Особенности взаимосвязи нейроиммунологических нарушений и демиелинизирующего поражения при рассеянном склерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, Никифорова, Ирина Григорьевна

• Никифорова, Ирина Григорьевна
• 2005

Оглавление диссертации Никифорова, Ирина Григорьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клиническая и МРТ-диагностика рассеянного склероза

1.2. Нейроиммунологические характеристики демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе

1.3. Взаимосвязь диагностических показателей при рассеянном склерозе

Глава 2. Общая характеристика материала и методика исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Результаты неврологического обследования больных рассеянным склерозом

3.2. Иммунологические перестройки при ремиттирующем и вторично-прогрессирующим рассеянном склерозе в стадии ремиссии

3.3. МРТ-диагностика рассеянного склероза

3.4. Результаты сопоставления данных клинико-инструментального и МРТ обследования больных с рассеянным склерозом

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности взаимосвязи нейроиммунологических нарушений и демиелинизирующего поражения при рассеянном склерозе»

Актуальность проблемы

Не вызывает сомнения ведущая роль иммунопатологических реакций в патогенезе рассеянного склероза (PC) (Гусев Е.И. и др., 1997; Kesselring J., Lassmann Н., 1997; Rudick R.A., Goodkin D.E., 2000). Основным патоморфологическим субстратом заболевания являются очаги демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС). Однако морфологическим изменениям при PC подвергается не только миелиновая оболочка нервных волокон, но и непосредственно аксоны. Именно аксональная дегенерация является причиной развития стойкой патологии ЦНС, приводящей к ранней инвалидизации больных (Evangelou N. et al, 2000; Bjartmar С. et al, 2002). Наличие общих структурных и медиаторных звеньев нервной и иммунной систем обусловливает сочетанные и взаимозависимые нарушения функции ЦНС и иммунной систем в патогенезе PC (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Столяров И.Д., Осетров Б.А., 2002). В связи с этим оценка повреждения ЦНС при PC проводится параллельно с применением нейрорадиологических и иммунологических методов.

Многочисленными исследованиями последних лет показано, что магнитно-резонансная томография (МРТ) - наиболее распространённый метод определения диссоциированных во времени и пространстве очагов деструкции при PC, активно используемый, в том числе, для оценки эффективности терапии (Rovaris М. et al, 2002; Miller D.H. et al, 2003). В 2001 году приняты новые диагностические критерии для постановки диагноза PC (McDonald W. et al, 2001). Для более чёткого представления о наличии обострения у данного пациента проводят МРТ с использованием контрастного вещества (например, гадолиния), накопление которого в очагах демиелинизации свидетельствует об их активности и о повышенном риске возникновения обострений (Rovaris М., Filippi М., 2000). Среди иммунологических параметров диагностически значимым является выявление олигоклональных IgG (Link Н., 2001; Correale J. et al, 2002) и свободных лёгких цепей каппа-типа в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (Krakauer М. et al, 1998). Кроме того, определяется гиперчувствительность лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам, наиболее выраженная к основному белку миелина (ОБМ) и к глиальному белку S-100 (Butterworth R.J. et al, 1998; Столяров И.Д. и др., 1999; Egg R. et al, 2001). Исследование уровня провоспалительных цитокинов: ИЛ-2 (Bitsch A. et al, 1998; Odinak М.М. et al, 2001), ИЛ-12 (van Boxel-Dezaire A.H. et al, 1999; Hohlfeld R., 2000), ФНО-альфа (Ozenci V. et al, 2000; Petrov A. et al, 2000), ИФН-гамма (Rohowsky-Kochan C. et al, 2000) в сыворотке крови и ЦСЖ позволяет расширить представление о патогенезе заболевания и оценить эффективность терапии.

В последнее время многими авторами дискутируется вопрос о взаимосвязи между данными, регистрируемыми на МРТ с клиническими и иммунологическими показателями, полученными при обследовании больных PC.

Имеющиеся в литературе сведения противоречивы как в отношении корреляций между количеством и объёмом очагов демиелинизации и клиническими данными (Rovaris М. et al, 1998; Miki Y. et al, 1999; Grimaud J. et al, 1999; Weiner H.L. et al, 2000), так и при сопоставлении иммунологических показателей с данными МРТ (Lamers K.J. et al, 1998; Rieckmann P. et al, 1998; Kraus J. et al, 2000; Prat P. et al, 2000). Анализ особенностей взаимосвязи между клиническими, иммунологическими и МРТ-показателями поможет сформировать новые подходы в изучении механизмов развития заболевания, расширить возможности ранней диагностики, установить степень активности патологического процесса и оптимизировать проводимую терапию, что определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Установление взаимосвязи между очаговыми демиелинизирующими поражениями в головном мозге, активностью иммунопатологических процессов и клиническими проявлениями при рассеянном склерозе.

Задачи исследования

1. Оценить субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток, функциональную активность нейтрофилов, уровень иммуноглобулинов, степень чувствительности иммунокомпетентных клеток к нейроспецифическим антигенам и уровень цитокинов сыворотки крови у больных рассеянным склерозом в стадию ремиссии.

2. Оценить степень очагового демиелинизирующего поражения головного мозга. Сопоставить полученные данные с результатами иммунологического обследования: степенью сенсибилизации иммунокомпетентных клеток к нейроспецифическим антигенам и с уровнем цитокинов в сыворотке крови.

3. Сопоставить клинико-анамнестические данные (длительность заболевания, количество перенесённых обострений, тяжесть заболевания) с количеством и объёмом очагов демиелинизации в головном мозге при рассеянном склерозе.

Научная новизна

При корреляционном анализе показателей степени сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам установлено, что при ремиттирующем типе течения рассеянного склероза существует прямая зависимость между степенью сенсибилизации лимфоцитов к антигену нейрональных мембран и к основному белка миелина, а также между степенью сенсибилизации лимфоцитов к белку S-100 и к галактоцереброзидам-С I типа. При вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе установлена прямая корреляция между степенью сенсибилизации лимфоцитов к антигену нейрональных мембран и к галактоцереброзидам-С I типа.

При ремиттирующем типе течения патологического демиелинизирующего процесса при PC выявлена прямая взаимосвязь между: количеством очагов демиелинизации и количеством перенесённых обострений, длительностью заболевания, тяжестью заболевания по шкале EDSS; количеством и общим объемом очагов демиелинизации и уровнем сывороточного ИФН-гамма.

При вторично-прогрессирующем типе течения патологического демиелинизирующего процесса при PC выявлена прямая взаимосвязь между: общим объёмом очагов демиелинизации и тяжестью заболевания по шкале EDSS; общим объемом очагов демиелинизации и уровнем сывороточного ИФН-гамма.

Установлена обратная взаимосвязь между: количеством и общим объемом очагов демиелинизации и сенсибилизацией к ОБМ как при ремиттирующем типе, так и при вторично-прогрессирующем типе течения PC.

Практическое значение

Изучение субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток, уровня иммуноглобулинов, функциональной активности нейтрофилов, цитокинового профиля, а также чувствительности лимфоцитов в присутствии нейроспецифических антигенов отражает наличие воспалительно-деструктивного процесса в ЦНС, что позволяет уточнить тип течения патологического процесса при PC.

Сочетанное применение МРТ и методик для определения количественных и функциональных показателей Т- и В-систем иммунитета позволяет улучшить диагностику и оптимизировать патогенетическую терапию при PC.

Показана целесообразность использования компьютерной программы Java Jmage ("Xinapse Systems") для обработки МРТ-данных, в том числе для подсчёта количества и объёма очагов демиелинизации.

Положения, выносимые на защиту

1. Ремиттирующий и вторично-прогрессирующий тип течения патологического демиелинизирующего процесса сопровождаются изменением количественных и функциональных показателей иммунитета: субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток, функциональной активности нейтрофилов, уровней иммуноглобулинов, цитокинового статуса и гиперчувствительностью иммунокомпетентных клеток к нейроспецифическим антигенам.

2. Выраженность демиелинизирующего поражения при рассеянном склерозе, характеризующаяся различным количеством и объёмом очагов демиелинизации в головном мозге, зависит от типа течения заболевания.

3. При рассеянном склерозе, независимо от типа течения заболевания, установлена взаимосвязь между клинико-анамнестическими данными (степенью тяжести заболевания, длительностью заболевания и количеством перенесенных обострений), иммунологическими показателями (степенью нейросенсибилизации к ОБМ и уровнем сывороточного ИФН-гамма) и данными, полученными при компьютерной обработке результатов МРТ (количеством и объёмом очагов демиелинизации).

Реализация и апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на X и XI Всероссийских конференциях «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2001, 2002гг.) и на Научно-практической конференции молодых учёных (Санкт-Петербург, 2002г.).

Оценка иммунного статуса у больных рассеянным склерозом внедрена в работу клиники Института мозга человека РАН. Подсчёт количества и объёма очагов демиелинизации с помощью программы Java Jmage ("Xinapse Systems", Англия) используется в работе отдела лучевой диагностики Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института (ЦНИРРИ). По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

Структура и объём работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, указателя литературы, включающего 25 отечественных и 120 иностранных источников. Диссертация изложена на 107 страницах, содержит 14 таблиц и 24 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Никифорова, Ирина Григорьевна

ВЫВОДЫ.

1. Ремиттирующий и вторично-прогрессирующий тип течения рассеянного склероза в стадии ремиссии сопровождается угнетением функциональной активности нейтрофилов, дисиммуноглобулинемией и гиперчувствительностью иммунокомпетентных клеток к исследуемым нейроспецифическим антигенам.

2. Вторично-прогрессирующий тип течения рассеянного склероза отличается от ремитирующего типа более выраженным Т-клеточным дефицитом за счёт CD3+ и CD4+ клеток и более существенным повышением сывороточного уровня провоспалительного цитокина ИФН-гамма.

3. При ремиттирующем типе течения рассеянного склероза установлена прямая зависимость между степенью сенсибилизации лимфоцитов к антигену нейрональных мембран и к основному белку миелина, а также между степенью сенсибилизации лимфоцитов к белку S-100 и к галактоцереброзидам-С I типа. При вторично-прогрессирующем типе течения рассеянного склероза установлена прямая зависимость между степенью сенсибилизации лимфоцитов к антигену нейрональных мембран и к галактоцереброзидам-С I типа.

4. Для ремиттирующего типа течения рассеянного склероза характерно менее выраженное демиелинизирующее поражение головного мозга, определяемое количеством и объёмом очагов демиелинизации, чем при вторично-прогрессирующем типе течения заболевания.

5. При ремиттирующем типе течения рассеянного склероза установлена взаимосвязь между:

-количеством очагов демиелинизации и длительностью заболевания; -количеством очагов демиелинизации и количеством перенесённых обострений;

-количеством очагов демиелинизации и тяжестью заболевания по шкале EDSS;

-количеством и общим объемом очагов демиелинизации и уровнем сывороточного ИФН-гамма;

-количеством и общим объемом очагов демиелинизации и сенсибилизацией к ОБМ;

6. При вторично-прогрессирующем типе течения рассеянного склероза установлена взаимосвязь между:

-общим объёмом очагов демиелинизации и тяжестью заболевания по шкале EDSS;

-общим объемом очагов демиелинизации и уровнем сывороточного ИФН-гамма;

-количеством и общим объемом очагов демиелинизации и сенсибилизацией к ОБМ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При рассеянном склерозе в стадии ремиссии для уточнения диагноза, установления степени тяжести заболевания и определения типа течения патологического процесса рекомендуется параллельное применение МРТ и определение количественных и функциональных показателей Т- и В-систем иммунитета.

2. Для расширения представления об иммунопатогенезе рассеянного склероза следует изучать степень сенсибилизации лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина и галактоцереброзидам-С I типа).

3. Предложенная программа обсчёта объёма очагов поражения головного мозга может быть рекомендована для дифференциальной диагностики типов течения рассеянного склероза.

4. Корреляционный анализ клинических, иммунологических данных и данных МРТ целесообразно использовать для более точной оценки степени очагового поражения ЦНС при рассеянном склерозе.

Список литературы диссертационного исследования Никифорова, Ирина Григорьевна, 2005 год

1. Бисага Г.Н., Грязева И.В., Климович В.В. / Диагностическая информативность определения свободных легких цепей иммуноглобулинов при рассеянном склерозе. // Сборник "Нейроиммунопатология на пороге XXI века». СПб. - 1993. - С.10-13.

2. Бисага Г.Н., Поздняков А.В. /Инструментальная диагностика рассеянного склероза, в кн. под ред. Завалишина И.А., Головкина В.И. Рассеянный склероз.// М. 2000. - С.148-180.

3. Гусев Е.И., Беляева И.А., Чехонин В.П. и соавт. / Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремиттирующего и вторично-прогрессирующего течения рассеянного склероза. // Ж. Неврологии и психиатрии. 2000. - №6. - С.51-57.

4. Гусев Е.И., Бойко А.Н. / Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. // М. изд-во ООО «Губернская медицина». - 2001. - 128с.

5. Гусев Е.И., Демина Т.Л. / Рассеянный склероз // Consilium Medicum. Т. 2. -№2.-2000.

6. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. / Рассеянный склероз. // М. 1997. -464с.

7. Демина Т.Л., Гусев Е.И., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. / Цитокины в иммунопатогенезе рассеянного склероза. // Ж. Невропатологии и психиатрии. №5. - 1997. - С.68-73.

8. Демина Т.Л., Бойко А.Н., Пинегин Б.В., Гусев Е.И. / "Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы". // Ярославль. 1998. - С. 26-35.

9. Жулёв Н.М., Скоромец А.А., Трофимова Т.Н., Тотолян Н.А. / Современная диагностика рассеянного склероза. // СПб: СПбМАПО. -1998.-28с.

10. Калашникова А.А., Калинина Н.М., Бисага Г.Н., Давыдова Н.И. / Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных РС. // «Нейроиммунология» (материалы X Всероссийской коференции). СПб. - 2001. - С. 123.

11. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. / Нейроиммунопатология. // М. 1997. - 283с.

12. Марков Д.А., Леонович А.Л. / Рассеянный склероз. // М.: Медицина. -1976.-296 с.

13. Николаева Н.В., Нагелькеркен Л., Петров A.M., Столяров И.Д. / Особенности цитокинового профиля при рассеянном склерозе. // «Нейроиммунология» (материалы X Всероссийской коференции). СПб. -2001. С.197-199.

14. Столяров И.Д. / Взаимодействие нервной и иммунной систем при органических поражениях структур головного мозга. // Дисс. докт. мед. наук. СПб. - 1996. - 221с.

15. Столяров И.Д., Головкин В.И., Огурцов Р.П. и др. / Клинико-иммунологический мониторинг больных рассеянным склерозом. // Нейроиммунология. Нейроимидж. (тез. докл. конф.) СПб. - Лики России. - 1995.-С. 116-118.

16. Столяров И.Д., Осетров Б.А. / Рассеянный склероз (практическое руководство) // С-Пб.- изд. «ЭЛБИ-СПБ». 2002. - 175с.

17. Тотолян Н.А. / Рассеянный склероз. Диагностика и лечение с позиции доказательной медицины. // Ж. Мир медицины. 2000. - №5-6. - С. 34-37.

18. Тотолян Н.А., Лучакова О.В. / Антитела к галактоцереброзидам мозга в сыворотке и цереброспинальной жидкости больных рассеянным склерозом. // Журн. Неврологии и психиатрии 1996. - №4. - СП5-11.

19. Фрейдлин И.С. / Иммунная система и ее дефекты. // СПб. НТФФ "Полисан"-1998.- 111 с.

20. Alloza I., Heggarty S., Goris A., Graham C.A., Dubois В., McDonnell G., Hawkins S.A., Carton H., Vandenbroeck K. / Interleukin-12 p40 polymorphism and susceptibility to multiple sclerosis. // Ann Neurol. 2002. - Vol.52. - №. -P.524-525.

21. Balashov KE., Smith DR., Khoury SJ., Hafler DA., Weiner HL / Increased interleukin 12 production in progressive multiple sclerosis: induction by activated CD4+ Tcells via CD40 ligand. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. -Vol. 94.-№2.-P. 599-603.

22. Balashov KE., Olek MJ., Smith DR., Khoury SJ., Weiner HL. / Seasonal variation of interferon-gamma production in progressive multiple sclerosis. // Ann Neurol. -1998. Vol. 44. - №5. -P. 824-828.

23. Bansil S., Troiano R., Cook CD., Rohowsky-Kochan C. / Serum soluble interleukin-2 receptor levels in chronic progressive, stable and steroid-treated multiple sclerosis. // Acta Neurol Scand. 1991. - Vol. 84. - №4. - P. 282-285.

24. Barkhof F. /Diagnosis and prognosis in MS by magnetic resonance imaging. // J.Multiple sclerosis. Vol.6. - suppl.l. - 2000. - P. S6-S5.

25. Beatty W.W. / Cognitive andemotionaldisturbances in multiple sclerosis. // Neurol Clin.-1993.-vol. 11.-№ l.-P. 189-204.

26. Bitsch A., Bogumil Т., Poser S., Felgenhauer K., Bruck W. / Biological markers for MS. // The International MS Journal. 1998. - Vol.5. - №1. - P. 715.

27. Bjartmar C, Battistuta J, Terada N, Dupree E, Trapp BD. / N-acetylaspartate is an axon-specific marker of mature white matter in vivo: a biochemical and immunohistochemical study on the rat optic nerve. // Ann Neurol. 2002. -Vol. 51.-№1.-P. 51-58.

28. Boiko AN, Kesselring J, Paty D.W. et al / Multiple sclerosis and public health. // Educational and management implications. World Health Organization, Department of Mental Health, Neuroscience and Neurological Disorders. -1999.-№2.-P. 1-11.

29. Bodis-Wollner J., Hendley C.D. et al / Visual evoked potentials and the visuorgam in multiple sclerosis. // Ann. Neurol. 1979. - Vol.5. - N.l. - P.40-47.

30. Brod SA , Nelson LD., Khan M., Wolinsky JS. / Increased in vitro induced CD4+ and CD8+ T cell IFN-gamma and CD4+ T cell IL-10 production in stable multiple sclerosis. // Int J Neurosci. 1997. - Vol. 90. - №3-4. - P. 187202.

31. Butterworth RJ, Sherwood RA, Bath PM. / Serum S-100 protein in acute stroke. // Stroke. 1998. - Vol. 29. - №3. - P. 730.

32. Canella В., Raine CS / The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesion. // Ann Neurol. 1995.- № 37. - P. 424-435.

33. Chalon MP., Sindie CJM., Laterre EC / Serum and CSF levels of soluble interleukin-2 receptors in MS and other neurological diseases: a reappraisal. // Acta Neurol Scand. 1993. - № 87. - P. 77-82.

34. Davie CA, Barker GJ, Webb SL et al / Persistent fiinctinal deficit in multiple sclerosis and autosomal dominant cerebellar ataxia is associated with axonal loss. // Brain. 1995. - Vol.118. - P. 1583-1592.

35. Drulovic J., Mostarica-Stojkovic M., Levic Z., Mesaros S., Stojsavljevic N., Popadic D., Pravica V. / Serum interleukin-12 levels in patients with multiple sclerosis. // Neurosci Lett. 1998. - Vol. 24. №192. - P. 129-132.

36. Drulovic J., Mostarica-Stojkovic M., Levic Z., Stojsavljevic N., Pravica V., Mesaros S. / Interleukin-12 and tumor necrosis factor-alpha levels in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. // J Neurol Sci. 1997. - Vol. 147.-№2.-P. 145-150.

37. Duran I, Martinez-Caceres EM, Rio J, Barbera N, Marzo ME, Montalban X. / Immunological profile of patients with primary progressive multiple sclerosis. Expression of adhesion molecules. // Brain. 1999. - Vol. 122 ( Pt 12). -P.2297-2307.

38. Egg R, Reindl M, Deisenhammer F, Linington C, Berger T. / Anti-MOG and anti-MBP antibody subclasses in multiple sclerosis. // Mult Scler. 2001. -Vol. 7.-№5.-P. 285-289.

39. Evangelou N, Konz D, Esiri MM, Smith S, Palace J, Matthews PM. / Regional Axonal Loss In The Corpus Callosum Correlates With Cerebral White Matter Lesion Volume And Distribution In Multiple Sclerosis. // Brain. 2000. - Vol. 123.-№9.-P. 1845-1849.

40. Fassbender K., Ragoschke A., Rossol S., Schwartz A., Mielke O., Paulig A., Hennerici M. / Increased release of interleukin-12p40 in MS: assotiation with intracerebral inflammation. // Neurology. 1998. - Vol. 51. - №3. - P. 753758.

41. Fazekas F., Offenbacher H., Fuchs S. et al. / Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis. //Neurology. 1988. - Vol.38. -№12. - P. 1822-1825.

42. Gallo P., Piccinno MG., Tavolato В., Siden AA. / A longitudinal study on IL-2, sIL-2R, IL-4 and IFN-gamma in multiple sclerosis CSF and serum. // J Neurol Sci. 1991. - Vol. 101. - №2. - P. 227-232.

43. Giovannoni G., Kieseier В., Hartung HP. / Correlating immunological and magnetic resonance imaging markers of disease activity in multiple sclerosis. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998. - Vol.64. - Suppl 1. - P.S31-6.

44. Giovannoni G., Miller DN., Losseff NA., Sailer M., Lewellyn-Smith N., Thompson A.J., Thompson EJ. / Serum inflammamtory markers and clinical/MRI markers of disease progression in multiple sclerosis. // J Neurol.2001. Vol. 248. - №6. - P. 487-495.

45. Correale J, de Los Milagros Bassani Molinas M. / Oligoclonal bands and antibody responses in Multiple Sclerosis. // J Neurol. 2002. — Vol. 249. -№34.-P. 375-389.

46. Gonzalez-Amaro R, Sanchez-Madrid F. / Intercellular adhesion molecules and chemotaxic factors in the pathogenesis of multiple sclerosis. // Rev Neurol.2002. Vol. 35. - №1. - P985-993.

47. Greenwood J., Etienne-Manneville S., Adamson P., Couraud PO. / Lymphocyte migration into the central nervous system: implication of ICAM-1 signalling at the blood-brain barrier. // Vascul Pharmacol. 2002. - Vol. 38. -№6.-P. 315-322.

48. Grossman R.I., Gonzalez-Scarano F., Atlas S.W., Galetta S., Silberberg D.N. / Multiple sclerosis: gadolinium enchancement in MR imaging. // Radiology. -1986. -Vol. 161.-№3.-P. 721-725.

49. Gusev EL, Demina TL., Boiko AN., Pinegin BV. / Prolonged dynamic clinico-immunological observation of 85 patients with definite multiple sclerosis: first steps towards monitoring process activity. // J Neurol. 1994. — Vol. 241. - P. 500-510.

50. Gusev E.I., Beliaeva I.A., Chekhonin V.P., Demina T.L., Boiko A.N., Buglak A.V., Gurina O.I. / Clinical and immunochemical characteristics of remittent multiple sclerosis. // Vestn Ross Akad Med Nauk. 1999. - Vol.7. - P.40-45.

51. Heesen C., Sieverding F., Buhmann C, Gbadamosi J. / IL-lra serum levels in disease stages of MS-a marker for progression? // Acta Neurol Scand. 2000. -Vol. 101.-№20.-P. 95-97.

52. Ho-mig L.S., Siddharthan R., Shermata W.A. et al. / Multiple sclerosis: Correlation of magnetic resonance imaging with cerebrospinal fluid findings. // J. Neurol. Neurosurg. 1988. - Vol.51. - №2. - P. 277-280.

53. Huk W.I., Gademann G., Fridemann G. /Magnetic resonance imaging of central nervous system diseases: Functional anatomy imaging neurological symptoms pathology. // Berlin: Springer Verl. 1990. - P.450.

54. Hohlfeld R. / Cytokine networks in MS. // The international MS Journal. -2000. Vol. 7. - №2. - P. 50-53.

55. Kesselring J., Lassmann H. Pathogenesis / Multiple sclerosis. // Ed. J. Kesselring.- Cambridge University Press. 1997. - P.54-62.

56. Khoury SJ., Guttmann CR., Orav EJ., Kikinis R., Jolesz FA., Weiner HL. / Changes in activated T cells in the blood correlate with disease activity in multiple sclerosis. // Arch Neurol. 2000. - vol. 57. - №8. - P. 1183-1189.

57. Khoury SJ., Orav EJ., Guttmann CR., Kikinis R., Jolesz FA., Weiner HL. / Changes in serum levels of ICAM and TNF-R correlate with disease activity in multiple sclerosis. // Neurology. 1999. - Vol. 53. - №4. - P. 758-764.

58. Killestein J., Rep MN, Barkhof F., Roos MT, Ader HJ, van Lier RA, Polman CH. / Active MRI lesion appearence in MS patients is preceded by fluctuations in circulating T-helper 1 and 2 cells. // J. Neuroimmunology. 2001. - Vol. 118.-№2.-P. 286-294.

59. Kittur SD., Kittur DS., Soncrant ТТ., Rapoport SI, Tourtellotte WW, Nagel JE, Adler WH. / Soluble interleukin-2 receptors in cerebrospinal fluid fromindividuals with various neurological disorders. I I Ann Neurol. 1990. - Vol. 28. - P.168-173.

60. Krakauer M, Schaldemose Nielsen H, Jensen J, Sellebjerg F. / Intrathecal synthesis of free immunoglobulin light chains in multiple sclerosis. // Acta Neurol Scand. 1998. - Vol. 98. - №3. - P.161-165.

61. Kurtzke J.F. / Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). // Neurology. 1983. - Vol. 33. - №12. - P. 1444-1452.

62. Lamers KJ., de Reus HP., Jongen PJ. / Myelin basic protein in CSF as indicator of disease activity in multiple sclerosis. // Mult Scler. 1998. - Vol. 4. - №3. -P. 124-126.

63. Li D.K., Zhao G., Paty D.W. / T2 hyperintensities: findings and significans. // Neuroimaging Clin N Am. 2000. - Vol. 10. - №4. - P. 717-738.

64. Link H., Duran I., Jardi R, Tintore Subirana M.D., Falip Centellas M. / Clinical usefulness of oligoclonal bands. // RevNeurol. 2001. - Vol. 32. - №12. - P. 1120-1124.

65. Losseff N.A., Wang L., Lai H.M., et al. / Progreessive cerebral atrophy in multiple sclerosis: a serial MRI study. // Brain. 1996. - Vol.119. - P.2009-2019.

66. Losy J., Niezgoda A. /11-18 in patients with multiple sclerosis. // Acta Neurol Scand. 2001. - Vol. 104. - №3. - P.171-173.

67. Maimone D., Gregory S., Arnason B.G., Reder A.T. / Cytokine levels in the cerebrospinal fluid and serum of patients with multiple sclerosis. // J Neuroimmunol. 1991. - Vol. 32. - №1. - P.67-74.

68. Magdic В., Ilic Т., Cirkovic S., Mijuskovic A. / Magnetic resonance findings and cerebrospinal fluid parameters in the evaluation of blood-brain barrier status and multiple sclerosis activity. // Vojnosanit Pregl. 1998. - Vol. 55. -№5. - P. 483-488.

69. Makhlouf K., Weiner HI., Khoury SJ. / Increased percentage of IL-12+ monocytes in the blood correlates with the presence of active MRI lesion in MS. // J Neuroimmunol. 2001. - Vol. 119. - №1. - P. 145-149.

70. Mammi S., Filippi M., martinelli V., Campi A., Colombo В., Scotti G., Canal N., Comi G. / Correlation between brain MRI lesion volume and disability in patients with multiple sclerosis. // Acta Neurol Scand. 1996. - Vol. 94. -№2. -P. 93-96.

71. Manova M.G., Kostadinova I.I., Chalakova-Atanasova N.T., Temenlieva V.K., Petrova N.S. / Clinico-electrophysiological correlates in patients with relapsingremitting multiple sclerosis. // Folia Med (Plovdiv). 2001. - Vol. 43. - №3. -P. 5-9.

72. Matthews W.B. / McAlpine's multiple sclerosis (Second edition). // Churchill Livingstone, Edinburgh 1991.

73. McDonnell G.V., McMillan S.A., Douglas J.P., Droogan A.G., Hawkins S.A. / Raised CSF levels of soluble adhesion molecules across the clinical spectrum of multiple sclerosis.// JNeuroimmunol.- 1998.-Vol. 85. -№2.-P. 186-192.

74. McDonnel G.V., McMillan S.A., Douglas J.P., Droogan A.G., Hawkins S.A. / Serum soluble adhesion molecules in multiple sclerosis: raised sVCAM-1, sISAM-1 and sE-selectin in primaiy progressive disease. // J Neurol. 1999. -Vol. 246.-№2.-P. 87-92.

75. Miller D.H., Grossman R.I., Reingold S.C., McFarland H.F. / The role of magnetic resonance technigues in understanding and managing multiple sclerosis. // Brain. 1998. - Vol. 121. - P. 3-24.

76. Missler U., Wandinger K.P., Wiesmann M., Kaps M., Wessel K. / Acute exacerbation of multiple sclerosis increases plasma levels of S-100 protein. // Acta Neurol Scand. 1997. - Vol. 96. - №3. - P. 142-144.

77. Mix E., Olsson Т., Correale J., Kostulas V., Link H. / CD4+, CD8+, and CD4- CD8- T cells in CSF and blood of patients with multiple sclerosis and tension headache. // Scand J Immunol. 1990. - Vol. 31.- №4. - P. 493-501.

78. Mokhtarian F., Shi Y., Shirazian D., Morgante L., Miller A., Grob D. / Defective production of anti-inflammatory cytokine, TGF-beta by T cell lines of patients with active multiple sclerosis. // J Immunol. 1994. - Vol. 152. -№12.-P. 6003-6010.

79. Monteyne P., van Antwerpen MP., Sindic CJ. / Expression of costimulatory molecules and cytokines in CSF and peripheral blood mononuclear cells from multiple sclerosis patients. // Acta Neurol Belg. 1999. - Vol. 99. - №1. - P. 11-20.

80. Mossner S., Fassbender K., Kuhnen K. et al / Vascular cell adhesion moleculae a new approach to detect endotelial cell activation in MS and encephalitis in vitro. // Acta Neurol Scand. - 1996. - Vol. 93. - P. 118-122.

81. Navikas V., Link H. / Review: cytokines and the pathogenesis of multiple sclerosis. // J Neurosci Res. 1996. - Vol. 45. - №4. - P. 322-333.

82. Nicoletti F., Patti F., Coeuzza C. et al. / Elevated serum levels of IL-12 in chronic progressive multiple sclerosis. // J. Neuroimmunology. 1996. -Vol.70. - P.87-90.

83. Odinak M.M., Bisaga G.N., Kalinina N.M., Akimov S.B., Davydova N.I. / Immunogenetic cytokine restriction in multiple sclerosis. // Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova. 2001. - Vol. 101. - №9. - P. 39-44.

84. Oger J., Kastrukoff L., O'Gorman M., Paty D.W. / Progressive multiple sclerosis: abnormal immune functions in vitro and aberrant correlation with enumeration of lymphocyte subpopulations. // J.Neuroimmunol. -1986 Vol.12 - P.37.

85. Paty D.W., Oger J.F., Kastrikof L.F. / MRI in the diagnosis of MS: a prospektive study with comparison of clinical evaluation, evokepotentials, oligoclonal banding and CT. // Neurology. 1988. - Vol. 38. - №.2. - P. 180184.

86. Petrov A., Nikolaeva N., Ivashkova E., lives A., Seliverstova N., Stoliarov I. / Cytokine profile and neuropsychological battery in multiple sclerosis patients.variations with disease stage. // Revue Neurologique. 2000. - T.156. -Suppl.3.- P. 175-176.

87. Poser C.M. et al / New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. // Ann Neurol. 1983. - Vol.13. - P. 227-231.

88. Prat P., Pelletier D., Duquette P., Arnold D.L., Antel J.P. / Heterogeneity of T-lymphocyte function in primary progressive multiple sclerosis: relation to magnetic resonance imaging lesion volume. // Ann Neurol. 2000. - Vol. 47. -№2.-P. 234-237.

89. Rand K.H., Houk H., Denslow N.D., Heilman K.M. / Molecular approach to find target(s) for oligoclonal bands in multiple sclerosis. // J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998. - Vol. 65. - Ж. - P. 48-55.

90. Rieckman P., Albrecht M., Kitze В., et al / Cytokine mRNA levels in mononuclearblood cells from patients with multiple sclerosis. // Neurology. -1994. Vo1.44k>. - P. 1523-1526.

91. Rohowsky-Kochan C., Molinaro D., Cook CD. / Cytokine secretion profile of mielin basic protein-specofic T cells in multiple sclerosis. // Mult Scler. -2000. Vol. 6. - №2. - P. 69-77.

92. Rovaris M., Filippi M. / Contrast enhancement and the acute lesion in multiple sclerosis. // Neuroimaging Clin N Am. 2000. - Vol. 10. - №4. - P. 705-716.

93. Rubeza G., Podack ER., Sepcic J., Rukavina D. / Increased perforin expression in multiple sclerosis patients during exacerbation of disease in peripheral blood lymphocytes. // J Neuroimmunol. 1997. - Vol. 74. - №1-2. -P. 198-204.

94. Rudick R.A., Goodkin D.E. / Multiple sclerosis Therapeutics. // 2-nd ed. -London: M.Dunitz. 2000. -573p.

95. Shaw C.E., Dunbar P.R., Macaulay H.A., Neal T.J. / Measurement of immune markers in the serum and cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients during clinical remission. // J. Neuroimmunol. 1995. - Vol. 242. -№2.- P. 53-58.

96. Sobel R.A., Mitchel M.E., Fondren G. / Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in cellular immune reactions in the human central nervous system. // Am J Pathol.-1990.-Vol. 136.-№6.-P. 1309-1316.

97. Stawiarz L., Helms G., Link H. / Changes in tissue water content in MS lesion at different stages of their evolution evaluated by proton MRS. // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1997. - Vol.3. - P.295.

98. Stouras P. / The serum levels of interleukin-1 in primary and secondary chronic progressive course of multiple sclerosis. // Rev Neurol (Paris). 2000. -Suppl.3.-P.92.

99. Tilg H., Kaser A. / Interferons and their role in inflammation. // Curr Pharm Des. 1999. - Vol. 5. - P. 771-785.

100. Totolian N.A., Griazeva I.V., Klimovich V.B., Totolian A.A. / Free light-chain immunoglobulins in the biological fluids of patients with multiple sclerosis. // Zh Nevropatol Psikhiatr Im SS Korsakova. 1997. - Vol. 97. - №5. -P. 34-38.

101. Tsukuda N., Matsuda M., Miyagi K., Yanagisawa N. / In vitro intercellular adhesion moleculae 1 expression on brain endothelial cells in multiple sclerosis. // J Neuroimmunol. 1994. - Vol. 49. -P. 181-187.

102. Wang HY, Matsui M, Saida T. / Immunological disturbances in the central nervous system linked to MRI findings in multiple sclerosis. // J Neuroimmunol. 2002. - Vol. 125. - № 1-2. - P. 149-154.

103. Weiner HL., Guttmann CR., Khoury SJ., Orav EJ., Hohol MJ., Kikinis R., Jolesz FA. / Serial magnetic resonance imaging in multiple sclerosis:correlation with attacks, disability, and disease stage. // J Neuroimmunol. -2000.-Vol. 104. №2. -P.164-173.

104. Weiner H., Khoury S.J. / Cytokine regulation in multiple sclerosis. // Multiple Sclerosis. -2002. Vol. 8. - №1. - P. S14.

105. Wilson M, Morgan PS, Lin X, Turner BP, Blumhardt LD / Qunitative diffusion weighted magnetic resonance imaging, cerebral atrophy, and disability in multiple sclerosis. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2001. -Vol. 70.-№3.-P. 318-22.

106. Woodroofe MN., Cuzner ML. / Cytokine mRNA expression in inflammatory multiple sclerosis lesions: detection by non-radioactive in situ hybridization. // Cytokine. 1993. - Vol. 5. - №6. - P. 583-588.

107. Wucherpfenning K.W., Weiner H.L., Hafler D.A. / T-cell recognition of myelin basic protein. // Cell. 1995. - Vol.80 - P.695-705.

108. Young I.R., Hall A.S., Pallis C.A. et al. /Nuclear magnetic resonance imaging of the brain in multiple sclerosis // Lancet. 1981. - Vol. 2. - P. 1063'-1066.