало повышенной аллореактивной инфильтрации Т-клеток и отторжению трансплантата [145]. Антагонист рецептора интерлейкина-1 (!Ь-1КА)постоянно продуцируется и является постоянным компонентом ВПК здорового глаза, активно поддерживает ACAID. В экспериментальной кератопластике были выделены два механизма, которые объяснили IL-IRA зависимую блокировку аллоиммунитета и отторжения трансплантата через активное подавление сенсибилизации (праймирования аллодеструктивных клеток Th1) и/или формирование антиген-специфической толерантности (ACAID) к донорским антигенам. Также было показано, что топическое введение IL-1RA стимулировало приживление донорских роговиц как в группе с низким, так и с высоким риском его отторжения в эксперименте [184].

Тромбоспондин-1 (TSP-1) представляет собой гликопротеин, принадлежащий к семейству эволюционных высококонсервативных кальций-связывающих белков. В глазу TSP-1 экспрессируется несколькими клеточными типами, а также обнаруживается во внутриглазных жидкостных средах ВПК и стекловидном теле. Известно, что этот белок поддерживает иммуносупрессирующие свойства ВПК, в частности, через контроль продукции TGFpi эпителием радужки, эндотелиальными клетками и АПК роговицы.

Более высокая частота отторжения трансплантата наблюдалась у null TSP-1 мышей по сравнению с животными дикого типа при моделировании воспалительного процесса. В ходе моделирования кератопластики в условиях воспаления было показано, что TSP-1 синтезируемый АПК ингибирует

созревание последних, регулирует миграцию в дренирующие лимфатические узлы и подавляет их способность к прямому праймированию Т-клеток [137].

Клетки эпителия и эндотелия роговицы конститутивно экспрессируют проапоптотическую молекулу FasL (CD95L). Взаимодействие FasL с Fas (CD95)ra поверхности мембран воспалительных клеток (нейтрофилов и эффекторных Т-клеток) приводит их к апоптотической гибели, способствуя выживанию донорской роговичной ткани [155].

Другим значимым трансмембранным белком, также конститутивно экспрессируемым клетками роговицы, является TRAIL (иначе Apo2L) -родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (англ. Tumornecrosisfactor - relatedapoptosis-inducingligand) [94].

TRAIL вовлекается в процесс апоптоза активированных Т-клеток и стимулирует пролиферацию антиген-специфичных регуляторных Т-лимфоцитов [80].

Несмотря на отсутствие в доступной литературе данных о прямой ассоциации экспрессии TRAIL с выживанием роговичного трансплантата, в одной из работ было продемонстрировано, что трансфекция донорских мышиных роговиц аденовирусом, содержащим ген TRAIL, приводила к значимому улучшению приживления кератотрансплантата [183].

Помимо описанных выше молекулярных факторов ВПК, во внутриглазной жидкости определяют ряд других растворимых иммунорегуляторных молекул, включая TGF-p2, регуляторные белки системы комплемента, альфа-меланоцитстимулирующий гормон (a-MSH), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), кальцитонин-ген-связанный пептид (CGRP), соматостатин, а также индоламин 2,3-диоксигеназу (IDO). Данные факторы участвуют в индукции толерантности иммунокомпетентных клеток, регуляции АПК, ингибировании комплемента и клеточного лизиса, опосредованного NK-клетками [136, 185].

В связи с отсутствием в роговице кровеносных и лимфатических сосудов перемещение иммунных клеток между роговицей и системным кровотоком/лимфоидными органами ограничено.

Данная «привилегия» поддерживается за счет экспрессии ряда антилимфо-и антиангиогенных факторов в роговице. Роговичный эпителий продуцирует растворимую рецепторную форму sVEGFR-1, связывающую VEGF-A, блокируя митогенный эффект последнего в отношении клеток эндотелия сосудов. Также и sVEGFR- 3 (несигнальный), конститутивно экспрессируемый клетками эпителия роговицы, проявляет антиангиогенную активность в качестве рецептора-ловушки для VEGF-C и VEGF-D, тем самым подавляя рост не только кровеносных, но и лимфатических сосудов [102].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шамхалова Ханика Магомедовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аладинская, И.В. Применение циклоспорина у больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата после реконструктивных операций на переднем отрезке глаза: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.00.08 / Аладинская Ирина Викторовна. - Москва, 2004. - 100 с.

2. Ананьева, Л.П. Перспективы применения микофенолата мофетила при системной склеродермии / Л.П. Ананьева // Современная ревматология. - 2009. -Т.3, №1. - С. 24-28.

3. Балаян, Т.Г. Дифференцированная тактика иммуносупрессивного лечения при кератопластике высокого риска: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.00.08 / Балаян Тамара Генриховна. - Москва, 2008. - 150 с.

4. Борзенок, С.А. Медико-биологические аспекты прогнозирования жизнеспособности сквозного трансплантата роговицы: автореф. ... дис. канд. мед. наук: 14.00.08 / Борзенок Сергей Анатольевич. - Москва, 1995. - 23 с.

5. Варданян, И.Р. Клинико-иммунологическая характеристика и лечение больных с ожогами глаз и послеожоговыми бельмами роговицы: автореф. ... дис. канд. мед. наук:14.00.08, 14.00.36 / Варданян Ирина Родиковна. - Москва, 2000. -23 с.

6. Горгиладзе, Т.У. Программированный анализ неудач при сквозной кератопластике / Т.У. Горгиладзе, О.И. Кочкарева, Э.Н. Соколова // Офтальмологический журнал. - 1986. - №2. - С. 92-96.

7. Гундорова, Р.А.Реконструктивные операции на глазном яблоке/ Р.А. Гундорова, Г.Г. Бордюгова, А.Г. Травкин. - М.: Медицина, 1983. - 224 с

8. Дронов, М. М. Руководство по кератопластике / М. М. Дронов // -С.Петербург. - 1997. - 130 с.

9. Использование неконсервированного донорского материала при сквозной пересадке роговицы / В.Г. Копаева [и др.]. - Москва, 1982. - 13 с.

10. Кильдюшов, Е.М. Перспективы развития кератопластики в Москве/ Е.М. Кильдюшов [и соавт.] // 0фтальмология.-2013. - Т. 10, № 2. - С. 5-7.

11. Комах, Ю.А. Клинико-цитохимические аспекты прогнозирования и профилактики помутнения трансплантата после кератопластики: автореф. ... дис. канд. мед. наук: 14.00.08 / Комах Юрий Алексеевич. - Москва, 1995. - 23 с.

12. Кугушева, А.Э. Прогнозирование,профилактика и лечение персистирующих эрозий и язв трансплантанта роговицы при сквозной кератопластике высокого риска: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.07 / Кугушева Анна Эдуардовна. - Москва, 2013. - 112 с.

13. Макаров, П.В. Осложнения тяжелой ожоговой травмы глаз: патогенез, анализ причин, профилактика и возможные пути оптимизации результатов лечения: дис. ... докт. мед. наук: 14.00.08 / Макаров Павел Васильевич. - Москва, 2003. - 341 с.

14. Мороз, З.И. Предоперационная метаболитная коррекция у реципиентов группы риска перед рекератопластикой на основании цитохимического исследования периферической крови/ З.И. Мороз // Избранные вопросы офтальмологии. - 1994 - С. 90-91.

15. Мороз, З.И.Современные аспекты кератопластики/ З.И. Мороз, Х.П. Тахчиди, Ю.Ю. Калинников // Новые технологии в лечении заболеваний роговицы: Мат. конф. - М., 2004. - С. 280-288.

16. Нероев, В.В.Интраокулярная и системная продукция эндотелина, эритропоэтина и VEGF-А при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии / В.В. Нероев [и соавт.] // Вестник КазНМУ.-2016. - №1. - С. 257262.

17. Оганесян, О.Г. Система хирургической реабилитации пациентов с эндотелиальной патологией роговицы: дис. ... докт. мед. наук: 14.01.07 / Оганесян Оганес Георгиевич. - Москва, 2011. - 308 с.

18. Пирогов, Ю.И.Состояние иммунитета при заболеваниях, травмах и трансплантации роговицы / Ю.И. Пирогов [и соавт]. // Офтальмохирургия и терапия. 2002. - Т. 2, № 1. - С. 29-47.

19. Пучковская, Н.А.Ожоги глаз/ Н.А Пучковская, С.А. Якименко, В.М. Непомнящая. - М. Медицина. - 2001. - 272 с.

20. Ченцова, Е. В. Система патогенетически обоснованного лечения ожоговой травмы глаз: Экспериментально-клиническое исследование: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.08 / Ченцова Екатерина Валериановна. - Москва, 1996. - 40 с.

21. Чехонин, В.П. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза/ В.П. Чехонин [и др.] // ВестникРАМН - 2012. - Т.67, №2. - С. 23-34.

22. Abud, T.B. A Clinical Trial Comparing the Safety and Efficacy of Topical Tacrolimus versus Methylprednisolone in Ocular Graft-versus-Host Disease / T.B. Abud [et al.] // Ophthalmology. - 2016. - Vol.123. - P.1449-1457.

23. Abudou, M. Immunosuppressants for the prophylaxis of corneal graft rejection after penetrating keratoplasty / M. Abudou [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2015. - CD007603.

24. Albuquerque, R.J. Alternatively spliced vascular endothelial growth factor receptor-2 is an essential endogenous inhibitor of lymphatic vessel growth / R.J. Albuquerque [et al] // Nat Med. - 2009. - Vol.15. - P. 1023-1030.

25. Allison, A.C. Mechanisms of action of mycophenolate mofetil in preventing acute and chronic allograft rejection / A.C. Allison, E.M. Eugui // Transplantation. - 2005. - Vol.80(2 Suppl). - P.181-190.

26. Allison, A.C. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action. Immunopharmacology / A.C. Allison, E.M. Eugui // 2000. - Vol.47. - P. 85118.

27. Ang, M. Descemet membrane endothelial keratoplasty / M. Ang [et al] // Br J Ophthalmol. - 2016. - Vol.100. - P.15-21.

28. Anshu, A. Risk of corneal transplant rejection significantly reduced with Descemet's membrane endothelial keratoplasty / A. Anshu, M.O. Price, F.W. Jr. Price // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119. - P. 536-540.

29. Asai, T. Blockade of the 4-1BB (CD137)/4-1BBL and/or CD28/CD80/CD86 costimulatory pathways promotes corneal allograft survival in mice / T. Asai [et al.] // Immunology. - 2007. - Vol. 121. - P. 349-358.

30. Bachmann, B.Corneal neovascularization riskfactor for graft failureand rejection after keratoplasty: Anevidence-basedmeta-analysis / B. Bachmann, R.S. Taylor, C. Cursiefen // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. -P.1300-1305.

31. Bachmann, B.O. Promotion of graft survival by vascular endothelial growth factor a neutralization after high-risk corneal transplantation / B.O. Bachmann [et al] // Archives of ophthalmology. - 2008. - Vol.126. - P. 71-77.

32. Bachmann, B.O. Transient postoperative vascular endothelial growth factor (VEGF)-neutralisation improves graft survival in corneas with partly regressed inflammatory neovascularization / B.O. Bachmann [et al.] // Br J Ophthalmol. - 2009. -Vol.93. - P.1075-1080.

33. Beauchesne, P.R. Cyclosporine A: A review of current oral and intravenous delivery systems / P.R.Beauchesne, N.S. Chung, K.M. Wasan // Drug Dev Ind Pharm. -2007. - Vol.33. - P. 211-220.

34. Birnbaum, F. Immunosuppression with cyclosporine A and mycophenolate mofetil after penetrating high-risk keratoplasty: A retrospective study / F. Birnbaum [et al.] // Transplantation. - 2005. - Vol.79. - P. 964-968.

35. Birnbaum, F. Mycophenolate mofetil (MMF) following penetrating high-risk keratoplasty: Long-term results of a prospective, randomised, multicentre study / F. Birnbaum [et al.] // Eye. - 2009. - Vol.23. - P. 2063-2070.

36. Birnbaum, F. An open prospective pilot study on the use of rapamycin after penetrating high-risk keratoplasty / F. Birnbaum [et al.] // Transplantation. - 2006. -Vol.81. - P.767-772.

37. Birnbaum, F. The new malononitrilamide immunosuppressant FK778 prolongs corneal allograft survival in the rat keratoplasty model / F. Birnbaum [et al.] // Eye. - 2007. - Vol.21. - P.1516-1523.

38. Bock, F. Novel anti (lymph) angiogenic treatment strategies for corneal and ocular surface diseases / F. Bock [et al.] // ProgRetin Eye Res. - 2013. - Vol. 34. - P. 89-124.

39. Borel, J.F. Effects of the new anti-lymphocytic peptide cyclosporin A in animals / J.F. Borel [et al.] // Immunology. - 1977. - Vol.32. - P.1017-1025.

40. Braida, M. Effect of cyclosporin A on the T-effector and T-suppressor cell response in contact sensitivity / M. Braida, J. Knop // Immunology. - 1986. - Vol.59. -P. 503-507.

41. Braude, L.S. Corneal allograft rejection. The role of the major histocompatibility complex / L.S. Braude, J.W. Chandler // SurvOphthalmol. - 1983. -Vol.27. - P. 290-305.

42. Calne, R.Y. Cyclosporin in cadaveric renal transplantation: 5-year follow-up of a multicentre trial / R.Y. Calne // Lancet. - 1987. - Vol.2. - P. 506-507.

43. Chatel, M.A. Sirolimus and mycophenolate as combination prophylaxis in corneal transplant recipients at high rejection risk / M.A. Chatel, D.F. Larkin // Am J Ophthalmol. - 2010. - Vol.150. - P.179-184.

44. Chauhan, S.K.Corneal Lymphatics: Role in Ocular Inflammation as Inducer and Responder of Adaptive Immunity / S.K. Chauhan, T.H. Dohlman, R. Dana // Journal of clinical & cellular immunology. - 2014. - Vol.5. - P. 256

45. Claerhout, I. The effect of duration and timing of systemic cyclosporine therapy on corneal allograft survival in a rat model/ I. Claerhout [et al.] // Graefes Arch ClinExpOphthalmol - 2001. - Vol.239. - P. 152-157.

46. Clayton, P.A. Mycophenolate versus azathioprine for kidney transplantation: A 15-year follow-up of a randomized trial / P.A. Clayton [et al.] // Transplantation. - 2012. - Vol.94. - P. 152-158.

47. Costa, D.C. Case-control study of subconjunctival triamcinolone acetonide injection vs intravenous methylprednisolone pulse in the treatment of endothelial corneal allograft rejection / D.C. Costa, R.S. de Castro, N. Kara-Jose // Eye. - 2009. -Vol.23. - P. 708-714.

48. Coster, D.J. The impact of corneal allograft rejection on the long-term outcome of corneal transplantation / D.J. Coster, K.A. Williams // American journal of ophthalmology. - 2005. - Vol.140. - P. 1112-1122.

49. Coster, D.J. A comparison of lamellar and penetrating keratoplasty outcomes: A registry study / D.J. Coster [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol.121. -P. 979-987.

50. Cunnusamy, K. Two different regulatory T cell populations that promote corneal allograft survival / K. Cunnusamy [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2010. - Vol.51. - P. 6566-6574.

51. Cursiefen, C. Inhibition of hemangiogenesis and lymphangiogenesis after normal-risk corneal transplantation by neutralizing VEGF promotes graft survival / C. Cursiefen [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2004. - Vol.45. - P. 2666-2673.

52. Cursiefen, C. Time course of angiogenesis and lymphangiogenesis after brief corneal inflammation / C. Cursiefen [et al.] // Cornea. - 2006. - Vol.25. - P. 443447.

53. Dana, M.R.Twenty-five-year panorama of corneal immunology: emerging concepts in the immunopathogenesis of microbial keratitis, peripheral ulcerative keratitis, and corneal transplant rejection / M.R. Dana, Y. Qian, P. Hamrah // Cornea. -2000. - Vol.19. - P. 625-643.

54. Dana, M.R. Topical interleukin 1 receptor antagonist promotes corneal transplant survival / M.R. Dana, J. Yamada, J.W. Streilein // Transplantation. - 1997. -Vol.63. - P.1501-1507.

55. Daniels, J.T. Corneal stem cells in review / J.T. Daniels [et al.] // Wound Repair Regen. - 2001. - Vol.9. - P. 483-494.

56. Dastjerdi, M.H. Effects of topical and subconjunctival bevacizumab in high-risk corneal transplant survival / M.H. Dastjerdi [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - Vol.51. - P. 2411-2417.

57. Dohlman, T.H. VEGF-trapafliberceptsignificantlyimproves long-term graft survivalin high-risk corneal transplantation / T.H. Dohlman [et al.] // Transplantation. -2015. - Vol.99. - P. 678-686.

58. Dohlman, T.H. E-Selectin Mediates Immune Cell Trafficking in Corneal Transplantation / T.H. Dohlman [et al.] // Transplantation. - 2016. - Vol.100. - P.772-780.

59. Ellenberg, D. Novel aspects of corneal angiogenic and lymphangiogenic privilege / D. Ellenberg [et al.] // Prog Retin Eye Res. - 2010. - Vol.29. - P. 208-248.

60. Emami-Naeini, P. Soluble vascular endothelial growth factor receptor-3 suppresses allosensitization and promotes corneal allograft survival / P. Emami-Naeini [et al] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2014. - Vol.252. - P.1755-1762.

61. Flechner, S.M. Calcineurin inhibitor-sparing regimens in solid organ transplantation: Focus on improving renal function and nephrotoxicity / S.M. Flechner, J. Kobashigawa, G. Klintmalm // Clin Transplant. - 2008. - Vol.22. - P. 1-15.

62. Friemann, S. Improvement of nephrotoxicity, hypertension, and lipid metabolism after conversion of kidney transplant recipients from cyclosporine to tacrolimus / S. Friemann [et al] // Transplant Proc. - 1998. - Vol.30. - P. 1240-1242.

63. Geba, G.P. Topical tacrolimus and cyclosporin A differentially inhibit early and late effector phases of cutaneous delayed-type and immunoglobulin E hypersensitivity / G.P. Geba, W. Ptak, P.W. Askenase // Immunology. - 2001. -Vol.104. - P. 235-242.

64. Gebhardt, B.M. Experimental corneal allograft rejection / B.M. Gebhardt, W. Shi // Immunol Res. - 2002. - Vol.25. - P.1-26.

65. Greenberg, A. Cyclosporine nephrotoxicity in cardiac allograft patients-A seven-year follow-up / A. Greenberg [et al.] // Transplantation. - 1990. - Vol.50. - P. 589-593.

66. Griffith, B.P. A prospective randomized trial of FK506 versus cyclosporine after human pulmonary transplantation / B.P. Griffith [et al.] // Transplantation. - 1994. - Vol.57. - P.848-851.

67. Grimaldo, S.Very late antigen-1 mediates corneal lymphangiogenesis / S. Grimaldo [et al.] // Investigativeophthalmology&visualscience. - 2011. - Vol.52. - P. 4808-4812.

68. Hajrasouliha, A.R. Vascular endothelial growth factor-C promotes alloimmunity by amplifying antigen-presenting cell maturation and lymphangiogenesis / A.R.Hajrasouliha [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2012. -Vol.53. - P. 1244-1250.

69. Han, D.C. Comparison of outcomes of lamellar keratoplasty and penetrating keratoplasty in keratoconus / D.C. Han [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2009. - Vol.148. - P. 744-751.

70. Harding, M.W. A receptor for the immunosuppressant FK506 is a cis-trans peptidyl-prolyl isomerase / M.W. Harding [et al.] // Nature. - 1989. - Vol.341. - P. 758760.

71. Hill, J.C. Immunosuppression in corneal transplantation / J.C. Hill // Eye. -1995. - Vol.9. - P. 247-253.

72. Hill, J.C. Corticosteroids in corneal graft rejection: Double versus single pulse therapy / J.C. Hill, A. Ivey // Cornea. - 1994. - Vol. 13. - P. 383-388.

73. Hill, J.C. Corticosteroids in corneal graft rejection. Oral versus single pulse therapy / J.C. Hill, R. Maske, P. Watson // Ophthalmology. - 1991. - Vol.98. - P. 329333.

74. Hill, J.C. The use of a single pulse of intravenous methylprednisolone in the treatment of corneal graft rejection. A preliminary report / J.C. Hill, R. Maske, P. Watson // Eye. - 1991. - Vol.5. - P. 420-424.

75. Hill, J.C. Systemic cyclosporine in high-risk keratoplasty: Long-term results / J.C. Hill // Eye. - 1995. - Vol.9. - P. 422-428.

76. Hori, J. Specific immunosuppression of corneal allograft rejection by combination of anti-VLA-4 and anti-LFA-1 monoclonal antibodies in mice / J. Hori [et al.] // Exp Eye Res. - 1997. - Vol.65. - P.89-98.

77. Hori, J. Effect of monoclonal antibody to VLA-4 on corneal allograft survival in mice / J. Hori [et al.] // Transplant Proc. - 1996. - Vol.28. - P.1990-1991.

78. Hori, J.B7-H1-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege of corneal allografts / J. Hori [et al.] // J Immunol. - 2006. - Vol.177. - P. 5928-5935.

79. Hos, D. Suppression of inflammatory corneal lymphangiogenesis by application of topical corticosteroids / D. Hos [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2011. -Vol.129. - P. 445-452.

80. Ikeda, T.Dual effects of TRAIL in suppression of autoimmunity: the inhibition of Th1 cells and the promotion of regulatory T cells / T. Ikeda [et al.] // JImmunol. - 2010. - Vol.185. - P. 5259-5267.

81. Ing, J.J.Ten-year postoperative results of penetrating keratoplasty / J.J. Ing [et al] // Ophthalmology. - 1998. - Vol.105. - P. 1855-1865.

82. Inoue, K. Corneal endothelial cell changes twenty years after penetrating keratoplasty / K. Inoue [et al.] // Jpn J Ophthalmol. - 2002. - Vol.46. - P. 189-192.

83. Inoue, K. Long-term outcome of systemic cyclosporine treatment following penetrating keratoplasty / K. Inoue [et al.] // Jap J Ophthalmol. - 2001. - Vol.45. - P. 378-382.

84. Joseph, A. Tacrolimus immunosuppression in high-risk corneal grafts / A. Joseph [et al.] // Br J Ophthalmol. - 2007. - Vol.91. - P. 51-55.

85. Jun, A.S. Prospects for gene therapy in corneal disease / A.S. Jun, D.F. Larkin // Eye. - 2003. - Vol.17. - P. 906-911.

86. Kamp, M.T. Patient-reported symptoms associated with graft reactions in high-risk patients in the collaborative corneal transplantation studies. Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group / M.T. Camp [et al.] // Cornea. - 1995.

- Vol.14. - P. 43-48.

87. Kawamoto, K.Delayed corneal epithelial wound healing after penetrating keratoplasty in individuals with lattice corneal dystrophy / K. Kawamoto [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2006. - Vol. 142. - P. 173-174.

88. Keane, M.C. A comparison of endothelial and penetrating keratoplasty outcomes following failed penetrating keratoplasty: A registry study / M.C. Keane [et al.] // Br J Ophthalmol. - 2016. - Vol.10. - P.1569-1575.

89. Kharod-Dholakia, B. Prevention and treatment of corneal graft rejection: Current practice patterns of the Cornea Society (2011) / B. Kharod-Dholakia [et al.] // Cornea. - 2015. - Vol. 34. - P. 609-614.

90. Khodadoust, A.A. Studies on the nature of the privilege enjoyed by corneal allografts / A.A. Khodadoust, A.M. Silverstein // Invest Ophthalmol. - 1972. - Vol.11.

- P.137-148.

91. Kim, H.K. Presurgical corticosteroid treatment improves corneal transplant survival in mice / H.K. Kim [et al.] // Cornea. - 2013. - Vol.32. - P.1591-1598.

92. Koay, P.Y. Opinions on risk factors and management of corneal graft rejection in the United kingdom / P.Y. Koay, W.H. Lee, F.C. Figueiredo // Cornea. -2005. - Vol.24. - P. 292-296.

93. Kotton, C.N. CMV: Prevention, diagnosis and therapy / C.N. Kotton // Amer J Transplant. - 2013. - Vol. 13. - P. 24-40.

94. Lee, H.O.TRAIL: a mechanism of tumor surveillance in an immune privileged site / H.O. Lee [et al.] // J Immunol. - 2002. - Vol.169. - P. 4739-4744.

95. Lee, R.M. Suturing techniques and postoperative management in penetrating keratoplasty in the United Kingdom / R.M. Lee [et al.] // ClinOphthalmol. -2012. - Vol.6. - P. 1335-1340.

96. Levin, L.A.Ocular Disease: Mechanisms and Management / L.A. Levin, D.M. Albert // Saunders. - 2010. - P. 65-73.

97. Ling, S. Clinical and experimental research of corneal lymphangiogenesis after keratoplasty / S. Ling [et al.] // Ophthalmologics - 2008. - Vol.222. - P. 308316.

98. Maguire, M.G. Risk factors for corneal graft failure and rejection in the collaborative corneal transplantation studies. Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group / M.G. Maguire [et al.] // Ophthalmology. - 1994. - Vol.101. -P. 1536-1547.

99. Maguire, O.Flow Cytometry and Solid Organ Transplantation: A Perfect Match / O. Maguire [et al.] // Immunol Invest. - 2014. - Vol. 43. - P. 756-774.

100. Maier, AK. Efficacy of postoperative immunosuppression after keratoplasty in herpetic keratitis / A.K. Maier [et al.] // Cornea. - 2011. - Vol.30. -P.1398-1405.

101. Marx, S.O. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells / S.O. Marx [et al.] // Circ Res. - 1995. - Vol.76. - P. 412-417.

102. Matsui, T.PEDF-derived peptide inhibits corneal angiogenesis by suppressing VEGF expression / T. Matsui [et al.] // Microvascular research. - 2012. -Vol.84. - P. 105-108.

103. Mayer, K. Synergistic antiherpetic effect of acyclovir and mycophenolate mofetil following keratoplasty in patients with herpetic eye disease:First results of a randomised pilot study / K. Mayer [et al.] // Graefes Arch ClinExpOphthalmol. - 2003. - Vol. 241. - P.1051-1054.

104. Medawar, P.B. Immunity to homologous grafted skin; the fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye/ P.B. Medawar // British journal of experimental pathology. -1948. -Vol. 29. - P. 58-69.

105. Miller, K. Successful engraftment of high-risk corneal allografts with short-term immunosuppression with cyclosporine / K. Miller [et al.] // Transplantation. -1988. - Vol. 45. - P.651-653.

106. Mochizuki, M. Preclinical and clinical study of FK506 in uveitis / M. Mochizuki [et al] // Curr Eye Res. - 1992. - Vol. 11(Suppl). - P. 87-95.

107. Mochizuki, M. Immunotherapy in ocular diseases / M. Mochizuki // Nihon Ganka Gakkai Zasshi. - 1992. - Vol. 96. - P. 1608-1634.

108. Morales, J.M. Sirolimus does not exhibit nephrotoxicity compared to cyclosporine in renal transplant recipients / J.M. Morales [et al] // Am J Transplant. -2002. - Vol. 2. - P. 436-442.

109. Morris, R.E. Mycophenolic acid morpholinoethylester (RS-61443) is a new immunosuppressant that prevents and halts heart allograft rejection by selective inhibition of T- and B-cell purine synthesis / R.E. Morris [et al] // Transplant Proc. -1990. - Vol. 22. - P. 1659-1662.

110. Mycophenolate mofetil in renal transplantation: 3-year results from the placebo-controlled trial. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Transplantation. - 1999. - Vol. 68. - P. 391-396.

111. Neyts, J. The novel immunosuppressive agent mycophenolate mofetil markedly potentiates the antiherpesvirus activities of acyclovir, ganciclovir, and

penciclovir in vitro and in vivo / J. Neyts, G. Andrei, E. De Clerq // Antimicrob Agents Chemother. - 1998. - Vol. 42. - P. 216-222.

112. Niederkorn, J.Y. Anterior chamber-associated immune deviation and its impact on corneal allograft survival / J.Y. Niederkorn // Current Opinion in Organ Transplantation. - 2006. - Vol. 11. - P. 360-365.

113. Niederkorn, J.Y. Theimmuneprivilegeofcornealgrafts / J.Y. Niederkorn //Journalofleukocytebiology. - 2003. - Vol. 74. - P.167-171.

114. Niederkorn, J.Y.Allergic airway hyperreactivity increases therisk for corneal allograft rejection / J.Y. Niederkorn [et al.] // Am J Transplant. - 2009. - Vol. 9. - P. 1017-1026.

115. Niederkorn, J.Y. High risk corneal allografts and why they lose their immune privilege / J.Y. Niederkorn //CurrOpin Allergy ClinImmunol. - 2010. - Vol. 10. - P. 493-497.

116. Ogawa, Y. A significant role of stromal fibroblasts in rapidly progressive dry eye in patients with chronic GVHD / Y. Ogawa [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - Vol. 42. - P. 111-119.

117. O'Grady, J.G. Tacrolimus versus microemulsifiedciclosporin in liver transplantation: The TMC randomised controlled trial / J.G. O'Grady [et al.] // Lancet. -2002. - Vol. 360. - P.1119-1125.

118. Oshiro, N. Dissociation of raptor from mTOR is a mechanism of rapamycin-induced inhibition of mTOR function / N. Oshiro [et al.] // Genes Cells. -2004. - Vol. 9. - P. 359-366.

119. Panda, A. Corneal graft rejection / A. Panda [et al.] // SurvOphthalmol. -2007. - Vol. 52. - P. 375-396.

120. Parker, D.G. A steroid-inducible promoter for the cornea / D.G. Parker [et al] // Br J Ophthalmol. - 2009. - Vol. 93. - P. 1255-1259.

121. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group // Lancet. - 1995. - Vol. 345. - P. 1321-1325.

122. Poon, A.C. Systemic cyclosporin A in high risk penetrating keratoplasties: A case-control study / A.C. Poon [et al.] // Br J Ophthalmol. - 2001. - Vol. 85. -P.1464-1469.

123. Price, F.W. Five-year corneal graft survival. A large, single-center patient cohort / F.W. Price [et al.] // Archives of ophthalmology. - 1993. - Vol. 111. - P. 799805.

124. Price, F.W. Evolution of Endothelial Keratoplasty: Where Are We Headed? / F.W. Price, M.T. Feng, M.O. Price // Cornea. - 2015. - Vol. 34(Suppl 10). -P. 41-47.

125. Qazi, Y. Corneal Allograft Rejection: Immunopathogenesis to Therapeutics / Y. Qazi, P. Hamrah // J Clin Cell Immunol. - 2013. - Suppl 9. - P.006.

126. Qian, Y. Blockade of CD40-CD154 costimulatory pathway promotes survival of allogeneic corneal transplants / Y. Qian [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - Vol. 42. - P. 987-994.

127. Qian, Y, Dana MR. Effect of locally administered anti-CD 154 (CD40 ligand) monoclonal antibody on survival of allogeneic corneal transplants / Y. Qian, M.R. Dana // Cornea. - 2002. - Vol. 21. - P. 592-597.

128. Randleman, J.B. Prevention and treatment of corneal graft rejection: Current practice patterns (2004) / J.B. Randleman, R.D. Stulting // Cornea. - 2006. -Vol. 25. - P. 286-290.

129. Rapuano, C.J. Indications for and outcomes of repeat penetrating keratoplasty / C.J. Rapuano [et al.] // Am J Ophthalmol. - 1990. - Vol. 109. - P.689-695.

130. Reinhard, T. Systemic mycophenolate mofetil avoids immune reactions in penetrating high-risk keratoplasty: Preliminary results of an ongoing prospectively randomized multicentre study / T. Reinhard [et a.l] // Transpl Int. - 2005. - Vol. 18. - P. 703-708.

131. Reinhard, T. Systemic mycophenolate mofetil in comparison with systemic cyclosporin A in high-risk keratoplasty patients: 3 years' results of a randomized

prospective clinical trial / T. Reinhard [et al.] // Graefes Arch ClinExpOphthalmol. -2001. - Vol. 239. - P. 367-372.

132. Reinhard, T. Systemic ciclosporinA in high-risk keratoplasties / T. Reinhard, R. Sundmacher, P. Heering // Graefes Arch ClinExpOphthalmol. - 1996. -Vol. 234. - P. 115-121.

133. Reis, A. Mycophenolate mofetil versus cyclosporin A in high risk keratoplasty patients: A prospectively randomised clinical trial / A. Reis [et al.] // Br J Ophthalmol. - 1999. - Vol. 83. - P.1268-1271.

134. Rose, M.L. Mycophenolate mofetil decreases antibody production after cardiac transplantation / M.L. Rose [et al.] // J Heart Lung Transplant. - 2002. - Vol. 21. - P. 282-285.

135. Rumelt, S. Systemic cyclosporin A in high failure risk, repeated corneal transplantation / S. Rumelt [et al.] // Br J Ophthalmol. - 2002. - Vol. 86. - P. 988-992.

136. Ryu, Y. H.Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase in human corneal cells as a local immunosuppressive factor / Y.H. Ryu, J.C. Kim // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - Vol. 48. - P. 4148-4152.

137. Saban, D.R.Thrombospondin-1 derived from APCs regulates their capacity for allosensitization / D.R. Saban [et al.] // J Immunol. - 2010. - Vol. 185. - P. 46914697.

138. Sangwan, V.S. Outcome of corneal transplant rejection: A 10-year study / V.S. Sangwan [et al.] // Clin Experiment Ophthalmol. - 2005. - Vol. 33. - P. 623-627.

139. Sawada, S. Novel immunosuppressive agent, FK506. In vitro effects on the cloned T cell activation / S. Sawada [et al.] // J Immunol. - 1987. - Vol. 139. - P.1797-1803.

140. Schöllhorn, L.Thrombospondin-1 as a Regulator of Corneal Inflammation and Lymphangiogenesis: Effects on Dry Eye Disease and Corneal Graft Immunology / L. Schöllhorn, F. Bock, C. Cursiefen // J OculPharmacolTher. 2015. - Vol. 31. - P. 376385.

141. Sehgal, S.N. Rapamycin: A novel immunosuppressive macrolide / S.N. Sehgal [et al.] // Med Res Rev. - 1994. - Vol. 14. - P. 1-22.

142. Sharif, Z. Corneal neovascularization: updates on pathophysiology, investigations & management / Z. Sharif, W. Sharif // Rom J Ophthalmol. - 2019. -Vol. 63. - P.15-22.

143. Shaw, K.T. Immunosuppressive drugs prevent a rapid dephosphorylation of transcription factor NFAT1 in stimulated immune cells / K.T. Shaw [et al.] // Proc Natl AcadSci U S A. - 1995. - Vol. 92. - P. 11205-11209.

144. She, S.C.Intracameral injection of allogeneic lymphocytes enhances corneal graft survival / S.C. She, L.P. Steahly, E.J. Moticka // Invest OphthalmolVis Sci - 1990. - Vol. 31. - P. 1950-1956.

145. Shen, L.The function of donor versus recipient programmed death-ligand 1 in corneal allograft survival / L. Shen [et al.] // J Immunol. - 2007. - Vol. 179. - P. 3672-3679.

146. Shimazaki, J. Efficacy and safety of long-term corticosteroid eye drops after penetrating keratoplasty: A prospective, randomized, clinical trial / J. Shimazaki [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119. - P. 668-673.

147. Siekierka, J.J. A cytosolic binding protein for the immunosuppressant FK506 has peptidyl-prolyl isomerase activity but is distinct from cyclophilin / J.J. Siekierka [et al] // Nature. - 1989. - Vol. 341. - P. 755-757.

148. Sit, M. Corneal graft outcome study / M. Sit [et al] // Cornea. - 2001. -Vol. 20. - P.129-133.

149. Skelsey, M. E.Gamma delta T cells are needed for ocular immune privilege and corneal graft survival / M.E. Skelsey, J. Mellon, J.Y. Niederkorn // J Immunol. -2001. - Vol. 166 - P. 4327-4333.

150. Sloper, C.M. Tacrolimus (FK506) in the management of high-risk corneal and limbal grafts / C.M. Sloper, R.J. Powell, H.S. Dua // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108. - P.1838-1844.

151. Sonoda, K. H.Long-term survival of corneal allografts is dependent on intact CDld-reactive NKT cells / K.H. Sonoda, M. Taniguchi, J. Stein-Streilen // J Immunol. - 2002 - Vol. 168 - P. 2028-2034.

152. Sonoda, Y.Impaired cell-mediated immunity in mice bearing healthy orthotopic corneal allografts / Y. Sonoda, J.W. Streilein // J Immunol. - 1993. - Vol. 150. - P. 1727-1734.

153. Sonoyama, H. Detection of cytomegalovirus DNA from cytomegalovirus corneal endotheliitis after penetrating keratoplasty / H. Sonoyama [et al.] // Cornea. -2010. - Vol. 29. - P. 683-685.

154. Streilein, J.W.The role of minor histocompatibility alloantigens in penetrating keratoplasty / J.W. Streilein, C. Arancibia-Caracamo, H. Osawa // Dev Ophthalmol. - 2003. - Vol. 36. - P. 74-88.

155. Stuart, P.M.The role of Fas ligand as an effector molecule in corneal graft rejection / P.M. Stuart [et al.] // European journal of immunology. - 2005. - Vol. 35. -P. 2591-2597.

156. Stumpf, T. Systemic tacrolimus in the treatment of severe atopic keratoconjunctivitis / T. Stumpf [et al.] // Cornea. - 2006. - Vol. 25. - P. 1147-1149.

157. Sugita, S.Human corneal endothelial cells expressing programmed death-ligand 1 (PD-L1) suppress PD-1+ T helper 1 cellsby a contact-dependentmechanism / S. Sugita [et al] // InvestOphthalmolVisSci. - 2009. - Vol. 50. - P. 263-272.

158. Sundmacher, R. Six years' experience with systemic cyclosporinA prophylaxis in high-risk perforating keratoplasty patients. A retrospective study / R. Sundmacher, T. Reinhard, P. Heering // Ger. J Ophthalmol. - 1992. - Vol. 1. - P. 432436.

159. Suryawanshi, A. Ocular neovascularization caused by herpes simplex virus type 1 infection results from breakdown of binding between vascular endothelial growth factor a and its soluble receptor / A.Suryawanshi [et al.] // J Immunol. - 2011. - Vol. 186. - P. 3653-3665.

160. Tamura, K. Interaction of tacrolimus (FK506) and its metabolites with FKBP and calcineurin / K. Tamura [et al.] // BiochemBiophys Res Commun. -1994. -Vol. 202. - P. 437-443.

161. Taylor, A.W. Ocular immune privilege / A.W. Taylor // Eye (Lond). -2009. - Vol. 23. - P.1885-1889.

162. Taylor, A.W.Suppression of nitric oxide generated by inflammatory macrophages by calcitonin gene-related peptide in aqueous humor / A.W. Taylor, D.G. Yee, J.W. Streilein // Investigative ophthalmology & visual science. - 1998. - Vol. 39.

- P. 1372-1378.

163. Taylor, A.L. Immunosuppressive agents in solid organ transplantation: Mechanisms of action and therapeutic efficacy / A.L. Taylor, C.J. Watson, J.A. Bradley // Crit Rev OncolHematol. - 2005. - Vol. 56. - P. 23-46.

164. The Australian Corneal Graft Registry. 1990 to 1992 report / Aust N Z J Ophthalmol. - 1993. - Vol. 21(2 Suppl). - P. 1-48.

165. The collaborative corneal transplantation studies (CCTS). Effectiveness of histocompatibility matching in high-risk corneal transplantation. The Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group / Archives of ophthalmology. - 1992.

- Vol. 110. - P. 1392-1403.

166. Theng, J. Distribution of cyclosporin A in the cornea after topical or oral administration / J. Theng [et al.] // J OculPharmacolTher. - 2002. - Vol. 18. - P. 83-88.

167. Thompson, R.W. Long-Term graft survival after penetrating keratoplasty / R.W. Thompson [et al.] // Ophthalmology. - 2003. - Vol. 110. - P. 1396-1402.

168. Trigui, A. Le rejet de greffe de cornée: implication du donneur et du receveur [Corneal graft rejection: donor and receiver implication] / A. Trigui [et al.] // J Fr Ophtalmol. - 2005. - Vol. 28. - P. 631-634.

169. Trotter, J.F. Sirolimus in liver transplantation / J.F. Trotter // Transplant Proc. - 2003. - Vol. 35. - P.193-200.

170. Uchiyama, E. Side-effects of anti-inflammatory therapy in uveitis / E. Uchiyama [et al.] // Semin Ophthalmol. - 2014. - Vol. 29. - P. 456-467.

171. Vanderheyden, M. Right atrial thrombosis in a heart transplant recipient after initiation of sirolimus / M. Vanderheyden, M. Goethals, F. Wellens // ActaCardiol. - 2005. - Vol. 60. - P. 229-232.

172. VanDooren, B.T. Endothelial cell density after deep anterior lamellar keratoplasty (Melles technique) / B.T. Van Dooren [et al.] // American journal of ophthalmology. - 2004. - Vol. 137. - P. 397-400.

173. Volker-Dieben, H.J.Beneficial effect of HLA-DR matching on the survival of corneal allografts / H.J. Volker-Dieben [et al.] // Transplantation. - 2000. - Vol. 70. -P. 640-648.

174. Wallace, G.R.The role of chemokines and their receptors in ocular disease / G.R. Wallace [et al.] // Prog Retin Eye Res. - 2004. - Vol. 23. - P. 435-448.

175. Wehrly, S.R. Cytomegalovirus keratitis after penetrating keratoplasty / S.R. Wehrly [et al] // Cornea. - 1995. - Vol. 14. - P. 628-633.

176. Wiederrecht, G.J. Mechanism of action of rapamycin: New insights into the regulation of G1-phase progression in eukaryotic cells / G.J. Wiederrecht [et al.] // Prog Cell Cycle Res. - 1995. - Vol. 1. - P.53-71.

177. Wiesner, R. A randomized double-blind comparative study of mycophenolate mofetil and azathioprine in combination with cyclosporine and corticosteroids in primary liver transplant recipients / R. Wiesner [et al.] // Liver Transpl. - 2001. - Vol. 7. - P. 442-450.

178. Williams K.A. Gene therapy for diseases of the cornea - A review / K.A. Williams, D.J. Coster // Clin ExperimentOphthalmol. - 2010. - Vol. 38. - P. 93-103.

179. Williams K.A. The immunobiology of corneal transplantation / K.A. Williams, D.J. Coster // Transplantation. - 2007. - Vol. 84. - P. 806-813.

180. Williams, K.A. Risk factors for human corneal graft failure within the Australian corneal graft registry / K.A. Williams [et al.] // Transplantation. - 2008. -Vol. 86. - P. 1720-1724.

181. Williams, K.A. Factors predictive of corneal graft survival. Report from the Australian Corneal Graft Registry / K.A. Williams [et al.] // Ophthalmology. - 1992. -Vol. 99. - P. 403-414.

182. Wood, K.J.Regulatory immune cells in transplantation / K.J. Wood, A. Bushell, J. Hester // Nature Reviews Immunology. - 2012. - Vol. 12. -P. 417-430.

183. Xie, L.Roles of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in corneal transplantation / L. Xie, W. Shi, P. Guo // Transplantation. - 2003. - Vol. 76. -P. 1556-1559.

184. Yamada, J.Interleukin-1 receptor antagonist therapy and induction of anterior chamber-associated immune deviation-type tolerance after corneal transplantation / J. Yamada [et al.] //Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2000. - Vol. 41. - P. 4203-8.

185. Yamada, Y.Mechanisms of immune suppression for CD8+ Tcells by human corneal endothelial cells via membrane-bound TGF beta / Y. Yamada [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - Vol. 51. - P. 2548-2557.

186. Yamazoe, K. Efficacy and safety of systemic tacrolimus in high-risk penetrating keratoplasty after graft failure with systemic cyclosporine/ K. Yamazoe [et al.] // Cornea. - 2014. - Vol. 33. - P. 1157-1163.

187. Zhang, X. Depletion of passenger leukocytes from corneal grafts: An effective means of promoting transplant survival? / X. Zhang [et al] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2009. - Vol. 50. - P. 3137-3144.

188. Zirm, E.K. EineerfolgreichetotaleKeratoplastik (A successful total keratoplasty). 1906 / E.K. Zirm // Refractive & corneal surgery. - 1989. - Vol. 5. - P. 258-261.