Лимбальная сотрансплантация в профилактике отторжения донорских роговиц при кератопластике высокого риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Тонаева, Хадижат Джанхуватовна

• Тонаева, Хадижат Джанхуватовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Тонаева, Хадижат Джанхуватовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ 5

ВВЕДЕНИЕ 6

ГЛАВА 1. Современные представления об особенностях

приживления сквозного трансплантата роговицы при кератопластике высокого риска и методах профилактики развития реакции отторжения

(обзор литературы) 14

1.1. Проблема кератопластики высокого риска на современном этапе 14

1.2. Синдром лимбальной недостаточности как фактор риска развития реакции отторжения трансплантата роговицы

при кератопластике высокого риска 15

1.3. Учение о гематоофтальмическом барьере и привилегированности роговицы в свете приживления сквозного трансплантата роговицы 17

1.4. Роль цитокинов в формировании реакции отторжения сквозного трансплантата роговицы 23

1.5. Достоинства и недостатки медикаментозной иммуносупрессивной терапии 24

1.6. Клеточная терапия как альтернатива фармакологической иммуносупрессии 28

1.7. ММСК-подобные клетки лимба 32 ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований 35

2.1. Характеристика материалов и методов исследования

на доклиническом этапе 36

2.1.1. Общая характеристика материала на доклиническом этапе

исследований 36

2.1.2. Разработка технологии первичной органотипической консервации аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами 38

2.1.3. Разработка технологии кригенной консервации аллогенных фрагментов лимба 42

2.1.4. Разработка технологии вторичной органотипической консервации аллогенных фрагментов лимба после дефростации 44

2.1.5. Характеристика методов исследования на доклиническом этапе 45

2.2. Характеристика материалов и методов исследования

на клиническом этапе 50

2.3. Методы статистической обработки результатов исследований 53

ГЛАВА 3. Результаты экспериментальных исследований

предоперационной подготовки аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами 54

3.1. Результаты разработки техники выделения фрагментов лимба из трупных донорских глаз 54

3.2. Результаты разработки технологии первичной органотипической консервации аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами 61

3.3. Разработка технологии криогенной консервации аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами 76

3.4. Разработка технологии вторичной органотипической консервации аллогенных фрагментов лимба после дефростации 80

3.5 Резюме 86

ГЛАВА 4. Результаты клинических исследований сотрансплантации аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами у реципиентов при кератопластике высокого риска 88

4.1. Особенности формирования групп пациентов с кератопластикой высокого риска на основе результатов клинико-цитохимического прогнозирования 88

4.2. Техника сотрансплантации донорской роговицы и аллогенных фрагментов лимба, прошедших предоперационную подготовку по разработанной технологии 90

4.3. Результаты клинических исследований функциональной активности аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами у реципиентов при кератопластике высокого риска 91

4.4. Результаты клинических исследований эффективности сотрансплантации аллогенных лимбальных фрагментов в профилактике отторжения донорских роговиц при кератопластике высокого риска 94

4.5. Резюме 100 ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ 101 ВЫВОДЫ 112 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 114 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 115

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК антигенпрезентирующие клетки

ДМСО диметилсульфоксид

ИФА иммуноферментный анализ

JICK лимбальные стволовые клетки

АФЛ аллогенные фрагменты лимба

МАТ моноклональные антитела

ММСК мультипотентные мезенхимные стромальные клетки

ACAID переднекамерно-ассоциированное иммунное отклонение

DMEM среда Игла в модификации Дульбекко

CTL цитотоксические Т-лимфоциты

HLA-G Human Leukocyte Antigens - человеческие лейкоцитарные антигены класса lb

IFNy интерферон гамма

IL-1 ß интерлейкин-1 бета

IL-IRA рецепторный антагонист интерлейкина-1

IL-2 интерлейкин-2

IL-4 интерлейкин-4

IL-6 интерлейкин-6

IL-10 интерлейкин-10

МНС Major Histocompability Complex - главный комплекс гистосовместимости

NKT Т-клетки натуральные киллеры

PBS фосфатно-солевой буфер

Thl Т-лимфоциты хелперы 1

Th2 Т-лимфоциты хелперы 2

T-reg регуляторные Т-лимфоциты

TGFa, р трансформирующий ростовой фактор-альфа, -бета

TNFa фактор некроза опухоли альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лимбальная сотрансплантация в профилактике отторжения донорских роговиц при кератопластике высокого риска»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Реакция тканевой несовместимости после кератопластики является одной из главных причин стойкого помутнения трансплантата роговицы и развивается у 5-70% пациентов в зависимости от исходной патологии и сроков послеоперационного наблюдения (Борзенок С.А., 1995, 2008; Комах Ю.А., 1995; Ченцова Е.В., 1996; Балаян Т.Г., 2008; Dua H.S., Azuara-Blanco А., 1999; Hill J.C., 2002).

Операции по пересадке трупных донорских роговиц пациентам с осложненными ожоговыми бельмами, васкуляризированными бельмами инфекционно-воспалительного генеза, помутнением трансплантата роговицы принято относить к кератопластике высокого риска (Копаева В.Г., 2002; Макаров П.В. и др., 2007; Балаян Т.Г., 2008; Rumelt S. et al., 2002; Kaminska A. et al., 2005; de Freitas A.M. et al., 2006).

В настоящее время профилактика возникновения реакции отторжения трансплантата донорской роговицы осуществляется исключительно посредством проведения локальной и системной иммуносупрессивной фармакотерапи. Однако локальное применение препаратов-иммуносупрессантов (глюкокортикоидов и цитостатиков) ограничено их недостаточным терапевтическим действием, а при системном и длительном применении - возникновением гепатопатий, нефропатий, вторичного иммунодефицита, активацией латентных вирусных инфекций (Каспаров А.А. и др., 2002; Robert P.Y. et al., 2001; Pleyer U., 2003; Tabbara K.F., 2008). Также известно, что 46% реципиентов с пересадкой донорской роговицы проявляют резистентность к иммуносупрессивной терапии (Балаян Т.Г., 2008). В этой связи проблема поиска инновационных методов профилактики отторжения донорских роговиц представляется актуальной.

В последние годы значительный интерес трансплантологов

проявляется к малой иммуносупрессивной терапии посредством

использования клеточно-тканевых сотрансплантатов с заданными

6

функциональными свойствами (Шумаков В.И. и др., 2009; Готье C.B., 2011; Girlanda R. et al., 2007). Изучение свойств мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (ММСК) костного мозга позволило установить, что они способны индуцировать иммунную толерантность при аллотрансплантации органов и тканей. Индукция иммунной толерантности происходит за счет блокировки активности эффекторных Т-клеток при аллогенной пересадке клеточно-тканевых сотрансплантатов (Majumdar М.К. et al., 2003), активации пролиферации Т-регуляторных клеток с супрессивными свойствами, стимуляции синтеза противовоспалительных пептидов и цитокинов (Aggarwal S., 2005), активации механизмов клеточной репарации и пролиферации в донорских тканях и органах (Шумаков В.И., 2009).

Особую роль в формировании иммунной толерантности играют неклассические молекулы HLA класса I (Rouas-Freiss N. et al. 1997; Hviid T.V., 2006). Так, экспрессия HLA-G создает условия толерантности, при которых аллогенные клетки, ткани и органы избегают иммунного надзора (Lila N. et al., 2001, 2002; Rieger L. et al., 2002; Hviid T.V. et al., 2005). В литературе представлены единичные работы, описывающие результаты исследования экспрессии молекул HLA-G при аллогенной трансплантации почки (Jin H.L. et al., 2012), легкого (Brugiere О. et al., 2009), кожи (Carosella E.D. et al., 2008), a также при других патологических состояниях (Gonzalez А. et al., 2012). Феномен экспрессии молекул HLA-G также описан и для различных клеточных популяций роговицы как в норме, так и при патологии (Le Discorde M. et al. 2003; Higa K. et al. 2006). Недавно обнаружены мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (ММСК) в глубоких слоях лимба глазного яблока (Du Y. et al. 2005; Polisetty N. et al., 2008; Li G.G. et al., 2010; Lim M.N. et al., 2012), реализующие эффект физиологической и репаративной регенерации роговицы (Du Y. et al. 2005; Dravida S. et al., 2005; Choong P.F. et al., 2007; Blazejewska E.A. et al., 2009). В этой связи при ряде патологических состояний некоторые офтальмологи производят трансплантацию аллогенных лимбальных фрагментов (Tsubota К. et al., 1999;

7

James E.S. et al., 2001) и аутологичных лимбальных фрагментов, выделенных с парного глаза реципиента (Grueterich М. et al., 2002).

Однако операции по трансплантации фрагментов лимба до настоящего времени не получили широкого распространения в связи с неоднозначностью представленных в литературе результатов их биологического действия, техническими сложностями их выделения, угрозой развития синдрома лимбальной недостаточности у реципиентов на парном глазу, риском отторжения аллогенных лимбальных трансплантатов и необходимостью длительного проведения иммуносупрессивной фармакотерапии.

В этой связи представляется актуальной разработка поэтапной технологии хирургического выделения, консервации и сотрансплантации аллогенных фрагментов лимба при кератопластике высокого риска, направленной на медико-социальную реабилитацию тяжелой категории пациентов.

Цель исследования

Разработка технологии предоперационной подготовки и сотрансплантации аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами для профилактики отторжения донорских роговиц при кератопластике высокого риска.

Задачи исследования

1 .Разработать технику микрохирургического выделения аллогенных фрагментов лимба из глаза донора-трупа с учетом топографо-анатомических особенностей расположения мультипотентных мезенхимных стромальных клеток.

2.Разработать технологию органопипической и криогенной консервации аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами.

3.Изучить в эксперименте морфологическую характеристику и функциональную активность аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами, подготовленных по предложенной технологии.

4.Изучить в клинике функциональную активность аллогенных фрагментов лимба с иммуносупрессивными свойствами, подготовленных по предложенной технологии, у реципиентов при кератопластике высокого риска.

5.Изучить в клинике эффективность сотрансплантации аллогенных фрагментов лимба, подготовленных по предложенной технологии, в профилактике отторжения донорских роговиц при кератопластике высокого риска.

Научная новизна результатов исследования

Определены топографо-анатомические зоны лимба, имеющие наибольшее скопление ММСК, на основе которых разработаны оптимальные подходы к технике микрохирургического выделения АФЛ из глаза донора-трупа для сотрансплантации при СКП высокого риска.

Установлен оптимальный период первичной органотипической консервации АФЛ равный 21-28 суткам, в процессе которого происходит экспрессия растворимой молекулы HLA-G5 (маркера иммунной толерантности клеток) на ММСК и максимальное накопление противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-IRA, TGFP) в консервационной среде.

Установлено, что оптимальный период вторичной органотипической консервации дефростированных АФЛ после криогенного хранения в Глазном тканевом банке равен 7-ми суткам и характеризуется восстановлением активности растворимой молекулы HLA-G5 (маркера иммунной толерантности клеток) на ММСК и максимальным накоплением

противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-IRA, TGF(3) в консервационной среде.

Установлено, что сотрансплантация АФЛ, прошедших предоперационную подготовку по предложенной технологии, при СКП высокого риска способствует повышению доли прозрачных приживлений донорских роговиц на 16,4% и снижению потери эндотелиальных клеток трансплантата роговицы на 9,7% в течение 1-го года после операции.

Установлена высокая информативность метода мониторинга провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в СЖ для прогнозирования прозрачного приживления трансплантатов роговицы и кризов отторжения после СКП высокого риска.

Практическая значимость результатов исследования

Разработанная технология предоперационной подготовки АФЛ включает два этапа: микрохирургическое выделение и консервацию клеточно-тканевого трансплантата. Первый этап - микрохирургическое выделение АФЛ из глаза донора-трупа, - должен проводиться в сроки до 18-ти часов после смерти донора с целью сохранения максимального резерва жизнеспособных клеток лимба. Техника микрохирургического выделения АФЛ позволяет сохранять герметичность глазного яблока для одномоментного выкраивания сквозного трансплантата роговицы из одного глаза донора-трупа. Второй этап - первичная органотипическая консервация, криоконсервация и дефростация, вторичная органотипическая консервация АФЛ, - необходим для активации функциональных (иммуносупрессивных, толерогенных и пролиферативных) свойств ММСК АФЛ с оптимальными сроками достижения этого эффекта на 21-28-е сутки консервации в жидких средах.

Среда Борзенка-Мороз (Раствор для хранения роговицы), разрешенная в Российской Федерации для клинического применения в офтальмологии,

пригодна для органотипической консервации ММСК АФЛ, выделенных по предложенной технологии.

Предложенная технология криогенной консервации АФЛ, предварительно прошедших стадию первичной органотипической консервации, позволяет длительно сохранять ММСК АФЛ в жизнеспособном состоянии; включает обязательный этап вторичной (предоперационной) органотипической консервации в течение 7-ми суток перед клиническим применением для восстановления функциональной активности ММСК АФЛ.

Одновременная сотрансплантация донорской роговицы и АФЛ с иммуносупрессивными свойствами, прошедших предоперационную подготовку по предложенной технологии, позволяет повысить количество прозрачных приживлений донорских роговиц при кератопластике высокого риска на 16,4% и снизить потерю эндотелиальных клеток трансплантата роговицы на 9,7% в течение 1-го года после операции.

Методика мониторинга локальной иммуносупрессии, включающая определение концентрации провоспалительных, противовоспалительных цитокинов, растворимой молекулы HLA-G5 в СЖ, у реципиентов после СКП высокого риска позволяет прогнозировать развитие кризов отторжения трансплантата роговицы.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Технология предоперационной подготовки выделенных с помощью микрохирургической техники АФЛ позволяет получать максимальное количество ММСК в минимальном объеме тканевого трансплантата и активировать их иммуносупрессивные, толерогенные и пролиферативные свойства в процессе органотипической консервации в среде Борзенка-Мороз и других жидких средах.

2.0птимальный период первичной органотипической консервации АФЛ равен 21-28 суткам и характеризуется активацией синтеза противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-IRA, TGFP) и растворимой

молекулы НЬА-С5 (маркера иммунной толерантности) ММСК; криогенная консервация АФЛ, предварительно прошедших стадию первичной органотипической консервации, длительно сохраняет ММСК в жизнеспособном состоянии в условиях криобанка (до 24 месяцев), но после размораживания АФЛ требуется проведение вторичной органотипической консервации в течение 7-ми суток.

З.Сотрансплантация АФЛ с иммуносупрессивными свойствами, прошедших предоперационную подготовку по предложенной технологии, позволяет повысить количество прозрачных приживлений трансплантатов донорских роговиц при кератопластике высокого риска на 16,4% и снизить потерю эндотелиальных клеток трансплантата роговицы на 9,7% в течение 1-го года после операции.

Внедрение в практику

Разработанная технология предоперационной подготовки и сотрансплантации АФЛ внедрена в практическую деятельность Глазного тканевого банка Центра фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем, Головной клиники ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» Минздрава России, Глазного банка Чебоксарского и Краснодарского филиалов ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и съездах: на 8-й и 10-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2009, 2012), 1Х-м Съезде офтальмологов России (Москва, 2010), V Всероссийском съезде трансплантологов (Москва,

2010), 2-м международном ежегодном конгрессе ЕиСогпеа (Вена, Австрия,

2011), Национальных научных конференциях с международным участием

«Филатовские чтения» (Одесса, Украина, 2011, 2012), на Научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию З.Алиевой (Баку, Азербайджан, 2013), на VI Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2013).

Диссертация апробирована в Центре фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем и на совместной конференции ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова» Минздрава России с кафедрой глазных болезней ГБОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И.Евдокимова Минздрава России с участием ведущих специалистов (докторов медицинских наук) по трансплантологии и иммунологии ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова» Минздрава России (Москва, 2013).

Публикации

Всего по теме диссертации имеется 21 публикация, 4 из которых - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов по теме диссертации, 3 - в иностранных изданиях. Получен 1 Патент РФ.

Объем и структура работы

Текст диссертации изложен на 138 страницах, содержит 18 таблиц и 19 рисунков. Работа состоит из введения и 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследований, две главы результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 233 источника, из них 49 отечественных и 184 иностранных.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современные представления об особенностях приживления сквозного трансплантата роговицы при кератопластике высокого риска и методах профилактики развития реакции отторжения

1.1. Проблема кератопластики высокого риска на современном

этапе

В настоящее время, несмотря на совершенствование микрохирургической техники, а также подходов к рациональному отбору и консервации трупного донорского материала, основными причинами мутного приживления трансплантата и показаниями к рекератопластике являются реакция отторжения аллотрансплантата роговицы в результате активации системы специфического (адаптивного) иммунитета, первичная и вторичная несостоятельность эндотелиальных клеток трансплантата, развитие вторичной глаукомы, рецидив первичного заболевания роговицы [11, 1,34, 40, 20,41,27,21, 18,31,8, 93, 168,55, 169, 171].

В связи с необходимостью прогнозирования биологического результата кератопластики (прозрачное или мутное приживление), разработкой протоколов предоперационной подготовки и послеоперационного ведения реципиентов было введено понятие: «группы пациентов высокого риска по кератопластике» или «кератопластика высокого риска» [106, 72, 118, 109]. Несмотря на то, что понятия «кератопластики высокого риска» у различных авторов несколько отличаются [232, 117, 189, 172, 136, 95, 167], основные критерии при этом совпадают:

- васкуляризация бельма;

- реакция иммунологического конфликта и отторжения трансплантата;

- бельма после воспалительных заболеваний роговицы;

- повторные трансплантации (ретрансплантации) роговицы.

Среди факторов риска развития реакции отторжения трансплантата указывают на васкуляризацию, воспаление, повторную и билатеральную сквозную кератопластику, наличие передних синехий и молодой возраст реципиента, рецидив герпес-вирусной инфекции [19, 26, 25, 33, 63, 104]. Возникновение реакции отторжения трансплантата роговицы является следствием выраженной активации системы адаптивного иммунитета реципиента, при которой донорская роговица (антиген) и антигенпрезентирующие клетки (АПК) донора (клетки Лангерганса или дендритные клетки), пассивно перенесенные с трансплантатом, так называемые лимфоциты-пассажиры [192, 163], выступают в роли главных индукторов эффекторных иммунных реакций в ткани трансплантата, вызывающих его повреждение или гибель [1, 16, 17, 231, 223, 172, 80, 230]. Интенсивность, продолжительность и исход иммунной реакции на трансплант определяются степенью антигенных различий между донором и реципиентом, особенностями трансплантата и ложа, в которое осуществляют пересадку (наличие сосудистой сети и лимфоидной ткани, содержание слабых (минорных) генов гистосовместимости), уровнем реактивности (толерантности) реципиента, наличием предшествующей перекрестной антигенной сенсибилизации реципиента, а также выбранной схемой иммунокоррекции [17, 14, 37, 112, 59, 226, 60, 66].

1.2. Синдром лимбальной недостаточности как фактор риска развития реакции отторжения трансплантата роговицы при кератопластике высокого риска

Кератопластика высокого риска часто сочетается с синдромом

лимбальной недостаточности (СЛН), который может быть либо причиной

помутнения роговицы, например, при аниридии и синдроме Стивена-Джонса

[121, 180], либо возникать вследствие поражения роговицы и зоны лимба,

например, при ожогах и травмах. В основе развития СЛН лежит повреждение

стволовых клеток роговицы, локализующихся в лимбе [139, 218, 220], чаще

15

всего поражается как эпителиальный, так мезенхимальный пул стволовых клеток.

Частичное или тотальное повреждение лимба при СЛН приводит к затруднению или отсутствию регенерации роговицы, что приводит к неизбежному помутнению кератотрансплантата [53, 124, 51].

В литературе описано множество способов сотрансплантации стволовых клеток лимба и роговицы при пересадках с высоким риском отторжения и выраженными признаками лимбальной недостаточности. В качестве лимбальных трансплантатов (АФЛ) используют:

- аутотрансплантаты лимба с билатерального глаза или от близких родственников [139]. Риск развития реакции отторжения в этом случае практически отсутствует, однако существенный недостаток данного способа - невозможность иссечения достаточно большого участка лимба, так как это может стать причиной ятрогенного синдрома лимбальной недостаточности в этом глазу;

- аутологичные лимбальные клетки, культивированные на различных носителях. В качестве носителя могут выступать: амниотическая мембрана [108, 142], фибриновый субстрат [213] и мягкая гидрогелевая контактная линза [191]. Применение данного способа ограничено технической сложностью формирования биоинженерной конструкции и дороговизной его выполнения [233];

- аллогенные лимбальные трансплантаты от доноров-трупов [221, 131]. Метод позволяет обеспечить расширенное использование донорского материала, однако в связи с отсутствием предварительных исследований на гистосовместимость между донором и реципиентом, а также присутствие в структуре нативного лимба антигенпрезентирующих клеток Лангерганса, запускающих эффекторный иммунный ответ [94], необходимо проведение длительной системной иммуносупрессивной терапии [42, 94, 186].

Исследования длительности функционирования аллогенного лимбального трансплантата, как источника малодифференцированных

16

клеток-предшественников роговичного эпителия, свидетельствуют о сроках от 9 месяцев до 3-х лет после пересадки [201, 85, 111, 138].

По мнению многих авторов, в дополнение к инсталляциям глюкокортикоидов, являющихся «золотым стандартом» в посттрансплантационном периоде, необходимо их системное применение, а также дополнительное применение препаратов: Такролимус (FK506), Азатиоприн и прежде всего - Циклоспорин А (местно и/или системно) [219, 215, 114,217, 92, 93].

Несмотря на то, что применение системной иммуносупрессии уменьшает количество отторжений лимбальных и роговичных аллотрансплантатов и способствует лучшим функциональным исходам, в ряде случаев отмечается субклиническое течение реакции отторжения аллогенного лимбального трансплантата и прогрессирует вопреки продолжительному применению Циклоспорина [221]. По данным литературы, уровень успеха аллогенной лимбальной трансплантации даже под прикрытием иммуносупрессивной фармакотерапии уменьшается с 85% до 75% в течение года и до 50% в течение трёх лет после операции [100, 62].

В литературе встречаются единичные сообщения о случаях нормального приживления аллогенных лимбальных трансплантатов у реципиентов без применения иммуносупрессивной терапии [43, 208].

1.3. Учение о гематоофтальмическом барьере и привилегированности роговицы в свете приживления сквозного трансплантата роговицы

Понятие иммунной привилегированности впервые было предложено в

1940-ых годах Нобелевским лауреатом, Р.В. Medawar с соавторами [158].

Они зафиксировали длительное выживание чужеродной ткани, помещенной

в переднюю камеру глаза и в мозг. Тогда, считалось, что у глаза и мозга

существует анатомический (гематоофтальмический) барьер и что низкий

процент отторжения трансплантатов происходит из-за «иммунологического

17

невежества» [158]. Однако, позже, феномен отсутствия развития реакции отторжения был объяснен J.W.Streilein и коллегами тем, что это происходит не только из-за «иммунологического невежества», а также из-за механизма активного иммунного подавления [211, 209, 164, 165]. В настоящее время, преобладают три главных теории патогенеза молекулярных механизмов иммунной привилегированности глаза:

первая - в глазу есть анатомические, клеточные и молекулярные барьеры;

вторая - переднекамерно-ассоциированное иммунное отклонение или переднекамерный гемато-офтальмический барьер (anterior chamber associated immune deviation - ACAID) [228, 227];

третья - иммунное подавление, которое обеспечивает микроокружение в глазу (immune suppressive microenvironment in the eye) [123].

Также показано, что клетки эпителия роговицы, кератоциты и эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы класса II МНС (Major Histocompability Complex - главный комплекс гистосовместимости), а экспрессируют только низкие уровни молекул класса I МНС [210, 224]. Это означает, что главной мишенью при реакции отторжения становятся не антигены МНС, а минорные Н-антигены в роговичных аллотрансплантатах [202]. Кроме того, дендритные клетки II класса МНС-позитивные и макрофаги, отсутствующие в центральной зоне нормальной роговой оболочки, могут обнаруживаться только на периферии роговицы - у лимба [210].

В подтверждение третьей теории «иммунной привилегированности»

роговицы было обнаружено, что профиль цитокинов с преобладанием

противовоспалительных (IL-10) и иммуносупрессирующих (TGFß),

содержащихся во влаге передней камеры способствует снижению активности

клеток Лангерганса (дендритных клеток) в тканях роговицы [84, 204, 205,

199]. Обнаруженное присутствие малого числа мультипотентных

мезенхимных стволовых клеток (ММСК) по фенотипу сходных с

18

костномозговыми, которые не экспрессируют HLA-антигены (Human Leukocyte Antigens - человеческие лейкоцитарные антигены) класса II в нормальной роговой оболочке, но возможно, играющих роль зрелых антигенпрезентирующих клеток (АПК) [110], способствует тому, что роль представления антигена в регионарных лимфатических узлах после трансплантации донорской роговицы выполняют, главным образом, АПК реципиента с экспрессированными молекулами класса II МНС на их поверхности, а не АПК донора [202, 203]. Таким образом, учитывая вышеперечисленное, а также то, что здоровая, неповрежденная роговица не содержит кровеносных и лимфатических сосудов, становится понятным, почему временной интервал между трансплантацией донорской роговицы, распознаванием антигена в регионарных лимфатических узлах и возникновением эффекторного ответа повреждающего трансплантат значительно удлиняется [76].

Главным механизмом эффекторного ответа в реакции отторжения трансплантата роговицы, как считают, является реакция гиперчувствительности замедленного типа, с реакцией, предназначенной для антигенов минорных Н-генов гистосовместимости, а не атаки цитостатическими Т- клетками и молекул МНС донора [202, 203].

Таким образом, можно заключить, что посттрансплантационный иммунный ответ при пересадке роговицы менее выражен по сравнению с иммунной реакцией при пересадке других органов и тканей, не только благодаря анатомическим особенностям строения роговицы, но также и ее низкой антигенности при развитии вышеописанных механизмов представления антигена и эффекторного ответа.

Важнейшей генетической системой иммунологического распознавания

и взаимодействия клеток организма в иммунном ответе, как уже

упоминалось, является МНС, или система HLA в которую входят не только

гены контролирующие трансплантационные антигены, но и структуры,

определяющие силу иммунного ответа, а также синтез поверхностных

19

клеточных молекул. Выделяют два класса антигенов HLA: к классу I относятся антигены А, В и С, к классу II - антигены DR, DP и DQ [65, 71].

МНС кодирует два набора молекул класса I HLA, которые назвали классом 1а (классические) и классом Ib (неклассические) молекулы. Класс молекулы 1а включает генетические продукты HLA-A, HLA-B и HLA-C локусов и характеризуется широкой тканевой экспрессией и высокой степенью полиморфизма, в противоположность, класс молекулы Ib включает генетические продукты HLA-E, HLA-F и HLA-G локусов и характеризуется реструктурированным тканевым распределением и ограниченным полиморфизмом. Помимо того, что эти антигены представлены на ядро-содержащих клетках, классические и неклассические молекулы класса I HLA присутствуют в сыворотке в растворимой форме (sHLA-I). Сывороточный уровень sHLA-I молекул может быть существенно увеличен при множестве физиологических и патологических состояний, таких как беременность, острые эпизоды отторжения после органных аллотрансплантаций, криза болезни «трансплантат против хозяина», после костномозговой трансплантации, при аутоиммунных заболеваниях, вирусных инфекциях и при злокачественных новообразованиях [178].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тонаева, Хадижат Джанхуватовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

¡.Абрамов В.Г. Болезнь трансплантата. -Ярославль, 1972. - С. 21, 215.

2.Аладинская И.В. Применение циклоспорина у больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата после реконструктивных операций на переднем отрезке глаза // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2004. -С. 8,21-22.

3.Аскаров М.Б. Трансплантация аутологичных клеток костного мозга для лечения длительно незаживающих язв желудка // Автореф. дисс. ...докт. мед. наук. - М., 2009. - 46 с.

4.Аскаров М.Б., Онищенко H.A. Влияние мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга на морфофункциональное состояние тимуса и селезенки, иммунный (цитокиновый) статус и регенерацию длительно незаживающих аутоиммунных язв желудка у крыс // Вестник транспл. и искусств, органов. - 2009. - №1. - С. 36-40.

5.Балаян Т.Г. Дифференцированная тактика иммуносупрессивного лечения при кератопластике высокого риска // Дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2008.-С. 123-124.

6.Берсенев A.B. Трансплантация клеток эмбриональной печени и стволовых клеток костного мозга для коррекции дислипидемии и ранних стадий атерогенеза // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2003. - 24 с.

7.Борзенок С. А. Медико-биологические аспекты прогнозирования жизнеспособности сквозного трансплантата роговицы // Автореф. дисс. ...канд. мед. наук - М., 1995. - 23 с.

8.Борзенок С.А. Медико-технологические и методологические основы эффективной деятельности глазных тканевых банков России в обеспечении операций по сквозной трансплантации роговицы// Дисс. ... докт. мед наук. -М., 2008.-308 с.

9.Варданян И.Р. Клинико-иммунологическая характеристика и лечение больных с ожогами глаз и послеожоговыми бельмами роговицы // Дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2000. - С. 151-164.

Ю.Великий Д.А., Закирьянов А.Р., Поздняков О.М., Онищенко H.A. Трансплантация клеток костного мозга и пуповинной крови как способ коррекции аутоиммунных механизмов развития сахарного диабета I типа // Вестник транспл. и искусств, органов. - 2009. - №2. - С. 67-74.

11 .Войно-Ясенецкий В.В. Тканевая несовместимость и пути ее преодоления. - М.: Медицина, 1965. - 294 с.

12.Волков В.В., Хавинсон В.Х., Пасхина М.Н., Пирогов Ю.И. Иммунологическая диагностика и прогнозирование приживления кератотрансплантатов // Вестн. офтальмол. - 1986. - Т. 102, № 5. - С. 27-31.

13.Готье C.B. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов. - Тверь, Триада. - 2011. - 472 с.

14.Дронов М.М., Пирогов Ю.И. Состояние иммунитета у больных с заболеваниями и травмами роговицы // Вестн. офтальмол. - 1991., №3 - С. 48-52.

15.Егорова Э.В., Захарова Э.И. Профилактика и борьба с осложнениями в раннем послеоперационном периоде после экстракции катаракты с имплантацией интраокулярной линзы //Оптико-реконструктивные операции и аллопластика в офтальмологии: Научные труды. - М., 1974. - С. 52-60.

16.Илуридзе C.JI. Значение клеточного и гуморального иммунитета при кератопластике в клинике // Автореф. дис. ... канд. мед. наук - М., 1981. - С. 20-22.

17.Илуридзе С.Д., Зайцева Н.С., Гундорова P.A., Бордюгова Г.Г. Иммунологические обоснования к выбору методов хирургического и терапевтического лечения больных с кератопластикой // Офтальмол. журн. -1983. -№3- С. 169-174.

18.Каспаров A.A. Применение консервированного донорского материала в ургентной кератопластике при гнойных поражениях роговицы // Рос. мед. журн. - 2001. - №5 - С. 16-19.

19.Каспаров A.A. Офтальмогерпес. - М., Медицина - 1994 - С. 224.

20.Каспаров A.A. Эндотелий трансплантата донора после сквозной кератопластики // Вестн. офтальмол. - 1990. - Т. 106, №5. - С. 12-17.

21.Каспаров A.A., Аладинская И.В. О возможностях иммуносупрессивной терапии при реконструктивной кератопластике // Вестн. офтальмол. - 2002. - Т. 118, №4. - С. 16-18.

22.Каспаров A.A., Аладинская И.В. Комбинированное применение циклоспорина при сквозной кератопластике // Актуальные вопросы офтальмологии. М., 2000 -Ч. 2 - С. 146-147.

23.Катаргина Л.А., Архипова Л.Т. Увеиты: патогенетическая иммуносупрессивная терапия // Аутоиммунные болезни - М., 2004. - С. 7288.

24.Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. - СПб.: Фолиант, 2008.-550 с.

25.Комах Ю.А., Мороз З.И., Борзенок С.А. Современное состояние проблемы повторной пересадки роговицы (обзор литературы) // Офтальмохирургия. - 1997. - №1. - С. 19-27.

26.Комах Ю.А. Клинико-цитохимические аспекты прогнозирования и профилактики помутнения трансплантата после рекератопластики // Дисс. ... канд. мед. наук. -М., 1995. - 98 с.

27.Копаева В.Г. Глазные болезни. - М., 2002. - С. 202-244.

28.Крашенинников М.Е. Использование мезенхимальных стволовых и прогениторных клеток костного мозга для разработки новых биотехнологий в трансплантологии // Дисс. ... канд. мед. наук. -М., 2006. - 148 с.

29.Кротова Е.В. Клинико-иммунологические аспекты рекератопластики различными видами донорского материала // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1994. - 24 с.

30.Макаров П. В. Балаян Т. Г., Оганесян О. Г., Слепова О. С. Быковская Г.Н., Илуридзе C.J1. Исследование эффективности применения циклоспорина у больных с высоким риском отторжения кератотрансплантата. Сообщение 1. Результаты клинического наблюдения // Вестн. офтальмол. - 2007. - Т. 123. -№4. - С. 14-19.

31.Мороз З.И. Современные аспекты кератопластики // Сборник научных статей. Всероссийская научно-практ. конф. «Фед. Чт.-2004». - М., 2004.-С. 280-288.

32,Онищенко H.A., Клименко Е.Д., Поздняков О.М., Берсенев A.B. Клеточная терапия как способ коррекции патогенетических нарушений при дислипидемии и на ранних стадиях атеросклероза // Вестник РАМН. - 2006. -№9_Ю.-С. 88-95.

33.Пирогов Ю.И., Дронов М.М., Першин К.Б. и др. Состояние иммунитета при заболеваниях, травмах и трансплантации роговицы // Офтальмохирургия и терапия. - 2002. - Т. 2, №1 - С. 29-47.

34.Пучковская H.A., Шульгина Н.С., Минеев Н.Г., Игнатов Р.К. Иммунология глазной патологии. - М.: Медицина, 1983. - С. 208.

35.Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1998. - С. 200.

36.Сабурина И.Н. Эпителио-мезенхимальная пластичность мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в норме и патологии (экспериментальное исследование) // Дисс. ... докт. биол. наук. - М., 2010. -С. 26-43.

37.Слепова О.С. Практическое значение исследования цитокинов при заболеваниях глаз // Тезисы, докл. Ч. 2., VII съезда офтальмологов России. -М., 2000.-С. 159-160.

38.Слепова О.С. Органоспецифический аутоиммунитет при воспалительной патологии сетчатки и увеального тракта. Патогенез, диагностика, обоснование терапии // Дисс. ... докт. биол. наук. - М., 1991. -С. 221-227.

39.Степанова О.И. Трансплантация клеток костного мозга для коррекции патогенетических нарушений при сахарном диабете 2 типа // Автореф. дисс. ...канд. биол. наук. - М., 2009. - 29 с.

40.Ченцова Е.В. Особенности сквозной кератопластики при эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы // Патология оптических сред глаза. - М., 1989. - С. 57-60.

41.Ченцова Е.В. Система патогенетически обоснованного лечения ожоговой травмы глаз //Автореф. дисс. ... докт. мед. наук - М., 1996. - 40 с.

42.Чернецкий И.С. Оптимизация отдаленных результатов лечения особо тяжелых ожогов глаз на основе рациональной схемы хирургической реабилитации // Дисс.....канд. мед. наук - М., 2009. - 180 с.

43.Черныш В. Ф., Бойко Э. В., Шишкин М. М. Лимбальная трансплантация в лечении и зрительной реабилитации пациентов с тяжёлыми химическими ожогами глаз // Вестн. офтальмол. -2004. - Т. 120. -№2. - С. 8-11.

44.Шиманский В.А., Кушнир В.А., Фролов В.И. и др. Применение аутологичных клеток костного мозга для торможения разрушения структуры хряща при остеоартрозе коленных суставов // Глава в монографии «Биологические резервы клеток костного мозга и коррекция органных дисфункций». - М., 2009. - С. 213-226.

45.Шумаков В.И., Онищенко H.A. Биологические резервы клеток костного мозга и коррекция органных дисфункций. - Москва, Лавр, 2009. -307 с.

46.Юрченко Т.Н., Шарлай Т.М., Волков В.В. и др. Криоконсервация в трансплантации роговицы. - Киев, Наук, думка, 1986. - С. 152.

47.Ярилин И.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. - 1997. - №5. - С. 7-14.

48.Ярилин A.A., Донецкова А.Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор Foxp3 // Иммунология. - 2006. - № 3. - С. 176-188.

49.Ярилин И.А. Основы иммунологии. - Москва, Медицина, 1999. -С.427-429; 560-563.

50.Aggarwal S, Pittenger MF. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses // Blood. - 2005. - Vol.105. - P. 1815-1822.

51.Aldave A.J., Hollander D.A., Branco B., Crawford B., Abbott R.L.. Primary graft failure associated with epithelial downgrowth: a case report // BMC Ophthalmol. - 2005. - Vol. 25 - №1. - P. 11.

52.Al-Torbak A., Malak M., Teichmann K.D., Wagoner M.D.. Presumed stromal graft rejection after deep anterior lamellar keratoplasty // Cornea. - 2005. Vol.24-№2 -P.241-3.

53.Anderson D.F., Ellies P., Pires R.T. et al.. Amniotic membrane in partial limbal stem cell deficiency // Br J Ophthalmol. -2001. -Vol.85. -P.567-575.

54.Aoki K., Kurooka M., Chen J.J. et al. Extracellular matrix interacts with soluble CD95L: retention and enhancement of cytotoxicity //Nat Immunol. - 2001.-Vol. 2. -P. 333 .

55.Ardis S., Di Quirico G., Barahmandpour S., Marcucci M., Giannarini C. Quality control of 2721 cornea transplantations of issued by Center of Corneal Analysis and conservation by the Bank of Tissue and Cells of Tuscany // Transplant Proc. - 2003. - Vol. 35. - №5 - P. 2029-30.

56.Ardjomand N., Berghold A., Reich M.E. Loss of corneal Langerhans cells during storage in organ culture medium, Optisol and McCarey-Kaufman medium // Eye. - 1998. - Vol. 12. - P. 134-138.

57.Bainbridge D.R., Ellis S.A., Sargent I.L. HLA-G suppresses proliferation of CD4(+) T-lymphocytes // J Reprod Immunol. - 2000. - Vol. 48. - P. 17.

58.Bartholomew A., Sturgeon C., Siatskas M. et al. Mesenchymal stem cells suppress lymphocyte proliferation in vitro and prolong skin graft survival in vivo // Exp Hematol. - 2002. - Vol. 30. - P.42^8.

59.Bertelmann E., Reinhard T., Pleyer U. Current practice of immune prophylaxis and therapy in perforating keratoplasty. A survey of members of the Cornea Section of the German Ophthalmological Society // Ophthalmologe. -2003.-Vol. 100-№ 12.-P. 1031-1035.

60.Bertelmann E., Pleyer U. Immunomodulatory therapy in ophthalmology -is there a place for topical application? // Ophthalmologica. - 2004. - Vol. 218. -№6.-P. 359-367.

61.Bianco P., Riminicci M., Gronthos S., Robey P.G. Bone marrow stromal stem cells: nature, biology and potential application // Stem Cells. - 2001. - Vol. 19. - P.180-192.

62.Birnbaum F., Bohringer D., Sokolovska Y., Sundmacher R., Reinhard T. Immunosuppression with cyclosporine A and mycophenolate mofetil after penetrating high-risk keratoplasty: a retrospective study // Transplantation - 2005. - Vol. 27; 79. - №8. - P. 964-968.

63.Biswas S., Suresh P., Bonshek R.E., Corbitt G., Tullo A.B., Ridgway A.E. Graft failure in human donor corneas due to transmission of herpes simplex virus // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84. - № 7. - P. 701-705.

64.Blazejewska E.A., Schlôtzer-Schrehardt U., Zenkel M. et al. Corneal limbal microenvironment can induce transdifferentiation of hair follicle stem cells into corneal epithelial-like cells // Stem Cells. - 2009. - Vol.27. -P.642-652.

65.Bodmer L.G. et al. Nomenclature for factors of the HLA system // Hum. Immunol. - 1995. - Vol. 43. - P. 149

66.Bohringer D., Spierings E., Enczmann J., Bohringer S., Sundmacher R., Goulmy E, Reinhard T. Matching of the minor histocompatibility antigen HLA-Al/H-Y may improve prognosis in corneal transplantation // Transplantation -2006.-Vol. 27; 82.-№ 8. - P.1037-1041.

67.Bosnar D., Dekaris I., Gabric N., Markotic A., Lazic R., Spoljaric N. Influence of interleukin-1 alpha and tumor necrosis factor-alpha production on corneal graft survival // Croat Med. J. - 2006. - Vol. 47. - №1. - P.59-66.

68.Brandacher G., Margreiter R., Fuchs D. Implications of IFN-gamma-mediated tryptophan catabolism on solid organ transplantation // Curr. Drug Metab. - 2007. - Vol. 8. -№ 3. - P. 273-282.

69.Brugiere O., Thabut G., Pretolani M. et al. Immunohistochemical study of HLA-G expression in lung transplant recipients // Am. J. Transplant. - 2009. -Vol. 9. - №6. - P.1427-1438.

70.Carosella E.D., Moreau P., Lemaoult J. et al. HLA-G: from biology to clinical benefits // Trends. Immunol. - 2008. -Vol.29. -№3. -P.125-132.

71.Carpenter C.B. Главный комплекс гистосовместимости - Внутренние болезни под ред. Т.Р. Харрисона - М., 2005. - книга 5. - С. 2138-2146.

72.CCTS: The collaborative corneal transplantation studies. Effectiveness of histocompatibility matching in high-risk corneal transplantation // Arch. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 110. - P. 1392-1403.

73.Chee K.Y.,Kicic A.,Wiffer S.J. Limbal stem cells: the search for a marker // Clin. Experiment Ophthalmol. -2006. - Vol.34. №1. -P.64-73.

74.Chen Z., de Paiva C.S., Luo L. et al. Characterization of putative stem cell phenotype in human limbal epithelia // Stem Cells. - 2004. - Vol. 22(3). -P.355-366.

75.Cheng L, Qasba P, Vanguri P et.al. Human mesenchymal stem cells support megakaryocyte and pro-platelet formation from CD34+ hematopoietic progenitor cells // J Cell Physiol. - 2000. - Vol.184. - P.58-69.

76.Chong E.M., Dana M.R. Graft failure IV. Immunologic mechanisms of corneal transplantat rejection // Int. Ophthalmol. - 2008. -Vol. 28. -P.209.

77.Choong P.F., Mok P.L., Cheong S.K. et al. Mesenchymal stromal celllike characteristics of corneal keratocytes // Cytotherapy. - 2007. - Vol.9. - P.252-258.

78.Colter D.C., Class R., DiGirolamo C.M., Prockop D.J. Rapid expantion of recycling stem cells in cultures of plastic-adgerent cells from human bone marrow // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 3213-3218.

79.Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E et al. Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions // Blood. - 2006. - Vol.107. - P.367-372.

80.Coster D.J., Williams K.A. The impact of corneal allograft rejection on the long-term outcome of corneal transplantation // Am. J. Ophthalmol. - 2005. -Vol. 140.-№6.-P. 1112-1122.

81 .Cotsarelis G, Cheng SZ, Dong G, Sun TT, Lavker RM. Existence of slow-cycling limbal epithelial basal cells that can be preferentially stimulated to proliferate: implications on epithelial stem cells // Cell. - 1989. - Vol.7. - P.201-209.

82.Creput C., Le Friec G., Bahri R. et al. Detection of HLA-G in serum and graft biopsy associated with fewer acute rejections following combined liverkidney transplantation: possible implications for monitoring patients //Hum Immunol. -2003. -Vol.64. -P. 1033-1038.

83.Cursiefen C., Wenkel H., Martus P. et al. Impact of short-term versus long-term topical steroids on corneal neovascularization after non-high-risk keratoplasty. Graefes // Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 239. - №7. -P. 514-521.

84.Dana M.R., Dai R., Zhu S.N. et al. Interleukin-1 receptor antagonist suppresses Langerghans cell activity and promotes ocular immune privilege // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1998. - Vol.39. -P.70.

85.Daya S. M., Watson A., Sharpe J. R. et al., Outcomes and DNA analysis of ex vivo expanded stem cell allograft for ocular surface reconstruction // Ophthalmology. - 2005. - Vol.112(3). - P.470-477.

86.Davanger M., Evensen A. Role of the pericorneal structure in renewal of corneal epithelium//Nature. - 1971. - Vol.229. - P.560-561.

87.Di Nicola M, Carlo-Stella C, Magni M et al. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli // Blood. - 2002. - Vol.99. - P.3838-3843.

88.Dhaliwal J.S., Mason B.F., Kaufman S.C. Long-term use of topical tacrolimus (FK506) in high-risk penetrating keratoplasty // Cornea. -2008. -Vol.27. -P.488.

89.Dominici M., Le Blanc K., Slaper-Cortenblach I. et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The international society for cellular therapy position statement // Cytotherapy. - 2006. - Vol.8. - P.315-317.

90.Dravida S., Pal Rajarshi, Aparna Khanna et al. The transdifferentiation potential of limbal fibroblast-like cells // Brain. Res. Dev. Brain. Res. - 2005. -Vol.160.-P.239-251.

91.Du Y, Funderburgh ML, Mann MM, et al. Multipotent stem cells in human corneal stroma // Stem Cells. - 2005. - Vol.23. - P. 1266-1275.

92.Dua H. S. The conjunctiva in corneal epithelial wound healing // Br. J. Ophthalmol. - 1998. - V.82. - P. 1407-1411.

93.Dua H.S., Azuara-Blanco A. Corneal allograft rejection: risk factors, diagnosis, prevention, and treatment // Indian J. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 47. -№ l.-P. 3-9.

94.Dua H.S., Azuara- Blanco A.A. Allolimbal transplantation in patients with limbal stem cell deficiency // Br. J. Opthalmol. - 1999. - Vol. 83. - P.414-419.

95.De Freitas A.M., Melo B.C., Mendonca C.N., Machado R.P., Rocha F.J. Causes and risk factors for graft failure in surgeries performed by physicians in fellowship training // Cornea. - 2006. - Vol. 25. - № 3. - P. 251-256.

96.Ebato, B. Friend, J. Thoft, R.A. Comparison of central and peripheral human corneal epithelium in tissue culture // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1987. -Vol.28.-P.1450-1456.

97.Ehlers N., Hjortdal J., Moller-Pedersen T. Corneal storage and complications related to grafting // Curr. Opin. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 5. -№4.-P. 75-80.

98.Ehlers N., Kissmeyer-Nielsen F. Corneal transplantation and rejection probably medicated by antibodies // Acta. Ophthalmol. - 1981 - Vol. 59 - P. 119.

99.Eype A.A., Kruit P.J., vd Gaag R., Neuteboom G.H., Broersma L., Kijlstra A. Autoimmunity against corneal antigens. II. Accessibility of the 54 kD

corneal antigen for circulating antibodies // Curr. Eye Res. - 1987. - Vol. 6. - №3. -P. 467-75.

100.Fagerholm P., Lisha G. Corneal stem cell grafting after chemical injury //Acta Ophthalmol. Scand. - 1999. - Vol.77. - P.165-169.

101.Figueira E.C., Di Girolamo N., Coroneo M.T. et al. The phenotype of limbal epithelial stem cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - Vol.48(l). -P.144-156.

102.Flores M., Gudino Perez R., Rios Prado R., Almedia Arvizu V.M., Castrejon Vazquez M.I., Ocampo A.A.. Comparative study of the treatment of autoimmune uveitis with prednisone and with cyclophosphamide and azathioprine // Rev. Alerg. Mex. - 2001. - Vol. 48. - № 3. - P. 75-79.

103.Foulks G.N. Topical cyclosporine for treatment of ocular surface disease // Int. Ophthalmol. Clin. - 2006. - Vol. 46. - № 4. - P. 105-122.

104.Guilbert E., Laroche L., Borderie V. Rejection of corneal allografts // Fr.Ophthalmol. - 2011. - Vol.34. -№5. -P.331-348.

105.Girlanda R, Kirk AD. Frontiers in Nephrology: Immune Tolerance to Allografts in Humans // J Am Soc Nephrol. - 2007. - Vol.18. - P. 2242-2251.

106.Goichet-Bonnat L., Chembla P., Pouliquen Y. Cyclosporine A eye drops in the prevention of high-risk corneal graft rejection. Postoperative clinical results //J. Fr. Ophthalmol. - 1987.-Vol. 10. - P. 213-217.

107.Gonzalez A., Rebmann V., LeMaoult J. et al. The immunosuppressive molecule HLA-G and its clinical implications // Crit.Rev.Clin.Lab.Sci. - 2012. -Vol.49.-№3. -P.63-84.

108.Grueterich M., Scheffer C., Tseng G. Human limbal progenitor cells expanded on intact amniotic membrane ex vivo II Arch Ophthalmol. - 2002. - Vol. 120,- P. 783-790.

109.Hamrah P. High-risk penetrating keratoplasty // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. - 2005. -Vol.80. -№1. -P.5-7.

1 lO.Hamrah P, Zhang Q, Liu Y, et al. Novel characterization of MHC class II-negative population of resident corneal Langerhans cell-type dendritic cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2002. - Vol.43. - P.639-646.

111.Han E. S., Wee W. R., Lee J. H. The long-term safety of donor eye for 180 degrees limbal transplantation // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2007. -Vol.245.-P. 745-748

112.Hargrave S.L., Mayhew E., Hegde S., Niederkorn J. Are corneal cells susceptible to antibody-mediated killing in corneal allograft rejection? // Transpl. Immunol. - 2003. - Vol. 11. - № 1. - P. 79-89.

113.Hegde S., Beauregard C., Mayhew E. et al. CD4(+) T-cell-mediated mechanisms of corneal allograft rejection: role of Fas-induced apoptosis // Transplantation. - 2005. -Vol.79. -P.23.

114.Henderson T. R. M., McCall S. H., Taylor G. R. et al. Do transplanted corneal limbal stem cells survive in vivo longterm? Possible techniques to detect donor cell survival by polimerase chain reaction with the amelogenin gene and Y specific probes // Eye - 1997. - V. 11. - P. 779-785.

115.Higa K., Shimmura S., Shimazaki J. et al. Ocular surface epithelial cells up-regulate HLA-G when expanded in vitro on amniotic membrane substrates // Cornea. - 2006. - Vol. 25, 26. - P.715-721.

116.Hill J.C. Systemic cyclosporine in high risk keratoplasty // Ophthalmology. - 1994.-Vol. 101. - P. 128-133.

117.HH1 J.C. The relative importance of risk factors used to define high-risk keratoplasty // Ger. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 5 - № 1. - P. 36-41.

118.HH1 J.C. High risk corneal grafting // Br. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 86.-№9.-P. 945.

119.Hirose R., Vincenti F. Immunosuppression: today, tomorrow, and withdrawal // Semin. Liver. Dis. - 2006. - Vol. 26. - №3. - P. 201-10.

120.Holland E.J., DeRuyter D.N., Doughman D.J. Langerhans cells in organ-cultured corneas // Arch Ophthalmol. - 1987. - Vol. 105. - P. 542-545.

121.Holland E.J., Djalilian A.R., Schwartz G.S. Management of aniridic keratopathy with keratolimbal allograft: a limbal stem cell transplantation technique // Ophthalmology. - 2003. -Vol.110. - P. 125-130

122. Holland E.J., Olsen T.W., Ketcham J.M., Florine C., Krachmer J.H., Purcell J.J., Lam S., Tessler H.H. Topical cyclosporin A in the treatment of anterior segment inflammatory disease // Cornea. - 1993. - Vol. 12. - № 5. - P. 413-419.

123. Hori J. Mechanisms of immune privilege in the anterior segment of the eye: what we learn from corneal transplantation // J Ocul Biol Dis Infor. - 2008. -Vol. 1(2-4). - P. 94-100.

124. Hori J, Streilein JW. Survival in high-risk eyes of epithelium-deprived orthotopic corneal allografts reconstituted in vitro with syngeneic epithelium // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol.44. - P.658-664.

125.Huang A.J., Tseng S. C. Corneal epithelial wound healing in the absence of limbal epithelium // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1991. - Vol.32. -P.96-105.

126.Hui-Jung Yeh, Chao-Ling, Chao-Ling Yao., Hsin-I Chen et al. Cryopreservation of human limbal stem cells ex vivo expanded on amniotic membrane // Cornea.- 2008. - Vol. 27, № 3. - P. 327-333.

127.Huq S, Liu Y, Benichou G, Dana MR. Relevance of the direct pathway of sensitization in corneal transplantation is dictated by the graft bed microenvironment // J Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 4464-4469.

128.Hviid T.V. HLA-G in human reproduction: aspects of genetics, function and pregnancy complications // Human Reproduction Update. - 2006.- Vol.12, №.3. - P. 209-232.

129.Hviid T.V., Christiansen O.B., Johansen J.K. et al. Characterization of a new HLA-G allele encoding a nonconservative amino acid substitution in the alpha3 domain (exon 4) and its relevance to certain complications in pregnancy // Immunogenetics - 2001. -№53. -P.48.

130.Hviid T.V., Christiansen O.B. Linkage disequilibrium between human leukocyte antigen (HLA) class II and HLA-G-possible implications for human reproduction and autoimmune disease // Hum. Immunol. -2005. - Vol.66. -P.688-699.

131.James E.S., Rowe A., Ilari L. et al. The potential for eye bank limbal rings to generate cultured corneal epithelial allografts// Cornea. - 2001. - Vol 20, №5.-P. 488-494.

132.Jiang XX, Zhang Y, Liu B et al. Human mesenchymal stem cells inhibit differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells // Blood. - 2005. -Vol.105.-P.4120^126.

133.Jin H.L., Li C.R., Xiao L. et al. Clinical relevance of sHLA-G-mediated with better graft acceptance in early posttransplantation // Transplant Proc. - 2012. Vol. 44,-№5.-P. 1259-1261.

134. Joseph A., Raj D., Shanmuganathan V. et al. Tacrolimus immunosuppression in high-risk coneal grafts // Br J Ophthalmol. - 2007. -Vol.91. -P.51.

135.Kaan G., Ozden O. Therapeutic use of topical cyclosporine // Ann. Ophthalmol. - 1993.-Vol. 25.-№5.-P. 182-6.

136.Kaminska A., Szaflik J., Minkiewicz-Timler G., Sybilska M., Pawluczyk-Dyjecinska M., Cieslik K. Retrospective evaluation of risk factors for graft rejection in patients after corneal transplantation performed at the Eye Clinic in the years 2001-2003 //Klin. Oczna. - 2005. - Vol. 107. - № 4-6. - P. 209-11.

137.Kauma S.W., Huff T.F., Hayes N. et al. Placental Fas ligand expression is a mechanism for maternal immune tolerance to the fetus // J Clin Endocrinol Metab. - 1999. -Vol. 84. -P. 2188.

138.Kawashima M., Kawakita T., Satake Y. et al. Phenotypic study after cultivated limbal epithelial transplantation for limbal stem cell deficiency // Arch Ophthalmol. - 2007. - Vol. 125(10). - P. 1337-1344.

139.Kenyon K.R., Tseng S.C.G. Limbal autograft transplantation for ocular surface disorders // Ophthalmology. - 1989. - Vol. 96. - P. 709-723.

140.Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol. 8, suppl. 2. - P. 2-14.

140.King W.J., Comer R.M., Hudde T., Larkin D.F., George A.J. Cytokine and chemokine expression kinetics after corneal transplantation // Transplantation. -2000.-Vol. 27; 70,-№8.-P. 1225-1233.

141.Klein, G. "The extracellular matrix of the hematopoietic microenvironment // Experientia. - 1995. - Vol.51. - P.914-926.

142.Koizumi N., Cooper L.J., Fullwood N.J. et al. An evaluation of cultivated corneal limbal epithelial cells, using cell-suspension culture // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol. 43. №7. - P. 2114-2121.

143.Langer M.G., Sundarraj C.V., Sundarraj N. Corneal epithelial-specific cells surface antigen recognized by a monoclonal antibody // J. Pathol, and Exp. Morphol. - 1986. - Vol. 94 - P. 163-172.

144.Le Discorde M., Moreau P., Sabatier P. et al. Expression of HLA-G in human cornea, an immune-privileged tissue // Hum. Immunol. - 2003. - №64. -P.1039-1044.

145.Le Gal F.A., Riteau B., Sedlik C. et al. HLA-G-mediated inhibition of antigen-specific cytotoxic T lymphocytes // Int Immunol. - 1999. - Vol.11. - P. 1351.

146.Lehner M. S., Sun T.T., Lavker R.M Strategies of epithelial repair: modulation o stem cell and transit amplifying cell proliferation // J. Cell Sci. -1998. - Vol.111. - P.2867-2875.

147.Li G.G., Zhu Y.T., Xie H.T. et al. Mesenchymal Stem Cells Derived from Human Limbal Niche Cells // Stem Cells. - 2010. - Vol.28.-№3. -P.597-610.

148.Lila N., Rouas-Freiss N., Dausset J. et al. Soluble HLA-G protein secreted by allo-specific CD4+ T cells suppresses the allo-proliferative response: a CD4+ T cell regulatory mechanism // Proc.Natl. Acad. Sci. - 2001. -Vol.98. -P.12150-12155.

149.Lila N., Amrein C., Guillemain R. et al. Human leukocyte antigen-G expression after heart transplantation is associated with a reduced incidence of rejection // Circulation. - 2002.- Vol. 105. -P.1949-1954.

150.Lim M.N., Hussin N.H., Othman A. et al. Ex vivo expanded SSEA-4+ human limbal stromal cells are multipotent and do not express other embryonic stem cell markers //Mol Vis. -2012. -Vol.18. -P.1289-1300.

151.Lindberg K., Brown M. E., Chaves H.V. et al. . In vitro propagation of human ocular surface epithelial cells for transplantation // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1993. - Vol. 34. - P.2672-2679.

152.Majumdar M.K., Thiede M.A., Mosca J.D. et.al. Phenotypic and functional comparison of cultures of marrow-derived mesenchymal stem cells (MSCs) and stromal cells // J. Cell Physiol. - 1998. - Vol. 176. - P. 57-66.

153.Majumdar M.K, Keane-Moore M, Buyaner D et al. Characterization and functionality of cell surface molecules on human mesenchymal stem cells // J Biomed Sci. - 2003. - Vol.10. - P.228-241.

154.Martenet A.C. Indications for immunosuppression by use of cytostatics in ophthalmology // Ophthalmologics - 1972. - Vol. 165. - № 3-4. - P. 176-183.

155.Martenet A.C. Uveitis research 1963-1993 // Bruppach Lecture of the Zurich University. Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 1994. - Vol. 205. - № 1. - P. 3-13.

156.Matte C., Lacaille J., Zijenah L. et al. HLA-G and HLA-E polymorphisms in an indigenous African population // Hum Immunol. - 2000. -Vol.61.-P.l 1-50.

157.McIntire R.H., Morales P.J., Petroff M.G., Colonna M., Hunt J.S. Recombinant HLA-G5 and -G6 drive U937 myelomonocytic cell production of TGF-betal // J Leukoc Biol. - 2004. - Vol.76(6). - P. 1220-1228.

158.Medawar PB. Immunity to homologous grafted skin. III. The fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye // Br J Exp Pathol. - 1948. - Vol.29. - P.58-69.

159.Meisel R, Zibert A, Laryea M et al. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.4619-4621.

160.Moreau P., Adrian-Cabestre F., Menieret C. et al IL-10 selectively induces HLA-G expression in human trophoblasts and monocytes // Int Immunol. - 1999,-Vol.11(5).-P.803-811.

161.Najar M., Raicevic G., Kazan H.F. et al. Immune-Related Antigens, Surface Molecules and Regulatory Factors in Human-Derived Mesenchymal Stromal Cells: The Expression and Impact of Inflammatory Priming // Stem Cell Rev. - 2012. Vol. 15. - P. 554-563.

162.Nicholls S.M., Banerjee S., Figueiredo F.C., Crome S., Mistry S., Easty D.L., Dick A.D. Differences in leukocyte phenotype and interferon-gamma expression in stroma and endothelium during corneal graft rejection // Exp. Eye Res. - 2006 - Vol. 83. - № 2. - P. 339-47.

163.Niederkorn J.Y. Immunology and immunomodulation of corneal transplantation // Int Rev Immunol. - 2002. - Vol.21(2-3). - P. 173-96.

164.Niederkorn JY. See no evil, hear no evil, do no evil: the lessons of immune privilege // Nat Rev Immuno. - 2006. - Vol.7. - P.354-359.

165.Niederkorn J.Y., Larkin D.F. Immune privilege of corneal allografts // Ocul.Immunol.Inflamm. -2010. -Vol.18. - №3. -P.162-171.

166.Nourry H, Perrot S, Martin C, Chaumeil C, Cambourieu C, Rat P, Warnet JM. Cytotoxicity evaluation of different eyes drops with cyclosporine oral solution (Sandimmun) // J. Fr. Ophtalmol. - 2006. - Vol. 29. - № 3. - P. 251-257.

167.Panda A., Vanathi M., Kumar A. et al. Corneal graft rejection // Surv. Ophthalmol. - 2007. -Vol.52. -№4. -P.375-396.

168.Pascal P., Chalochet A., Damour O. Cornea bank of Lyon: from quality diagnosis to ISO 9001 certification // Pathol. Biol. (Paris) - 2001. - Vol. 49. -№10.-P. 846-53.

169.Patel S.V., Hodge D.O., Bourne W.M. Corneal endothelium and postoperative outcomes 15 years after penetrating keratoplasty // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 2004. - Vol. 102. - P. 57-65.

170.Pellegrini G., Golisano O., Paterna P. et al. Mesenchymal cells from limbal stroma of human eye // J. Cell Sei. - 1999. - Vol. 145. - P.769-782.

171.Pleyer U., Bertelmann E. Differential diagnosis and therapy of graft rejection after keratoplasty // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 2005. - Vol. 222. -№ 11.-P. 863-869.

172.Pley er U. Immunomodulation bei perforierender Keratoplastik, Stand und Perspektiven // Der. Ophthalmologe. - 2003. - Vol. 12. - P. 1036-1004.

173.Polisetty N., Fatima A., Madhira S.L. Mesenchymal cells from limbal stroma of human eye // Mol. Vis. -2008. -Vol.4. №14. - P.431-442.

174.Price M.O., Price F.W. Efficacy of topical cyclosporine 0.05% for prevention of cornea transplant rejection episodes // Ophthalmology. - 2006. -Vol. 113. -№. 10.-P. 1785-1790.

175.Pistoia V., Morandi F., Wang X., Ferrone S. Soluble HLA-G: Are They Clinically Relevant? // Semin Cancer Biol. - 2007. - Vol.17, №6. - P. 469-479.

176.Pricola, K.L., Haleem-Smith H., Song Y. Interleukin-6 supports the bone marrow-derived mesenchymal stem cell sternness of ERKl/2-dependent mechanism // Journal of Cellular Biochemistry. - 2009. -Vol. 108. - P. 577-588.

177.Prockop D.J., Sekiya I., Colter D.C. Isolation and characterization of rapid self-renewing stem cells from cultures of human marrow stem cells // Cytotherapy. - 2001. - Vol. 3. - P.393-396.

178.Puppo F. Soluble HLA Class I Molecules/CD8 Ligation trigger apoptosis of CD8+ Cells by Fas/Fas-Ligand Interaction // Scientific World Journal. - 2002. - Vol. 12. - №2. - P.421-423.

179.Raeder S., Utheim T.R., Utheim O.A. et al. Effect of limbal explant orientation on the histology, phenotype, ultrastructure and barrier function of cultured limbal epithelial cells // Acta Ophthalmol Scand. - 2007. - Vol.85(4). -P.377-386.

180.Ramaesh K., Ramaesh T., Dutton G.N., Dhillon B. Evolving concepts on the pathogenic mechanisms of aniridia related keratopathy // Int J Biochem Cell Biol. - 2005. - Vol.37. - P.547-557.

181.Reese J.S., Koc O.N., Geson S.L. "Human mesenchymal stem cells provide stromal support for efficient CD34+ transduction // J. Hematother Stem Cell. Res. - 1999.-Vol. 8.-P. 515-523.

182.Rieger L., Hofmeister V., Probe C. et al. Thl- and Th2-like cytokine production by first trimester decidual large granular lymphocytes is influenced by HLA-G and HLA-E // Mol Hum Reprod - 2002. - Vol.8. - P. 255.

183.Rinne J.R., Stulting R.D. Current practices in the prevention and treatment of corneal graft rejection // Cornea. - 1992. - Vol. 11.- №4. - P. 326328.

184.Riteau B., Rouas-Freiss N., Menier C. et al. HLA-G2, -G3, and -G4 isoforms expressed as nonmature cell surface glycoproteins inhibit NK and antigen-specific CTL cytolysis // J Immunol - 2001. - Vol.166. - P. 5018.

185.Rizzo R., Campioni D., Stignani M., et.al. A functional role for soluble HLA-G antigens in immune modulation mediated by mesenchymal stromal cells // Cytotherapy. - 2008. - Vol. 10(4). - P.364-375

186.Robert P.Y., Leconte V., Olive C., Ratsimbazafy V., Javerliat M., Adenis J.P. Cyclosporin A eyedrops: manufacturing, toxicity, pharmacokinetics and indications in 2000 // J. Fr. Ophtalmol. - 2001. - Vol. 24. - №5 - P. 527-535.

187.Rouas-Freiss N., Goncalves R.M., Menier C. et al. Direct evidence to support the role of HLA-G in protecting the fetus from maternal uterine natural killer cytolysis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1997. - Vol.94. - P. 115-120.

188.Roy R., Boisjoly H.M., Wagner E. et al. Pretransplant and posttransplant antibodies in human corneal transplantation // Transplantation. -1992. - Vol. 54. №3. - P. 463-467.

189.Rumelt S., Bersudsky V., Blum-Hareuveni T., Rehany U. Systemic cyclosporine A in high failure risk, repeated corneal transplantation // Br. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 86. - P. 988-992.

190.Sanchez P., Heck E., Rivera C. et al. Risk factors for infectious disease in corneal transplant screening // Eye Contact Lens. - 2006 - Vol. 32. - №3. - P. 124-7.

191.Sangwan V.S., Tseng S.C.G. New Perspectives in ocular surface disorders. An integrated approach for diagnosis and management // Indian J Ophthalmol. - 2001.- V.49. - P.153-168.

192.Sano Y., Ksander B.R., Streilein J.W. Langerhans cells, orthotopic corneal allografts, and direct and indirect pathways of T-cell allorecognition // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol. 41. - № 6. - P. 1422-1431.

193.Sayegh M.H., Carpenter C.B. Transplantation 50 Years Later — Progress, Challenges, and Promises // NEJM. - 2004. - Vol.26, 351. - P.2761-2766.

194.Scheer S., Touzeau O., Borderie V., Laroche L. Immunosuppression in corneal transplantation // J. Fr. Ophtalmol. - 2003. - Vol. 26. - №6. - P. 637-647.

195.Schermer A., Galvin S., Sun T.T. Differentiation-related expression of a major 64K corneal keratin in vivo and in culture suggests limbal location of corneal epithelial stem cells // J. Cell Sci. - 1986. - Vol.103. - P.49-62

196.Schlotzer-Schrehardt U., Dietrich T., Saito K. et al. Characterization of extracellular matrix components in the limbal epithelial stem cell compartment //Exp Eye Res. - 2007. - Vol.85(6). - P.845-860.

197.Shapiro R., Fung J.J., Jain A. et al. The side effects of FK506 in humans // Transplant Proc. - 1990. - Vol. 22. - P.41-43.

198.Shapiro H.M. Practical flow cytometry // 4-th edition. Published by John Wiley and Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, USA, 2008. - 154c.

199.Shen L., Barabino S., Taylor A.W. et al. Effect of the ocular microenvironment in regulating corneal dendritic cell maturation // Arch. Ophthalmol. - 2007. -Vol.125. - №7. -P.908-915.

200.Shimmura S., Miyashita, H. Higa, K. et al. Proteoic analysis of soluble factors secreted by limbal fibroblasts // Mol. Vis. - 2006. -Vol. 11. -P. 478-484.

201.Shimazaki J., Kaido Minako et al Evidence of Long-term Survival of Donor-Derived Cells after Limbal Allograft Transplantation // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci..- 1999.-Vol. 40.-P. 1664-1668.

202.Sonoda Y, Streilein JW. Orthothopic corneal transplantation in mice— evidence that the immunogeneic rules of rejection do not apply // Transplantation. - 1992. - Vol.54. - P.694-704.

203.Sonoda Y, Streilein JW. Impaired cell-mediated immunity in mice bearing healthy orthotopic corneal allograft // J Immunol. - 1993. - Vol.150. -P.1727-1734.

204.Skelsey ME, et al. Splenic B cells act as antigen presenting cells for the induction of anterior chamber-associated immune deviation // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol.44. - P.5242-5251.

205.Skelsey ME, et al. CD25+, interleukin-10-producing CD4+ T cells are required for suppressor cell production and immune privilege in the anterior chamber of the eye // Immunology. - 2003. - Vol.110. - P. 18-29.

206.Spaggiari GM, Capobianco A, Becchetti S et al. Mesenchymal stem cell-natural killer cell interactions: Evidence that activated NK cells are capable of killing MSCs, whereas MSCs can inhibit IL-2-induced NK-cell proliferation // Blood - 2006. - Vol.107. - P. 1484-1490.

207.Steck D.J., Alavanja M.C., Field R.W., Parkhurst M.A., Bates D.J., Mahaffey J.A. 21 OPo implanted in glass surfaces by long term exposure to indoor radon //Health Physics. - 2002. -Vol.83. - P.261-271.

208.Stenevi U., Hanson C., Claesson M., et al. Survival of transplanted human corneal stem cells. Case report // Acta Ophthalmol. Scand. - 2002. - Vol. 80, №1. - P. 105-108.

209.Streilein JW. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature // Nat Rev Immuno. - 2003. - Vol.3. - P.879-889.

210.Streilein JW, Toews GB, Bergstresser PR. Corneal allografts fail to express la antigens // Nature. - 1979. - Vol.282. - P.326-327.

21 l.Streilein J.W., Ksander B.R., Taylor A.W. Immune deviation in relation to ocular immune privilege // J Immunol - 1997. - Vol. 158. - P. 3557-3559.

212.Stoiber J., Grabner G. Clinical management of severe ocular surface disease // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 2005. - Vol. 222. - №7. - P.533-551.

213.Sudha B., Madhavan H.N., Sitalakshmi G. et al. Cultivation of human corneal limbal stem cells in Mebiol gel® - A thermo-reversible gelation polymer // Indian. J. Med. Res. - 2006. - V.124. - P. 655-664.

214.Tabbara K.F. Pharmacologic strategies in the prevention and treatment of corneal transplant rejection//Int.Ophthalmol. - 2008. -Vol.28, №3. - P.223-232.

215.Tan D. T., Ficker L. A., Buckley R. J. Limbal transplantation // Ophthalmology- 1996.-Vol. 103,- P.29-36.

216.Tasman W., Jaeger E.A. Duane's foundation of clinical ophthalmology // Philadelphia: J.B. Lippincott Company. - 1991. - Vol. 2 - P.253.

217.Theng J. T., Tan D. T. Combined penetrating keratoplasty and limbal allograft transplantation for severe ocular burns // Ophthalmic Surg. Lasers. -1997.-V. 28. - P.765-768.

218.Tseng S.C.G. Concept and application of limbal stem cells // Eye. -1989,-Vol.57.-P.201-209.

219.Tseng S.C.G., Tsai R.J.F. Limbal transplantation for ocular surface reconstruction: a review // Fortschr. Ophthalmol. - 1991. - V. 88. - P.236-242.

220.Tsubota K. Corneal epithelial stem cells transplantation // LW-cet 349 (9064).- 1994-P.1556.

221.Tsubota K., Satake Y., Kaido M. et al. Treatment of severe ocular surface disorders with corneal epithelial stem cell transplantation // N. Engl. J. Med. - 1999. - V. 340. - P.1697-1703.

222.Vascotto S.G., Griffith M. Localization of candidate stem and progenitor cell markers within the human cornea, limbus, and bulbar conjunctiva in vivo and in cell culture // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. - 2006. -Vol.288.-№8.-P.921-931.

223.Ubels J.L., Pruis R.M., Sybesma J.T., Casterton P.L. Corneal opacity, hydration and endothelial morphology in the bovine cornea opacity and permeability assay using reduced treatment times // Toxicol. In Vitro. - 2000 -Vol. 14. - №4. - P.379-386.

224.Wang H.M., Kaplan H.J., Chan W.C. et al. The distribution and ontogeny of MHC antigens in murine ocular tissue // Invest Ophthalmol Vis Sci. -1987. - Vol.28.- P.1383—1389.

225.Warrington J.S., Shaw L.M. Pharmacogenetic differences and drug-drug interactions in immunosuppressive therapy // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. -2005.-Vol. l.-№3.-P. 487-503.

226.Weisbrod D.J., Sit M., Naor J., Slomovic A.R. Outcomes of repeat penetrating keratoplasty and risk factors for graft failure // Cornea. - 2003. - Vol. 22.-№5.-P. 429-434.

227.Willbanks GA, Mammolenti MM, Streilein JW. Studies on the induction of anterior chamber-associated immune deviation(ACAID). III. Induction of ACAID depends upon intraocular transforming growth factor-(32 // Eur J Immunol. - 1992. Vol. 22. - P. 165-173.

228.Willbanks GA, Streilein JW. Studies on the induction of anterior chamber-associated immune deviation (ACAID). 1 Evidence that an antigen-specific, ACAID-inducing, cell-associated signal exists in the peripheral blood //J Immunol. - 1991. - Vol.146. - P. 2610-2617.

229.Williams D.L. A comparative approach to topical cyclosporine therapy // Eye. - 1997. - Vol. 11 - № 4. - P. 453-464.

230.Williams K.A., Coster D.J. The immunobiology of corneal transplantation // Transplantation. - 2007. -Vol.84. -№7. -P.806-813.

231.Wilson S.E., Kaufman H.E. Graft failure after penetrating keratoplasty // Surv. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 34. - №5. - P. 325-356.

232.Zierhut M., Pleyer U., Thiel H.J. Immunology of corneal transplantation // Aeolus Press, Amsterdam - 1994. - P.233-238.

233.Zito-Abbad E., Borderie V.M., Baudrimont M. et al. Corneal epithelial cultures generated from organ-cultured limbal tissue: factors influencing epithelial cell growth // Curr. Eye Res. - 2006. - Vol. 31(5). - P.391-399.

i!