Разработка инсектных аллергоидов: На модели аллергоидных форм аллергенов из тараканов и из комаров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Мухтеремова, Гульсум Асановна

• Мухтеремова, Гульсум Асановна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мухтеремова, Гульсум Асановна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава1, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Тараканы и комары - типичные представители класса Insecta.

1.1.1 .Биология и распространенность в окружающей среде тараканов.

1.1.2. Биология и распространенность в окружающей среде комаров.

1.2. Распространенность аллергии к тараканам и комарам.

1.3. Структура и функции аллергенов тараканов.

1.3.1.Структура аллергенов тараканов в рамках IUIS.

1.3.2.Главные и малые аллергены тараканов.

1.4. Структура и функции аллергенов комаров.

1.4.1. Структура аллергенов комаров в рамках IUIS.

1.4.2. Главные и малые аллергены комаров.

1.5. Аллергоиды. или формальдегидобработанные аллергены.

Глав а 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Получение и анализ инсекгного сырья.

2.2. Получение водно-солевых экстрактов (ВСЭ) из тараканов и из комаров.

2.3. Оценка специфической IgE-связывающей активности ВСЭ.

2.4. Изучение иммунохимических свойств инсектных аллергенов.

2.5. Выявление главных и малых аллергенных фракций в структуре инсектных аллергенов.

2.6. Получение суммарных аллергенных фракций и разработка технологий получения аллергоидов.

2.7. Сравнительный анализ гипосенсибилизирующих свойств аллергенов и аллергоидных форм.

2.8. Сравнительный анализ иммуногенных свойств аллергенов и их аллергоидных форм.

2.9. Изучение безопасности применения инсектных аллергенов и аллергоидов.

Г лаваЪ. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Разработка инсектных аллергенов.

3.1.1. Получение и анализ инсекгного сырья.

3.1.2. Получение ВСЭ из инсекгного сырья.

3.1.3. Получение суммарной белковой фракции (СБФ) из тараканов и из комаров.

3.1.4. Изучение аллергенных и иммунохимических характеристик СБФ-К и СБФ-Т.

3.1.5. Выделение главных аллергенов в составе СБФ.

3.1.6. Анализ биохимических свойств суммарных аллергенных фракций

САФ) из тараканов и комаров.

3.2. Разработка инсектных аллергоидов.

3.2.1. Разработка метода получения аллергоида из комаров (АЛД-К).

3.2.2. Разработка метода получения аллергоида из тараканов (АДЦ-Т).

3.2.3. Изучение гипосенсибиллизирующих и иммуногенных свойств инсектных аллергенов и их аллергоидных форм.

3.3. Изучение безопасности применения аллергена и аллергоида из тараканов (САФ-Т, АЛД-Т), аллергена, и аллергоида из комаров (САФ-К,АЛД-К).

3.4. Сравнительное изучение IgE-связывакяцих свойств инсектных аллергенов и аллергоидов у больных атопическими заболеваниями.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка инсектных аллергоидов: На модели аллергоидных форм аллергенов из тараканов и из комаров»

Проблема инсектной аллергии представляет собой одну из актуальных проблемы современной аллергологии.

Сенсибилизация к инсектным аллергенам может иметь место при разных аллергических заболеваниях: бронхиальной астме, аллергодерматозах, укусы насекомых могут играть роль триггера в формировании бронхиальной астмы, анафилактического шока, крапивницы и других аллерогопатологий. Тяжесть, острота проявления этих состояний (вплоть до летального исхода) ставит исследователей перед необходимостью разработки безопасных лечебных аллергенов, которые могут быть использованы для диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) инсектной аллергии. Вместе с тем отсутствие необходимых диагностических и лечебных форм аллергенов в аллергологической практике не позволяет врачам проводить специфическую диагностику и терапию инсектной аллергии. Зарубежные фирмы (BAYER, Sevapharma и др.) выпускают спектр аллергенов из нежалящих насекомых (рисЛ), но эти препараты не имеют лицензий на применение в России.

Известно, что яд и слюна насекомых обладают как аллергенным, так и токсическим действием на организм человека. В связи с этим наличие токсических веществ в составе лечебных смесей аллергенов может осложнять проведение больному аллерген-специфической терапии с гиперчувствительностью к аллергенам насекомых. Одним из возможных вариантов детоксикации экстрактов из насекомых является обработка их формальдегидом.

Начиная с работ D.G. Marsh 1970 [127], формальдегид достаточно успешно применяется для создания так называемых аллергоидных форм пыльцевых аллергенов. Были проведены целенаправленные поиски новых аллергоидных форм. Предпринимались различные попытки модифицировать пыльцевые экстракты, в том числе формальдегидом, глютаральдегидом, мочевиной, полиэтиленгликолем и т.д. Наиболее оптимальным способом снижения аллергенных свойств и повышения иммуногенности нативных экстрактов явилась их химическая модификация с использованием формальдегида. Анализ работ по проблеме получения и контроля аллергоидных форм аллергенов позволяет подвести итог основным достижениям в этом направлении, который показывает преимущество этого способа модификации аллергенных экстрактов, выражающееся следующими качествами препарата: 1. значительно сниженной аллергенной активностью, а следовательно, снижением риска при АСИТ аллергических реакций; 2. повышением иммуногенности; 3. отсутствием токсичности.

Высокая частота контактов с этими насекомыми - комарами и тараканами, тяжесть анафилактических реакций на инсектные аллергены, ставит перед современной аллергологией проблему лечения, и своевременной диагностики и профилактики этих состояний на основе использования высокоэффективных лечебных и диагностических аллергенов. В то же время в отечественной аллергологии вопросы создания технологий изготовления высокоэффективных лечебных аллергоидов из нежалящих насекомых только поставлены и ждут своего решения.

Цель работы

Разработка технологий получения диагностических и лечебных (аллергоидных) форм аллергенов из тараканов (Blattella germanica, Periplaneta americana, Blatta orientalis) и комаров (Aedes aegypti).

Задачи исследования

1. Изучить характеристики инсектного сырья из тараканов (Blattella germanica, Blatta orientalis, Periplaneta americana), из комаров (Aedes aegypti) и осуществить паспортизацию экспериментальных образцов сырья.

2. Выделить и изучить характеристики аллергенных фракций в составе инсектных аллергенов.

3. Разработать технологию получения диагностической формы аллергена из тараканов.

4. Разработать технологию получения диагностической формы аллергена из комаров.

5. Разработать технологии получения лечебных аллергоидных форм аллергенов из тараканов и из комаров.

6. Получить аллергоидные формы аллергенов из тараканов и из комаров по разработанной технологии.

7. Оценить на доклиническом уровне безопасность введения гипосенсибилизирующих доз аллергоидов из тараканов и из комаров;

8. Оценить специфическую аллергенную и гипосенсибилизирующую активность аллергоидных форм из тараканов и из комаров.

9. Оценить иммуногенные свойства аллергоидов.

Научная новизна.

Впервые охарактеризованы по ряду иммунохимических характеристик аллергены тараканов вида: Blatta orientalis. Показано, что наиболее выраженная аллергенная активность этого вида тараканов ассоциируется с фракцией, имеющей М.м =67 Ш, которая квалифицирована как главный аллерген Blatta orientalis. Фракции с М.м =40 и 92-98 kD, квалифицированы как малые аллергены.

Изучение характеристик аллергенных компонентов в составе суммарных аллергенных фракций тараканов (САФ-Т) и комаров (САФ-К) позволило выделить оптимальные композиции главных и малых аллергенов для создания высокоэффективных лечебных форм аллергенов - инсектных аллергоидов.

Показано снижение специфических IgE-связывающих свойств у инсектных аллергоидов, в сравнении с их нативными аналогами, что свидетельствует и о сниженном «риске» реакций анафилактического типа при введении аллергоидов в организм. Результаты патоморфологическиХ исследований позволили установить безопасность введения животным суммарных гипосенсибилизирующих доз инсектных аллергоидов.

Выявлена высокая иммуногенная активность аллергоидов, что является оптимальным показателем эффективности СИТ.

Научно-практическая значимость.

Научно-практическая значимость настоящего исследования заключается в разработке новых отечественных технологий лечебных форм аллергенов (аллергоидов) из тараканов и из комаров, для специфической терапии аллергических заболеваний, обусловленных сенсибилизацией к указанным аллергенам.

1. На разработанный аллерген из комаров вида Aedes aegypti получено "Регистрационное удостоверение № 98/283/7 МЗ РФ". Аллерген из комаров вида Aedes aegypti для диагностики разрешен к медицинскому применению и промышленному выпуску. Получен «Регистрационный № 200112525 от 19.03.2001 в Российском Агентстве по патентам и товарным знакам на препарат: Аллерген из комаров вида Aedes aegypti для диагностики». g

2. Разработаны технологии получения:

1). отечественного диагностического аллергена из тараканов;

2) лечебной формы - аллергоида из тараканов;

3) лечебной формы - аллергоида из комаров.

Положения, выносимые на защиту.

1. Разработанные технологии инсектных аллергоидов на основе главных и минорных (малых) аллергенов тараканов и комаров обладают преимуществом при создании лечебных форм -инсектных аллергоидов для гипосенсибилизирующей терапии.

2. Доклинические испытания на животных аллергоидов из тараканов и из комаров, свидетельствуют о безопасности этих препаратов.

3. Специфическая IgE-связывающая активность аллергоидов снижена соответственно в 1,3 (аллергоид из комаров) и 1,5 раза (аллергоид из тараканов), по сравнению с ^модифицированными формами аллергенов.

4. Иммуногенность аллергоидов из тараканов и из комаров превосходит в 3,0-3,2 раза показатели их нативных аллергенов (р<0,05).

Внедрение в практику.

На основе разработанной технологии получен диагностический аллерген из комаров (Реестр Минздрава РФ - регистрационное удостоверение № 98/283/7), который внедрен в практику НКО Института иммунологии Федерального управления «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ, Института педиатрии МЗ РФ (аллергологическое отделение), аллергологического отделения 1-й городской клинической б-цы им. Н.И. Пирогова и клинического отделения РМАПО (г. Пенза).

Препарат диагностического аллергена из тараканов внедрен в практику клинико-лабораторных работ Института иммунологии для специфического обследования в тестах in vitro больных респираторно-аллергическими заболеваниями с ГЧ к аллергенам тараканов.

По результатам доклинического испытания диагностической формы аллергена из тараканов составлена научно-техническая документация (НТД) для предоставления в ГИСК им. JI.A. Тарасевича МЗ РФ.

Публикации

Основные результаты исследований изложены в 9 научных публикациях, а также доложены и обсуждены на:

1-ой Национальной конференции РААКН «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 1997) - Постерный доклад «Структура и функции аллергенов тараканов»;

П-ой Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 1998) - Доклад «Аллергические реакции к внутрижилищным инсектным аллергенам у больных респираторно-аллергическими заболеваниями».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 125 страницах машинописного текста, включает в себя 20 таблиц, 15 рисунков и состоит из разделов: «Введение», «Обзора литературы», «Материалы и методы», «Собственные исследования», «Заключение» и «Выводы». Указатель литературы включает 191 источника, из них 81 отечественных и 111 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Мухтеремова, Гульсум Асановна

ВЫВОДЫ

1 Разработанная технология получения аллергенов из тараканов (Blattella germanica; Periplaneta americana; Blatta orientalis) и комаров на основе главных и минорных (малых) аллергенных фракций, позволяет получить диагностические формы инсектных аллергенов, для специфической диагностики аллергических заболеваний, обусловленных сенсибилизацией к указанным видам насекомых,

2. Главными аллергенами Blatta orientalis являются белки с М.м =67kD, минорными аллергенами - белки с М.м = 40 и 92-98 Ш.

3. Разработанная технология получения инсектных аллергоидов (на модели аллергоидных форм аллергенов из тараканов), позволяет получить лечебные формы, обладающие преимуществом гипосенсибилизирующей активности, в сравнении с нативными аллергенами.

4. На основе данных патоморфологических исследований, показана безопасность введения суммарных «гипосенсибилизирующих» доз животным.

5. Специфические IgE- связывающая активность аллергоидов снижена соответственно в 1,3 (аллергоид из комаров) и 1,5 раза (аллергоида из тараканов), по сравнению с ^модифицированными формами инсектных аллергенов.

6. Иммуногенность аллергоидов превосходит в 3,0-3,2 раза показатели нативных инсектных аллергенов (р<0,05).

7. Инсектные аллергоиды (аллергоид из комаров и аллергоид из тараканов) могут быть рекомендованы для клинических испытаний на ограниченном контингенте больных с гиперчувствительностью к указанным видам инсектных аллергенов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что лечение и профилактика аллергии к «нежалящим насекомым» и, в частности, аллергических состояний, формирующихся при укусах комаров и контактах с тараканами, представляет серьезную проблему в аллергологии в связи с широкой распространенностью этих насекомых на Земле - с одной стороны, и отсутствием отечественных эффективных лечебных форм аллергенов - с другой [66,67,68,156].

Острота развития аллергической реакции, тяжесть проявления этих состояний (вплоть до анафилактического шока) требует разработки соответствующих инсектных аллергенов для качественной диагностики и лечения аллергии к комарам и тараканам. Вместе с тем, хорошо известно, что в России существует лишь единственный вид аллергена - из комаров Aedes aegypti, в то время как ведущие фирмы мира BAYER, Sevapharma и др. успешно разрабатывают технологии получения диагностических форм аллергенов из нежалящих насекомых. В частности, фирма BAYER представляет аллерген мотыля, тараканов, комаров, мушки, кузнечиков, бабочек, червецов, моли, тли, муравьев и др. Фирма не ограничиваясь только диагностическими формами, разрабатывает различные виды лечебных аллергенов на основе введения в аллергологическую практику депонированных форм, аллергоидных вариантов лечебных аллергенов, для своевременной профилактики аллергических состояний в сезоны появления насекомых. В России не существует, ни одной отечественной технологии, по изготовлению лечебных форм аллергенов из нежалящих насекомых. И при отсутствии отечественных технологий, ни одна форма аллергенов из нежалящих насекомых производства зарубежных фирм не разрешена к применению в России.

В этом случае отечественная практическая аллергология остается без средств своевременной профилактики аллергии к нежалящим насекомым. В связи с этим возникает особая актуальность препаратов - инсектных аллергенов, как для диагностики, так и, для профилактики инсектной аллергии.

Выраженные токсические свойства слюны комаров, метаболитов тараканов, требуют методов их модификации, позволяющих с одной стороны снизить риск токсических реакций, с другой, избежать провокаций реакций анафилактического типа при многократных введениях гипосенсибилизирующих доз лечебных форм аллергенов.

В литературе описаны способы изготовления пыльцевых аллергоидов на основе обработки их формальдегидом (D.G. Marsh, Б.Н. Райкис, Н.И. Воронкин, Н.А. Иллютович и т.д.) [39,40,58,59,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136]. С помощью этого метода было достигнуто укрупнение молекулы аллергенов, повышение его иммуногенных свойств и снижении риска реакций анафилактического типа. В литературе по изготовлению аллергенов из нежалящих насекомых мы не нашли подобных публикаций, позволяющих получить аллергоиды из нежалящих насекомых на формалиновой основе. С нашей точки зрения существующие методы изготовления аллергоидов с применением глютаральдегида, сукцинилирования и др., наименее подходят для обработки инсектного сырья, обладающие свойствами токсичности. В связи с этим, в этом случае, в нашей работе позволяет получать аллергоиды с заранее заданными свойствами, которые можно рассматривать как оптимальными для достижения эффективности СИТ [26].

В настоящей работе впервые создана технология получения лечебных форм аллергенов из тараканов и из комаров, на основе обработки формальдегидом фракции аллергенов, сформированные на основе главных и малых аллергенов инсектного сырья.

В настоящей работе создана технология получения диагностического аллергена из тараканов, усовершенствована методика изготовления ранее созданного нами диагностического аллергена из комаров.

Известно, что диагностические формы аллергенов должны быть максимально «обогащенными» аллергенными фракциями для полноценного выявления аллергии, но лишенными балластных примесей, способных вызвать нежелательные осложнения у высоко чувствительного больного при введении ему диагностической дозы.

В связи с этим, разработка технологий получения аллергенов осуществлялась в направлении максимального сохранения нативности препаратов и очистки их от балласта. В работе проведено фракционирование ВСЭ из трех наиболее актуальных для России видов тараканов: Blattella germanica; Periplaneta americana; Blatta orientalis. Выделены и охарактеризованы главные аллергены указанных насекомых. При изучении иммунохимических свойств главных аллергенов Blattella germanica и Periplaneta americana были выявлены их характеристики, полностью совпадающие с показателями главных аллергенов этих насекомых, представленными в Международной Номенклатуре Аллергенов (IUIS) [118]. В тоже время структура аллергенов Blatta orientalis не представлена в указанной Номенклатуре, в связи с чем мы провели самостоятельное изучение аллергенных фракций указанного насекомого и впервые в работе были выявлены характеристики главных и малых фракций этого вида. Удалось показать, что главный аллерген Blatta orientalis, способный выявлять специфические IgE-антитела в 50% и более образцов БС (до 80% образцов), соответствовало фракции ВСЭ с М.м.= 67kD, малые аллергены - тождественны фракциям с М.м.=92-98 kD и М.м =40 kD, способные выявлять специфические IgE-антитела в 25% и 30% образцов БС соответственно.

Изучение структуры аллергенов Blattella germanica, Periplaneta americana позволило выявить, что наивысший IgE-связывающей активностью отмечалась с фракциями: Blattella germanica - М.м =36 kD; Periplaneta americana - М.м =72-78 kD. В то же время фракции Blattella germanica М.м.=65; 60; 21-27 kD и фракции Periplaneta americana М.м.=90; 55; 37 kD в диапазоне также обладали некоторой IgE-связывющей активностью, которые квалифицировались как малые.

На основе полученных главных и малых аллергенных фракций Blattella germanica, Periplaneta americana, Blatta orientalis была сформирована диагностическая форма аллергена (фракции с М.м.= 9298; 90; 72-78; 67; 65; 60; 55; 40; 37; 36; 21-27 kD).

Сформированные суммарные фракции из главных и малых аллергенов позволило получить диагностический аллерген отличающийся высокой степенью нативности, но не обладающего балластными примесями. Такой аллерген вполне удовлетворял требованиям диагностической препарата и оказался активным в in vivo диагностике больным, с подозрением на аллергию к тараканам.

Аналогично диагностической форме аллергена из тараканов получен диагностический аллерген из комаров содержащий фракции с М.м.=68; 38 kD, показавшие 90% и 65% связывания соответственно.

Полученные аллергены послужили в дальнейшем для приготовления инсектных аллергоидов. По существующим критериям эффективности лечебных форм последние должны характеризоваться: 1) сохранением нативности по сниженным в сравнении диагностической формой аллергенной активностью. Эти требования обусловлены многократными инъекциями препарата в период лечения СИТ;

2) отсутствие токсичности. В связи с этим была использована обработка аллергенов формальдегидом по типу токсин-анатоксин. Обработка формальдегидом белковых препаратов способствует на первой стадии взаимодействия образованию метилольных производных, которые достаточно быстро образуют внутримолекулярные метиловые мостики, если в макромолекуле имеются сближенные особенностями нативной структуры белка реакционноспособные группы.

На второй стадии из-за напряжений, вызванных образованием внутримолекулярных мостиков, в макромолекуле происходит некоторое нарушение нативной структуры глобулы, что дает возможность СН20 прореагировать с дополнительным количеством реакционноспособных групп прежде экранированных структурой макромолекулы. На второй стадии реакции белка с СНгО уменьшается количество полярных групп на его поверхности (А.Т. Кравченко и др., В.Г. Кулак и др., И.В. Москвичева) [43,44,51].

В результате проведенной работы были получены инсектные аллергоиды для профилактики и лечения аллергии к нежалящим насекомым: аллергоид из комаров; аллергоид из тараканов.

В задачу исследования входило исследование характеристик препаратов: гипосенсибилизирующая активность, имуногенные характеристики и оценка безопасности введения аллергоидов в организм. В эксперименте на животных было показано, что на высоте сенсибилизации к аллергенам, аллергоиды сохраняли специфическую активность и способность вызывать состояние гипосенсибилизации у животных. Изучение динамики специфических IgG-антител в период гипосенсибилизации и после проведенного курса, свидетельствовало о стимуляции в организме опытных животных специфических (IgG-блок)-антител. Согласно данным А.Д. Адо, В.М. Бержец и др., И.С. Гущин, С.Ф. Радунская и др., [1,8,9,10,11,25,26,60] эти показатели свидетельствуют о формировании блокирующих антител в организме.

Проведенные патоморфологические исследования органов и тканей опытных животных после введения суммарных гипосенсибилизирующих доз аллергоидов было выявлено отсутствие изменения в органах и тканях, свидетельствующих об отсутствии токсических реакций в ответ на введение препаратов.

О снижении IgE-связывающей активности в сравнении с нативными формами аллергенов, свидетельствуют данные полученные в ИФА, при изучении сывороток крови животных сенсибилизированных нативными аллергенами. Снижение IgE-связывающей активности выявлено также в ИФА при обследовании образцов БС больных, имеющих высокие уровни специфических IgE-антител к аллергенам тараканов и комаров, В случае например: специфическая IgE-связывающая активность снизилась водно-солевых экстрактов тараканов с 3,5 класс реакции до 1,3 класс реакции у аллергоидных форм тараканов, также снизилась специфическая IgE-связывающая активность водно-солевых экстрактов комаров с 3,2 класс реакции до 1,3 класс реакции у аллергоидных форм комаров,

Снижение IgE-связывающей активности при модификации аллергена, указывает на возможную блокаду В-эпитопов, отвечающих за стимуляцию синтеза IgE-антител (А. А. Польнер) [57].

Полученные лечебные препараты - аллергоиды по нашим данным в 3,2-3,0 раза по иммуногенности превосходили эти характеристики нативных инсектных аллергенов, что свидетельствуют о возможности использовать аллергоиды в качестве самостоятельного иммунизирующего препарата при СИТ.

Ill

При изучении работ Лаборатории аллергенов Института иммунологии РФ по созданию пыльцевых аллерготропинов, можно предполагать, что полученные нами инсектные аллергоиды могут служить для создания аллерготропинов - с использованием в качестве модификатора - полиоксидония, для создания высокоиммунных препаратов из нежалящих насекомых. Безопасность применения и выраженная специфическая активность аллергоидов позволяет рекомендовать для клинических испытаний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мухтеремова, Гульсум Асановна, 2002 год

1. Адо А.Д. Общая аллергология (руководство для врачей). М., Медицина, 1978, с. 464.

2. Адо А.Д., Алексеева Н.Ю. Отчёт о научно исследовательской работе: «Изучение распределения аллергических заболеваний, разработка и внедрение эффективных методов диагностики, лечения и профилактики у работников БАМА »// М., 1987, с. 12.

3. Адо А. Д., Барышева А.В. Аллергия к комарам. // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной аллергологии и иммунологии. Каунас, 1986, с. 169-170.

4. Адо А.Д., Доронин Г.М. Отчёт о работе научной экспедиции Института иммунологии МЗ СССР в Центральные регионы БАМа (1986- 1987).//М., с. 4.

5. Адо А.Д., Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Шустова В.И. Аллергия к комарам. // Иммунология, М., 1988, №6, с. 47-51.

6. Авдиенко В.Г. Получение и характеристика моноклоналышх антител против бактерий бычьего типа и антиидиотипов к ним. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1992, с. 18.

7. Бей-Биенко Г.Я. Фауна СССР. Насекомые таракановые. // Новая серия. М.-Л., 1950. № 40. с.290.

8. Бержец В.М., Протасова О.В., Перова Н.А., Зайцева А.В., Коновалова О.Ф. Изучение аллергенных свойств аллергена и его модифицированных форм. // I -ый Симпозиум МААКИ. М., 1995, с.16.

9. Бержец В.М., Перова Н.А. Изучение аллергоида из клещей домашней пыли Dermatophagoides farinae. 11 1-ый Симпозиум РААКИ. 11 М.,1997, с. 585.

10. Ю.Бержец В.М., Перова Н.А., Протасова О.В., Маслова Е.В. Клещевые аллергены и аллергоиды из клещей для диагностики и лечения аллергических заболеваний. // 1-ый Симпозиум РААКИ. М., 1997, с. 586.

11. Бержец В.М., Хлгатян СВ.,Петрова Н.С., Петрова Н.А. Исследование механизмов активизации клеток аллергеннами, аллергоидами и другими биологическими агентами. // П-ой Симпозиум РААКИ. М., 1998, с. 684.

12. Бренер Ричард // J. National Wildlife 1991 №5. // Ж. Химия и жизнь. //М., 1992, №12, с.26.

13. Брикман Л.И., Погодина Л.Н, Позин З.С. Организация, средства и методы борьбы с тараканами. 11 Материалы Всесоюзной конференции по вопросам дезинфекции и стерилизации. М., 1969, с. 132-134.

14. Брикман Л.И., Капанадзе Э.И. Экспериментальное изучение с помощью радиоактивной метки дальности перемещения рыжих и черных тараканов (Blattella germanica L., Blatta orientalis L.). Проблемы дезинфекции и стерилизации. М.,1971,Вып.21, том2, с.38.

15. Бундин Е.И. Тараканы и борьба с ними. // Фельдшер и акушерка. М., 1960, №5, с, 52-54.

16. Васильев Н.Н. О механизме обезвреживания бактерийных токсинов формальдегидом. // Тезисы докладов Межинст. Научн. Конф. По вопросам специфической профилактики инфекционных заболеваний. М., 1962, с. 33.

17. П.Васильев Н.Н. О механизмах обезвреживания формальдегидом бактерийных токсинов. // Тезисы докладов Межинст. Научн. Конф. По вопросам специфической профилактики инфекционных заболеваний. М., 1964, с. 162-170.

18. Воробьев А.А. Анатоксины. М., 1965, с. 488.

19. Гааль Э., Медьеши Г., Верецкеи Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. М., 1982, с. 448.

20. Гилберт И. Лабораторное разведение тараканов. // Бюлл. ВОЗ. 1965, v. 31, №4, с. 576-578.

21. Горячкина Л.А., Терехова Е.П., Арутюнов Т.Г., Демборинская А.С. Специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы отечественным модифицированным аллергеном домашней пыли. // П-ой Симпозиум РААКИ. М., 1998, с. 706.

22. Государственная фармакопея СССР. XI М., т.1, с.95-123.

23. Государственная фармакопея СССР. XI М., т.2, с. 19-24, 29-35, 103134,182-183,187-193.

24. Гущин И. С., Читаева В. Г. Повышенная чувствительность к насекомым. // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Иммунология. 1987, № 16, с, 49 99 .

25. Гущин И. С. Аллерген-специфическая иммунотерапия. // International journal on immunorehabilitation. M., 1997, №7 p.68-74).

26. Детерман Г. Гель хроматография. М., Мир, 1970,252 с.

27. Дремова В.П. Тараканы и меры борьбы с ними. // Ж. Фельдшер и акушерка. М., 1964, №12, с. 27-29.

28. Догель В.А. Зоология беспозвоночных. М., 1981, с. 606.

29. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М., 1991, с. 298.

30. Доценко Э.А., Новиков Д.К., Ефременко И.И., Прищепа И.М. Местная специфическая иммунотерапия (СИТ) аллергических ринитов, вызванных тараканами, // 1-ый Симпозиум РААКИ. М., 1997, с. 596.

31. Доценко Э.А., Бержец В.М., Ефременко ИЛ; Литвенкова И.А. Характеристика аллергенного спектра, взывающего атоническую бронхиальную астму (АБА) в республике Беларусь, // П-ой Симпозиум РААКИ. М., 1998, с. 228.

32. Ефременко И.И. Этиологическая роль аллергенного препарата из тараканов в развитии атонической бронхиальной астмы в республтке Беларусь. // Автореф. дисе. канд. биол, наук, М,, 1998, с.40-46.

33. Жирова С.Н. Получение аллергенного препарата из тараканов Blattella germanica для диагностики аллергии.// Автореф. дасс, канд. мед.наук. М., 1997, с. 9.

34. Зенкевич Л.А, Жизнь животных. // М., 1969, т. 3, с, 576.

35. Иванов В.Д. Разработка аллерговакцины на основе аллергенов комаров вида Aedes aegypti и полиионного иммуностимулятора полиоксидония, // Автореф, дисс, канд. мед. наук, М„ 1998, с. 10-20.

36. Иванов В.Д., Федосеева В.Н., Львов В.Л., Тешева А.М. Свойства высокоочищенного аллергена, полученного из комаров вида Aedes aegypti. // Сборник трудов П-ой Национальной Конференции РААКИ. М., 1998, с. 690.

37. Иванова И.Х. Исследование биологии, экологии, эпидемиологическое значение и борьба с синантропными тараканами. // Автореферат канд. дис. НБР 1982.

38. Иллютович Н.А. Биологические свойства аллергоида из пыльцы амброзии, //Автореф. дисс, канд. мед. наук, М,, 1984, с, 176.

39. Иммунологические методы.// под ред. Х.Фримеля, М,5 Мир, 1990, с, 519.

40. Кравченко А.Т., Салтыков Р.А., Резепов Ф.Ф, Анатоксины, // В кн. Практическое руководство по применению биологических препаратов. М., 1968, с. 80-85.

41. Кулак В.Г., Ненашев В.П., Фрейман В.Б., Ахундова К.А., Глушкова А.И. и др. Глубинное культивирование CI, Oedematiens и получениеанатоксинов. // Материалы конференции Московского НИИВС им. И.И. Мечникова. М., 1969, с.72.

42. Лобкова О.С. Об особенностях этиологии бронхиальной астмы в Западной Сибири и аллергии к тараканам. // Республиканский сборник научных трудов «Об этиологии, патогенезе и клиникке бронхиальной астмы». М., 1984, с. 120-127.

43. Мамаев Б.М. Определитель насекомых европейской части СССР. М., 1976, с. 304.

44. Медицинские иммунобиологические препараты. Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов.// Санитарные правила. СП 3.3.2.561-96. М., 1998, с. 17-23.

45. Медицинские иммунобиологические препараты. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов вводимых людям. // Методические указания, МУК 4.1/4,2,588-96. М., 1998, с, 15-53, 6672,100-102,112-114,118-119.

46. Медицинские иммунобиологические препараты. Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества, // Санитарные правила. СП 3,3,2,015-94, М., 1994, с.22-26.

47. Москвичева И.В. Особенности кинетики взаимодействия некоторых белков с формальдегидом, // Материалы конференции Московского НИИВС им. И.И. Мечникова. М., 1969, с. 79.

48. Перова Н,А, Получение аллергоида из клещей Dermatophagoides farinae и характеристика его физико-химических и иммунобиологических свойств,// Автореф. дисс, канд, мед, наук, М., 1994,22 с.

49. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М., 1988.

50. Петрунов Б.Н, Николов Г., Янкова Р., Антонова Т., Константинова Д,, Пешева С, Изучение химически модифицированного аллергена (аллергоида) из клещей Dermatophagoides pteronyssinus . // II-ой Симпозиум РААКИ. М., 1998, с. 694-695.

51. Плятер-Плохоцкая В.Н, Тараканы (отряд Blattoptera). М.,1974 с,180.

52. Польнер А.А. О некоторых видах антител к аллергенам растительной пыльцы.//Автореф.до1сг. дисс, М., 1971.

53. Райкие Б.Н., Воронкин Н.И, Лечебные аллергены, / Л,, 1987, с, 155,

54. Райкис Б,Н., Иллютович Н.А, Способ очистки аллергена, // Открытия, М„ 1992, №40 (АС, 177 17 49 СССР),

55. Радунская С.Ф., Лодинова Л.М., Лавренчик Е.И., Горячкина Л.А., Лусс Л,В., Терехова Е,П, Специфическая иммунотерапия поллинозов модифицированной микст формой аллергена, НИ 1-ый Симпозиум РААКИ, // М„ 1997, с.623,

56. Рославцева С. А. Успехи медицинской энтомологии и акарологии в СССР, // Материалы X Вс, Съезда энтомологического общества, /Л„ 1990, с,129-131,

57. Станек В,Я, Иллюстрированная энциклопедия насекомых, // Артрия. Прага, 1977, с. 75-79.

58. Титова С,М, Приготовление аллергенов неинфекционного происхождения, //В кн.; Современная практическая аллергология, М.,1963, разд. IX, с. 137-148.

59. Титова С,М, Диагностическая ценность неинфекционных аллергенов и причин, обусловливающих их качество, // В кн. Проблемы аллергологии в клинике и эксперименте. М.,1971, с. 115-116.

60. Титова С.М., Лукманова Ф.Ф., Порошина Ю.А. и др. Методы приготовления и стандартизация пыльцевых аллергенов, // В кн. Материалы симпозиума по вопросам изготовления, контроля, стандартизации аллергенов. М., 1965, с. 41-43.

61. Федоскова Т.Г. Сенсибилизация к аллергенам тараканов у больных атопической бронхиальной астмой с гиперчувствительностью к домашней пыли, // Автореф, дисс, канд, мед, наук, // М,, 1996, с. 9,

62. Федоскова Т.Г., Иванов В.Д., Мухтеремова Г.А. Внутрижилшцные инеектные аллергены // Ж, Врач, 1998, №6, с, 12-13,

63. Федоскова Т.Г., Иванов В.Д., Мухтеремова Г.А. Аллергические реакции к внутрижилищным инсектным аллергенам у больных респираторно-аллергическими заболеваниями. // П-ой Симпозиум РААКИ. М., 1998, с.700.

64. Федосеева В.Н. Роль сенсибилизации к аллергенам тараканов в этиологии атопической БА. //Иммунология. М., 1996, №6, с.25-27.

65. Федосеева В.Н. Аллергены и специфическая иммунотерапия. // 1-ый Симпозиум РААКИ. М., 1997, с.88.

66. Федосеева В.Н. Аэроаллергены.// Materia medica. 1999, №3 (23), с.26-39.

67. Федосеева В.Н., Jlycc Л.В., Федоскова Т.Г., Остренок Л.И., Иванов В.Д. Аллергия к домашней пыли и внутрижилищные инсектные аллергены. Interh. J. Immunorehabilitation. Sept. 1997 №7. p. 153.

68. Федосеева B.H., Г.А. Мухтеремова Г.А. Временная Фармакопейная Статья-42-31-32-98. Аллерген для диагностики чувствительности к укусам комаров. М., 1998.

69. Феофилова Е.П. Химия и жизнь. 1992, №11, с.86-88.

70. Физиология человека и животных. М., 1984, т. 2, с. 188.

71. Фрадкин В.А. Диагностические и лечебные аллергены. М., Медицина, 1990, 256 с.

72. Хаитов P.M., Балаболкин И.И., Рылеева И.В. Иммунотерапия при бронхиальной асме. // Иммунология. М., 1993, №6, с. 4-7.

73. Хаитов P.M., Полсачева О.В., Порошина Ю.А. Специфическая иммунотерапия поллинозов новым отечественным конъюгированным аллергеном. // Пульмонология. М., 1994, №4, с. 31-33.

74. Хутуева С.Х., Федосеева В.Н. Аллерген-специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы. М., 2000, с.34-41.

75. Черняк Б.А., Воржева И.И., Зарицкая Л.В. Аллергия к клещам домашней пыли и тараканам у больных бронхиальной астмой в Иркутске. // П-ой Симпозиум РААКИ. М., 1998, с. 703.

76. Шапиро Н.И. Изучение механизма анатоксинообразования на модели дифтерийного токсина-анатоксина. // Автореф. дисс .докт. биол. наук. Л., 1966, с. 33.

77. Alonso A., Albonico J., Pionetti С. Diffuse intestinal pneumonitis induced by Blatta americana in guinea pigs. // Allergy Clin. Immunol. News, 1991, Suppl №1 , p. 260.

78. Alonso A., Albonico J., Scavini L., Rodriguez S., Pionetti C., Mouchian K. Immunochemical properties of the antigens Bl. Sudamericana. // All. et immunopath., 1987,15(2), p, 109-115.

79. Anderson M.C., Baer H. Immunoelectrophoretic studies of roach Allergens. // J. of All. Clin. Immunol., 1983, Suppl 71, p.105.

80. Arruda L.K., Vailes L.D., Muir A., Chapman M. Cloning and sequencing of German cockroach (Bl Germanica) allergens. // Abst EAACI XV Congr. Stockholm, 1994, №93.

81. Arruda L.K., Hayden M.L., Benjamin D.C., Chapman M.D. Cloning of cockroach allergen Bla g 4, identifies ligand binding proteases (or calicin) as a cause of IgE antibody responses. // J. Biol. Chem., 1995, 270(33), p. 31196-31201.

82. Aituda L.K., Vailes L.D., Benjamin D.C., Chapman M.D. Molecular cloning of German Cockroach (Blattella germanica) allergens. // Int Arch. Allergy Immun., 1995,107, p. 295-297.

83. Baer J.I, Liu T.J. //Toxicon, 1979, p. 7.

84. PO.Benaim Pinto C., Frassrainer A. Intradermal immunotherapy in children with severe skin inflammatory reactions to Aedes aegypti and Culex quisuquefaseiatus mosquito bites. // Int. J. Dermatol., 1990, 29 ( 8 ); p. 600-601.

85. Benson R.L. Diagnosis of hypersensitiveness to bee and mosquito.// Arch. Intern. Med., 1939, 64, p. 1306 1327.

86. Bernton H.S., Brown H.J. Insect allergy preliminary studies of the cockroach . // J. Allergy Clin. Immunol., 1964, Vol.35, p. 506.

87. Bernton H.S. The approach of the cockroach to allergy. // Med annals of the district of Columbia. 1965,34, p. 112.

88. Bernton H.S. and Brown H. Cockroach Allergy II: "The relation of Infestation and Sensitization". // Southern Medical J., 1967, v. 60, p. 852-855.

89. Bernton H.S., Brown H.J. The allergenic potentials of the cockroach. // South med .J., Nashville, 1969,60, p. 1207 -1210.

90. Bernton H.S., Brown H.J. Insect allergy: the allergenicity of the excrement of the cockroach. // Ann Allergy, 1970, 28 p.543.

91. Bernton H.S., Mc Mahon T.F., Brown H.J. Cockroach asthma. // Br. Dis Chest. 1972,66, p. 61-66.

92. Bradford M.M. A rapid and sensetive method for quantitation of microgram quantities of protein-dye binding. // Anal. Biochem, 1976, 72, p. 248- 54.

93. Brummer-Korvenkontio H., T. Palosuo, Francois G., Reunala T. Characterisation of Aedes communis, Aedes aegypti and Anopheles Stephensi mosquito saliva antigens by immunobloting. // Int Arch. Allergy Immunol, 1997, Feb., 112(2), p.169-174.

94. Carter E.B. Detoxified pollen extract. // U.S.A., 1935, Pat. 2, 0198088.

95. Chapman M.D., Heymann P.Q., Aalberse R. Monoclonal antibodies as probes for the structure of dust mite, cat and cockroach allergens. // Sondernum. Abstr. Allergologie. 1989, p. 32.

96. Chaudry S., Jhamb S. Shared specific allergic and antigenic components in the two sexes of Am cockroach Periplaneta Americana. // Clin, and Exp. Allergy 1990,20, p.59-65.

97. Choovivathanavanish P., Suwanprateep P., Kanthavichitra N. House dust and cockroach sensitivity in allergic Thais. // J. Med. Assoc. Thai., 1971,54, p. 476.

98. Coca A.F. Studies in specific hypersensitivity. The preparation of fluid extracts and solutions for use in the diagnosis and treatment of theallergies with notes on the collection of pollens. // J. Immunol., 1922, v. 7, p. 163-178.

99. Coca A.F., Milford E.L. Studies in specific hypersensitiveness. XYII. The preparation of fluid extracts and solution for use in the diagnisis andtreament of atopic conditions. // J. Immunol., 1925, v. 10, p. 555556.

100. Duff A.L., Platts-Mills T.A. Allergens of cockroach and Asthma. // Pediatr. Clin. North Am. 1992, 39(6), p.1277-1291.

101. Eckert D., Paassonen M., Vartiainen A. On histamine in the gnat (Culex pipiens). / / Acta Pharmacol., 1951; 7, p. 16 22.

102. Evans A.C. A buttered physiologic salt solution. // J. Infec. Dis., 1922, 30, p. 95-98.

103. Habeeb A.F.S., Hiramoto R. Reaction of protein with glutaraldehyde. //Arch. Biochem. Biophys., 1968,126, p. 16-26.

104. Helm R., Bandele E., Swanson M., Campbell A. Identification of a German cockroach-specific allergen by human IgE and rabbit IgG. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1988, 87, p.230-238.

105. Horner W.E., Kailas J., Stancus R.P., Lerner S.B. Common German cockroach whole body and fecal allergens: immunoprint inhibition studies. // Int. Arch. All. Appl. Immunology 1990,93, p. 256-262.

106. Hudson A., Bowman L., Orr c. W.M. Effects of absence of saliva on blood feeding by mosquitoes. // Science. 1960,131, p. 1730.

107. Kang В., Johnson J., Morgan C. The role of immunotherapy in cockroach asthma. // J. (Dbiepbd), 1988,25, p.205-218.

108. Kraft P., Schou A. (ed) Molecular Biol and Immunol of allergens.// CRC Press//1993, p.215-217.

109. Kyhse Andersen J., Electroblotting of multiple gels: a simple apparatus without buffer tank for rapid transfer of proteins from polyacrylamide to nitrocellulose./ J. Biochem.Biophus.Methods 1984, 10, p. 203-209.

110. Larsen J.N., Lowenstein H. Allergen nomenclature. // J. Allergy and Clin. Immunol., 1996 Feb: 97 (2), p. 577 578.

111. Lehrer S. В., Horner W.E. Comparison of cockroach allergenic activity in whole body and fecal extracts. // J. Allergy Clin. Immunol. 1991, 87, p. 574-580.

112. Lelong M., Bras С., Castelain С. Drain J severe local reactions to mosquito bites. Apropos of 20 cases. I I Allerg. Immunol, (Paris)1986; 18(9), p. 19.

113. Levine M.L. Systemic reaction to immunotherapy. I I J. Allergy and Clin. Immunol, 1979, v.63, N 3, p.209.

114. Lierl M.B. Isolated late cutaneous reactions to allergen skin testing in children. // Ann Allergy Asthma Immunol., 2000, Mar; 84 (3), p.294-8,

115. Lowenstein H. Quantitative immunoelectrophoretic methods as a tool for the analisys and isolation of allergens. // Prog. Allergy 1978,1, p.25.

116. Lowenstein H. Int Rev of all and Clin Immun., 1995, V, 1 ,№2, p. 1.

117. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall RJ. // J. Biol. Chem., 1951, 193,p.265.

118. Marsh D.G., Lichtetenstein L.M. Studies on allergoids.// J. Allergy, 1970, v. 45, № 2, p. 125.

119. Marsh D.G. A new formlinised allergen. // U.S.A., Pat-2 020 311, 1970.

120. Marsh D.G., Lichtetenstein L.M., Compbell D.E. Studies on "allergoids" prepared from naturally occurring allergens. Assay of allergenicity and. antigenicity of formalinized. rye group component. // J. Immunol., 1970,18, p, 705-721.

121. Marsh D.G. Preparation and properties of "allergoids" derived from native pollen allergens by mild formalin treatment. Tran sact. // Int. Allerg. 8th Symp. Montreux, 1970, Int. Arch. Allerg. appl. Immunol., 1971,41, p, 199-215,

122. Marsh D.G. Production of formanilised allergen -containing substances. //Great Britain, 1972, Pat. 1,288, p. 216.

123. Marsh D.G., Lichtetenstein L.M., Norman P.S. Induction of IgE-immediate hypersensitivity to group I rye grass pollen allergen and allergoids in non allergic man. // J. Immunol„1972,22. p. 1013-1028.

124. Marsh D.G., Allergens and genetics of allergy. // The antigens. // Ed. By M. Sela. Acad. Press, 1975, П, v.3, p. 271-359.

125. Marsh D.G., Norman P.S., Kautzky E.E. An analysis of immunotherahy: allergoid versus allergen. // J. Allerg. and Clin. Immunol., 1978, v. 61, №3, p. 170.

126. Marsh D.G., Rosenthal R.R., Norman P.S. Effective treatment with low-dose ragweed allergoids. // J. Allerg. And Clin. Immunol., 1981, v, 67, Ks 1, p. 159,

127. Marsh D.G., Norman P.S., Roebber M. Studies on allergoids from naturally occurring allergens. III. Preparation of ragweed pollen allergoids by aldehyde modification in the steps. // J. Allerg. And Clin. Immunol., 1981, v. 68, №6, p. 139.

128. Marsh D.G., Alexander J.F., Norman P.S. Dooster of patient with high and low doses of allergoid. // J. Allerg. And Clin. Immunol., 1982,v, 69, №1, p. 99,

129. Mc.Cormack D.R., Salata K.F., Hershey J.N. , Carpenter G.B., Engler R J. Mosquito bite anaphylaxis: immunotherapy with whole body extracts. // Ann. of Allegv, Asthma and Immunology Д995, 74 (1), p.39-44.

130. Menon P., Menon V. Skin test reactivity to whole body and fecal extracts of american and german cockroaches in atopic asthmatic. // Ann Allergy 1991, 67, p.573-577.

131. Mueller U., Elliot W., Reisman R. Preparation and analisis of chemically modified bee venom (venomoid). // J. Allerg. and Clin. Immunol., 1980, v. 65, №3 p. 202.

132. Naterman H.L. Formalinized pollen tannate in desensitisation treatment. // J. Allergy 1957, v. 28, № 1, p. 76-85.

133. Naterman H.L. Formalinized pollen protein precipitates with tannic acid or urea in desensitisation treatment. // J. Allergy 1965, v. 96, p. 226-234.

134. Norman P.S., Marsh D.G., Lichtetenstein L.M. Long-term immunotherapy with ragweed allergen and allergoid. // J. Allerg. And Clin, immunol.,1979, v. 63, №3, p. 167.

135. Oka K., Ohtaki N. Clinical observations of mosquito bite reactions in man: survey of the relationship between age and bite reaction // J. Dermatol., 1989 Jun, 16(3), p. 212-219.

136. Overall B.G. Vaccines. Patent N1 243 852,1972, Great Britain.

137. Ovary Z. Allergology proceeding of the 4th Intern. Congress of Allergology, 1962,358-367.

138. Panzani R.C. Inhalant allergy to Arthfopodes(l) // Allergol. et Immunopath. 1994,22,1, p.28-38.

139. Panzani R.C. Inhalant allergy to Arthropodes(l) // Allergol. et Immunopath. 1994,22(2), p.22-24.

140. Patterson R., Suszko I.M, Metzger WJ. Immunotherapy with polymerised pollen antigens. // Allergy and Clin. Immunol., Amsterdam-Oxford, 1977, p. 492-494.

141. Patterson R., Suszko I.M, Metzger W.J. Immunotherapy with polymerised pollen antigens. // Allergy and Clin. Immunol., Amsterdam-Oxford,! 977, p. 492-494.

142. Patterson R., Suszko I.M, Bacal E. Reduced allergenicity of high molecular weight ragweed polymers. // J. Allergy and Clin. Immunol., 1979, v. 63, № t, p. 47-60,

143. Patterson R. Clinical efficacy of allergen immunotherapy. // J. Allergy and Clin, Immunol., 1979, v. 64, №3, p. 156-158.

144. Peng Z., Yang M., Simons F.E. Immunologic mechanisms in mosquito allergy: correlation of skin reactions with specific IgE and IgG antibodies and lymphocyte proliferation response to mosquito antigens. //

145. Ann Allergy Asthma Immunol, 1996 Sep, 77(3), p. 238-244,

146. Peng Z., Simons F.E. Comparison of proteins IgE and IgG binding antigens and skin reactivity in commercial and laboratory-made mosquito extracts. // Ann Allergy Asthma Immunol, 1996, Nov., 77(5), p. 371-6.

147. Peng Z., Simons F.E. Cross-reactivity of skin and serum specific IgE responses and allergen analysis for three mosquito species with wordwide distribution. // J. Allergy Clin. Immunol., 1997, Aug; 100(2), p. 192-198.

148. Peng Z., Simons F.E. Immunoblot analysis of salivary allergens in 10 mosquito species with world-wide distribution and the human IgE responses to these allergens. // J. Allergy Clin Immunol, 1998 Apr., 101 (4Pt 1), p. 498-505.

149. Perez-Santos C. Allergy to animals. Bayer, 1995, p. 310.

150. Pola J., Astma bronquial por sensibilization a antigenos de cucaracha: aspectos clinicos, inmunologicos у patrones de respuesta bronquial. // Rev. Esp. Alergol. Inmunolo Clin. 1989 Vol., 4(3), p. 111-112.

151. Pollart S.M. Environmental exposure to cockroach allergens. // J. All. Clin. Immunol. 1991,87, p. 505-510.

152. Pollart S., Mullins D., Vailes L., Hayden M., Platts-Mills A., Sutherland W., Chapman M. Identification, quantification, and purification of cockroach allergens using monoclonal antibodies. // J. Allergy Clin. Immunol. 1991, v. 87(2), p. 511-521.

153. Racioppi J.V., Spielman A. Secretory proteins from the salivary gland of adult Aedes aegypti mosquitoes. // Insect. Biochem. 1987,17, p. 11291136.

154. Ramon G. Sur l'anatoxinel diphterique et sur les anatoxines en general. //Ann. Inst. Pasteur, 1925, 39, № 1, p. 1-21.

155. Reunala Т., Brummer Korvenkontio H., Lappalainen P., Rasanen L., Palosuo T. Immunology and treatment of mosquito bites. // Clin Exp Allergy, 1990, Nov., 20 Suppl 4, p.19-24.

156. Reunala Т., Brummer Korvenkontio H., Palosuo T. Are we really allergic to mosquito bites? // Ann. Medicine, 1994, 26 (4), p. 301-306.

157. Reunala Т., Brummer Korvenkontio H., Rasanen L., Francuis G., Palosuo T. Passive transfer of cutaneous mosquito-bite hypersensitivity by IgE anti-saliva antibodies. // The journal of Allergy and Clin. Immunol., 1994 ,94 (5) , p. 902 - 906.

158. Riaro Sforza G., Delia Torre, F., Cassani, K., Giordano, Т., D'Amato

159. G., Liccardi G. Incidence of sensitisation to cockroach. // J. Allergy Clin. Immunol., 1993, v. 48(16), p. 2470.

160. Riccardi L., Isola S., Musarra A., Gandemi S., Purello F. Mosquito-bite allergy. // European Journal of Allergy and Clinical immunology, 1997, V. 52, p. 342-345.

161. Richman P., Khan H.A. The important sources of German-cockroach allergens as determined by ELISA analysis. // J. Allergy Clin. Immunology, 1984, 73, p. 590-595.

162. Robinson P.J., Dunnill P., Lilly M.D. Porous glass as solid support for immobilisation of affinity chromatography of enzymes. // Biochem. et biophys. Acta, 1971, v. 242, №3, p. 659-661.

163. Rosenbarg G., Adkinson N.F., Kagey-Sobotka A. et al. Reaction on ragweed immunotherapy. // J. Allergy and Clin. Immunol., 1982, v, 69, №1, part 2, p. 115.

164. Roth L.M., Alsop D.W. Toxins of Blattaria. // Arthropod Venoms. Berlin, New York, 1978, p.465-484.

165. Sanders G., Burge H., Muilenberg M., Solomon W. Detection of cockroach antigen in commercial house dust (HD) extracts by ELIZA inhibition (abstract). // J. Allergy Clin. Immunol., 1985,75, p. 146

166. Schou C., Lind P., Fernandez-Caldes E., Lockey R., and Lowenstein

167. H. Identification and purification of an important cross-reactive allergen from American (Periplaneta americana) and German (Blattella germanica) cockroach. // J. Allergy Clin. Immunol., 1990, № 86, p. 935946.

168. Sienra-Monge S.M.J., Del Rio D.R.B., Rosas R.V.M., Salgado S.R.C. The role of cockroach antigen immunotherapy in children with asthma. // J. Allergy 2001, v.56, s.68, p.259.

169. Smith T.S., Pollart S.M, Morris E. Environmental exposure to cockroach allergens: Analysis winch monoclonal antibody-based enzyme immunoassays. // J. Allergy Clin Immunol., 1991, v. 87, p. 505-510.

170. Stankus R. and O' Neil C. Antigen/allergenic characterisation of American and German cockroach extracts. //J. Allergy Clin Immunol. 1988, v. 81, p. 563-570.

171. Stankus R., Horner E., and Lerner S. Identification and characterisation of important cockroach allergens. // J. Allergy Clin. Immunol., 1990, v.86, №5, p. 781-787.

172. Stull A., Cooke R.A., Sherman WB. Experimental and clinical study of fresh and modified pollen extracts. // J. Allergy, 1940, v. 11, №5, p. 439-465.

173. Takatsu K., Ishizaka K., King T.P. Imrnunogenetic properties of modified antigen E. III. Effect of repeated injections of modified antigen on immunocompetent cells specific for native antigen. // J. Immunol.,1975, v.115, p. 1469-1476.

174. Tandon N., Brata S., Saha G., Modak., Hati A. «Role of cockroaches in allergy to house dust in Calcutta, India. // Annals of Allergy, 1991, v.64, p.155-157.

175. Twarog F.J., Picone F.J., Strunk R.S., Colten H.R.: Immediate hypersensitivity to cockroach: Isolation and purification of major antigens. // J. Allergy Clin. Immunol. 1977, 59, p. 154-160.

176. Voorhorst R., Spieksma-Boezeman. Spieksma F Is a mite Dermatophagoides spate productt of the house dust allergen? Allergic Asthma 1964,10,329-339

177. Walker G. В., Harrison P. V. Seasonal bullous eruption to Mosquitos. // Clin. Exp. Dermatol., 1985, 10 , p. 127 132.

178. Walsh D.J., MattewsJ.A., Denmeade R. Monoclonal antibodies to proteins from cooksfoot grass pollen. // Int. Arch. Allergy Appl Immunology, 1990,90, p. 419-425.

179. Wu C. Isolation and intra translation of messenger RNA from Am.Cock. // Clin Exp.All. 1993,23, p. 493-7.

180. Wu C.H., Lan J.L. Cockroach hypersensitivity: Isolation and partial characterisation of major allergens. // J. Allergy Clin. Immunol. 1988, 82, p. 727-735.

181. Wu C.H., Lan J.L. Immunoblot analysis of allergens in crude mosquito extracts. // In. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1989, p. 90.

182. Wu C.H., Lee M.F., Liao S.C Isolation and preliminary characterisation of с DNA encoding American cockroach allergens. // J. Allergy Clin. Immunol.,1995, 96, p. 352-359.

183. Wu C., Chang В., Fann M., Lan J. "Production and characterisation of monoclonal antibodies against major allergens of American Cockroach. // Clin. Exp. Allergy, 1990, v.20, p. 675-682.