Разработка и стандартизация комплексного фитопрепарата для лечения синдрома хронической усталости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Лукашина, Татьяна Викторовна

• Лукашина, Татьяна Викторовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Лукашина, Татьяна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СВЕДЕНИЯ О СИНДРОМЕ ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ. 9 ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ И АДАПТОГЕНЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ. СУХИЕ ЭКСТРАКТЫ - ОСНОВА ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ФИТОПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 .Медицинские аспекты коррекции синдрома хронической усталости

1.2.Растительные адаптогены

1.3 .Иммуномодуляторы растительного происхождения

1.4. Сухие экстракты - основа для создания лекарственных форм 30 фитопрепаратов

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ I

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ '

ГЛАВА III. РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ СУХИХ 43 ЭКСТРАКТОВ И ИХ СТАНДАРТИЗАЦИЯ

3.1 Подбор оптимальных параметров экстрагирования

3.2. Разработка технологической схемы получения сухих экстрактов

3.3. Разработка методов стандартизация сухих экстрактов

3.3.1. Стандартизация сухого экстракта женьшеня

3,3 ^.Стандартизация сухого экстракта рапонтикума

3.3.3 .Стандартизация сухого экстракта крапивы

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ III

ГЛАВА IV. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ 67 ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК «СТАБИНОРМ»

4.1 .Теоретическое и экспериментальное обоснование состава таблеток

4.2. Разработка состава и технологии таблеток «Стабинорм»

4.2.1. Исследование технологических и физико-химических свойств 68 сухих экстрактов, входящих в состав таблеток стабинорма

4.2.2. Использование прямого прессования при получении таблеток 69 стабинорма

4.2.3. Исследование метода влажного гранулирования при получении 69 таблеток стабинорма

4.2.4. Технологическая схема получения таблеток 72 4.3.Разработка методов стандартизации таблеток «Стабинорм»

4.3.1.Установление подлинности таблеток «Стабинорм»

4.3.2. Количественное определении биологиченски активных веществ в 79 таблетках «Стабинорм»

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ IV

ГЛАВА V. ПАТЕНТОВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ НА НОВОЕ 88 ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО «СТАБИНОРМ» И РЕГИСТРАЦИЯ НАЗВАНИЯ ПРЕПАРАТА «СТАБИНОРМ» В КАЧЕСТВЕ ТОВАРНОГО ЗНАКА

5.1 Патентование изобретения «Средство Стабинорм для лечения 88 синдрома хронической усталости»

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ V

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и стандартизация комплексного фитопрепарата для лечения синдрома хронической усталости»

Актуальность темы

За последние десятилетия сформировалась новая патология современного мира, болезнь, встречающаяся в цивилизованных странах, связанная с особенностями и укладом жизни населения крупных городов, общей экологической ситуацией и нервно-психическим прессингом, которая включает понятие синдрома хронической усталости (СХУ).

Синдром хронической усталости - заболевание неизвестной этиологии, выраженное общей слабостью, снижением работоспособности. Наряду с этим пациенты жалуются на головные боли, миалгии, артралгии, ухудшение памяти, депрессии, расстройства сна. В некоторых случаях на субфебрильную температуру, болезненные ощущения в горле, увеличение шейных лимфоузлов. Многие клиницисты придерживаются мнения о вирусной этиологии СХУ, а психиатры придерживаются теории, что первичным в развитии СХУ являются психические заболевания с последующим изменением иммунной, эндокринной систем и развитием соответствующего симптомокомплекса.

Главным принципом лечения СХУ является комплексное лечение, включающее нормализацию режима отдыха и- физической нагрузки; разгрузочно-диетическую терапию, назначение витаминных препаратов, лечебную физкультуру, аутогенную тренировку, иммунокоррекцию с выраженным адаптогенным действием, дневные транквилизаторы, ноотропные средства, энтеросорбенты и другие симптоматические препараты.

Исходя из вышеизложенного, считаем целесообразным разработку комплексного лекарственного средства для симптоматического лечения СХУ.

В настоящее время в номенклатуре лекарственных средств нет препаратов, обладающих одновременно тонизирующим, противовоспалительным и улучшающим обмен веществ действием. Этой задаче отвечает лекарственное средство многокомпонентного состава растительного происхождения. Растительные лекарственные препараты содержат комплекс биологически активных веществ (БАВ) в природной композиции и обладают мягким и щадящим действием.

В связи с /этим, представляется актуальным и своевременным разработка и создание стандартизованного лекарственного средства растительного происхождения с целенаправленным теоретически и экспериментально обоснованным действием, направленным на предупреждение и лечение СХУ.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование состава комплекса, разработка способов получения фитосубстанций в виде сухих экстрактов, а также лекарственной формы, и стандартизация препарата для лечения синдрома хронической усталости.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

• с помощью биотест-систем и фармакологических исследований теоретически и экспериментально обосновать рациональность состава многокомпонентной растительной композиции «Стабинорм»;

• изучить закономерности экстрагирования действующих веществ из лекарственного растительного сырья;

• провести качественную и количественную оценку экстрактов на присутствие и содержание основных действующих веществ;

• провести исследование по разработке рационального состава и технологии получения таблеток «Стабинорм»;

• разработать нормативные документы на сухие экстракты женьшеня, рапонтикума, крапивы, таблеток «Стабинорм» и опытно-промышленные регламенты на сухие экстракты и готовую лекарственную форму.

• провести патентный и информационный поиск для защиты разработанного лекарственного средства объектами интеллектуальной собственности, а именно: патентом РФ на изобретение и товарным знаком РФ на словесное наименование. Научная новизна

В соответствии с результатами биохимического и фармакологического скрининга доказана возможность создания препарата «Стабинорм» для симптоматического лечения СХУ на основе пяти сухих экстрактов.

Теоретически обоснован и экспериментально подтвержден способ получения сухих экстрактов, включающий в себя основные стадии: экстрагирование, упаривание, очистку и сушку. С учетом химического состава исходного растительного сырья подобраны оптимальные параметры технологических процессов, характерные для каждого объекта. Выявлены закономерности выхода БАВ из сырья, имеющего различное анатомическое строение. Базируясь на теоретических основах сушки термолабильных веществ, экспериментально отработан щадящий режим сушки экстрактов методом распыления.

На основании данных фармакологического скрининга и литературных данных предложена рецептура и разработана технология производства таблеток.

Подтверждено присутствие БАВ в сухих экстрактах и готовой лекарственной форме с помощью современных физико-химических методов анализа. Разработаны методики сквозной стандартизации сухих экстрактов и готовой лекарственной формы таблеток «Стабинорм» из них.

С учетом вклада доминирующих БАВ разработаны методики качественного и количественного определения биологически активных веществ с помощью метода спектрофотометрии (суммы панаксозидов в пересчёте на панаксозид Rbi в сухом экстракте женьшеня, аскорбиновой кислоты в экстракте крапивы); с помощью метода ВЭЖХ разработана методика количественного определения экдистерона в сухом экстракте рапонтикума сафлоровидного, а также БАВ в таблетках «Стабинорм».

Проведен поиск и отбор патентной документации, касающейся состава и технологии получения таблеток Стабинорма.

Оформлена и подана заявка на выдачу патента РФ на изобретение «Средство «Стабинорм» для лечения синдрома хронической усталости» (Заявка № 2008144846 от 14.11.2008 г.)

Проведен информационный поиск в автоматизированной базе данных товарных знаков РФ. На основании анализа полученных результатов подана заявка и получено свидетельство № 227581 на товарный знак «Стабинорм».

Практическая значимость

На основании проведенных исследований разработаны:

• ФСП 42- «Экстракт женьшеня сухой»;

• ФСП 42- «Экстракт крапивы сухой»;

• ФСП 42- «Экстракт рапонтикума сафлоровидного сухой»;

• ФСП 42- «Таблетки «Стабинорм»;

• Опытно-промышленные регламенты на сухие экстракты женьшеня, крапивы, рапонтикума и таблетки «Стабинорм».

Основные положения, выносимые на защиту:

• результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию состава таблеток «Стабинорм», рекомендованных для профилактики и симптоматического лечения синдрома хронической усталости;

• результаты разработки способов получения 3-х сухих экстрактов;

• результаты исследований по определению показателей подлинности, качественного и количественного определения действующих веществ в сухих экстрактах и готовой лекарственной форме.

• результаты разработки технологии получения таблеток

Стабинорм».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Международном съезде «Фитофарм» (Санкт-Петербург, 2005 г.), научно-практической конференции, посвященной 75-летию- ВИЛАР (Москва, 2006 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ВИЛАР РАСХН по «Программе фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса РФ на 2006-2010 гг.», задание 04, шифр 04.13 «Разработка технологий производства высокоэффективных лечебных и профилактических препаратов из растительного сырья».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 3 - в рецензируемых изданиях ВАК РФ; подана заявка на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 134 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), трех глав экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 165 источников, в том числе 53 иностранных, приложений. Работа содержит 9 рисунков и 25 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Лукашина, Татьяна Викторовна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. С помощью биотест-систем и фармакологических исследований обоснован состав многокомпонентной растительной композиции «Стабинорм».

2. На основании результатов изучения физико-химических и реологических характеристик сухих экстрактов женьшеня, элеутерококка, рапонтикума сафлоровидного, крапивы и зверобоя разработаны состав и соотношение компонентов для таблеток «Стабинорм»; рациональность выбранной рецептуры подтверждена фармакологическими исследованиями.

3. Установлены закономерности влияния технологических факторов (полярность экстрагента, его концентрация, температура, соотношение сырья и экстрагента, время экстракции) на выход суммы экстрактивных и действующих веществ из растительного сырья женьшеня, рапонтикума сафлоровидного и крапивы; разработана и предложена оптимальная схема получения сухих экстрактов для создания лекарственных и профилактических средств данного профиля.

4. Исследование качественного состава сухих экстрактов и таблеток «Стабинорм» методами ТСХ, спектрофотометрии, ВЭЖХ и качественными реакциями установило наличие следующих групп БАВ: флавоноидов, экдистероидов, панаксозидов, элеутерозидов, аскорбиновой кислоты и других.

5. Разработаны методы количественного определения аскорбиновой кислоты в сухом экстракте крапивы; суммы панаксозидов, в пересчёте на панаксозид Rbl в сухом экстракте женьшеня, экдистерона в сухом экстракте рапонтикума. Наряду с этим разработаны методики количественного определения суммы панаксозидов, в пересчете на панаксозид Яы, элеутерозида В, экдистерона в таблетках «Стабинорм».

6. Проведены исследования по изучению стабильности сухих экстрактов и лекарственной формы препарата. Установлено, что все контролируемые показатели качества остаются в пределах норм в течение 2 лет и 6 мес. в естественных условиях хранения.

7. Разработаны и оформлены НД на сухие экстракты женьшеня, рапонтикума, крапивы и таблетки «Стабинорм».

8. Оформлена и подана заявка на выдачу патента РФ на изобретение «Средство «Стабинорм» для лечения синдрома хронической усталости» (Заявка № 2008144846 от 14.11.2008 г.). Оформлена и подана заявка на регистрацию словесного наименования препарата в качестве объекта интеллектуальной собственности — товарного знака «Стабинорм». Получено свидетельство № 227581 на товарный знак «Стабинорм».

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Лукашина, Татьяна Викторовна, 2009 год

1. Азовцев Г.Р., Изюнов Е.Г., Зыков А.А. Средства, обладающие способностью повышать работоспособность организма, а также антигипоксическим и стимулирующим действием // Авт. свид. № 858833 (СССР). - Бюлл. изобр., 1981. - № 32. - С. 38.

2. Акимов Н.П., Раппопорт СИ. III Всесоюзный съезд гастроэнтерологов: Обзор материалов съезда. // МРЖ: Раздел XVII: Гастроэнтерология. -1985.-№ 1.-С. 1-7.

3. Аксельруд Г.А., Лысянский В.М. Экстрагирование система твердое тело-жидкость. Л.: Химия. - 1974. - 254 с.

4. Александрова B.C. Методы гранулирования ■ фармацевтических материалов и их влияние на свойства гранулятов и таблеток // ЦБНТИ. Минмедпром. хим. - фармац. промышленность.- М. - 1976.- вып. 3 22с.

5. Анохин П.К. Общие принципы формирования защитных приспособлений организма // Вестн. АМН СССР. 1962. № 4. - С. 1620

6. Антиоксидантные фитоадаптатогены / А.А. Алтымышев, М.А. Орозов, Е.П. Зотов и др.// Изв. АН Кирг. ССР. Фрунзе, 1983. -1985.- № 3. С. 112

7. Багирова В.Л.,Садчикова Н.П., Ковалёва Е.А. О стандартизации лекарственных средств на современном этапе// Хим-фарм. ж. -2000.-11- С. 46-48.

8. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев: Наукова думка. - 1976. - 260 с.

9. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов // Успехи современной биологии. 1991. - т. 3. - Вып. 6. - С. 923-931.

10. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. М.: Наука, 1984.-160с.

11. П.Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г. Перекисное окисление и стресс. Санкт-Петербург, 1992. - 142 с.

12. Безменов А.Я., Грахов В.П., Четверня Е.А. Анализ свободных фенолкарбоновых кислот лекарственных растений методом ВЭЖХ // Тезисы докладов: 2 респ. конф. по медицинской ботанике. Киев. -1988.-С. 198.

13. Беликов В.В., Точкова Т.В. Количественное определение основных действующих веществ у видов Hypericum L. 1990. - т. 26. - вып. 4.-С. 571-528.

14. Белозерцев Ю.А., Павлюшина Е.Ю., Антонова Ю.Ю. Поиски растительных препаратов с ноотропным действием // Лек. раст. в трад. и нар. мед. -Улан-Удэ, 1987. С. 19-20.

15. Блажей А., Шутый Л. Фенольные соединения растительного происхождения. М.:Мир. 1977. - 239 с.

16. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности // Фармакологическая регуляция процессов утомления. Сборник трудов НИИ Фармакологии АМН СССР под руководством Ю.Г.Бобкова. М., 1982.-С. 7-33.

17. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. Фармакологическая коррекция утомления. М., 1984. - С. 207.

18. Богданова Т.Б., Дашинамжинов Ж.Б., Бальхаев И.М. Влияние многокомпонентных тонизирующих препаратов Тан-1 и Тан-2 на физическую выносливость экспериментальных животных. // Растительные ресурсы.- 1999. т. 35. -№ 1. - С. 108-110.

19. Богданова Т.Б., Дашинамжинов Ж.Б., Данжурова Л.Б. Адаптогенное действие препаратов природного происхождения // Тезисы докладов научн.-практич. конф. / Тибетская медицина: традиции и перспективы, интеграция. -Улан-Удэ. 1997. - С. 62-63.

20. Бондаренко А.С., Резник СР., Мещеряков А.А. Иммуностимулирующие и иммунодепрессивные свойства экстрактов и эфирных масел из лекарственных растений // В кн.: Совещание по проблеме фитонцидов, 8-ое: Тезисы докладов. Киев. - 1979. - С. 94-95.

21. Брехман И.И. Адаптоген и его свойства на примере экстракта из корней элеутерококка колючего // Материалы конф. по вопросам лек. терапии в онкол. клинике. JL, 1964. - С. 17-19.

22. Брехман И.И. Женьшень. Л.: Наука, 1968.- 186с.

23. Бучнев Б.П., Иванов М.Н. Биологически активные добавки в фармации XXI века // Тез. докл. Межд. научн. конф. / Фармация в XXI веке: инновации и традиции. Санкт-Петербург. - 1999. - С. 142.

24. Виноградов В.М., Бобков Ю.Г. Фармакологическая стратегия адаптации. Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации. -М., 1986.-С. 7-16.

25. Виру А.Г. Гормональные механизмы адаптации pi тренировки. -Л.: Наука. 1981.- 155 с.

26. Войтенко Г.Н., Ласица О.И., Яковлева Н.Ю. Применение настойки эхинацеи пурпурной в педиатрической практике // Изучение ииспользование эхинацеи: Матер. Междкнар. научн. конф., Полтава, 21-24 сентября 1998 г. Полтава, 1998. - С. 108-109.

27. Волкова Е.А. Современные подходы к защите в качестве изобретений биологически активных веществ из растительного сырья./Автореф. д'исс. канд. фарм. наук. М.: 2000Л

28. Воскресенский О.Н. О связях адаптогенного и антиоксидантного действия // Адаптация и адаптогены. Владивосток, 1972. - С. 91-93.

29. Галушкина Я.Р., Крюковская Е.В. Адаптогенная и резистогенная активность суммы гликозидов аралии и элеутерококка //Фармация. -1989.-Т. 38.-№ 4.-С. 64-65.

30. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Количественно-качественная закономерность развития общих адаптационных реакций тренировки, активации и стресса //Нервные и эндокринные механизмы стресса. Кишинев 1980. с. 61-78.

31. Георгиевский В.П. Физико-химические методы и стандартизация растительного сырья и фитохимических препаратов // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: Тез. докл. Всесоюз. конф. Томск, 1986. - С. 38-40.

32. Георгиевский В.П., Казаринова Н.А., Каррыев М.О. Физико-химические методы анализа биологически активных веществ растительного происхождения. Ашхабад: Ылым, 1976. - 239 с.

33. ГК РФ. 4.4. Раздел VI1 Права на результаты интеллектуальной деятельности и средства индивидуализации.

34. Головкин В.И., Алимова Л.И.Синдром хронической усталости. Клиническая апробация.Terra medica.№2.1996.

35. Гончаренко Г.К., Нишаков Н., Генгринович А.И. Изучение процесса экстракции травы зверобоя /Хим.-фармац. ж. 1977. - т . 11. - № 7. -С. 209-79. Гордиенко А.Д. Гепатопротекторный механизм действия флавоноидов // Фармация. - 1990. - № 3. - С. 75-78.

36. Гончаренко Е.Н., Кудряшов Ю.Б. Противолучевые средства природного происхождения // Успехи современной биологии. 1991. - т. 11.-вып. 2.-С. 52-57.

37. Гордиенко А. Д., Комиссаренко Н.Ф., Левченко В.В. Антиоксидантные свойства природных фенолов //Тез. докл. V Всесоюз. симпозиума по фенольным соединениям. Таллинн, 1987. -С. 32.

38. Громакова А.И. Патентно-инновационная стратегия разработчиков и производителей лекарственных средств растительного происхождения / Дисс. на соискание уч. степени доктора фарм. наук// Москва, 2003 г. 369 с.

39. Давыдов В.В., Железнова Е.В., Морозов В.Г. Фитоадаптогены как перспективные иммуномодуляторы // Всероссийская научная конференция "Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств". СПб., 1990. - С. 131-132.

40. Давыдова В.Н. Современные аспекты технологии получения сухих экстрактов и их ассортимент.М.-Новая аптека,-в.4-2002-106-109.

41. Дардымов И.В. Женьшень, элеутерококк (к механизму биологического действия). М.: Наука. - 1976. - 186с.

42. Дардымова И.В., Хасина Э.И., Бездетко Г.Н., и др. Роль глюконе-генеза в физиологическом действии элеутерококка // Бюлл. СО АМН СССР. 1988. - № 5. - С. 128-130.

43. Дюкова В.В., Белова О.И. К вопросу об экстракции растительного сырья с подогревом // Науч. тр. ВНИИ фармации. -1979.-т. 17. С. 163-169.

44. Егоров В.А., Мошкова JI.B. и др. Фармакоэкономические аспекты исследования новых фитопрепаратов // Тез. докл. VIII Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство". М. - 2000. - С. 460.

45. Егоров В.А., Мошкова Л.В., Куркин В.А. Анализ номенклатуры иммуномодуляторов, // Представленных на фармацевтического рынке // В кн.: Тез. докл. Междунар. конф. / Фармация в XXI веке: инновации и традиции. СПб. - 1999. - С. 94-95.

46. Иммуномодуляторы растительного происхождения (обзор) / Бакуридзе Н.Д., Урцикидзе М.Ш., Бисарев В.М. и др. // Хим-фарм. ж. 1993. МЗ.- с. 43-47.

47. Исследование процесса экстракции лекарственных веществиз растительного сырья / Гончаренко Г.К., Чернышов И.С., Орлова Е.И. и др. //Хим. фармац. журн. - 1979,-т. 13.-С. 100-103.

48. Каплан Е.Я., Цырепжанова О.Д., Шантанова JI.H. Оптимизация адаптивных процессов организма. М.: Наука. - 1990. - 94 с.

49. Карпова Н. Правовая охрана и лицензирование ИС в России.//Интеллектуальная собственность.-2000.-№9.-С.44-57.

50. Китанов Г.М. Фитохимическое изучение видов Hypericum, произрастающих в Болгарии // Автореф. дисс. . канд. фарм. наук. JI. -1981.-С. 21.

51. Китанов Г.М. Фитохимическое изучение и аналилиз видов Hypericum, произрастающих в Болгарии. Сообщение 5. Содержание гиперицина и псевдогиперицина // Растительные ресурсы. 1988. - т. 24. С.57.

52. Конев Ф.А., Северцева О.В., Макаров В.Г. К вопросу фундаментальных проблем технологии лекарств // Тез. докл. Межд. научн. конф. / Фармация в XXI веке: инновации и традиции. СПб. - 1999. -С. 164-165.

53. Конопля А.И., Дрозд Г.А., Кедровская Н.Н Использование лекарственных препаратов растительного происхождения в качестве иммуномодуляторов // Фармация. 1988. - т. 37. - № 2. - С. 17-19.

54. Конопля А.И., Дрозд Г.А., Куровская Н.Н. Использование препаратов растительного происхождения в качестве иммуномодуляторов//Фармация.- 1988.-№2.-С. 17-19.

55. Корнеев А.В. Арцимович Н.Г. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции. Лечащий врач.3.1998

56. Корчагин А. Д. Пути совершенствования российского законодательства по охране промышленной собственности.//Патенты и лицензии.- 1997.-№11.-С.2-5.

57. Корчагин А.Д. Система интеллектуальной собственности в РФ: состояние, проблемы, ближайшие перспективы.//ИС. Промышленная собственность.-2002.-№3.-С.Э-11.

58. Кравченко Н.В. О возможности замены лекарственных чаев аналогичными по составу суммарными препаратами // Сб. тез. докл. III Всес. Съезда фармацевтов. Свердловск, 1975. - С. 151-152.

59. Кравченко Н.В., Муравьев И.А., Пшуков Ю.Г. Выбор оптимальных размеров частиц при совместном экстрагировании различных видов растительного сырья, входящих в состав сборов // Фармация. 1976. -г.25.-№6.-С. 9-13.

60. Краснов Е.А., Саратиков А.С., Якутина Г.Д. Действующие вещества левзеи сафлоровидной // Изв. СО АН СССР, сер. биол. наук. 1977. Ш5.-С. 93-95.

61. Куркин В.А. Применение лекарственных растений, содержащих фенилпропаноиды, в качестве тонизирующих и иммуностимулирующих средств // II Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". -М., 1995.-С. 138.

62. Куркин В.А., Запесочная Г.Г., Авдеева Е.В. Фенилпропаноиды растений перспективный источник препаратов // Тез. докл. VII Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство". - М. - 2000. - С. 513.

63. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина.- 1985.-255 с.

64. Литвиненко В.И., Черных Н.А., Попова Т.П. Анализ качества растительного сырья и фитохимических препаратов // Основные направления работы по улучшению качества лекарственных средств: Тез. научн. конф. Харьков, 1983. - ч. 2. - С. 64-66.

65. Лосе С.М., Хисамутдинова Т.Ф. К проблеме создания лекарственных препаратов с заданными свойствами // Сб. тез. докл. V респ. конф. по медицинской ботанике. Киев: Наукова думка. - 1984. - С. 140.

66. Лысоченко Л.М., Коган А.Г., Георгиевский В.П. Стандартизация настойки корней эхинацеи пурпурной // В кн.: Тез. докл. Международной конференции / Фармация в XXI веке: инновации и традиции. -СП6.-1999.-С. 175.

67. Лякина М.Н., Гобрусенко М.П. Изучение возможности использования метода ВЭЖХ для стандартизации корневищ с корнями рапонтикума сафлоровидного //Научные труды ВНИИФ.-Москва. 1999.-том XXXVI1 l.-часть 2.-С.250-257.

68. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А.Синдром хронической усталости. Русский медицинский журнал, том 5,№12,1997.

69. Мамадов Ю.М., Тухташков О.Г. Поиск и фармакологическое изучение потенциально перспективных адаптогенных веществ растительного происхождения // Мед. журн. Узбекистана. 1982. - № 9. - С. 54-56.

70. Меерсон Ф.С. Адаптация, стресс и профилактика. М. -1981, 279 с.

71. Мелехин В.Д., Синяченко В.В. К применению адаптогенов с целью иммунокоррекции в хирургии. Ташкент, 1984. - 208с.

72. Мичник О.И. Методы получения сухих экстрактов из лекарственного растительного сырья.Разработка,исследование и маркетинг. Сборник трудов.- Пятигорск.-2004-С.101.

73. Мороз И.Н., Подколзин А. А. Новое в профилактике и лечении синдрома хронической усталости. Профилактика старения, выпуск №1.1998г.

74. Муравьева Т.И. Новые фармакосанирующие вещества в ряду фитоадаптогенов для валеологии // Мат. II Межд. съезда "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения". СПб. - 1998. - С. 86-88.

75. Муравьева Т.И., Гутенева Г.С., Яковлева С.Г. О возможности безотходного производства корней и шрота женьшеня // Труды конф. Пятигорской Государственной фармацевтической академии. Пятигорск. -1998. С. 25-26.

76. Муравьева Т.Н., Гутенева Г.С., Яковлева С.Г. Химическое и фармакологическое изучение корней и шрота женьшеня, культивируемого в Северо-Кавказском регионе // Сб.: Проблемы фармакологии и фармации на Дальнем Востоке. Хабаровск. - 1999. - С. 62-65.

77. Новиков B.C., Бортновский В.Н., Мастрюков JI.A. Применение экстракта левзеи для повышения резистентности организма и индивидуальная защита человека. // Межд. конф. Владивосток, 1986.-С. 354.

78. Рузакова Законодательство об обязательствах в сфере интеллектуальной собственности //Интеллектуальная собственность. -№12.-2007.- С.84-95.

79. Патент № 93028222714/029789/ Способ получения суммы экстрактивных веществ, обладающих адаптогенной активностью. / Лубсан-доржиева П.Б. и др. // от 18.01.1996 г.

80. Повышение функциональной активности естественных клеток -киллеров препаратами природного происхождения/ Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева, И.В. Богдашин // Иммунодефицита и аллергия. М., 1986.-С. 115.

81. Положение об открытиях, изобретениях и рационализаторских предложениях. М.: ВНИИПИ. 1981.-50с.

82. Ратахина JT.B., Пашинский В.Г., Мизина Т.Ю. Адаптогенная активность настоя листьев Urtica dioica II Раст. ресурсы. 1993. - т. 29. -вып. 1. С. 44-49.

83. Самородов В.Н., Поспелов СВ., Моисеева Г.Ф. Фитохимический состав представителей рода эхинацея {Echinacea Moench.) и его фармакологические свойства (обзор) //Хим.-фарм. Ж.-1996.-С. 32-37.

84. Самылина И.А., Ермакова В.А. Современное состояние и перспективы стандартизации лекарственного растительного сырья // Химико-фармацевтический вестник. М: Информация. - 1996. - № 6. - С. 19-22.

85. Сибиряк СВ., Садыков Р.Ф., Магазов Р.Ш., Иммуномодуляторы. -Уфа.- 1994.- 138 с.

86. Сокольская Т.А., Давыдова В.Н., Пинеев С.А. Методы стандартизации сухих экстрактов.М.-Новая аптека.-в.4.-2002-С.69-71

87. Соловьева Государство и интеллектуальная собственность //Интеллектуальная собственность №1. - 2008. - С.43-55.

88. Сыров В.И., Куркумов А.Г. О тонизирующих свойствах экдистерона, выделенного из левзеи сафлоровидной // Доклад АН УзССР. -1977. -№ 12.-С. 27-30.

89. Сюткина Н.И., Купин В.И., Бланко Ф.Ф. Иммуномодулирующее и противоопухолевое действие препарата из семейства аралиевых // Тез. докл. III Украинской конф. по медицинской ботанике. Киев. - 1992. -ч. 2. - С. 44.

90. Триллис Я.Г., Давыдова В.В. Новые сведения о механизмах адаптогенного действия культуры тканей Panax ginseng С.А. Меу и Poly-scias filicifoliaus Bailey (Araliaceae) II Растительные ресурсы -1995. вып. 31.-№3.-С. 19-36.

91. Убашеев И.О. Природные лекарственные средства при повреждениях органов, тканей. Улан-Удэ. 1998. - 224 с.

92. Уикман Д.Ж. Элеутерококк как модель мягко действующих лекарств // Новые данные об элеутерококке / Материалы II Международного симпозиума по элеутерококку. Владивосток. -1986. - С. 52-59.

93. Флисюк Е.В., Шигарева JI.B., Шипина С.А. Моделирование процесса гранулирования сухого экстракта женьшеня //В кн.: Тез. докл. науч. Конф./Фармация в XXI веке: инновации и традиции.СПб.-1999.- С.77.

94. Фогель А.Я. Патентная охрана фармацевтических изобретений в капиталистических странах. М.: 1988 г.-112с.

95. Фруентов Н.К. О влиянии некоторых препаратов из растений сем. аралиевых на гематологические показатели реактивности организма // Материалы к изучению женьшеня и лимонника. -Владивосток. 1958. -С. 133-140.

96. Цап М.Л. Спектрофотометрический метод определения малых, количеств аскорбиновой кислоты в водных растворах // Биохимия. -1956. -т. 21.-№5. -С. 534-537.

97. Челышева О.В., Устинова Е.А., Назарова Л.С., Архангельская. Н.В. Особенности патентного права в химии, фармацевтике, медицине, агрохимии./М.: ИНИЦРоспатента.-2001.-71с.

98. Яременко К.В., Москалик К.Г. Жидкий экстракт элеутерококка и рантарин в профилактике стрессорного ускорения развития опухолевого процесса // Биологические ресурсы Восточной и Юго-Восточной Азии и их применение. Владивосток. -1978. - С. 110-123.

99. Amellal М., Bronner С, Briancon F., Haag М., Antan R., Zangry J. Inhibition of mast cell histam int release by flavonoids and biflavonoids // Planta medica. 1985. - № 1. - P. 16-20.

100. Artsimovich N. G. //Theses of Simposium with International Participation Current Problems of Clinical and Experimental Psychoneuroimmunology. Tomsk, Russia, 1992. Vol. 1. P. 80-82.

101. Bates D.W., Buchwald D., Lee J., et al. Clinical Laboratory Test Findings in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Arch Intern Med 1995;155:97-103.

102. Bell E. J., McCarthey R. A. Riding M. H.//J. R. Soc. Med.1988.Vol. 81. P. 329 — 331.

103. Bauer R., Wagner H. "Echinacea: Handbuch fur Arzte, Apotheker und andere Naturwissenschaftler". Stuttgart: Verl.-Ges., 1990. - 180s.

104. Bauer R., Wagner H. Echinacea // Handbuch fur Handbuch fur Arzte, Apotheker und andere Naturwissenschaftler. -Stuttgart. 1990.-S. 10-35.

105. Bates DW, Schmitt W, Buchwald D, et al. Prevalence of Fatigue and Chronic Fatigue Syndrome in a Primary Care Practice. Arch Intern Med 1993;153:2759-65.

106. Bohlman P., Zilsche I. Naturally occuring terpene derivates. Part. 242. New diterpents from Gnaphalium specks. // Phytochemistry 1980. -Vol. 19.-№ l.-p. 71-74.

107. Beard D. S. //Boston Medical and Suxgical J. 1869. Vol.3 .P. 17.

108. Bomme U., Hobze J. Hebler Chr. Et al. Zandwirtschaftlicgts. -1992. -63.-3.-23-342.

109. Brasseur T. Proprits anti-in flam m atores de flavonoides // J. Pharm. Belg. 1989. - Vol. 44. - № 3. . p. 235-241.

110. Brekhman I.I. Panax ginseng. J. // Med. Sci. Serv, 1967 Vol. 4. -№ l.-p. 17-26.

111. Buchwald D., Cheney P. R., Peterson D. L., et al.//Annals Inter. Med. 1992. Vol. 116. № 2. P. 103 — 113. 9. Calabrese L., Danoa Th., Camera E., Wilke W.// The CFIDS Chrinicle. J.CFIDS Assoc.1992. P. 12.

112. Buchwald D., Komaroff A. L. //Rev. Infect. Dis/ 1991 Vil. 13.-1. P. 12 — 18.

113. Buchwald D. //Post-viral Fatigue Sindrom. Edited by R. Jenkins and J. Mowbray. 1991. P. 117 — 136.

114. Butenko R.G., Frolova L.V., Lipsky A.Kh., Reshetnyak O.V. Characteristics of Panax ginseng strains and growth of cell suspensions in bijreac-tiors // Proceedings of the VI the Int J Ginserg symposium. -Seoul, Korea. -1993.-P. 150-154.

115. Catapano A.Z. Antioxidant effectof flavanoids // Allergology. -1997.-Jan.-48(1).-P. 39-44/

116. Chopra R.N., Najar N.S., Chopra I.C. Glossary of medicinal plants. -NewDehli. 1956.-390 p.

117. Cinpan G.Gocan S.Analysis of medicinal plants by HPLC recept approches//J.Jog.Chromatogr.AND Ralat Technol.2002.-vol.25.-p.2225-2292.

118. Daigle D.J., Concerton EJ. High perfom ance liquid chrom atogra-phy of 34 selected flavonoids // J. If Chromatography. 1982. - Vol. 240. -P. 202-205.

119. Dantur R. Current studies of the neurology of chronic fatigue syndrome. Encephale 1994;20:597-602.

120. Didkovsky NA, Malashenkova IK. Pharyngitis Caused by Chlamydia Trachomatis Associated with Chronic Fatigue Syndrome and Immunodysfunction. Eur Resp J, 1996;9 (suppl. 23):2035.

121. Feher J., Comides A., Vereckei A., et al. Immunomodulatary effect of new radical scavengers // "Drugs Exp. and С lin. Res." 1984. - 10. -№ 8-9. -P. 549-562.

122. Fichtelins K.E., Diderholm H. Antiradiographic analysis of the accumulation of lym phocytes in wounds // Acta path, microbiol. scand. -1961.-Vol. 52.-P. 11-15.

123. Foster S. Echinacea Natur, s immune en hancer. Rochester. - Vermont. - 1991.-P. 150.

124. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, et al. The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study. Ann Intern Med 1994;121:953-9.

125. Galensa R., Herrmann K. Analysis of flavonoids by High-performanse liquid chromatography//!. Chromatogr.-1980.-№ 189. P. 217-224.

126. Gaster В., Holroyd J. St. John's Wort for depression: a sistematic review // Areh. Intern. Med. 2000. - № 2. - P. 152-156.

127. Harboine LB., Mabry I.I., Mabry H. The flavonoids London. 1975. - 560 p.

128. Hertog M., Hollman P., Venema D. Optimization of a Quantitative HPLC Determination of Potentilly Anticarcinogenic. Flavonoids in Vegetables and Fruits //J. Agric. Food Chem. 1992. - № 40. - P. 15911598.

129. Juric K. La Turdu M, Fung J.N. Immunostimulatore effective poly-charide (heteroglycane) from higher plants. // Arzneim. Forsch. (DrugRes.). -1985.-35.-P. 1069-1072.

130. Kachalina T.V., Senina T.N., Stichin V.A. The immunostimu-lating prepation estifan from Echinacea purpurea Moench. // Traditional medicine: theoretical and practical aspects / Ulan-Ude. 1998. - P. 34-35.

131. Khobrakova V.B., Tsyrenzhajcova O.D. Immunomodulating propesties the dry extract dereved from bush cinquefoil // Traditional medicine: theoretical and practical aspects / Ulan-Ude. 1998. - P. 66-67.

132. Kitamura K. A footpad weightassay method to evaluate delayed type hypersensitivity in the mouse. // J. of Immunologicalm ethods. -1980.-39.-P. 277-283.

133. Klan Z. Drogy vsech lekopisu vprehledu. Praha. - 1984. - 78 p.

134. Makham K.R., Mabry T.Y. Ultraviolet-visible and magnetic resonance spectroscopy of flavonoids. // The flavonoids ed. J. B. Harborne et al.-New York. 1975.45 p.

135. Mauri P., Pietta P. High performance liquid chroma-tography/electrospray mass spectrometry of Hypericum perforatum extracts // Rapid. Commun. Vass. Spectrom. 2000. - Vol. 14. - № 2. - P. 95-99.

136. Menben H.G. Der Phytostandart und seine Bedeutung / Moderne Aspecte der Phytoterapie. Hrag. Von G.H.Menben / Frankfurt, pharm and medical inform. Verlags Gab H. - 1981. - S. 29-34.

137. Miller A.L. St. John's Wort (Hypericum perforatum): clinical effects in depression and other conditions // Altern. Med. Rev. -1998. -№3.~ P. 18-26.

138. Morriss A, Sharpe M, et al. Abnormalities in Sleep in Patients with the Chronic Fatigue Syndrome. Br Med J 1993;306:11611-4.

139. Nathan P. The experimental and clinical pharmacology of St. John's Wort (Hypericum perforatum L.) // Mol. Psychiatry. 1999. - Vol. 4. - № 4.-P. 333-338.

140. Natelson BH, Cohen JM, Brassloff I, et al. A Controlled Study of Brain Magnetic Imaging in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci 1993;120:213-7.

141. Sprecger Eleutherococcus senticosus and Wegzum phytopharmacol //Pharm. Ztd. 1989. - Bd. 134. - № 45. - S. 9-17.

142. Stevinson C, Ernst E. Hypericum for depression. An update of the clinical evidence // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999. - Vol. 9. - № 6. -P. 501-505.

143. Study of essential oil, fixed oil and care of Egyptian coriander and cumin fruits / M.S.Karawya, A.J.E1 Warski et al. // Egypt J. Pharm. Sci. -1980. - Vol. 21. - № 3-4.- P. 265-276.

144. Turlan D. Neure Aspekte der Arzneimittel pflanzen extraktion // Chimia. - 1981. - Bd. 35. - № 4. - S. 142-143.

145. Tybor E. Sz. Some observation of the mechanism of the antioxidant effect of certain flavonoid compounds // Topics in flavonoid chemistry and biochemistry. Budapest, 1975. - P. 232-239.

146. Valicek P. Phodiola rosea. Fonizujici rostini, IX. Zahradnichtvo. -1992. Vol. 17. - № 9. - P. 352-353.

147. Vanhaelen M., Vahnaelen-Fastre R. High-performance liquid, gas-liquid, and thin-lauer chromatography of naturalle curung flavonoids, phenolic and related compounds // J. Chromatogr. 1980. - Vol. 18. - P. 255-260.

148. Wagner H. Immunostimulants of higher plants // Stud. OrgChem. -1986.-Vol. 26.-P. 541-555.

149. Wagner H. Plant immunostimulators. // Deutsche apoth. Zlg. -1991.-131-9r-S. 17-21.

150. Wulf Z.W., Nagel S. Analysis phenolie acids, flavonoids by high-pressure liquid chromatography. // J. Chromatogr. 1976. - Vol. 116. - № 2. -P. 271-279.

151. Warrenbaum K. UV-Spectrometry in Biopharmacy and Forensic Studies.Ehrlich Schaumitter Heidelberg.-1999.