Оценка эффективности и безопасности использования современных нуклеозидных аналогов в терапии HBeAg-негативного хронического гепатита В тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Ефремова, Оксана Станиславовна

• Ефремова, Оксана Станиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ефремова, Оксана Станиславовна

ВВЕДЕНИЕ. 6 стр.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Вводная часть. 12 стр.

1.2. Естественное течение хронической

НВУ-инфекции. 14 стр.

1.3. Вирусная нагрузка как прогностический фактор исхода ХГВ и эффективности противовирусной терапии. 22 стр.

1.4. Современные принципы противовирусной терапии хронического гепатита В. 30 стр.

ЧАСТЬ II СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 50 стр.

2.1.1. Общая характеристика обследуемых пациентов. 50 стр.

2.1.2. Характеристика методов обследования пациентов, включенных в исследование. 51 стр.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ,

ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ. 53 стр.

2.2.1. Характеристика пациентов с HBeAgнегативным ХГВ. 53 стр.

2.2.2. Клинико-лабораторная характеристика больных HBeAg-нeгaтивным ХГВ, признанных нуждающимися в противовирусной терапии. 62 стр.

2.2.3. Исходные характеристики обеих групп пациентов, взятых в исследование по лечению нуклеозидными аналогами. 73 стр. •

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

НУКЛЕОЗИДНЫМИ АНАЛОГАМИ. 75 стр.

2.3.1. Результаты мониторинга лечения больных HBeAg-негативным ХГВ энтекавиром. 75 стр.

2.3.2. Результаты мониторинга лечения больных HBeAg-негативным ХГВ телбивудином. 88 стр.

2.3.3. Сравнительный анализ лекарственной эффективности энтекавира и телбивудина. 97 стр.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА УРОВНЯ НВзАё В КРОВИ ПАЦИЕНТОВ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ НУКЛЕОЗИДНЫМИ АНАЛОГАМИ. 101 стр.

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ И ПРОФИЛЯ БЕЗОПАСНОСТИ ЭНТЕКАВИРА И ТЕЛБИВУДИНА. 105 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности и безопасности использования современных нуклеозидных аналогов в терапии HBeAg-негативного хронического гепатита В»

Актуальность проблемы

Вирусные гепатиты продолжают оставаться серьезной проблемой для мировой системы здравоохранения, так как представляют угрозу для здоровья населения. Вирусный гепатит В широко распространен во всем мире и поражает преимущественно лиц в возрасте 19-39 лет. По данным ВОЗ, в настоящее время из двух миллиардов людей, инфицированных вирусом гепатита В (HBV), 370-400 миллионов человек (5-6% населения земного шара) страдают хроническим гепатитом В. Истинная заболеваемость превышает регистрируемую из-за возможности бессимптомного течения хронического гепатита [www.cdc.gov].

Пациенты с хроническим гепатитом В (ХГВ) обладают повышенным риском прогрессирования заболевания до цирроза печени (ЦП) и возникновения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с высокой вероятностью летального исхода [Ивашкин В.Т., 2010; Robinson W.S., 1992; Lok A.S., 2002; Chen C.J. et al., 2006; Fattovich G. et al., 2008; Liaw Y.F. et al., 2009]. ХГВ входит в список десяти наиболее распространенных причин смертности. От 25 до 40% (0,5-1,2 миллиона в год) лиц с ХГВ умирают от декомпенсированного ЦП или ГЦК [Okama P.P. et al., 2005], а доля поражения печени, обусловленного HBV, в структуре показаний к трансплантации печени составляет 5-10%. Скорректированная по возрасту смертность у носителей HBsAg в 3-3,6 раз выше, чем у людей без HBV-инфекции [Papatheodoridis G.V. et al., 2008].

Благодаря эффективности профилактических мер и массовой вакцинации населения, наблюдается тенденция к снижению заболеваемости вирусным гепатитом В [Шахгильдян И.В. с соавт., 2008]. Однако резервуары инфекции остаются и распространение вируса продолжается.

В настоящее время в России примерно 8 миллионов человек инфицированы HBV [Никитин И.Г., 2007]. За период с 1999 года заболеваемость ХГВ имеет тенденцию к росту: от 8,9 на 100 тыс. населения в 1999 году до 13,3 случаев на 100 тыс. населения в 2010 году [Онищенко Г.Г., 2011]. Удельный вес ХГВ в общей структуре хронических' гепатитов составляет 26,6% [Рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных хроническим вирусным гепатитом В. Москва, 2009]. Экономический ущерб, наносимый ХГВ для России, ежегодно составляет десятки миллиардов рублей [Воробьев П.А. с соавт., 2011].

В настоящее время установлена корреляция между развитием неблагоприятных исходов ХГВ и высоким уровнем ДНК HBV в крови больных [Yu M.W. et al., 2005; Iloeje U.H. et al., 2007; Chan H.L. et al., 2008; Liu T.T. et al., 2008; Chen C.J. et al., 2009], поэтому для предотвращения прогрессирования поражения печени необходимо применение препаратов, подавляющих репликацию HBV. Уровень вирусной нагрузки (УВН) служит неотъемлемым критерием начала лечения, мониторинга его эффективности, а также вероятности развития лекарственной резистентности к аналогам нуклеозидов.

Все чаще исследователи ставят новые вопросы: «Является ли определение количественного содержания HBsAg в крови альтернативой определению уровня виремии HBV у пациентов с ХГВ? Позволит ли клиницисту комплексное количественное определение содержания HBsAg и ДНК HBV в крови определить тактику ведения пациента, в том числе в ходе противовирусной терапии (ПВТ)? Обладает ли уровень HBsAg прогностической значимостью?». Пока однозначных ответов на поставленные вопросы нет.

В соответствии с международными рекомендациями для лечения вирусного гепатита В используют стандартные интерфероны (ИФН), пегилированные интерфероны (ПегИФН) и аналоги нуклеоз(т)идов (НА) (AASLD 2008, 2011; EASL 2009, 2012; APASL 2010).

Очевидно, что для достижения максимально выраженного снижения и максимально длительного поддержания вирусной репликации на неопределяемом уровне в большей степени, чем ИФН, подходят современные НА как пероральные препараты с мощным противовирусным действием, высоким профилем безопасности и низкой частотой развития генотипической резистентности, которые можно применять длительно и непрерывно.

В России исследования, посвященные изучению противовирусной эффективности современных НА в терапии ХГВ, пока немногочисленны и включают малое число пациентов [Максимов С.Л. с соавт., 2010; Хупафина Д.Х. с соавт., 2010; Ткаченко Л.И. с соавт., 2012].

В связи с этим актуально исследование, посвященное изучению динамики УВН НВУ, активности АлАТ и концентрации HBsAg в крови у российских пациентов сс ХГВ в ходе лечения современными НА энтекавиром (ЕТУ) и телбивудином (ЬёТ) для определения целесообразности их назначения.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность терапии современными аналогами нуклеозидов больных HBeAg-нeгaтивным хроническим гепатитом В.

Задачи исследования

1. Определить уровень виремии и активности АлАТ в крови пациентов с ДНК-позитивным HBeAg-нeгaтивным ХГВ и выявить взаимосвязь между ними.

2. Выделить группу нуждающихся в противовирусной терапии среди пациентов с НВеА§-негативным хроническим гепатитом В по результатам комплексного обследования, включающего уровень виремии, активность АлАТ и степень фиброза ткани печени.

3. Оценить эффективность терапии энтекавиром (ЕТУ) и телбивудином (ЬсГГ) на основании анализа динамики уровня вирусной нагрузки и активности АлАТ на 12, 24, 36, 48 и 72 неделях лечения, их зависимости от исходных значений и взаимосвязь между ними.

4. Изучить наличие первичной резистентности к нуклеозидным аналогам у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, и вероятность вторичной резистентности у больных, не ответивших на терапию.

5. Определить динамику содержания сывороточного НВбА§ у больных ХГВ на фоне терапии нуклеозидными аналогами.

6. Изучить переносимость и профиль безопасности нуклеозидных аналогов у российских граждан.

Научная новизна исследования

Впервые при сравнительном анализе доказана равнозначная клиническая эффективность и безопасность применения нуклеозидных аналогов (энтекавира и телбивудина) при лечении хронического гепатита В. Установлено, что формирование вирусологического ответа при лечении этими препаратами не зависит от показателей исходной активности патологического процесса.

Впервые у пациентов с HBeAg-нeгaтивным ХГВ, признанных кандидатами для противовирусной терапии, проведено определение мутаций в Р-гене НВУ, связанных с устойчивостью к нуклеозидным аналогам.

Получены новые данные о количественном содержании HBsAg в крови больных с полным вирусологическим ответом при лечении нуклеозидными аналогами. Показано, что данный показатель не отражает динамику клинико-лабораторных проявлений болезни на фоне противовирусной терапии.

Практическая значимость работы

Предложен алгоритм необходимого обследования пациентов, с HBeAg-негативным ХГВ для обоснованного назначения противовирусной терапии, что обеспечит сокращение экономических затрат на лечение больных ХГВ.

Обосновано применение современных нуклеозидных аналогов для эффективной терапии НВеА§-негативного ХГВ у россиян.

Установлено, что количественное определение содержания ДНК НВУ в крови служит адекватным маркером ответа на лечение нуклеозидными аналогами у пациентов с НВеА£-негативным ХГВ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на: II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010 год); юбилейной конференции молодых ученых Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2010 год); научно-практической конференции НИИ Вирусологии и Ташкентского института усовершенствования врачей «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний» (Ташкент, 2010 год); IX Российской Научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2011 год).

Фрагмент работы стал призером конкурса научных докладов конференции молодых ученых ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва, 2009 год).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе, две в журналах, поименованных в перечне ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, нескольких глав собственных исследований и их обсуждения, выводов. Работа проиллюстрирована 24 таблицами и 15 рисунками, 4 клиническими примерами наблюдавшихся больных. Обзор

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Ефремова, Оксана Станиславовна

ВЫВОДЫ:

1. Среди больных хроническим гепатитом В в Российской Федерации доминирует HBeAg-нeгaтивный ХГВ (94,3%), при этом частота индикации ДНК вируса гепатита В в крови методом ПЦР составляет половину случаев.

2. У трети обследованных больных ХГВ определяется высокий уровень ДНК вируса в крови (>2-104 МЕ/мл) и у половины - значимое повышение биохимической активности. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем ДНК НВУ и активностью АлАТ.

3. Показания для назначения противовирусной терапии при комплексном обследовании больных HBeAg-нeгaтивным ХГВ выявлены в четверти случаев.

4. Показана высокая эффективность лечения современными аналогами нуклеозидов: полный вирусологический ответ наступает на 24 неделе лечения у 82,4% больных при применении энтекавира и у 86,2% пациентов при применении телбивудина. Вслед за авиремией наступает биохимическая стабилизация. Клинический эффект не зависит от исходного уровня виремии и ферментемии.

5. Первичной лекарственной резистентности к нуклеозидным аналогам у обследованных пациентов с ХГВ, ранее не получавших противовирусных препаратов, не выявлено. Вторичная резистентность у пациентов, не ответивших на терапию энтекавиром, не установлена.

6. Определенных закономерностей динамики количества сывороточного HBsAg в ходе лечения нуклеозидными аналогами не выявлено.

7. Переносимость энтекавира и телбивудина в процессе лечения была удовлетворительной. Нежелательные явления были единичные, носили слабый характер и не привели к отмене препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения показаний для назначения противовирусной терапии нуклеозидными аналогами больным HBeAg-негативным ХГВ рекомендовано комплексное обследование, включающее определение активности АлАТ, количественное определение ДНК HBV в крови и транзиентную фиброэластографию печеночной паренхимы.

2. С целью терапии HBeAg-негативного ХГВ у россиян рекомендуется назначать современные аналоги нуклеозидов (энтекавир и телбивудин), развивающие быстрый ответ на лечение, обладающие мощной супрессией вируса, предсказуемостью лечения, хорошей переносимостью и комфортной формой приема, а также безопасностью при 72 недельном приеме.

3. Целесообразно использование принципа «дорожной карты» для мониторинга эффективности и безопасности лечения ХГВ нуклеозидными аналогами и определения дальнейшей тактики ведения больного.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ефремова, Оксана Станиславовна, 2012 год

1. Абдурахманов Д.Т. HBeAg-негативный хронический гепатит В / Д.Т. Абдурахманов // Гепатологический форум. 2006. - № 4. - С. 4-7.

2. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и Д / Д.Т. Абдурахманов // М.: «ГЭОТАР Медиа», 2010. - 286 с.

3. Абдурахманов Д.Т. Внепеченочные проявления хронической НВУ-инфекции / Д.Т. Абдурахманов, A.B. Русских // Клиническая фармакология и фармакотерапия. 2003. - №1. - С. 18-22.

4. Апросина З.Г.Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени / З.Г. Апросина, В.В. Серов, П.Е. Крель и др. // Архив патологии. 1999. -№ 5. - С. 51-55.

5. Воробьев П.А. Анализ воспринимаемой ценности при реализации стратегии лечения больных хроническим гепатитом В препаратом энтекавира / П.А. Воробьев, В.П.Чуланов, И.В.Телегин и др. // Инфекционные болезни. -2011.-№9(3).-С. 5-12.

6. Диагностика гепатита В. Информационные материалы // НПО «Диагностические системы». Нижний Новгород. 2006 - 32 с.

7. Знойко О.О. Место нуклеозидных аналогов в лечении хронического гепатита В / О.О. Знойко // Гепатологический форум. 2010. - № 1. - С. 1120.

8. Ивашкин В.Т. Лечение и профилактика хронического гепатита В в России / В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. 2010. - Т. XV. -№1.- С. 65-70.

9. Исаков В.А.Современная стратегия лечения хронического гепатита В: достижения и перспективы / В.А. Исаков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. - № 2. - С. 3-8.

10. Максимов С.Л. Терапия телбивудином хронического гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией / С.Л.Максимов, С.П. Смирнова, А.В. Кравченко, Н.Д. Ющук // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2010 год. - С. 185.

11. Никитин И.Г. Жизнь с гепатитом. Consilium Provisorum, 2007, 5(l).http://www.consilium-medikum.com/provisorum/article/9450.

12. Онищенко Г.Г. О санитарно-эпидемической обстановке в РФ в 2010 году. Государственный доклад / Г.Г. Онищенко Г.Г. // М.: ФЦГиЭ Роспотребнадзора, 2011. 431 с.

13. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопасности / Г.Г. Онищенко, Л.А. Дементьева // Журнал микробиологии. -2003. № 4. - С. 93-99.

14. Рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных хроническим вирусным гепатитом В // Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2009 год-51с.

15. Сторожаков Г.И. Хронические HBV, HCV, HDV-гепатиты системные инфекции / Г.И. Сторожаков, И.Г. Никитин // Тер. Архив. - 1998. - № 2. - С. 80-82.

16. Сюткин В.Е. Хронический гепатит В: выбор стратегии лечения (интерферон-a или аналоги нуклеозидов?) / В.Е. Сюткин // Клиническая гепатология. 2008. - №4. - С.11-13.

17. Ткаченко Л.И.Сравнительный анализ эффективности нуклеозидных аналогов в лечении пациентов хроническим гепатитом В / Л.И.' Ткаченко, В.В. Малеев, И.В. Санникова и др. // Инфекционные болезни. 2012. - № 10(2).-С. 15-20.

18. Хупафина Д.Х. Опыт лечения энтекавиром хронического HBeAg-негативного гепатита В / Д.Х. Хупафина, О.И. Кутуев, А.Н. Бурганова и др. // Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва, 2010 год. - С. 354.

19. Chulanov V. Oralpresentation on Technical viral hepatitis prevention. Boardmeeting. Budapest, Hungaru, March 18-19, 2010.

20. Чуланов В.П. Роль количественного анализа HBsAg в оценке прогноза эффективности лечения интерфероном-a при хроническом гепатите В / В.П. Чуланов // Клиническая гепатология. 2011. - № 2. - С. 3-9.

21. Шахгильдян И.В. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации / И.В. Шахгильдян, A.A. Ясинский и др. // Мир вирусных гепатитов (сент.-окт. 2008 г.). № 5. - С. 11-15.

22. Шифф Ю.Р. Болезни печени по Шиффу: вирусные гепатиты и холестатические заболевания (пер. с англ.) / Ю.Р. Шифф, М.Ф.Соррел, У.С.Меддрей. //- М, 2010. 397 с.

23. Ющук Н.Д. Генетическая изменчивость вирусов гепатита человека и ее клиническое значение / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Е.А. Климова и др. // Москва. МГМСУ, 2007. -138 с.

24. Alward W.L. The long-term serological course of asymptomatic hepatitis В virus carriers and the development of primary hepatocellular carcinoma / W.L.

25. Alward, B.J. McMahon, D.B. Hall et al. // J Infect Dis. 1985. - № 151. - P. 604609.

26. Andersson K. Monimoring during and after antiviral therapy for hepatitis B / K. Andersson, R. Chung // Hepatology. 2009. - № 49 (5 Suppl.). - P. 166-173.

27. Azam F. Hepatitis B virus and hepatocarcinogenesis / F. Azam, A. Koulaouzidis // Ann Hepatol. -2008. -№ 7(2). -P. 125-129.

28. Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics // June 2009.

29. Beck J.Hepatitis B virus replication / J. Beck, M. Nassal // World J. Gastroenterol. -2007. № 13 (1). - P. 48-64.

30. Berg T. A survey of chronic hepatitis B patient management practicesin Europe / T. Berg et al. // EASL. 2008. - Abstract 603.

31. BMS, Entecavir product monograph // FO-BOOO1-03-05. 2005.

32. Bonino F. Predicting response to peginterferon a-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B / F.Bonino, P. Marcellin, G. Lau et al. // Gut. 2007. - № 56. - P. 699-705.

33. Bridges E.G. Nonclinical Safety Profile of Telbivudine, a Novel Potent Antiviral Agent for Treatment of Hepatitis B / E.G. Bridges et al. // Antimicrobial Agents andChemotherapy. 2008. - № 7. - Vol. 52. - P. 2521-2528.

34. Brunetto M. HBV viral load dynamics in the management- of chronic hepatitis B / M. Brunetto // International Roche Infectious Diseases Symposium. Enabling Clinical Decisions Barcelona, October 8th/9th, 2009.

35. Brunetto M. Hepatitis B virus surface antigen levels: A guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B /M. Brunetto, F. Moriconi, F. Bonino et al. // Hepatology. 2009. - № 49. - P. 11411150.

36. Buster E.H. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term followup of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b / E.H.Buster et al. // AASLD.-2007.-Poster 9.

37. Chae H.B. Baseline HBV DNA level is the most important factor associated with virologic breakthrough in chronic hepatitis B treated with lamivudine / H.B. Chae, H.W. Hann // World J Gastroenterol. 2007. - № 13. - P. 4085-4090.

38. Chan H.L. High viral load and hepatitis B virus subgenotype ce are associated with increased risk of hepatocellular carcinoma / H.L. Chan, C.H. Tse, F. Mo et al. // J Clin Oncol. 2008. - № 26 (2). - P. 177-182.

39. Chan H.L. Evaluation of impact of serial hepatitis B virus DNA levels on development of hepatocellular carcinoma / H.L. Chan, V.W. Wong, G.L. Wong et al. // J Clin Microbiol. 2009. - № 47(6). - P. 1830-1836.

40. Chang T.T. Entecavir Maintained Suppression Through 3 Years of Treatment in Antiviral Naive HBeAg (+) Patients(ETV 022/901) / T.T. Chang, Y. Chao, S. Kaymakoglu et al. // AASLD. -2006. -Abstr. 109.

41. Chang T.T. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B / T.T. Chang, R.G. Gish, R. de Man et al. // N Engl J Med. -2006. № 354. - P. 1001-1010.

42. Chen C.J. Risk of hepatocellular carcinoma across a biologicl gradient of serum hepatitis B virus DNA level / C.J. Chen, H.I. Yang, J. Su et al. // JAMA. -2006.-№295.-P. 65-73.

43. Chen C.J. REVEAL-HBV Study Group. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B / C.J. Chen, H.I.Yang, U.H. Iloeje // Hepatology. -2009. № 49 (5 Suppl). - P. 72-84.

44. Chen G. Chronic hepatitis B infection and mortality from non-liver causes, results from the Haimen cohort study / G. Chen, W. Lin, F. Shen et al. // Int. J. Epidemiol. 2005. - № 34. - P. 132-137.

45. Chisari F.V. Virus, immunity and cancer: lessons from hepatitis B / F.V. Chisari // Amer.J.Patology. 2000. - Vol.156. - №4. - P. 1117 - 1132.

46. Chu C.J. Hepatitis B virus genotype B is associated whith earlier seroconversion compared whith hepatitis B virus genotype C / C.J. Chu, A.S. Lok // Gastroenterology. 2002. - № 122. - P. 1756-1762.

47. Collono R. Entecavir two year resistance update: no resistance observed in nucleoside naive patients and low freguency resistance emergence in lamivudine refractory patients / R. Collono, R. Rose, S. Levine et al. // Hepatology. 2005. -№42.-P. 573-574.

48. Colonno R.J. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naive and lamivudine refractory patients / R.J. Colonno, R.E. Rose, K. Pokornowski et al. // J Hepatol.- 2007. № 46 (S1). - P. 781.

49. Cooksley W.G. Peginterferon alfa 2a (40KDa): anadvance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B / W.G, Cooksley, T. Piratvisuth, S.D. Lee et al. // J. Viral. Hepat. 2003. - № 10. - P 298-305.

50. Dandri M. Virion half-life in chronic hepatitis B infection is strongly correlated with levels of viremia / M. Dandri // Hepatology. 2008. - № 48 (5). -P. 1079-1086.

51. DiBisceglie A.M. Telbivudine GLOBE trial: maximal êarly HBV suppression is predictive of optimal two-year efficacy in nucleoside-treated hepatitis B (abstr) / A.M. DiBisceglie, C.L. Lai, E. Gane et al. // Hepatology. -2006. №44 (Suppl 1). - P. 230-231.

52. Dienstag J.L. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States / J.L. Dienstag, E.R. Schiff, T.L. Wright et al. // New Engl J. Med. -1999.-№341.-P. 1256-1263.

53. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of chronic hepatitis B. // J Hepatol. 2009. - №50 (2). - P. 227-242.

54. Fattovich G. Natural history of chronic hepatitis B: Special ¿mphasis on disease progression and prognostic factors / G. Fattovich, F. Bortolotti, F. Donato // J. Hepatol. 2008. - Vol.48. - P. 335-352.

55. Ferey C. Persistent hepatitis B virus infection of mononuclear blood cells without concomitant liver infection: the liver transplantation model / C.Ferey, A.L. Zignego, D. Samuel et al. // J Hepatology. 1990. - № 11 (Suppl. 2). - P. 21.

56. Flink H. HBV 99-01 Study Group. Treatment with peginterferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype / H. Flink, M. van Zonneveld, B. Hansen et al. // Am. J. Gastroenterol. -2006. -№ 101. -P. 297-303.

57. Friedrich-Rust M. Real-time elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic viral / M. Friedrich-Rust, M.F. Ong, E. Herrmann et al. // AJR Am J Roentgenol. 2007. - № 188 (3). - P. 758-764.

58. Fukai K. Association between lamivudine sensitivity and the. number of substitutions in the reverse transcriptase region of the hepatitis B virus polymerase / K. Fukai, K.Y. Zhang, F. Imazeki et al. // J Viral Hepat. 2007. - № 14. - P. 661-666.

59. Funk M. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants / M. Funk, D. Rosenberg, A. Lok // J Viral Hepat. 2002. - №9(1). -P.52-61.

60. Ganem D. Hepatitis B virus infection natural history and clinical conseguences / D. Ganem, A.M. Prince // N Engl J Med. - 2004. - № 350. - P. 1118-1129.

61. Gish R.G. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B / R.G. Gish, A.S. Lok, T.T. Chang et al. // Gastroenterology. 2007. - № 133(5).-P. 1437-1444.

62. Hadziyannis E. Quantitative HBsAg titer as predictor of response to therapy / E. Hadziyannis, D. Vassilopoulos, S. Hadziyannis // Curr. Hepatitis Rep. 2009.- № 8. P. 169-172.

63. HIV and viral hepatitis coinfection // Editor V. Soriano. P.Permanyer. -2007.-P. 118.

64. Hoofnagle J.H. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop / J.H. Hoofnagle, E. Doo, T.J. Liang et al. // Hepatology. -2007. № 45(4). - P. 1056-1075.

65. Hsu Y.S. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B / Y.S. Hsu, R.N. Chien, C.T. Yeh et al. // Hepatology. 2002. - № 35. - P. 1522-1527.76. http://www.clinicaltrials. gov/.

66. Hui C.K. Natural history and disease progression in Chinese chronic hepatitis B patients in immune-tolerant phase / C.K. Hui, N. Leung, S.T. Yuen et al. // Hepatology. -2007. № 46. - P. 395-401.

67. Ide T. Hepatitis B study group. Clinical course of patients with chronic hepatitis B with viral breakthrough during long-term lamivudine treatment / T. Ide, R. Kumashiro, R. Kuwahara, H. Koga // J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 40. № 6. -P. 625-630.

68. Innaimo S.F. Identification of BMS-200475 as a potent and selective inhibitor of hepatitis B virus / S.F. Innaimo, M. Seifer, G.S. Bisacchi et al. // Antimicrob Agents Chemother. 1997. - № 41. - P. 1444-1448.

69. Iloeje U.H. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load / U.H. Iloeje, H.I. Yang, J. Su et al. // Gastroenterology. -2006. -№ 130. P.678-686.

70. Janssen H.L. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial / H.L. Janssen, M. van Zonneveld, H. Senturk et al. // Lancet. 2005. - № 365. - P. 123129.

71. Jardi R. Hepatitis B virus polymerase variants associated with entecavir drug resistance in treatment-naive patients / R. Jardi, F. Rodriguez-Frias, M. Schaper et al. // J Viral Hepat. 2007. - № 14. - P. 835-840.

72. Jonas M.M. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue / M.M. Jonas // Liver International. -2009. №29(sl). - P. 133-139.

73. Kann M. In vitro model for the nuclear transport of the hepadnavirus genome / M. Kann, A. Bischof, W.H. Gerlich // J. Virol. 1997. -Vol.71. - № 2. -P.1310-1316.

74. Kao J.H. Role of viral factors in the natural course and therapy of chronic hepatitis B / J.H. Kao // Hepatol. Int. 2007. - № 1 (4). - P. 415-430.

75. Kao J.H. Hepatitis B virus genotypes and spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in Taiwanese hepatitis B carriers / J.H. Kao, P.J. Chen, M.Y.Lai et al. // J Med Virol. 2004. - № 72. - P. 363-369.

76. Kay A. Hepatitis B virus genetic variability and evolution / A. Kay, F. Zoulim // Virus Res. 2007. - № 127 (2). - P. 164-176.

77. Keeffe E.B. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update / E.B. Keeffe, D.T. Dieterich, S.H. Han et al. // Clin Gastroenterol. Hepatol. 2008. - № 6. - P. 1315-1341.

78. Keeffe E.B. Report of an international workshop: Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B / E.B. Keeffe, S. Zeuzem, R.S. Koff et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol.- 2007. № 5. - P. 890-897.

79. Kidd-Ljunggren K. Clinical and serological variation between patients infected with different Hepatitis B virus genotypes / K. Kidd-Ljunggren, E. Myhre, J. Blackberg // J Clin Microbiol. 2004 Dec. - № 42 (12). - P. 5837-5841.

80. Kobayashi M. Response to long-term lamivudine treatment in patients infected with hepatitis B virus genotypes A, B and C / M. Kobayashi, F. Suzuki, N. Akita et al. // J Med Virol. 2006. - № 78. - P. 1276-1283.

81. Kramvis A. A. Relationship of genotypes of hepatitis B virus to mutations, disease progression and response to intivirl therapy / A.A. Kramvis, M.C. Kew // Journal Virol Hepatology. 2005. - № 12. - P. 456-446.

82. Kuntz E. Hepatology: Principles and Practice /E. Kuntz, H. Kuntz // Spinger-Verlag. 2006. - P. 906.

83. Lai C.L. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group / C.L. Lai, R.N. Chien, N.W. Leung et al. // New Engl J. Med. 1998. - № 339. - P. 61-68.

84. Lai C.L. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B / C.L. Lai, J. Dienstag, E. Schiff et al. // Clin Infect Dis. 2003. - № 36. - P. 687-696.

85. Lai C.L. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine vs lamivudine / C.L. Lai, E. Gane, C-W. Hsu et al. // Hepatology. 2006. - № 44 (Suppl. 1). - P. 222.

86. Lai C.L. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B / C.L. Lai, E. Gane, Y.F. Liaw et al. // N Eng J Med. 2007. - № 357. - P. 25762588.

87. Lai C.L. A 1-year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B / C.L. Lai, N. Leung, E.K. Teo et al. // Gastroenterology. 2005. - № 129. - P. 528-536.

88. Lai C.L. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B / C.L. Lai, D. Shouval, A.S. Lok et al. // N. Engl J. Med. -2006.-№354.-P. 1011-1020.

89. Lai C.L. Treatment of chronic hepatitis B. In Hepatitis B virus, 2nd ed. / C. Lai, S.Locarnini // 2008.

90. Lau G.K. Peginterferon alfa-2a, lamivudini, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B / G.K. Lau, T. Piratvisuth, K.X. Luo et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - № 352. - P. 2682-2695.

91. Liaw Y.F. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study / Y.F. Liaw, D.I. Tai, C.M. Chu et al. // Hepatology. 1988.-№8. -P. 493-496.

92. Liaw Y.F. Incidence, determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: a prospective study / Y.F. Liaw, I.S. Sheen, T.J. Chen et al. // Hepatology. 1991. - № 13. - P. 627-631.

93. Liaw Y.F. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy / Y.F. Liaw // J Gastroenterol Hepatol. -2003. -№ 18.-P. 246-252.

94. Liaw Y.F. Hepatitis B virus replication and liver disease progression: the impact of antiviral therapy / Y.F. Liaw // Antivir. Ther. 2006. - № 11 (6). - P. 669-679.

95. Liaw Y.F. Natural history of chronic hepatitis B virus infection and long-term outcome under treatment / Y.F. Liaw // Liver Int. 2009. - № 29 (si). - P. 100-107.

96. Liaw Y.F. Hepatitis B virus infection / Y.F. Liaw, C.M. Chu // Lancet. -2009.-№373.-P. 582-592.

97. Liaw Y.F. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update / Y.F. Liaw, N. Leung, J.H. Kao et al. // Hepatol Int. -2008.-№2(3).-P. 263-283.

98. Liaw Y.F. GLOBE Study Group. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B / Y.F. Liaw, E. Gane, N. Leung et al. // Gastroenterology. 2009 Feb. - № 136 (2). - P. 486-495.

99. Liaw Y.F. The Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease / Y.F.1.aw, J.J.Y. Sung, W.C. Chow et al. 11N Engl J Med. 2004. - № 351. - P. 15211531.

100. Liu T.T. A case-control study of the relationship between hepatitis B virus DNA level and risk of hepatocellular carcinoma in Qidong, China / T.T. Liu, Y. Fang, H. Xiong et al. // World J Gastroenterol. 2008. - № 14(19). - P. 30593063.

101. Lo Re V. Prevalence, Risk Factors, and Outcomes for Occult Hepatitis B Virus Infection Among HIV-infected Patients. Epidemiology and social science / V. Lo Re, I. Frank, R. Gross et al. //J Acguir Immune Defic. Syndr. 2007. - № 44.-P. 315-321.

102. Locarnini S. Molecular virology and development of resistants mutants: implications for therapy / Locarnini S. // Semin Liver Dis. 2005. - № 25 (SI). -P. 9-19.

103. Lok A.S. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection /A.S. Lok, C.C. Lai, P.C. Wu et al. // Gastroenterology. 1987. - № 92. - P. 1839-1843.

104. Lok A.S. 23.03.2009, 13th International Symposium on viral hepatitis and liver diseases.

105. Lok A.S. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop / A.S. Lok, E.J. Heathcote, E.J. Hoofnagle // Gastroenterology. 2001. - № 120. - P. 1828-1853.

106. Lok A.S.F. AASLD practice guigelines: chronic hepatitis B: update 2009 /

107. A.S.F. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. 2009. - № 50(3). - P. 1-36.

108. Lok A.S. Longterm safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B / A.S. Lok, C.L. Lai, N. Leung et al. // Gastroenterology. 2003. - № 125.-P. 1714-1722.

109. Lok A.S. Chronic hepatitis B / A.S. Lok, B.J. McMahon // Hepatology. -2001.-№34.-P. 1225-1241.

110. Lok A.S.F. AASLD practice guidelines -chronic hepatitis B / A.S.F. Lok,

111. B.J. McMahon // Hepatology. 2007. - № 45. - P. 507-539.

112. Manesis E. Prediction oftreatment-related HBsAg loss in HBeAg-negative chronic hepatitis B, a clue from serum HBsAg levels / E. Manesis, E. Hadziyannis, O. Angelopoulou, S. Hadziyannis // Antivir. Ther. 2007. - № 12. - P. 73-82.

113. Marcellin P. Hepatitis С and hepatitis В in 2007. Management of patients with viral hepatitis / P. Marcellin // Paris: APHC. 2007.

114. Marcellin P. Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B, HBsAg Serum Levels Early During Treatment With Peginterferon Alfa-2a Predict HBsAg Clearance up to 4 Years Post-Treatment / P. Marcellin, M. Brunetto, F. Bonino et al. // AASLD. 2008.

115. Marcellin P. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with for HBeAg-negative chronic hepatitis В / P. Marcellin, G. Lau, F. Bonino et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - № 351. - P. 12061217.

116. McMahon B.J. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis В virus / B.J. McMahon, P. Hoick, L. Bulkow et al. // Ann Intern Med.-2001.-№ 135.-P. 759-768.

117. Meng Yin. Оценка выраженности фиброза печени с помощью магнитно-резонансной эластографии / Yin Meng, Jayant A. Talwalkar et al. // Клиническая Гастроэнтерология и Гепатология. Русское издание. 2008. -№ 2.-С. 92-100.

118. Moucari R. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients / R. Moucari, V. Mackiewicz, O. Lada et al. // Hepatology. 2009. - № 49(4). - P. 1151-1157.

119. Moucari R. Quantification of hepatitis B surface antigen: a new concept for the management of chronic hepatitis B / R. Moucari, P. Marcellin // Liver Int. -2011. -V. 31. Suppl. l.-P. 122-128.

120. Nguyen M.H. Chronic hepatitis B: earlu viral suppression and longterm outcomes of therapy with oral nucleos(t)ides / M.H. Nguyen, E.B. Keeffe // J. Viral Hepatit. 2009. - № 16. - P. 149-155.

121. Nowak M.A. Viral dynamics in hepatitis B virus infection / M.A. Nowak, S. Bonhoeffer, A.M. Hill et al. // Proc Natl Acad Sci., USA. 1996. - № 93. - P. 4398-4402.

122. Ocama P. P. Hepatitis B virus infection: current status / P.P. Ocama, C.K. Opio, W.M. Lee // Am J Med. 2005. - № 118. - P. 1413-1422.

123. Ohata K. K. High viral load is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection / K.K. Ohata, K. Hamasaki, K. Toriyama et al. // J Gastroenterol Hepatol. 2004. - 19 (6). - P. 670-675.

124. Park J.Y. High prevalence of significant histologyin asymptomatic chronic hepatitis B patients with genotype C and high serum HBV DNA levels / J.Y. Park, Y.N. Park, D.Y. Kim et al. // J Viral Hepat. 2008. - № 19. - P. 615-621.

125. Papatheodoridis G.V. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with nucleos(t)ide analogues / G.V. Papatheodoridis // J. Liver'Int. 2011. -№31 (si).-P. 95-103.

126. Papatheodoridis G.V. Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection / G.V. Papatheodoridis, S. Manolakopoulos, G. Dusheiko, A.J. Archimandritis // Lancet Infect Dis. 2008. -№8(3).-P. 167-178.

127. Pawlowska M. Influence of the treatment of chronic hepatitis B on HBV DNA suppression and prevention of disease progression / M. Pawlowska // Przegl Epidemiol. 2008. - № 62(1). - P. 139-142.

128. Perrillo R.P. Predictors of HbeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B / R.P. Perrillo, C.L. Lai, Y.F. Liaw et al. // Hepatology. 2002. - № 36.-P. 186-194.

129. Perrillo R.P. A multicenter United States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after liver transplantation for chronic hepatitis B / R.P. Perrillo, T. Wright, J. Rakela et al. // Hepatology. 2001. - № 33. - P. 424-432.

130. Piratvisuth T. Durability of virologie response at 3 years: peginterferon alpha-2a (40KD) treatment in HBeAg-negative CHB / T. Piratvisuth // APASL. -2007, Abstract 0-89.

131. Poordad F. Continued virologie improvement through 96 weeks of entecavir treatment in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients (STUDY ETV-027) / F. Poordad, D. Dieterich, A. Min et al. // Gastroenterology. 2006. - № 130 (4 Suppl. 2).-P. 848.

132. Raimondo G. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection / G. Raimondo, J.P. Allain, M.R. Brunetto et al. // J. Hepatol. 2008. - № 49(4). - P. 652-657.

133. Raimondo G. Occult hepatitis B virus in liver tissue of individuals without hepatic disease / G. Raimondo, G. Navarra, S. Mondello et al. // J Hepatol. 2008. -№48. -P. 743-746.

134. Robinson W.S. The role of hepatitis B in the development of primary hepatocellular carcinoma: part I / W.S. Robinson // J. Gastroenterol. Hepatol. -1992. Vol. 7. - № 6. - P. 622-638.

135. Robinson D.M. Entecavir: a review of its use in chronic hepatitis B / D.M. Robinson, L.J. Scott, G.L. Plosker // Drugs. 2006. - № 66 (12). - P. 1605-1622.

136. Ruiz-Sancho A. Telbivudine: a new option for the treatment of chronic hepatitis B / A. Ruiz-Sancho et al. // Expert Opin. Biol. Ther. 2007. - № 7 (5). -P. 751-761.

137. SEBIVO@ (telbivudine). Summary of Product Characteristics. January. -2009.

138. Scotto G. Extended Lamivudine treatment in patients affected by chronic active anti-HBe positive hepatitis / G. Scotto, E. Palumbo, V. Fazio et al. // J Chemother. 2006. - № 18. - P. 43-48.

139. Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes / S. Schaefer // World J. Gastroenterol. 2007. - № 13(1). - P. 14-21.

140. Schiff E. Efficacy and safety of entecavir and lamivudine in compensated cirrhotic patients with chronic hepatitis B / E. Schiff, W.M. Lee, Y.C. Chao et al. // Hepatology. 2005. - № 42. - № 583-584.

141. Shaw T. HBV drug resistance: Mechanisms, detection and interpretation / T. Shaw, A. Bartholomeusz, S. Locarnini // J. Hepatol. 2006. - № 44. - P. 593-606.

142. Sherman M. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B / M. Sherman, C. Yurdaydin, J. Sollano et al. // Gastroenterology. 2006. - № 130(7). - P. 2039-2049.

143. Sherman M. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: Improved virologic, biochemical, and serology outcomes through 96 weeks / M. Sherman, C. Yurdaydin, H. Simsek et al. // Hepatology. 2008. - № 48(1). - P. 99-108.

144. Shi K.Q. Short-term results of telbivudine versus entecavir treatments in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients in China / K.Q. Shi et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2008 Sep. - № 16(9). - P. 641-645.

145. Simmonds P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans / P. Simmonds//J Gen Virol.-2001.-№ 82.-P. 693-712.

146. Sollano J. Entecavir is well-tolerated for treatment of chronic hepatitis B:phase III safety analysis in nucleoside-na'ive and lamivudine-refractory patientsfhabstract 1153. Poster presented at the 55 Annual Meeting of the American

147. Association for the Study of Liver Diseases; Oct 29 Nov 2 2004; Boston (MA) 63 / J. Sollano, E. Schiff, F. Carrilho et al. // Hepatology. - 2004. - № 40 (4 Suppl. 1). -P. 665.

148. Sonneveld M. Pros and cons of peginterferon versus nucleos(t)ide analogues for treatment of chronic hepatitis B / M. Sonneveld, H. Janssen // Curr. Hepatitis Rep. 2010. -№ 9. - P. 91-98.

149. Soriano V. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV coinfection: recommendations from an HIV-HBV international panel / V. Soriano, M. Puoti, M. Bonacini et al. // AIDS. 2005. - № 19(3). - P. 221-240.

150. Takehara T. Efficacy and safety of 3 years treatment with entecavir in Japanese nucleoside-nave patients with chronic hepatitis B / T. Takehara, N. Hayashi, K. Takaguchi et al. // Hepatology International. 2008. - № 2(1). - P. 97.

151. Tenney D.J.M. 44th EASL, April 22-6, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 20 / D.J.M. Tenney et al. // J. Hepatol. 2009. - № 50 (Suppl 1). - P. 10.

152. Tenney D.J. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleosidenanve patients is rare through 5 years of therapy / D.J. Tenney, R.E. Rose, C.J. Baldick C.J. et al. // Hepatology. 2009 May. - № 49(5). -P. 1503-1514.

153. Viganm M. Changes in liver stiffness during entecavir therapy in patients with chronic hepatitis B / M. Viganm, S. Massironi, P. Lampertico et al. // J Hepatology. 2009. - Supplement № 1. - Vol. 50. - P. 145.

154. Villeneuve J.P. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B / J.P. Villeneuve, L.D. Condreay, B. Willems et al. // Hepatology. 2000. - № 31. - P. 207-210.

155. Wai C.T. Clinical outcome and virological characteristics of hepatitis B related acute liver failure in the United States / C.T. Wai, R.J. Fontana, J. Poison et al. // J. Viral Hepat. 2005. - № 12. - P. 192-198.

156. Wong D.H. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: a metaanalysis / D.H. Wong, A.M. Cheung, J. Heathcote // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 119. - P. 312-323.175. www.cdc.gov

157. Yang L.M. Clinical significance of liver biopsy in chronic hepatitis B patients with persistently normal transaminase / L.M. Yang, K.C. Xu et al. // Chinese Journal of Digestive Diseases. 2002. - Vol. 3. - № 4. - P. 150-153.

158. Yang Y.H. Viral factors influencing histological changes of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with persistently normal serum ALT levels / Y.H. Yang, Q. Xie, H. Wang et al. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2009. -17 (6).-P. 434-439.

159. Yen T.S.B. Hepadnaviral X protein: Review of recent progress / T.S.B. Yen // J. Biomed. 1996. - Vol. 3. - P. 20-30.

160. Yu M.W. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men / M.W. Yu, S.H. Yen, P.J. Chen et al. // J. Natl. Cancer. Inst. 2005. - № 97. - P. 265-272.

161. Yuan H.J. The relationship between HBV-DNA levels and cirrhosis-related complications in Chinese with chronic hepatitis B / H.J. Yuan, M.F. Yuen, D.K. Wong et al. // J Viral Hepat. 2005. - № 12. - P. 373-379.

162. Yuen M.F. A large population study of spontaneous HBeAg seroconversion and acute exacerbation of chronic hepatitis B infection: implications for antiviral therapy / M.F. Yuen, H.J. Yuan, C.K. Hui et al. // Gut. 2003. - № 52. - P. 416419.

163. Yuen M.F. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy / M.F. Yuen, E. Sablo'n, C.K. Hui et al. // Hepatology. 2001. - № 34. - P. 785-791.

164. Yuen M.F. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications / M.F. Yuen, H.J. Yuan, D.K. Wong et al. // Gut. 2005. -№54(11).-P. 1610-1614.

165. Zeuzem S. Baseline characteristics and early on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis / S. Zeuzem et al. // Hepatol. 2009 Jul. - № 51(1). - P. 11-20. Epub 2009 Feb 12.

166. Zollner B. Viral features of lamivudine resistant hepatitis B genotypes A and D / B. Zollner, J. Petersen, E. Puchhammer-Stockl et al. // Hepatology. 2004. -№39.-P. 42-50.

167. Zoulim F. Antiviral-resistance hepatitis B virus: can we prevent this monster from growing? / F. Zoulim, M. Buti, A.S. Lok // J Viral Hepat. 2007. - № 14 (suppl 1).-P. 29-36.