Распространенность и клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита В тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Вознесенский, Сергей Леонидович

• Вознесенский, Сергей Леонидович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вознесенский, Сергей Леонидович

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Эпидемиологическая характеристика инфекции, вызываемой вирусом гепатита В.

2. Естественное течение инфекции, вызванной вирусом гепатита В.

2.1. Этапы естественного течения ХГВ и клинические формы.

2.2. Диагностические критерии ХГВ и их интерпретация.

3. Обследование и принципы ведения пациентов с ХГВ.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1.1. Общая характеристика лиц, обследованных на наличие маркеров ВГВ.

1.2. Общая характеристика обследованных больных ХГВ.

1.3. Характеристика методов обследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

Глава 2.Распространенность маркеров ВГВ.

2.1. Распространенность HBsAg среди лиц, обращающихся в ЛПУ.

2.2. Частота выявления HBeAg и анти-НВе у

НВ8А§-позитивных пациентов.

2.3. Частота выявления ДНК ВГВ у HBsAg-пoзитивныx пациентов.

Глава 3. Результаты исследования активности АЛТ.

3.1. Активность АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц.

3.2. Активность АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц с выявляемой ДНК ВГВ.

3.3. Оценка связи между уровнем ДНК ВГВ и активностью АЛТ.

3.4. Активность АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц в зависимости от НВе статуса.

Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика больных с ХГВ.

Глава 5. Предложения по наблюдению за больными с ХГВ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Распространенность и клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита В»

Актуальность проблемы.

Хронический вирусный гепатит В (ХГВ) в настоящее время остается одной из основных проблем здравоохранения, как в Российской Федерации, так и в странах, где он регистрируется. По некоторым оценкам в мире насчитывается около 400 миллионов человек с данной патологией (Абдурахманов Д.Т., 2010, Lavanchy D., 2004, Marsellin P. et al., 2009). Ежегодно от вирусных гепатитов и их последствий, включая цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, умирают около 2 миллионов человек (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. 2003, Рахманова А.Г. 2006, Ohata К. et al., 2004, Keefe Е.В. et al., 2008). При этом вирусные гепатиты наносят стране значительный экономический ущерб (Шаханина И.Л., 2002).

В Российской Федерации официальная статистика распространенности парентеральных вирусных гепатитов ведется с 1999 года,которая основывается на впервые выявленной заболеваемости в течение года, а кумулятивное число больных с данной патологией остается невыясненным. Благодаря приоритетному Национальному проекту в сфере здравоохранения, в рамках которого проводится массовая вакцинация против ВГВ, ситуация с острым вирусным гепатитом В (ОГВ) кардинально улучшилась: в 1999 году заболеваемость ОГВ составляла 43,8 на 100 тыс. населения, в 2011 - 1,71 па 100 тыс. населения. Заболеваемость ХГВ за этот период не только не снизилась, но и прослеживается тенденция к росту: от 8,9 на 100 тыс. населения в 1999 г. до 12,95 на 100 тыс. населения в 2011 г. (Онищенко Г.Г., 2012)

Клинический процесс ХГВ не является прямолинейным, для него характерны периоды ремиссии и обострения, на него влияет большое количество разнообразных факторов (Chen et al., 2006; Anna S. F. Lok 2007). Ведущими региональными и национальными ассоциациями гепатологов

ЛАБЫ), ЕАЗЬ) предложены классификация и детальные диагностические критерии стадий и степени активности ХГВ.

Исследования с использованием данных комплексного эпидемиологического и клинико-лабораторного обследования (биохимические, серологические, молекулярно-биологические методы), оценивающие распространенность хронического вирусного гепатита В и его клинических форм в Российской Федерации в целом и по отдельным регионам, в последние годы не проводились или проводились в ограниченном количестве. В связи с этим актуальным является проведение с помощью современных, доступных лабораторных тестов широкомасштабного обследования населения региона (г. Москва) для выявления его ипфицированности вирусом гепатита В, определения степени активности инфекционного процесса, разработки показаний для назначения специфической противовирусной терапии и совершенствование схемы диспансерного мониторинга выявленных HBsAg-пoзитивныx лиц.

Цель исследования.

Оценка распространенности активных форм хронического вирусного гепатита В для выявления нуждающихся в специфической противовирусной терапии и диспансерном наблюдении.

Задачи исследования:

1. Выявить инфицированность населения г. Москвы вирусом гепатита В.

2. Определить частоту выявляемости серологических и молекулярно-биологических маркеров ВГВ у НВбА§-позитивных лиц.

3. Определить удельный вес лиц с признаками активного инфекционного процесса, вызванного вирусом гепатита В.

4. Определить долю пациентов, нуждающихся в назначении специфической противовирусной терапии.

5. Внести уточнения в схему диспансерного наблюдения НВзА§-позитивных лиц в зависимости от активности ХГВ.

Научная новизна.

1. Впервые определена распространенность серологических и молекулярно-биологических маркеров ХГВ на широком срезе популяции в Москве и показана гетерогенность HBsAg-пoзитивныx лиц.

2. Установлена связь между ДНК ВГВ в сыворотке крови и клинико-лабораторными признаками поражения печени у лиц с HBsAg.

3. Определено соотношение больных ХГВ, нуждающихся в назначении противовирусной терапии и диспансерном наблюдении.

Практическая значимость.

1. Показана необходимость определения ДНК ВГВ в крови при наблюдении больных ХГВ.

2. Установлена доля больных ХГВ среди HBsAg-пoзитивныx лиц, нуждающихся в назначении специфической противовирусной терапии.

3. Внесены предложения по совершенствованию схемы диспансерного наблюдения за пациентами с различной степенью активности ХГВ.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены: на IX Российской конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2011 год), на заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии РУДН (Москва, 2012г.), на X Научно-практической конференции Инфекционные болезни и антимикробные средства (Москва, 2012г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 141 листе машинописного текста, включает в себя введение, обзор литературы, несколько глав собственных исследований, обсуждение и выводы. Работа проиллюстрирована 17 таблицами и 30 рисунками. Обзор литературы основывается на анализе 44 русскоязычных источников и 132 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Вознесенский, Сергей Леонидович

Выводы:

1. Обследование широкой популяционной выборки в Москве выявило, что распространенность HBsAg составляет 4,1%. Начиная с 2006 г. доля женщин среди НВзА§-позитивных лиц увеличилась (с 39,3% в 2006г. до 48,9% в 201 Ог). У 83,5% больных с ХГВ диагностирован HBeAg-негативный вариант хронического вирусного гепатита В.

2. Частота выявления ДНК ВГВ в сыворотке крови при использовании современных молекулярно-биологических тест-систем с высокой аналитической чувствительностью составляет 63,3%, а высокая вирусная нагрузка (> 20 000 МЕ/мл) отмечается у 20,0% HBsAg-пoзитивныx лиц.

3. Повышение активности АЛТ при высокой вирусной нагрузке встречается достоверно чаще (68,2%), чем при низкой вирусной нагрузке (25,4%).

4. Среди HBsAg-пoзитивныx лиц в возрасте 30-39 лет преобладали мужчины (80,4%), что достоверно больше (р<0,05) по сравнению с группой 20-29 лет (70,1%).

5. У четверти обследованных больных с низкой вирусной нагрузкой и нормальным значением АЛТ имеются выраженные фибротические изменения в печени, по результатам фиброэластометрии.

6. В назначении противовирусной терапии по результатам клинико-лабораторного обследования с учетом уровня ДНК ВГВ, активности АЛТ, возраста и пола нуждаются 22% больных ХГВ.

Практические рекомендации.

Для ведения пациентов с ХГВ мы рекомендуем разделение диагностических критериев на 4 этапа.

1. Определение активности АЛТ у HBsAg-пoзитивныx лиц и градация активности трапсаминазы на 3 уровня - Ы, <2М и >214.

НВзА§-позитивным лицам с нормальным уровнем АЛТ в данный момент назначение противовирусной терапии не показано. Однако таким пациентам целесообразно определение активности АЛТ каждые 6 месяцев. Исключение составляют лица мужского пола, которым целесообразна кратность обследования - каждые 3 месяца. HBsAg-пoзитивным лицам с повышенным уровнем АЛТ рекомендуется качественное определение ДНК ВГВ, а также исключение поражения печени другой этиологии (вирусный гепатит С, наличие дельта агента, токсическое поражение печени, аутоиммунный гепатит). В случае доступности фиброэластометрии возможно ее проведение лицам мужского пола и пациентам старше 30 лет.

2. Качественное определение ДНК ВГВ.

Части HBsAg-пoзитивIIыx лиц, у которых ДНК ВГВ в сыворотке крови не определяется, необходим динамический мониторинг, который должен быть более широким и частым - это определение АЛТ и ДНК ВГВ 2 раза с интервалом в 3 месяца, а далее с интервалом 6 месяцев постоянно. Лицам мужского пола интервал между обследованиями должен ровняться 3-м месяцам. Части больных, у которых ДНК ВГВ в сыворотке крови определяется целесообразно количественное определение ДНК.

3-4. Количественное определение ДНК и градация вирусной нагрузки на 2 уровня - ДНК ВГВ < 20 ООО МЕ/мл и ДНК ВГВ > 20 ООО МЕ/мл. Определение активности гепатита и выраженности фиброза (ПБП или неинвазивные методики диагностики).

Более чем двукратное повышение активности АЛТ у лиц с высокой вирусной нагрузкой требует назначения противовирусной терапии.

Высокая вирусная нагрузка и повышение активности АЛТ до 2Ы требует определения НВе-статуса и степени активности гепатита (ПБП или фиброэластометрия и/или проведение ФиброТеста). При уровне фиброза и активности гепатита > Б2А2, мужском поле и возрасте старше 30 лет показано назначение противовирусной терапии. Эти критерии подтверждаются результатами нашего исследования.

Более чем двукратное повышение активности АЛТ у лиц с низкой вирусной нагрузкой требует определения НВе-статуса, а при дальнейшем динамическом мониторинге определение АЛТ и количественный анализ ДНК ВГВ каждые 3 месяца (лицам мужского пола целесообразно ежемесячное обследования в течение первых 6 месяцев), фиброэластометрия - 1 раз в год. При выявлении анти-НВе и ДНК ВГВ > 2 ООО МЕ/мл, а также при активности гепатита А2Б2 и более, лицам мужского пола и при возрасте старше 30 лет показано назначением этиотропной терапии.

Той части HBsAg-пoзитивныx лиц, которые имеют низкую вирусную нагрузку и повышение активности АЛТ до 214, противовирусная терапия не показана. В этой группе при дальнейшем обследовании необходимо определение НВе-статуса, а объем диспансерного обследования должен состоять из определения АЛТ и количественного анализа ДНК ВГВ каждые 3 месяца (лицам мужского пола периодичность обследования в течение первых 6 месяцев должна быть ежемесячной), фиброэластометрия - 1 раз в год.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вознесенский, Сергей Леонидович, 2013 год

1. Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. Т. 12,№6. - С. 31-37.

2. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-с. 288.

3. Акимкин В.Г., Скворцов C.B., Еналеева A.A. и др. Эпидемиологические особенности распространения вирусных гепатитов В и С в отделении гемодиализа. Мир вирусных гепатитов. 2000г. №7-8: С.5-6.

4. Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2002. -384 с.

5. Балаян М.С., Михайлов М.И. Вирусные гепатиты: энциклопедический словарь. 2-е издание, переработанное и дополненное. // Москва, 1999г. -304 с.

6. Бацких С.Н. Латентная HBV-инфекция: Безобидный лабораторный феномен или серьезная клиническая проблема? // Гепатол. форум.2010.-№3,-С. 2-8.

7. Бурневич Э.З., Лопаткина Т.Н. Современные представления о гепатоцеллюлярной карциноме. // // Врач. -М.:Рус. врач, 2011. № 12.-С.12- 17

8. Волчкова Е.В. Вакцинация против гепатита В. // Гепатол. Форум. -2006. №4.-С. 19-21.

9. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов A.C. Хронические вирусные гепатиты В, С и D: Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-Информ,2011.-с. 464.

10. Европейская региональная база данных ЕРБ ВОЗ, 2012, http ://data. euro .who. int/hfadb/shellru .html.

11. Жданов В.M., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусные гепатиты. // М.: Медицина, 1986г. 256 с.

12. Ибрагимова М.М. Автореферат дисс. к.м.и. Хронический IIBeAg-иегативный гепатит В (клииико-морфологическая характеристика, особенности течения). М, 2004.

13. И.Ивашкин В.Т, Маевская М.В., Галимова С.Ф. Основные рекомендации Американской ассоциации по изучению болезней печени (2007) по ведению больных хроническим гепатитом В. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии, 2007.- № 4.-С.З-9.

14. Идрисова J1.P. Значение латентной HBV-инфекции в прогрессировании хронических заболеваний печени. Диссерт.канд.мед.наук 2008г.

15. Исаков В.А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? // Клин, гастроэнтерол. гепатол. Русское издание. 2008. - Т. 1, № 2. - С. 72-75.

16. Исаков В.А., Покровский В.В. Россия на пороге эпидемии гепатита В. Проблемы и перспективы глобальной борьбы с вирусом. // Практика педиатра. 2006.-№9. С. 17-19.

17. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000. - 41 с.

18. Кривенчук H.A. Распространенность вирусных гепатитов В и С в Новосибирске: популяционное исследование. // Инфекции, передаваемые половым путем. 2001.- №3,- С. 34-36.

19. Лобзин Ю. В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. М.: изд. Фолиант, 2006 г. 192 с.

20. Маевская М.В. Хронический вирусный гепатит и алкоголь. // Фарматека, 2006. № 9 (124). - с. 1-5.

21. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практ. руководство / Пер. с нем. М.: Медицина, 1999 - 432 с.

22. Малый В.П., Лядова Т.И., Бойко В.В., Гололобова О.В. Клиническое значение генотипирования облигатно-гепатотропных вирусов.

23. Клиническая иммунология, аллергология. Инфектология № 6-7, 2011. -с.48-53.

24. Методические указания «МУ 3.1.2792-10. 3.1. Профилактика инфекционных болезней. Эпидемиологический надзор за гепатитом В», утвержденные Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 20.12.2010 г.

25. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Попежева Ж.Б Хронические вирусные гепатиты: иммунопатогенетические, клинико-диагностические и терапевтические аспекты. Майкоп. - ГУРИПП «Адыгея», 2005. - 304 с.

26. Павлов А.И. с соавт. Клиническое значение выявления HBsAg и anti-HCV у больных многопрофильного стационара и доноров крови. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008 г.-№2(18)-С 28-35.

27. Пенкина Т.В. с соавт. HBV инфекция у сотрудников многопрофильного стационара // Медицинский вестник МВД. 2007. - № 1 (26). - С. 3034.

28. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28 февраля 2008 г. № 14 г. Москва "Об утверждении санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1.1.2341-08".

29. Приказ Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации № 260 от 23 ноября 2004 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гепатитом В, хроническим гепатитом С».

30. Приказ Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации № 571 от 26 июля 2006 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гепатитом».

31. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени. Руководство для врачей / Под ред. А.Г. Рахмановой. С-ПБ: СпецЛит, 2006.-413 с.

32. Романенко В.В. Эпидемиологические особенности гепатитов В и С и региональная тактика вакцинопрофилактики НВ-вируспой инфекции. Автореферат. Москва. 2000г. - 31 с.

33. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. -СПб.: ТЕЗА, 1996.-306 с.

34. Учайкин В.Ф., Каганов Б.С. Гепатит В: руководство по инфекционным болезням у детей. //М.: ГЭОТAP-Медицина, 1998г. С.106-132.

35. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 384 с.

36. Шляхтенко Л.И., Мукомолов С.Л. и др. Современные представления об источниках и путях передачи вируса гепатита В // Успехи гепатологии, выпуск XV / Под ред. А.Ф. Блюгера. Рига, 1990г. - с.41-57.

37. Шутько С.А. Клиническое значение динамического определения уровня вирусной нагрузки у больных с различными вариантами хронической HBV-инфекции. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва 2009г. - С. - 144.

38. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Зиойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2010; 6: 23-26.

39. Яшина Т.Л., Фаворов М.О., Шахгильдян и др. Распространение маркеров гепатита В и дельта среди населения регионов, контрастных по уровню заболеваемости // Вопросы вирусологии. 1992г., №4. -С.194-196.

40. A Ozasa et al. Influence of Genotypes and Mutations on Fulminant or chronic Outcome of Acute Hepatitis В Virus Infection. J Hepatol 2006, Vol.44, No.2,326-334

41. Akarca U.S. A review of chronic hepatitis В epidemiology and management issues in selected countries in the Middle East. J Viral Hepat. 2012 Jan;19(l):9-22

42. Allain JP. Occult hepatitis В virus infection. J Hepatitis Annual 2005;2:1:14-30.

43. APASL guidelines for IIBV management. 2008; South Korea,1-5

44. Arauz-Ruiz P. Genotype II a new Amerindian genotipe of hepatitis B virus revealed in Central America / P.Arauz-Ruiz, II.Norder, B.H.Robertson.// Journal Gen Virol.- 2002.- №83.- P.2059-2073.

45. Azam F. Hepatitis B vims and hepatocarcinogenesis / Azam F., Koulaouzidis A. // Ann Hepatol. 2008.-7(2).- P. 125-129.51 .Beel.S J.56-th AASLD 2005 Hepatology.- 2005.- №42 Suppl. 1

46. Berg T.,Y. Benhamou, J. L. Calleja et al. A survey of chronic hepatitis B patient management practices in the European Union // Journal of Viral Hepatitis, 2010. Volume 17. p. 624-630.

47. Bhatti FA, Ullah Z, Salamat N, Ayub M, Ghani E. Anti-hepatits B core antigen testing, viral markers, and occult hepatitis B virus infection in Pakistani blood donors: implications for transfusion practice. Transfusion. 2007 Jan;47(l):74-9.

48. Bosch FX, Ribes J, Cleries R, Diaz M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clin Liver Dis 2005;9:191-211, v.

49. Brechot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: Clinically significant or purely 'occult'? Hepatology 2001 ;34:194-203.

50. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. HEPATOLOGY 2005;42:1208-1236.

51. Bruix O. and Sherman M. Management of Flepatocellular Carcinoma: An Update / AASLD PRACTICE GUIDELINE // HEPATOLOGY, 2011, Vol. 53, No. 3 p. 1020-1022.

52. Brunetto M.R. et al. Predicning response to hepatitis B Virus Therapy. // Hepatol., 2009. № 3. p. 11-19.

53. Buster EH, van der Eijk AA, Schalm SW. Doctor to patient transmission of hepatitis B virus: implications of HBV DNA levels and potential new solutions. Antiviral Res 2003;60:79-85.

54. Cabrera R, Nelson DR. Review article: the management of hepatocellular carcinoma.// Aliment Pharmacol Ther. 2010 Feb 15;31(4):461-76.

55. CDC. Recommendations for preventing transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis B virus to patients during exposure-prone invasive procedures. MMWR 1991;40:1-7.

56. Chan H.L. Evaluation of impact of serial hepatitis B virus DNA levels on development of hepatocellular carcinoma / H.L.Chan , V.W.Wong , G. L. Wong et al.//J Clin Microbiol.- 2009.-47(6).- P. 1830-6.

57. Chan H.L. High viral load and hepatitis B vims subgenotype ce are associated with increased risk of hepatocellular carcinoma / H.L.Chan , C.H.Tse , Mo F. Et al. // J Clin Oncol.- 2008.- 26(2).- P. 177-182.

58. Chan I-IL, Leung NW, Hussain M, Wong ML, Lok AS. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Hong Kong. HEPATOLOGY 2000; 31:763-768.

59. Changotra II. Diagnosing different stages of hepatitis B infection using a competitive polymerase chain reaction assay / H.Changotra, A.Dwivedi, A.K. Nayyar et al. // Indian J Med Microbiol.- 2008.- 26(2).- P. 138-42.

60. Chemin I, Trépo C. Clinical impact of occult HBV infections.// J Clin Virol. 2005 Dec;34 Suppl 1:S 15-21.

61. Chevillotte G, Durbec JP, Gerolami A, Berthezene P, Bidart JM, Camatte R. Interaction between hepatitis B virus and alcohol consumption in liver cirrhosis: An epidemiologic study. Gastroenterology 1983:141-145.

62. Chu CJ, Keeffe EB, Han SH, Perrillo RP, Min AD, Soldevila-Pico C, et al. Hepatitis B virus genotypes in the United States: results of a nationwide study. Gastroenterology 2003; 125:444-451.

63. Chu CM, Hung SJ, Lin J, Tai DI, Liaw YF. Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J Med 2004; 116:829-34.

64. EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology 2012 vol. 57. p. 167-185

65. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002: Geneva, Switzerland. Consensus statement (short version). J Hepatol 2003;38:533-540.

66. F. Blaine Hollingcr et al., Hepatitis B vaccination programmes in the world. Journal of Viral Hepatitis, 2007, 14, (1), 1-5.

67. Fattovich G. Natural history and prognosis of heptitis B / G.Fattovich // Semin Liver Disis.- 2003,- №23.- P.47-58.

68. Fattovich G. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors / G Fattovich, F Bortolotti , F Donato// J Hepatol.- 2008.-48(2).- P.335-52. Epub 2007 Dec 4.

69. Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J. et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study // Gut. 2006. - Vol. 55, N3.-P. 403-408.

70. Fujie H. Hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma in Japan/ H.Fujie,K.Mariya,Y.Shintani,et al//Gastroenterology.-2001.-№120.-P.1564-5.

71. Fung J. Prevalence of fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B: implications for treatment and management / J Fung, CL Lai, D But et al.// Am J Gastroenterol.- 2008.- 103(6).- P. 1421-6. Epub 2008 Apr 16.

72. Fung SK, Lok AS. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? HEPATOLOGY 2004;40:790-792.

73. G Chen et al. Past HBV Viral Load as Predictor of Mortality and Morbidity from HCC and Chronic Liver Disease in a Prospective Study. American Journal of Gastroenterology 2006,1797-1803

74. Gambacin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy. // Clin. Liver dis., 207; 11: p. 945-963.

75. Gandhi RT, Wurcel A, Lee HC, McGovern B, Boczanowski M, Gerwin R, et al. Isolated antibody to hepatitis B core antigen in human immunodeficiency virus type-1-infected individuals. Clin Infect Dis 2003;36: 1602-1605.

76. Ganem D. The molecular biology of the hepatitis B virus / D.Ganem, H.E. Varmus // Annual Review of Biochemistry.- 1987.- №56.- P.651.

77. Georgiadou S.P. Occult hepatitis B vims infection in patients with autoimmune liver diseases / S.P Georgiadou, K.Zachou, C.Liaskos et al. // Liver Int. -2009.- 29(3).- P.434-42. Epub 2008 Aug 7.

78. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. HEPATOLOGY 2001;34:617-624.

79. Hadziyannis SJ. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B / SJ Hadziyannis et al. // Hepatology.- 2001,- №34,- P.617-624.

80. Hari S. Conjeevaram. Management of chronic hepatitis/ Hari S. Conjeevaram, Anna Suk-Foung Lok. // Journal of Hepatology.-2003.-№38.-P. 90-103.

81. Hatzakis Angelos. HBV virological assesment/ Angelos Hatzakis, Emmanouil Magiorkinis, Catherine Haida//Joumal of Hepatology.-2006.-№44.- P.71-76

82. Heathcote, Z. Hepatitis B / Heathcote, Z. Abbas, A. Alberti. Et al. // World Gastroenterology Organization Practice Guidline J. -2008.-September 2008.

83. Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. // Hepatology. 2007 Apr;45(4): 1056-75.

84. Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, Sheen IS, Chiou HY, Chu CM, Liaw YF. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B.// Hepatology. 2002 Jun;35(6): 1522-7.

85. Hui CK, Leung N, Yuen ST et al. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase. // Hepatology. 2007 Aug;46(2):395-401.

86. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk II, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with Iamivudine for I-IBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet 2005;365:123-129.

87. Jee SH. Cigarette smoking, alcohol drinking, hepatitis B, and risk for hepatocellular carcinoma in Korea / SH Jee, H Ohrr, JW Sull et al. // J Natl Cancer Inst.- 2004,- №96,- P. 1851-1856

88. Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. // Liver Int. 2009 Jan;29 Suppl 1:133-9.

89. Kao J.H. Hepatitis B genotipes and the response of interferon therapy / J.H.Kao, P.J. Chen // Journal of Hepatology.- 2000.- №33.- P. 998-1002.

90. Kao J.H. Hepatitis B virus genotypes and spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in Taiwanese hepatitis B carriers / J.H.Kao, PJ.Chen, M.Y.Lai et al. // J Med Virol.- 2004.- №72.- P. 363-369.

91. Kao J.H. Role of viral factors in the natural course and therapy of chronic hepatitis B / J.H. Kao // Hepatol Int.- 2007.- 1(4).- P. 415-30.

92. Kay A, Zoulim F. Virus Res. Hepatitis B virus genetic variability and evolution.// 2007; 127(2): 164-76.

93. Keef E.B. et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006, Vol. 4, No. 8, 1-27

94. Kidd-Ljunggren K. Genetic variabilitty in hepatitis B viruses / K. Kidd-Ljunggren, Y.Miyakawa, A.H.Kidd // J. Gen Virol.-2002.-№83.-P.1267-1280.

95. Klinker H. Management of hepatitis B/C in patients with HIV-infection.// MMW Fortschr Med. 2011 May 5; 153(18):56-7, 59.

96. Kramvis A. Relationship of genotypes of heptitis B virus to mutations, disease progression and response to ntivirl therapy / A.Kramvis, MC.Kew // Journal Virol Heptology.- 2005,- №12.- P. 456-46.

97. Kumar M, Virologie and histologic features of chronic hepatitis B vims-infected asymptomatic patients with persistently normal ALT / M Kumar , SK Sarin , S. Hissar et al.// Gastroenterology.- 2008.- 134(5).- P. 1376-84

98. Lai M. Role of liver biopsy in patients with normal ALT and high HBV DNA / Lai M., Hyatt B., BIDMC. Et al.//Hepatology.-2005.-№42.- P.720A.

99. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for IIBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-2695.

100. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004;11:97-107.

101. Lee W.M. Hepatitis B Virus Infection / W.M. Lee // New Engl.J. Med. -1997.-№24,-P. 1733-1745.

102. Liaw Y.F. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study / Y.F. Liaw, D.I. Tai, C.M. Chu et al.// Hepatology.- 1988.- №8.- P. 493-496.

103. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update. Liver Int 2005;25:472-489.

104. Liu T.T. A case-control study of the relationship between hepatitis B virus DNA level and risk of hepatocellular carcinoma in Qidong, China / T.T. Liu, Y. Fang, Ii. Xiong et al.//World J Gastroenterol.-2008.- 14(19).- P.3059-63.

105. Lok A.S.F. AASLD Practice Guigelines: Chronic hepatitis B: update 2009/ A.S.F Lok, B J. McMahon// HEPATOLOGY.-2009.- Vol. 50.-№ 3.

106. Lok A.S.F. Chronic hepatitis B. AASLD Practice Guidelines (US) / A.S.F. Lok, B.J. MacMahon/ Clin Gastroenterol Hepatol.- 2004.-2(2).- P. 87106.

107. Lok Anna S. F, McMahon Brian J. PRACTICE GUIDELINES by the American Association for the Study of Liver Diseases. HEPATOLOGY, Vol. 45, No. 2, 2007; 507-539

108. Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000—summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-1853.

109. Lok AS, Lai CL, Wu PC. Prevalence of isolated antibody to hepatitis B core antigen in an area endemic for hepatitis B virus infection: implications in hepatitis B vaccination programs.HEPATOLOGY 1988;8:766-770.

110. Madan K. Clinical relevance of HBV DNA load in patients with chronic hepatitis B infection / K. Madan, Y. Batra, J.K. Jha et 2X.II Trop Gastroenterol.- 2008,- 29(2).- P. 84-90.

111. Mahtab M.A. Viral load speaks little about toll on liver / M.A.Mahtab,

112. Rahman,M.Khan et al/Hepatobiliary Pancreat Dis Int.-2007.-6(5).- P.4836.

113. Man-Fung Yuen. Significance of HBV DNA Levels in Liver Histology of HBeAg and Anti-HBe Positive Patients with Chronic Hepatitis B / Man-Fung Yuen,Irene Oi-Lin Ng et al//American J of Gastroenterology.-2004.-№99.-P. 2032.

114. Marcellin P. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B / P Marcellin , M Ziol et al // Liver Int.- 2009,- 29 (2).- P.242-247.

115. Mast EE, Alter MJ, Margolis HS. Strategies to prevent and control hepatitis B and C virus infections: a global perspective. Vaccine 1999; 17: 1730-1733.

116. McHugh JA, Cullison S, Apuzzio J et al. Chronic hepatitis B infection: a workshop consensus statement and algorithm.// J Fam Pract. 2011 Sep;60(9):El-8.

117. McMahon B.J. Hepatocellular carcinoma and viral hepatitis / B.J. McMahon // Viral Hepatitis. New York: Marcel Dekker.- 1997.- 315-330.

118. McMahon B.J. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus./ B.J.McMahon, P.Iiolck, L.Bulkow ye al // Ann Intern Med.- 2001 .-№135,- P. 759-768.

119. McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis 2005;25(Suppl l):3-8.

120. Mondou E. Serum HBV DNA as a marker of effecacy therahy for chronicHBV infection. / E. Mondou, H.Mommtja-Marin // Hepatology.-2002.-№37.-P. 1309-19.

121. Morgan M. Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B: 2009 update / M Morgan, EB Keeffe // Minerva Gastroenterol Dietol.- 2009.-55(1).-P. 5-22.

122. Morris Sherman. The management of chronic viral hepatitis: A Canadian consensus conference / Morris Sherman. // The Canadian Journal of Gastroenterology.- 2004,- 18(12).-P. 715-728.

123. Nabuco L.C. IIBV-DNA levels in HBsAg-positive blood donors and its relationship with liver histology / L.C. Nabuco, C.A. Villela-Nogueira, R.M. Perez et al. // J Clin Gastroenterol.- 2007.-41(2).- P. 194-198.

124. Nguyen M.H. Significant histologic disease in HBV-infected patients with normal to minimally elevated ALT levels at initial evalution / M.H.Nguyen, I-I.Trinh, RT.Garcia et al. // Hepatology.- 2005.- №42.-P.593A.

125. Noeje U.H., Yang H.I., Su J. et al. (the REVEAL-HBV Study Group) Predicting Cirrhosis Risk Based on the Level of Circulating Hepatitis B Viral Load // Gastroenterology. 2006. - Vol.130. - P. 678-686.

126. Ocama P. Hepatitis B virus infection: current status./ P.Ocama, C.K.Opio, W.M. Lee // Am J Med.- 2005.-118:1413.el5-1413.e22

127. Ohata K. High viral load is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection / K. Ohata, K. Hamasaki, K. Toriyama et al. // J Gastroenterol Hepatol.- 2004.- 19(6).- P.670-5.

128. Okamoto H. Hepatitis B virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in earners with antibody to e antigen / H. Okamoto, F.Tsuda, Y.Akahane et al. // J Virol.- 1994.- №68.- P. 8102-8110.

129. Olut A.I. The follow-up of serum aminotransferase levels and investigation of hepatitis B virus load in inactive HBsAg carriers / A.I. Olut, H. Ozunlii, I-I. Bozdag et al.// Mikrobiyol Bui.- 2007.- 41(3).- P. 429-33.

130. Onganer P.U. Genotypes of the hepatitis B virus: Basic aspects / P.U. Onganer// Ann. Microbiol.- 2004. Vol. 54.- №3.- P. 325-334.

131. Ozdarendeli A. Combined branched-DNA and conventional IIBV PCR assays for detection of serum HBV-DNA hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B patients / A. Ozdarendeli, Z.A.Toroman et al. // Hepatogastroenterology.- 2006.- 53(67).- P. 106-109.

132. Papatheodoridis G.V. Current treatment indications and strategies in chronic hepatitis B virus infection / G.V.Papatheodoridis, S.Manolakopoulos, A.J. Archimandritis // World J Gastroenterol.- 2008.- 14(45).- P. 6902-10.

133. Park J.Y. High prevalence of significant histology in asymptomatic chronic hepatitis B patients with genotype C and high serum HBV DNA levels / J.Y. Park, Y.N.Park, D.Y. Kim et al. // J Viral Hepat.- 2008.- №19.-P. 615-621.

134. Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Cacciola I, Raffa G, Crax A, ct al. Hepatitis B virus maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infection. Gastroenterology 2004;126:102-110.

135. Prati D, Taioli E, Zanella A, Delia Torre E, Butelli S, Del Vecchio E, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2002;137:1-10.

136. Raimondo G, Pollicino T, Cacciola I, Squadrito G: Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2007, 46:160-170.

137. Raimondo G, Pollicino T, Squadrito G. What is the clinical impact of occult hepatitis B virus infection? Lancet 2005;365:638-40.

138. Riamondo G. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection / G.Riamondo, M.R. Brunetto, J.P. Allain et al. // J Heptology.-2008.- №49.- P. 652-657.

139. Robinson W.S. The role of hepatitis B in the development of primary hepatocellular carcinoma: part I / W.S. Robinson // J.Gastroenterol.Hepatol.-1992.- Vol. 7.- №6,- P. 622-638.

140. Robotin M, Patton Y, Kansil M, Penman A, George J. Cost of treating chronic hepatitis B: Comparison of current treatment guidelines. // World J Gastroenterol. 2012 Nov 14;18(42):6106-13.

141. Rotman Y, Brown TA, Hoofnagle JH.Evaluation of the patient with hepatitis B. Hepatology. 2009 May;49(5 Suppl):S22-7.

142. Schaefer S. Hepatitis B virus genotypes in Europe. Hepatol Res. 2007 Jul;37(sl):S20-6.

143. Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J Gastroenterol. 2007 Jan 7; 13(1): 14-21.

144. Scott DR, Levy MT. Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis.// Antivir Ther. 2010; 15( 1): 1-11

145. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: epidemiology, surveillance, and diagnosis. // Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(l):3-16.

146. Shiraki K. Perinatal transmission of hepatitis В virus and its prevention. J Gastroenterol Hepatol. 2000 May; 15 SuppkEl 1-5.

147. Simmonds P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans. J Gen Virol. 2001 Apr;82(Pt4):693-712.

148. Stuyver L. A new genotype of hepatitis В vims: complete genome and phylogenetic relatedness / L. Stuyver, S. De Gendt, C. Van Geyt et al. // J. Gen. Virol.- 2000.- Vol.8 l.-pt.l.- P. 67-74.

149. Sulkowski M. S. Viral hepatitis and HIV coinfection. J. Hepatol. 2008; 48: 353—367.

150. Sumi H, Yokosuka O, Seki N, Arai M, Imazeki F, Kurihara T, Kanda T, Fukai K, Kato M, Saisho H. Influence of hepatitis В virus genotypes on the progression of chronic type В liver disease. Hepatology. 2003 Jan;37(l): 19-26.

151. Talwalkar J.A., Kurtz D.M., Shoenleber S.J. et al. Непрямая эластография с помощью ультразвука в диагностике фиброза: систематический обзор и мета-анализ // Клин, гастроэнтерол. гепатол. Русское издание. 2008. - Т. 1, № 2. - С. 76-83.

152. Tang В. Hepatitis В viremia is associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic earners / В Tang, WD Kruger, G Chen ye al. / J Med Virol.- 2004,- №72.- P. 35-40.

153. Thibuault V. Characterization of a new sensitiv PCR assay for quantification of viral DNA isolated from patients with hepatitis B virus infections./ V. Thibuault,C.Pichould,C.Mullen et al.//J Clin Microbiol.-2007,-№45,-P. 3948-3953.

154. Thio C.L. Multicenter AIDS Cohort Study. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS)./ C.L. Thio, E.C. Seaberg, R.J. Skolasky et al.//Lancet.- 2002.- №360.-P.1921-1926.

155. Tsubota A. Genotype may correlate with liver carcinogenesis and tumor characteristics in cirrhotic patients infected with hepatitis B virus subtype adw /A.Tsubota, Y.Arase, F Ren, et al.//J Med Virol.-2001.-65(2).-P.257-65.

156. Villa ERL, Barchi T, Ferretti I, Grisendi A, De Palma M, Bellentani S, et al. Susceptiblility of chronic symptomless IiBsAg carriers to ethanolinduced hepatic damage. Lancet 1982:1243-1245.

157. Wu C.F. Long-term tracking of hepatitis B viral load and the relationship with risk for hepatocellular carcinoma in men / C.F.Wu, M.W.Yu, C.L. Lin et al. // Carcinogenesis.- 2008.-29(1).- P. 106-12.128.

158. Yang H.I. Taiwan Community-Based Cancer Screening Project Group. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma / H.I.Yang, S.N. Lu, Y.F. Liaw et al. // N Engl J Med.- 2002.-№347.- P. 168-174.

159. YANG L.M. Clinical significance of liver biopsy in chronic hepatitis B patients with persistently normal transaminase / L.M.YANG, K.C.XU et al. // Chinese Journal of Digestive Diseases.-2002.-Vol. 3.-№4.- P. 150-153.

160. Yang Y.H. Viral factors influencing histological changes of FIBeAg-negative chronic hepatitis B patients with persistently normal serum ALT levels / Y.H.Yang, Q. Xie, H.Wang et al.// Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.- 2009.-17(6).-P. 434-9.

161. Yim H.J. Natural history of chronic heptitis B virus infection: whot we knew in 1981 and whot we know in 2005 / H.J.Yim, A.S. Lok // Hepatology.-2006.-№43.-P. 171-181.

162. Yoneda M. Transient elastography in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) / M Yoneda, K Fujita, et al // Gut.- 2007.-№56(9).-P. 1330-1

163. Yu MW. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men / MW Yu, SH Yet, PJ Chen et al.// J Natl Cancer Inst.- 2005.- №97,- P. 265-272.

164. Zhang S, Ristau JT, Trinh HN et al. Undertreatment of Asian chronic hepatitis B patients on the basis of standard guidelines: a community-based study.//Dig Dis Sci. 2012 May;57(5): 1373-83.

165. Zhang X, Zoulim F, Habersetzer F, Xiong S, Trepo C. Analysis of hepatitis B virus genotypes and pre-core region variability during interferon treatment of HBe antigen negative chronic hepatitis B. J Med Virol. 1996 Jan;48(l):8-16.