Ранняя диагностика поражения почек у детей с целиакией: особенности течения и возможности профилактики прогрессирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Трифонова, Елена Александровна

• Трифонова, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трифонова, Елена Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ЦЕЛИАКИИ И СОСТОЯНИИ ПОЧЕК ПРИ ДАННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.1. Современное представление о целиакии у детей

1.1.2. Особенности течения целиакии у детей в современных условиях

1.2. Состояние почек при целиакии у детей

1.2.1. Морфофункциональные и клинические параллели пищеварительной и мочевыводящей систем

1.2.2. Общие представления о вариантах поражения почек при целиакии у

детей

1.2.3 Дисметаболические нефропатии при целиакии

1.2.4. ^ А нефропатия при целиакии

1.3 Вопросы диагностики целиакии

1.3.1. Диагностика целиакии на современном этапе

1.3.2.Серологические методы диагностики

1.3.3. Эндоскопические методы диагностики

1.3.4. Морфологическая диагностика целиакии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных детей

2.2. Характеристика методов исследования

2.3. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С ЦЕЛИАКИЕЙ

3.1. Клиническая характеристика детей с целиакией

3.2. Оценка параклинических методов исследования

3.3. Оценка серологических методов исследования

3.4. Оценка морфологического исследования

3.5. Заключение по особенностям клинической характеристики детей с

целиакией

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С ЦЕЛИАКИЕЙ

4.1. Оценка результатов общего анализа мочи

4.2. Оценка функционального состояния почек

4.3. Оценка данных ультразвукового исследования почек

4.4. Корреляционный анализ функционального состояния почек у детей с целиакией

4.5. Заключение по результатам клинического исследования функции почек у

детей с целиакией

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Нр- пилорический хеликобактер АТ - антитела

АГА -антиглиадиновые антитела АЕМА - антитела к эндомизию 1ТО - тканевая трансглютаминаза ДН - дисметаболическая нефропатия ЖКТ - желудочно-кишечный тракт КФ - клубочковая фильтрация КР - каналыдевая реабсорбция МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты ОАМ - общий анализ мочи

ППП ЦНС - последствия перинатальной патологии центральной нервной системы

СКВ - системная красная волчанка ТИН - тубулоинтерстициальный нефрит ТТГ - тканевая трансглютаминаза УЗИ - ультразвуковое исследование ФПН - функция почек нарушена ЦЭК - центральный эхокомплекс ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика поражения почек у детей с целиакией: особенности течения и возможности профилактики прогрессирования»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Заболевания, в основе которых лежит синдромом нарушенного всасывания, на сегодняшний день являются одной из важнейших проблем здравоохранения в мире [92]. Это связано с тем, что данная патология распространенна, сложно диагностируема, отличается тяжестью, недостаточной эффективностью от проводимой терапии, характеризуется наличием серьезных осложнений и последствий, которые приводят к снижению качества жизни, инвалидизации, ограничивает трудоспособность лиц молодого возраста и продолжительность жизни больных [9, 32, 63, 72, 123, 126].

Целиакия занимает значительный удельный вес в структуре синдрома мальабсорбции, который в свою очередь является одной из наиболее актуальных проблем детской гастроэнтерологии. Данная патология отличается сложным и мало изученным патогенетически хроническим прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом. Во многих случаях целиакия является причиной задержки развития, обменных нарушений, хронических заболеваний органов и систем [92] Атипичные формы целиакии, отличающиеся многообразием клинических проявлений, затрудняют своевременную диагностику заболевания [10, 19].

По данным зарубежных исследователей, длительно нераспознанная целиакия повышает риск возникновения опухолей ЖКТ и другой локализации, а также аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с целиакией, таких как сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, склеродермия, миастения, ревматоидный артрит, алопеция, аутоиммунный гепатит, герпетиформный дерматит, первичный билиарный цирроз печени [77], кардиомиопатии [133].

В последние годы появились исследования, посвященные поражению почек при целиакии. Почки могут вовлекаться в патологический процесс в

результате тяжелых метаболических нарушений, характерных для данной патологии, а так же в качестве ассоциированного заболевания [110]. Описано два вида поражения почек при целиакии - ^А нефропатия и дисметаболические нефропатии (оксалурии, уратурии) [64; 127].

Однако, не все авторы единодушны в оценке поражения почечной паренхимы при целиакии. Исследования носят фрагментарный характер. Они не дают представления о том, связано ли функциональное состояние почек с активностью целиакии, тяжестью ее течения и возможным участием почек в прогрессировании целиакии у детей.

Все вышеперечисленное обуславливает необходимость дальнейшего изучения особенностей начальных клинических проявлений целиакии у детей, функционального состояния почек при данном заболевании для своевременной и правильной постановки диагноза и дальнейшего ведения больного.

Цель исследования: оптимизировать раннюю диагностику и профилактику поражения почек у детей с целиакией на основе оценки клинического течения, формы и тяжести синдрома мальабсорбции при целиакии.

Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Дать комплексную оценку состояния здоровья детей с целиакией, выявить особенности клинического течения заболевания в зависимости от формы целиакии и степени тяжести синдрома мальабсорбции.

2. Оценить особенности серологических показателей (специфических антител класса ^ А и ^ О к глиадину и антител к тканевой трансглютаминазе) в зависимости от клинических проявлений заболевания и возраста ребенка к началу заболевания.

3. Сопоставить степень выраженности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки и клинического течения целиакии.

4. Изучить частоту поражения почек у детей с целиакией, клинические признаки этого поражения в зависимости от формы, тяжести синдрома мальабсорбции и длительности заболевания.

5. Выявить ранние признаки поражения почек и наиболее информативные критерии хронизации почечной патологии при целиакии.

6. Разработать алгоритм ранней диагностики и тактики ведения больных целиакией в зависимости от функционального состояния почек и схему профилактики прогрессирования дисметаболической нефропатии.

Научная новизна.

Приоритетно изучены на примере Самарской области особенности современного клинического течения и осложнений целиакии, трудности их ранней диагностики. Выявлена взаимосвязь между клиническим течением заболевания и степенью тяжести синдрома мальабсорбции, возрастом больных детей и функциональным состоянием почек при целиакии.

Оценены особенности серологических показателей (специфических АТ класса ^ А и ^ Б к глиадину и тканевой трансглютаминазе) в зависимости от клинического течения заболевания и возраста пациента.

Проведены параллели между степенью выраженности морфологических изменений слизистой тонкой кишки и клиническим течением заболевания, а также возрастом пациентов.

Проведены клинико-морфологические и клинико-иммунологические корреляции, которые позволили улучшить качество диагностики заболевания. Обоснованы новые подходы к диагностике и прогнозированию течения целиакии у детей на основе комплекса клинико-лабораторных, серологических показателей, морфологических изменений слизистой тонкой кишки.

Проведена комплексная оценка состояния здоровья детей с целиакией и выявлены ранние признаки поражения почек у этой группы пациентов. Впервые у детей с целиакией оценено функциональное состояние почек для выявления информативных критериев хронизации почечной патологии.

Разработан алгоритм ранней диагностики и тактики ведения больных целиакией детей в зависимости от особенностей функционального состояния почек и схема профилактики развития ДН по типу оксалурии у детей с целиакией, который следует использовать в работе педиатров и гастроэнтерологов.

Практическая значимость.

Изучение особенностей серологических показателей (специфических антител класса ^ А и ^ в к глиадину и антител к тканевой трансглютаминазе) в зависимости от возраста ребенка к началу заболевания позволило оптимизировать серологическую диагностику целиакии у детей разного возраста.

Определение ранних признаков поражения почечной ткани при целиакии позволило разработать систему ранней диагностики и меры профилактики прогрессирования поражения почек при целиакии.

Разработанный алгоритм ранней диагностики и тактики ведения больных целиакией детей в зависимости от особенностей функционального состояния почек и схема профилактики развития дисметаболической нефропатии по типу оксалурии при целиакии повысит эффективность раннего выявления заболевания и предупреждения риска возникновения осложнений целиакии.

Полученные данные внедрены в работу гастроэнтерологической и педиатрической службы г.о. Самара и Самарской области, в учебный процесс студентов, врачей интернов и ординаторов ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту: 1. Клинические проявления целиакии определяются возрастом ребенка к началу манифестации и формой заболевания: в большинстве случаев целиакия дебютировала во втором полугодии жизни с преобладанием типичной формы и клиникой кишечных проявлений.

2. Блок данных: клинико - анамнестических, лабораторных, серологических, эндоскопических и морфологических характеризует целиакию как хроническое заболевание с многообразной симптоматикой и с высокой коморбидностью.

3. Отмечены кристаллурия, снижение тубулярных функций, реализующиеся в ДН и ТИН у детей с типичной формы целиакии и тяжелым течение мальабсорбции в старших возрастных подгруппах. Обоснованы критерии диагностики и возможной профилактики перехода ДН в ТИН у детей с целиакией.

4. Предложен алгоритм диагностики и тактики ведения больных целиакией детей в зависимости от особенностей функционального состояния почек.

Внедрение в практику. Алгоритм диагностики и тактики ведения больных целиакией детей в зависимости от особенностей функционального состояния почек и схема профилактики развития дисметаболической нефропатии по типу оксалурии при целиакии внедрены в работу гастроэнтерологического и консультативно - диагностического отделений ГБУЗ СО «Самарская городская детская киническая больница №1 имени H.H. Ивановой». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации. Результаты исследования, рассмотренных в диссертации, изложены в 13 печатных работах, из них 5 в журналах («Вопросы современной педиатрии», «Вопросы детской диетологии», «Аспирантский вестник Поволжья») рекомендованных в перечне ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, оформлены два рационализаторских предложения.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 18 Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 8-10 октября 2012 г.), научно - практической конференции «Актуальные вопросы современной

эндоскопии» (Самара, 2 марта 2013 г.), 4 всероссийской научно -практической конференции «Актуальные вопросы эндоскопии» (Санкт-Петербург, 28-29 марта 2013 г.). Первичная апробация диссертации состоялась 17. 01. 2013 г. на научном совместном заседании кафедр госпитальной педиатрии, кафедры детских болезней, педиатрии ИПО и детских инфекций ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2х глав собственный результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 231 источник, из них 111 отечественных и 120 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 30 рисунками.

Личное участие автора в выполнении настоящего исследования Непосредственное ведение больных детей, участие в обследовании, в анализе полученного комплекса клинико - лабораторных, инстументальных и морфологических методов исследования. Проведение статистической обработки полученных результатов. Личное участие в апробации результатов исследования; подготовке основных публикаций по выполненной работе.

и

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ЦЕЛИАКИИ И СОСТОЯНИИ ПОЧЕК ПРИ ДАННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.1. Современное представление о целиакии у детей

Прошло более 100 лет с того времени, когда впервые врач Лондонского госпиталя Самуэль Ги дал первое научное описание клинической картины целиакии [37, 38]. В настоящее время все еще нередко имеет место поздняя диагностика данного заболевания, обусловленное значительным клиническим полиморфизмом, а также отсутствием четких критериев диагностики целиакии [76, 103, 218].

Целиакия (глютеновая энтеропатия, болезнь Ги-Гертера - Гейбнера, нетропическое спру, целиакия-спру, идиопатическая стеаторея) хроническая аутоиммунная Т - клеточно-опосредованная, генетически детерминированная энтеропатия, которая характеризуется стойкой непереносимостью специфических белков эндосперма зерна некоторых [88] злаковых культур [82] с развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбции [92] (всех пищевых составляющих, включая белки, жиры, углеводы, витамины и минералы) с возможностью полного восстановления архитектоники органа в ответ на прекращение контакта с глютеном [4, 9, 78].

Частота целиакии значительно варьирует в различных регионах. Среди представителей европейской расы заболевание встречается достаточно часто [36, 37]. Проведенные в Европе и США популяционные исследования показали, что распространенность целиакии составляет в пределах от 0,5% до 1%. [104]. Во всем мире целиакия встречается с частотой от 1:100 до 1:300. У детей из групп риска частота заболевания достигает 1:33 [81, 196]. Отмечается колебание распространенности целиакии в Европе от 1:300 в Западной Ирландии и 1:267 в Швеции до 1:10000 в Дании и составляет в среднем 1:1000-1:2000. Целиакию считают редким и практически не встречающимся заболеванием среди африканцев, японцев, китайцев [37, 47].

В России специальные исследования о распространенности целиакии не проводились [37]. Среди российского населения и странах ближнего зарубежья распространенность целиакии находится в стадии изучения, однако высокой частоты заболевания не зарегистрировано [34]. Предполагаемая распространенность в России составляет 1:1000 [63, 76].

Многие десятилетия педиатры России считали целиакию очень редким заболеванием с приблизительной частотой 1 случай на 3000-5000 детей [18]. Наличие целиакии у взрослых расценивали как казуистику [77]. Однако по данным разных авторов предполагается, что частота может составить от 1:1000 [35, 77] до 1:250-100 [30]. Соотношение заболевших женщин и мужчин составляет 2:1 [101].

Истинная частота заболевания превышает средние значения, так как некоторые пациенты не имеют выраженных клинических проявлений со стороны пищеварительной системы. Целиакия может дебютировать у них с незначительных проявлений в виде артралгий, миопатий, судорожного синдрома и др. [37, 47].

История изучения вопроса относится к древности. Во II веке до н. э. Araetaios Kappadozien и Aurelian описали хроническую диарею и стеаторею у детей и женщин и назвали болезнь «Morbus coeliacus». В 1669 году Vincent Ketelaer опубликовал описание афтозного стоматита (в переводе с датского spruw). Он отметил, что афты могут обнаруживаться непосредственно в кишечнике, становясь причиной тяжелой диареи (отсюда болезнь получила название нетропическое спру, целиакия-спру). В 1888 г. Samuel Gee дал первое детальное описание целиакии: тяжелая диарея, выраженная слабость, неспособность выполнять привычные нагрузки. Им отмечено, что в некоторых случаях абдоминальная симптоматика может иметь меньшее значение, уступая место внекишечным проявлениям - кахексии и анемии. Он указывал о возможности лечения заболевания диетой, основанной на отборных датских мидиях [76]. В 1908 г. Hertner описал, что больные с целиакией значительно лучше переносят жиры, чем углеводы. В 1920 г.Haas

опубликовал рекомендации по специальной банановой диете, приносившей значительное облегчение больным. В 1950 г. Dicke отметил, что злаки содержат глютен и его алкогольрастворимую фракцию - глиадин [218]. Детальные исследования большого количества интестинальных биопсий были проделаны М. Marsh, который предложил классификацию различных типов повреждения слизистой оболочки при целиакии. Он же дал первую точную характеристику различных типов повреждений слизистой оболочки, используемые в настоящее время повсеместно [76].

Целиакия, по данным большинства авторов является заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования [102, 125, 144, 190] и неполной пенетрантностью [77, 96]. Исследования различных генетических маркеров дали основание полагать, что гены, ответственные за непереносимость глютена, а следовательно, за возникновение самого заболевания, локализованы в хромосомах 6 и 14 [95]. Считается, что развитие заболевания определяется не менее чем двумя генами [92, 162]. Среди ближайших родственников больного по данным гистологического исследования частота заболевания варьирует от 2 до 12%. В среднем, 14% родителей пациентов сами страдают целиакией в скрытой форме [8, 77].

На сегодняшний день доказана ассоциация заболевания с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека HLA-DQ2 и HLA-DQ8. HLA- антигены являются рецепторами, которые обеспечивают правильную дифференцировку Т-лимфоцитов при формировании толерантности к аутоантигенам [42] и/или участвуют в Т - клеточном ответе [1]. У 90-95% пациентов, страдающих целиакией, экспресируется HLA-DQ2 (DQ А 1* 05/DQ В1* 02), подавляющего большинства, у остальных - HLA-DQ8 (DQ А 1* 0301/DQB1* 0302) [151].

HLA - молекулы презентируют производные глиадина [42] антигенпредставляющим клеткам и стимулируют Т - клетки в стенки кишки. [155].

Иммунные механизмы целиакии

Считается, что нарушение пищевой толерантности к глютену лежит в основе развития целиакии, в следствии чего у больных возникает Т -клеточно-опосредованный иммунный ответ на глютен.

Упрощенно патогенез целиакии можно представить следующим образом. Попав в тонкую кишку глютен проникает в пейеровые бляшки и у предрасположенных лиц вызывает активацию Т и В клеточных звеньев иммунной системы, вследствие чего запускается иммунная реакция, которая завершается миграцией лимфоцитов в слизистую тонкой кишки. При повторном воздействии глиадина на активированные лимфоциты слизистой оболочки происходит ответная реакция по IV типу аллергических реакций, описанных геллом и Кумбсом, что приводит к поражению структуры слизистой оболочки тонкой кишки. Этот тип реакции (гиперчувствительность замедленного типа) возникает через 1-2 дня после употребления значимого пищевого аллергена. Иммунный ответ при целиакии развивается на двух уровнях - в эпителии кишки и собственной пластинке (lamina propria). И, если процессы, которые протекают в собственной пластинке с участием CD4 - клеток известны, то роль CD8 межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) [42] эпителия кишки до настоящего времени дискутируется. Возможно, изменения слизистой оболочки тощей кишки носят вторичный характер относительно повреждений, которые протекают внутри клетки или антигенпрезентации глютена [41, 42].

Собственная пластинка (Lamina propria)

Важным в изучение патогенеза целиакии стало открытие в 1997 году Dieterich W. и соат. тканевой трансглютаминазы (tTG) - высокоспецифичного эндомизиального аутоантигена при целиакии [1, 165]. Синтез этого кальций -зависимого фермента осуществляется различными клетками и находится он обычно в межклеточном пространстве. Тканевая трансглютаминаза tTG участвует в тканевой репарации, образует поперечные связи между экстрацеллюлярными белками; активирует трансформирующий фактор роста

13. Этот фактор обеспечивает изменение коллагенового синтеза и индуцирование дифференцировки эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника [1, 42, 85, 92].

В кишке Шл деамидирует в молекуле глиадина положительно заряженные остатки глутамина в отрицательно заряженные остатки глутаминовой кислоты, формируются новые антигенные эпитопы, т.е. модифицированные формы глиадина, которые презентируются клеткам иммунной системы [1, 42, 165]. Эти пептиды глиадина проявляют способность образовывать комплексы с молекулами НЬА БС>2, ОС>8, которые далее презентируются на мембране иммунокомпетентной клетки (АПК, дендритных клеток, сенсибилизированных Т- лимфоцитов, обладающих а/[3 рецепторами). Такой переработанный антиген становится существенно более эффективным для активации Т - лимфоцитов, нежели исходный и позволяет Т- клеткам распознавать и сканировать пептид, представленный молекулой НЬА [1,42].

Ключевой момент в формировании глиадин - специфического Т -клеточного ответа представлен переработкой глиадина тканевой трансглютаминазой ^ГС. Глиадин, особенно его иммуногенная а- фракция, является отличным субстратом для 1;ТС - это стало ключом распознания того, что антиглютеновые антитела СЭ4 Т - клеток направлены главным образом против деамидированных пептидов. О роли СБ4 Т - клеток собственной пластинки позволяют говорить установленные ассоциации с НЬА- ЭС>2 и НЬА - БС>8, а также описанные молекулы В0»2 и БС>8 Т - клеток, способствующие выработке антиглиадиновых антител и у - интерферона.

После всасывания глиадина в собственную пластинку происходит его презентация в связи с молекулами НЬА - БС>2 или ОС>8 на поверхности АПК сенсибилизированным Т - лимфоцитам, несущим а/(3 Т - клеточный рецептор. В результате деамидирования положительно заряженных глутаминов тканевой трансглутаминазой образуются отрицательно заряженные остатки глутаминовой кислоты, которые садятся в 4,6 и 7

позиции антигенного желобка связывания молекулы HLA - DQ2, в следствие чего происходит активация Т - клеточного рецептора. После того, как кишечные CD4 Т-клетки «узнают» деамидированный глиадин в связи с DQ2 и DQ8, происходит продукция цитокинов: интерферон - у (IFN- у), IL -4, TNF- а которые вызывают воспаление, атрофию ворсин и гиперплазию крипт, характерные для целиакии [1, 39, 42, 145, 156, 185, 200].

В проведенных исследованиях было показано, что у пациентов с целиакией в lamina propria в 10 раз больше клеток, содержащих IFN- у по сравнению со здоровыми добровольцами [42 152]. IFN - у может облегчать активацию Thl - реактивных клеток в тонкой кишке и участвовать в развитии иммунопатологического ответа [41, 42, 170].

Кишечный эпителий

Инфильтрация слизистой оболочки тонкой кишки межэпителиальными CD8 Т - лимфоцитами (МЭЛ), у которых в антигенраспознающем рецепторе имеются цепи у и 6 - вместо обычных а и ß является характерным морфологическим признаком целиакии [2, 23, 215]. В покоящемся состоянии МЭЛ не имеют маркеров CD4 или CD8. После их стимуляции они могут дифференцироваться либо в Т - хелперы (CD4+), либо в Т - киллеры (CD8+). Для распознавания антигена МЭЛ не нужны молекулы гистосовместимости, антигенная презентация на них осуществляется, в основном, белками теплового шока (heat shock proteins). МЭЛ выделяют цитокины, которые участвуют в регуляции роста эпителиальных клеток. В настоящее время МЭЛ считают сторожевыми клетками эпителиальных тканей, которые способны распознать и разрушить как возбудитель, так и собственную эпителиальную клетку [1, 23, 42].

Осложнения заболевания, при которых в слизистой оболочке кишки значительно увеличивается количество патологических МЭЛ - рефрактерная спру, энтеропатия, ассоциированная с Т- лимфомой подтверждают роль МЭЛ в развитии целиакии . Доказано, что инфильтрация слизистой оболочки МЭЛ является следствием не абсолютного числа МЭЛ, а относительного

уменьшения количества Т - клеток внутри энтероцитов вследствие изменения архитектоники слизистой оболочки тощей кишки при целиакии [227]. Считается, что инфильтрация слизистой оболочки межэпителиальными СЭ8 Т - лимфоцитами возникает вторично относительно СБ4 Т - клеточного ответа в собственной пластинке кишки, т.к. нельзя определить специфические антиглиадиновые МЭЛ, которые напрямую участвуют в антиглиадиновом ответе [155].

При целиакии глютен активирует МЭЛ в результате чего, происходит повреждение эпителиальных клеток тонкой киши по двум механизмам. В соответствии с первым происходит уменьшение порога активации рецепторов МЭЛ [42] и распознавание низкоаффинных собственных антигенов. В результате второго механизма МЭЛ приобретают свойства, аналогичные Т - клеточным натуральным киллерам (№С). Т - клеточный иммунный ответ направлен не только против пептидов, но и прицельно против поврежденных клеток, вырабатывающих при стрессе интерлейкин -15 (1Ь-15) и неклассические молекулы МСН I класса (М1С, НЬА Е), ЮТ-у. 1Ь-15 приводит к увеличению чувствительности Т-киллерных рецепторов МЭЛ, распознающих неклассические молекулы МСН I класса. Выработка 1Ь - 15 увеличивается также за счет того, что М1С и НЬА Е распознаются №СО 2D рецепторами Т - киллеров и СЭ 94 рецепторами на поверхности МЭЛ. Активируясь, межэпителиальные лимфоциты начинают вырабатывать ГЫБ - у и др. цитокины, которые разрушают кишечный эпителей в результате цитолиза. Эпителиальные клетки могут повреждаться и вследствие регуляции системы М1С/№С020 при стрессе, а также при нарушении распознавания антигена вследствие высокой концентрации 1Ь-15, которая наблюдается у больных целиакией. За счет нарушения активации киллерных рецепторов 1Ь - 15 происходит бесконтрольная активация МЭЛ, что приводит к развитию атрофии кишечных ворсинок, рефрактерной целиакии, а также Т - клеточной лимфоме [146, 164, 196].

В первую очередь лимфокины и антитела, образующиеся при целиакии, повреждают слизистую оболочку начального отдела тонкой кишки, которая является основной мишенью токсического действия глютена. Диффузные изменения: полная или частичная атрофия кишечных ворсинок в слизистой оболочке начального отдела тонкой кишки отмечается после включения в питание ребенка глютена. Происходит увеличение глубины кишечных крипт, отмечается выраженная инфильтрация плазматическими клетками собственной пластинки слизистой оболочки тощей кишки, поверхностный эпителий уплощается, инфильтрируемый большим числом лимфоцитов [1, 42, 62,85, 170].

В результате усиленной секреции провоспалительных цитокинов, особенно трансформирующего фактора роста Р, происходит усиленный рост и активация фибробластов, которые формируют измененный внеклеточный матрикс с преобладанием грубых коллагеновых, измененных ретикулиновых волокон, среди которых выделяются группы резко гипертрофированных и деформированных гладкомышечных клеток с мощным эндомизием. Иммунная система начинает воспринимать такую патологически измененную собственную пластинку слизистой оболочки тонкой кишки как аутоантиген, в ответ на который происходит выработка аутоантител [1, 39, 42]. У больных, которые не получают этиотропного лечения, по сравнению со здоровыми лицами и пациентами, находящимися на безглютеновой диете начинает расти апоптическая активность в лимфоцитах собственной пластинки и МЭЛ и повышается экспрессия Fas - лиганда. В острую фазу болезни также усиливается Fas - опосредованный апоптоз периферических лимфоцитов крови [1, 42, 120] и другие маркеры Th- 1 активации. При целиакии активно экспрессируется интерлейкин - 18 [172].

1.1.2. Особенности течения целиакии у детей в современных условиях

Клиническая картина целиакии характеризуется значительным полиморфизмом, что послужило поводом дать этому заболеванию прозвище

«Великий имитатор» («The great Imitator») [139]. По данным авторов, проводивших исследования во второй половине XX века, классическая форма целиакии наблюдалась у 50-86% больных [32, 61], однако позже выяснилось, что «надводная часть айсберга целикии» (то есть ее классическая форма) представлена всего 1/6 случаев заболевания [77, 124].

Целиакия чаще всего развивается у детей во втором полугодии первого года жизни при введении прикорма, содержащего глютен: смеси и каши из пшеницы, ржи, овса, ячменя; печение, макароны и.т.д. От момента введения продуктов, содержащих глютен и появлением первых клинических признаков заболевания проходит обычно от 4 до 8 недель [109], реже 3-6 месяцев и очень редко 13-20 месяцев. Более ранняя манифестация целиакии отмечается у детей, получавших глютенсодержащие продукты в первом полугодии жизни. Это обусловлено степенью выраженности основного дефекта и как следствие, компенсаторными возможностями кишечника.

В отдельных случаях манифестация заболевания приходится на второй год жизни и позже под действием факторов, которые способствуют реализации генетических дефектов (стрессовые ситуации, интеркуррентные заболевания, кишечные инфекции) [77]. По данным разных авторов максимальная частота дебюта целиакии приходится на возраст от второго полугодия жизни до 2 лет [5, 37, 40, 70, 73, 77].

Многие специалисты [8, 77, 109, 214] считают, что целиакия имеет врожденную основу, а сроки ее манифестации обусловлены степенью выраженности основного дефекта и, как следствие, компенсаторными возможностями организма ребенка. Инфекционный процесс в данной ситуации - провоцирующий фактор, а не причина [77].

Многие отечественные и зарубежные исследователи описывают, что среди больных целиакией преобладают девочки [45, 116, 142, 163]. Дети, больные целиакией, чаще рождаются с интра - и антенатальной патологией, низкой массой тела, однако ранее высказываемое предположение о том, что внутриутробно происходит сенсибилизация плода злаковыми белками [86] в

настоящее время не подтверждено [77]. По данным Ю. Г. Мухиной и соавт. (1988) в 92% случаев встречается патология беременности - токсикозы 1 и 2 половины, нефропатия, угроза прерывания [11]. Вследствие хронической гипоксии плода у половины из этих пациентов в раннем неонатальном периоде диагностируется поражение центральной нервной системы. Происходит нарушение в состоянии равновесия между вегетативной нервной и эндокринной системами, как результат наличие патологического очага в головном мозге [77, 86].

На фоне повреждения слизистой оболочки тонкой кишки и мальабсорбции можно выделить две группы последующих нарушений: нарушения внутри - и внеклеточного метаболизма. Также наблюдаются аутоиммунные процессы, патогенетически связанные с основным заболеванием и развивающиеся вне органов пищеварения.

Соответственно клинические симптомы целиакии можно разделить на две условные группы, исходя из патогенеза заболевания: кишечные и внекишечные. Симптомы первой группы (кишечные) обусловлены нарушениями, развивающимися в полости кишечника и приводящие, в первую очередь, к диарее. Симптомы второй группы (внекишечные) обусловлены метаболическими расстройствами, а также аутоиммунными процессами.

Выделяют 3 формы заболевания: типичная, атипичная (малосимптомная) и скрытая (латентная) [9].

Проявление типичной целиакии у детей манифестирует с нарушения характера стула, плохих прибавок массы тела, увеличения живота в объеме, а в последующем наблюдается отставание в психомоторном развитии. Первые три симптома могут встречаться у пациентов как одновременно, так и в любой последовательности [109], что может приводить к затруднению своевременной клинической диагностики заболевания [77].

При типичной целиакии характер каловых масс может быть водянистым или полуоформленным, кашицеобразным светло - коричневого или серого

цвета, пенистым, жирным с резким запахом [109]. Частота стула варьирует в значительных пределах, достигая у отдельных больных 10 раз в день и более. Типичная целиакия характеризуется полифекалией, при этом частота дефекацией может быть небольшой. Объем каловых масс у пациентов превышает 5% массы съеденной пищи [11]. Характерна лабильность массы. После дефекации дети становятся «легче» на 300-500г, живот временно уменьшается в размерах [43].

Однако не всегда заболевание начинается с диареи. По данным ряда авторов [84, 96] у 23% пациентов целиакия манифестировала запорным синдромом, а в отдельных случаях полифекалией, без изменения кратности стула [77].

Дети с тяжелой формой целиакии имеют характерный внешний вид: тонкие конечности, грустное выражение лица, увеличенный в объеме живот за счет скопления жидкостного химуса в атонически расширенных петлях кишки [77, 109] и выраженной атрофии мышц проксимальных отделов конечностей и передней брюшной стенки. У детей замедляются темпы психомоторного развития и теряются навыки, приобретенные ранее: «разучиваются» сидеть, ходить, стоять [9].

Отмечается серовато - бледноватая окраска и сухость кожных покровов с гиперкератотическими изменениями на локтях, коленях и голенях. Кожа отвислая, особенно в области бедер. Подкожно - жировая клетчатка незначительна или отсутствует. Тургор и эластичность кожи снижены. Нередко отмечаются гипоонкотические отеки на фоне тяжелой недостаточности питания. Видимые слизистые имеют ярко красную окраску, могут отмечаться лакированный язык и афтозный стоматит. Волосы тонкие, редкие, светлого цвета, ломкие, ногти дистрофичные.

Характерным клиническим симптомом является изменение поведения. Ребенок апатичен, печален, безучастен к окружающей обстановке. При попытке матери взять малыша на руки он впадает в «яростный гнев» и долгое время не может успокоиться. Настроение ребенка нестабильно, он

капризен, ко всем относится настороженно - враждебно, особенно во время еды. Вместе с тем интеллектуальное развитие больного остается нормальным [43]. Таким образом, отмечается поражение не только желудочно-кишечного тракта, но и нервной системы (энцефалопатия), в течение которой выделяют два типа - токсический тип (проявляется повторными рвотами, обильным стулом, болям в животе; психоневрологически - синдром агрессии, раздражительности) и гипоэнергетический тип, для которого типичны стойкие головные боли, нарушение сна, явление аутизма, мышечная гипотония [72, 76].

В активный период целиакии следствием поражения кишечника и синдрома нарушенного кишечного всасывания является анорексия, гипотрофия, полигиповитаминоз. В то же время, у ряда больных целиакией в период ремиссии может наблюдаться и ожирение. Характерным является не только отставание в весе, но и росте. При атипичной целиакии низкорослость может быть единственным проявлением болезни [135, 181, 207].

Клинические проявления типичной целиакии были описаны отечественными и зарубежными авторами, начиная с 60-х годов прошлого века, вошли в учебники и монографии, вышедшие как в нашей стране [3, 8, 13, 24, 29, 32, 45, 46, 66, 83, 84, 86, 89, 91, 96, 97, 102, 105], так и за рубежом [115, 124, 137, 142, 153, 157, 163, 176, 178,224, 225,231].

Атипичная целиакия характерна для детей дошкольного и школьного возрастов. Характеризуется минимальной выраженностью (или полным отсутствием) кишечного синдрома и выходом на первый план внекишечных проявлений заболевания, которые «маскируют» типичные проявления со стороны ЖКТ, чаще в виде парциальных дефецитных состояний. Это -отставание в росте, остеопения, остеопороз, повторные переломы, боли в костях, дефицит массы тела, задержка роста и полового развития, бесплодие, невынашивание беременности, гипоплазия зубной эмали, облысение, железодефицитная анемия, рефрактерная к терапии препаратами железа, заболевания печени и ЖВП, герпетиформный дерматит Дюринга, артрит,

артралгия, изъязвления полости рта, неврологические проблемы (перефирическая нейропатия, миопатия, атаксия, парастезии, тризм), психиатрические отклонения (тревожность, депрессия) [9, 72, 76].

Некоторые зарубежные авторы называют такую целиакию «тихой» или «скрытой». Для этой формы характерны атрофия слизистой оболочки тонкой кишки, наличие серологических маркеров заболевания и какого - либо отдельного симптома при отсутствии прочих [43].

Существование латентной целиакии ставится некоторыми авторами под сомнение. Тем не менее, под латентной целиакией следует подразумевать отсутствие каких - либо клинических проявлений заболевания при положительных серологических и морфологических признаках. Важно отметить, что появление данного термина было связано с выявлением целиакии у не предъявляющих жалоб родственников больных с манифестной формой заболевания [9].

Другие авторы считают латентную форму начальным периодом заболевания, при которой еще отсутствуют атрофия ворсинок и углубление крипт, однако, уже отмечается воспалительная инфильтрация слизистой оболочки [228]. В крови часто обнаруживаются специфические аутоантитела, а в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки повышается количество специфических Т - лимфоцитов с gd - рецепторами [77, 131, 169]. При этом латентная форма не соответствует критериям диагноза целиакии, так как отсутствуют атрофии ворсинок и гиперплазия крипт, однако, при наблюдении за этими больными в течение многих лет, у них все же развивается манифестная форма заболевания [77, 147, 216].

За последние десятилетия характер клинических проявлений целиакии претерпел определенные изменения. Показательными в этом отношении является исследование Е. Roma и соавт [201], авторы в ходе наблюдения на протяжении 30 лет за клиническими появлениями целиакии у детей выявили увеличение общего числа случаев диагностики заболевания в последние годы, наблюдается увеличение случаев манифестации целиакии в более

старшем чем ранее возрасте, а также случаев атипичной целиакии. Авторы не выявили различий, связанных с характером течения родов, хотя отметили некоторую тенденцию к укорочению периода естественного вскармливания и более позднего введения твердой и содержащей глютен продуктов. Вместе с тем отмечается отчетливая тенденция к увеличению промежутка между манифестацией заболевания и моментом постановки диагноза, что может быть связано с увеличением атипичных форм целиакии.

Сходные результаты были получены К.Е. McGowan и соавт., которые установили, что на современном этапе средний возраст постановки диагноза вырос с 2 до 9 лет при сопоставимом соотношении мальчиков и девочек. Доля классической целиакии уменьшилась с 67% до 19%, однако частота классической целиакии не изменилась, т. е. снижение ее доли связано с общим увеличением случаев целиакии за счет атипичных форм. В последние годы, по мнению указанных авторов, высокая доля классической целиакии остается в группе детей младше 3 лет, в то время как у детей старшего возраста преобладает атипичные формы [186].

По данным различных исследователей соотношение типичной и атипичной форм целиакии колеблется в популяции от 5:1 до 13:1 [179, 229].

В группе детей дошкольного и школьного возрастов диагностика целиакии затруднена вследствие полиморфизма клинических проявлений . У детей первых двух лет жизни врачи распознают чаще классическую манифестную форму, чем у более старших, т.к. клиническая картина более четкая и проявляется поражением в основном органов пищеварительной системы, нервной системы и отсутствием весовых прибавок. В старшем возрастном периоде поражаются другие органы и системы, которые маскируют основные проявления и резко затрудняют диагностику целиакии [43, 77, 82].

Спектр клинических проявлений целиакии [126, 158] включает:

• поражение желудочно-кишечного тракта - диарея, стеаторея, вздутие живота, анорексия, похудание, боль в животе, тошнота,

рвота, запор, рецидивирующий афтозный стоматит, ангулярный стоматит;

изменение лабораторных показателей - анемия (железо -, В12 -, фолиеводефицитная и смешанная), дефицит витаминов А, Б, Е, К, повышение активности трансаминаз, гипоальбуминемия; кожные проявления - герпетиформный дерматит (зудящие папуловезикулярные высыпания, главным образом на разгибательных поверхностях конечностей), фолликулярный кератоз, алопеция;

гематологические проявления - атрофия селезенки; поражения опорно-двигательного аппарата - остеопороз и остеопения (дефицит витамина Д, гипокальциемия из-за нарушения всасывания, отказ от употребления молочных продуктов вследствие вторичной лактазной недостаточности), дефекты эмали зубов, артропатии (симметричное неэрозивное поражение крупных суставов, полиартикулярный характер), мышечные спазмы и судороги (дефицит витамина Д, гипокальциемия и гипомагниемия);

неврологические проявления - полиневропатия (дистальная симметричная), мозжечковая атаксия, эпилепсия (с церебральной кальцификацией или без нее);

поражение почек - дисметаболические нефропатии (оксалурии, уратурии) и ^А нефропатия

достоверные ассоциации - изолированные дефицит ^ А, сахарный диабет 1-го типа, заболевания щитовидной железы аутоиммунного генеза [22], синдром Шегрена, ревматоидный артрит, возможные ассоциации - аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, васкулиты, кардимиопатии.

1.2. Состояние почек при целиакии у детей

1.2.1. Морфофункциональные и клинические параллели пищеварительной и мочевыводящей систем.

Несмотря на очевидные различия структуры и функций пищеварительной и выделительной систем, можно найти немало общего в плане их функциональной организации. Для этого есть существенные основания. Выделительная система в процессе эмбриогенеза формируется из дивертикула первичной кишки и мезенхимальной бластемы. В связи с этим она отчасти сохраняет общий план строения, функционирования и регуляции, тесную взаимосвязь в норме и патологии, равно как и общие принципы развития патологического процесса [60].

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) представлен системой полых трубчатых органов, стенки которых построены по единому плану и состоят из слизистого, подслизистого, мышечного и серозного слоев. Основные функции пищеварительной системы: секреторная и переваривающая, всасывающая, моторная. Для повышения эффективности процессов переваривания и всасывания кишечник (особенно тонкая кишка) имеет значительную площадь активной поверхности, это обеспечивается благодаря наличию складок и ворсинок слизистой оболочки и микроворсинок на апикальной поверхности энтероцитов. Энтероциты представляют собой высокие цилиндрические клетки с широкой щеточной каймой, которая состоит из микроворсинок и составляют около 90% популяции клеток покровного эпителия тонкой кишки. Оставшиеся почти 10%, приходятся на бокаловидные клетки, которые продуцируют слизь, и около 0,5%) представлено энтероэндокринными клетками. Энтероциты имеют сильно извитую боковую плазматическую мембрану и многочисленные митохондрии. В клетках, которые лежат у основания ворсинок, хорошо развиты цистерны гранулярного эндоплазматического ретикулума и мешочки комплекса Гольджи.

Эпителиальные клетки, выстилающие проксимальные канальцы почек имеют цилиндрическую форму, характеризуются наличием щеточной каймы, аналогичной энтероцитам, обеспечивающей увеличение площади канальцевой поверхности и исчерченностью базальной части, связанной с наличием инвагинаций клеточной стенки и большим количеством в этой зоне митохондрий. В дистальных канальцах клетки, выстилающие внутреннюю поверхность, имеют кубовидную форму, большинство из них имеет щеточную кайму и у всех - исчерченность базальной части. Часть цилиндрических клеток собирательных трубочек имеет ворсинки и по структуре напоминает обкладочные клетки желудка. Мочеточник, как и кишка, имеет слизистый и подслизистый слои, мышечный слой и адвентицию [6, 14].

1.2.2. Общие представления о вариантах поражения почек при целиакии у детей

В литературе описаны два вида поражения почек при целиакии -дисметаболические нефропатии (ДН) (оксалурии и уратурии) и ^А нефропатия [64, 127], которые могут вовлекаться в патологический процесс как в связи с характерными для данного заболевания тяжелыми метаболическими нарушениями, так и в качестве ассоциированного заболевания [9].

Любые ДН возникают вследствие перенасыщения мочи теми или иными веществами с развитием мочевого синдрома в виде кристаллурии. Перенасыщение канальцевой жидкости сверх пределов ее стабильности, снижение активности ингибиторов перенасыщения, активаторы преципитации - три принципиальных фактора процессе кристаллообразования [52, 94].

В образовании кристаллурии участвует ионная пара - анион и катион (например, ион оксалата и ион кальция). В результате перенасыщения мочи различными видами ионов происходите их преципитации в виде кристаллов и последующий их рост. Большое значение при этом имеет дегидратация

мочи, которая приводит к повышению концентрации ионов в моче даже при их нормальной продукции. На растворимость ионов, помимо степени насыщения, влияют ионная сила, способность к комплексообразованию, скорость тока и рН мочи. Важную роль в активации кристаллообразования играет инфекция мочевой системы, особенно микроорганизмы, которые продуцируют уреазу и способны расщеплять мочевину [52, 59].

Большинство кристаллурий и ДН связаны с кальцием (от 70 до 90%), около 85-90% из них - с оксалатами (в виде оксалата кальция), остальные с фосфатами (фосфаты кальция - 3-10%) или являются смешанными -оксалатно (фосфатно) - уратными. Уратная кристаллурия и литиаз составляют около 5% случаев, цистиновая - до 3%. В 5-15% обнаруживаются фосфатные кристаллы, которые содержат ион аммония, магний и кальций [52, 53, 94].

Оксалаты представляют собой конечный метаболический продукт в организме человека, поэтому все они должны экскретироваться с мочой. Оксалаты поступают в организм с пищей и всасываются в кишечнике или образуются эндогенно. Они полностью фильтруются в клубочках, затем реабсорбируются и секретируются в канальцах. Вследствие высокой ионной силы оксалатов, даже при небольшой их концентрации в моче, повышается вероятность выпадения кристаллов оксалата кальция, которые практически нерастворимы.

Гипероксалурические состояния возникают в результате повышения их эндогенного образования, либо увеличения всасывания оксалатов в кишечнике. Оксалат представляет собой конечный продукт окисления или окислительного переаминирования серина, глицина, аланина, этаноламина, а также в небольшом количестве пролина. Основное же их количество образуется из глиоксилата. Под воздействием глициноксидазы из глица образуется глиоксилат. Алании- и глицин- глиоксилаттрансаминазы, ко -ферментом которых является пиридоксин ( витамин В6), катализируют обратное превращение глиоксилата в глицин и аланин. При его недостатке

процесс трансаминирования замедлен, накапливаются большие количества глиоксилата с дальнейшим его переходом в оксалат и развитием гипероксалурии.

Аскорбиновая кислота также является предшественником образования оксалатов, но их количество, образующиеся из аскорбиновой кислоты, незначительно и имеет значение только при уже существующем нарушении обмена оксалатов.

В генезе гипероксалурий важная роль принадлежит нарушению почечных цитомембран, причины которых разнообразны [110]. Лабильность составляющего их основу фосфолипидного слоя может приводить к кальцифилаксии, нарушению гомеостаза внутриклеточного кальция, следствием чего является патологическая кальцификация. Повышенная активность процессов перекисного окисления липидов, как из-за окислительного стресса, так и из-за снижения факторов антиоксидантной защиты может обуславливать нестабильность цитомембран. В результате этого будут активироваться фосфолипазы, ускоряться метаболизм мембранных фосфолипидов и высвобождаться компоненты липидной оболочки [110] - фосфотидилэтаноламин, фосфотидилсерин, которые через этаноламин и серин будут метаболизироваться в оксалат. [9].

1.2.3 Дисметаболические нефропатии при целиакии

Вследствие нарушения процессов всасывания в тонкой кишке могут развиваться ДН (в т.ч. оксалатная) [110]. Канальцевые дисфункции с гиперфосфатурией, оксалурией, цистинурией у больных целиакией детей известны относительно давно (например - это описано в работах М.А. Фадеевой, В.П. Лебедева, В.И. Вельтищева и соавт. [12, 64].

Неспецифическим фактором, который способствует формированию ДН при целиакии, является диарея. С одной стороны, повышается концентрация мочи за счет потери жидкости, а с другой стороны происходит потеря бикарбонатов, развивается ацидоз и закисление мочи, в результате чего снижается стабильность солей, способствуя кристаллурии.

Нарушается всасывание жирных кислот и кальция, это приводит к образованию кальциевых мыл, а не оксалата кальция (как это наблюдается в норме), следовательно, растворимые оксалаты, интенсивно всасываются в толстой кишке, поступают в кровь и в повышенных количествах оказываются в моче. Данный механизм является ключевым в развитии оксалатной кристаллурии [110]. Основным местом всасывания является толстая кишка, а всасывание оксалатов значительно усиливается при фекальной потере липидов свыше 20г в сутки, что подтверждает ряд исследований [149, 203].

Ограничение кальция с приемом пищи приводит к увеличению экскреции оксалатов с мочой [110]. Это указывает на важное значение формирования оксалатов кальция в кишечнике для ограничения их всасывания [210].

Пассивное всасывание оксалатов наблюдается во всех отделах кишечника и зависит в значительной степени от проницаемости кишечной стенки. В эксперименте было показано, что желчные кислоты (деоксихолевая кислота) и жирные кислоты (олеиновая кислота) повышают проницаемость тонкой и толстой кишки и всасывание оксалатов [122, 136].

В тонкой кишке человека всасывание оксалатов происходит также при участии активного транспорта и обеспечивается опосредованным белком 8ЬС2бАб, общим транспортером органических анионов.

За сутки в организме человека из пищевых продуктов всасывется 3-8% оксалатов, что соответствует примерно 150-250 мг. Лактат, никотинат, короткоцепочечные жирные кислоты, присутствующие в просвете стимулируют всасывание оксалатов. Связывание оксалата в кишечнике происходит при участии кальция и магния, причем кальций - в большей степени, чем магний. В значительной степени принимают участие в связывание оксалатов и пищевые волокна [184].

Большое значение в метаболизме оксалатов имеет кишечная микрофлора (Оха1оЬайег йзгп^епеБ, относится к грамм - отрицательным

микроорганизмам, облигантный анаэроб, обитающий в толстой кишке). Для его жизнидеятельности требуются углеводы и обязательно оксалаты. Усиление метаболизма оксалата происходит в кислой среде. Количество О. йэпт^епез увеличивается на первом году жизни, а в возрасте 6-8 лет он обнаруживается практически у всех детей, а у взрослых - в 60 - 80% случаев. О. йтг^епеБ активно утилизирует оксалаты в просвете толстой кишки, за счет чего происходит их уменьшение в кишечном содержимом и снижается поступление оксалатов в организм из толстой кишки [191].

Взаимосвязь Оха1оЬас1ег йшт^епеБ с метаболизмом оксалатов у больных и здоровых лиц описана во многих источниках. Экскреция оксалатов с мочой достоверно выше у пациентов, у которых данный микроорганизм отсутствовал в кишечном микробиоценозе, по сравнению с лицами, чей кишечник им заселен. Однако, среди лиц с оксалурией Оха1оЬас1ег йэгп^епез высевается не более чем в 45% случаев [174, 221]. Таким образом, определенным фактором риска развития оксалурии является отсутствие в толстой кишке Оха1оЬас1ег &гш1§епе8.

Утилизировать оксалаты способны не только Оха1оЬас1ег Яогп^епеБ. Лактобактерии, энтерококки, эубактерии также их метаболизируют, но низкое содержание оксалатов не является критическим для их жизнедеятельности [110, 197].

Таким образом, нарушения микробного микробиоценоза, развивающиеся при целиакии также способны привести к увеличению доли поступающих в организм оксалатов.

Следует отметить, что при целиакии за счет белково - энергетической недостаточностью наблюдается нестабильность клеточных мембран (по данным Ю.Г. Мухиной и соавт 2000 г.). Также увеличивается экскреция с мочой метаболитов фосфолипидов [56].

Нарушение обмена глицина и глиоксиловой кислоты в следствие уменьшения всасывания витаминов, в частности группы В (в первую очередь

витамина В6) приводит к повышенному экзогенному синтезу оксалатов [110].

При ДН в случае отсутствия коррекции метаболических нарушений возможно прогрессирование мембранно - деструктивных изменений и формирование тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) и/или мочекаменной болезни, а также развитие микробно - воспалительного процесса в почечной ткани (пиелонефрита) со снижением почечной функции и в дальнейшем формированием хронической почечной недостаточности [21], усугубляя течение основного заболевания.

1.2.4. Ig А нефропатия при целиакии

Интерес гастроэнтерологов и нефрологов к сочетанию целиакии и Ig А нефропатии значительно вырос в последние годы. В многочисленных, посвященных этой проблеме исследованиях, антиглиадиновые Ig А- антитела были выявлены у значительного числа (70-100%) больных Ig А -нефропатией [114, 167, 168, 192]. В то же время типичная целиакия обнаруживается лишь у 3% этих больных [127, 168].

Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 г. Berger и Hinglais под названием «межкапиллярные отложения IgA - IgG» на основании 55 случаев нефропатии с «идиопатическим отложением IgA в мезангии». Описанные в этом исследовании случаи отличались относительно благоприятным течением с редким развитием артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Дальнейшее изучение выделенной Berger и соавт. патологии показало разнородность этой группы нефритов и возможность тяжелого и быстропрогрессирующего течения заболевания [33, 93].

Известно, что при IgA - нефропатии происходит увеличение концентрации иммунных комплексов, содержащих IgA, как в результате повышения продукции антител, так и в результате нарушения их клиренса. Основная гипотеза патогенеза, распространенная в настоящее время, предполагает аномальное гликозилирование и полимеризацию IgA с отложением иммунных комплексов, содержащих аномальный IgA в

клубочках, с активацией лейкоцитов и каскада воспаления. В норме в сыворотке человека циркулирует преимущественно мономерный IgA, полимерные же формы, секретируемые слизистыми оболочками, практически не попадают в циркуляцию. Эта гипотеза подтверждается рядом исследований. В 2003 г. Haddad Е. и соавт. показали снижение синтеза мономерного IgA в слизистых и увеличение продукции полимерного IgA в костном мозге при IgA - нефропатии [141].

На основании исследования Kar Neng Lai и соавт. предположено, что дефектный по галактозе и сиаловым кислотам IgAl сыворотки, вероятно, продуцируется лимфоидными клетками слизистых [129], однако механизм переноса его в кровь остается неизвестным. В результате изменения структуры молекулы IgA происходит нарушение его клиренса клетками печени - на клетках печени экспрессируется асиалогликопротеиновый рецептор - ASGPR, распознающий конечные остатки галактозы и катаболизирующий IgA. Кроме того, страдает процесс образования комплекса антиген - антитело, в т. ч. и за счет взаимодействия с Fc-рецептором. Дегликозилированный IgA полимеризуется и приобретает сродство к внеклеточным белкам - фибронектину, ламинину, коллагену IV типа. В результате изменения СЗ - связывающего сайта на молекуле IgAl нарушается процесс активации системы комплемента. Недостаточно гликозилированный IgA начинает выступать как антиген - увеличивается продукция IgA и IgG против недостаточно гликозилированного IgA. Кроме того, было показано, что недостаточно галактозилированный IgA больных IgA - нефропатией значительно увеличивает апоптоз и синтез N0 мезангиальными клетками в сравнении с IgA здоровых [121]. В результате связывания иммунных комплексов мезангиальными клетками почечного клубочка с образованием депозитов IgA происходит активация системы комплемента, запускается синтез различных цитокинов и факторов роста клетками почек и циркулирующими клетками, что приводит к характерным гистопатологическим признакам. IgA - нефропатия относится к

мезангиопролиферативным гломерулонефритам, т. е. нефритам, при которых провоспалительные и профибротические изменения, вызываемые активацией системы комплемента и продукцией цитокинов, локализуются преимущественно в мезангии клубочков. Для этих изменений характерно пролиферация мезангиальных клеток почечных клубочков, расширение мезангия, отложение иммунных комплексов в мезангии клубочка и субэндотелиально [33].

Развитие Ig А - нефропатии при целиакии непосредственно связано с глютен - опосредованным поражением кишечника. Однако тонкие механизмы данного процесса остаются неясными. Хотя у пациентов с Ig А - нефропатией частота выявления в крови Ig А - антител к пищевым антигенам незначительно выше таковой в популяции, однако частота выявления Ig А - антител к глиадину всегда значительно повышена [166].

Установлено, что пероральная иммунизация мышей глиадином способствует отложению депозитов Ig А в мезангии почек, причем Ig А способны фиксироваться на мезенгиальных клетках посредством опосредованных глиадином лектиновых связей [134].

Лектины представляют собой класс белков, способных быстро, избирательно и обратимо связываться с сахарами. Лектины содержатся во многих продуктах животного и растительного происхождения, а также в бактериях и вирусах, не разрушаются полностью при кулинарной обработке и могут обнаруживаться в неизмененном виде в крови.

Лектины способны образовывать обратимые связи с олигосахаридами, в т.ч. с остатками галактозы и N- ацетил - галактозамина цепей, формирующих Ig А [177, 212]. Показано образование комплекса глиадина и его лектиновой фракции с полимерным Ig A in vitro. В эксперименте на мышах было установлено, что введение в аорту комплекса лектин - Ig А приводит к формированию содержащих Ig А мезангиальных депозитов. [112].

Лектины способны повышать проницаемость эпителиального барьера желудочно-кишечного тракта [138, 180] и активировать иммунную систему

[148]. Они участвуют в процессах межклеточного взаимодействия и распознавания чужеродных молекул.

Лектиновый механизм играет важную роль в формирование мезангиальных депозитов при целиакии. В культуре почечной ткани мышей, было показано, что глиадин фиксируется на изолированных клубочках, причем введение в среду Сахаров, конкурирующих за образование связей с лектинами, предотвращает данный феномен. При этом глиадин играет важную связывающую роль в отношении ^ Ав данном депозите [209].

Е1. Сорре и соавт, предположили, что глиадин может играть роль как пищевого антигена, так и энтеротоксичного лектина. В эксперименте, они показали, что у мышей, которые получали в питание глиадин, значительно чаще выявляются мезангиальные депозиты, содержащий ^ А (но не ^ О). Протеинурии или гематурии у мышей не наблюдалось. В то же время, глиадин является обычным компонентом питания мышей, в связи с чем, авторы данного исследования отмечают, что закономерность «спонтанного» формирования мезангиальных 1§ А -депозитов в почках большинства мышей старше 30 дней, чего не наблюдается у мышей новорожденных [134].

Однако эффект глиадина нельзя объяснить только лишь его свойствами как лектина. В том же исследовании было показано, что питание мышей соей, обладающей высокой лектиновой активностью, к формированию мезангиальных депозитов не приводит. Авторы также не выявили и повышения кишечной проницаемости у больных с ^ А - нефропатией.

Тем не менее, глиадин, как было показано выше, играет важную, если не ключевую роль в формировании мезангиальных ^ А - депозитов у больных целиакией. Было показано, что эти комплексы стимулируют продукцию мезангиальными клетками ТЫБ -а снижает продукцию PgE2, способны активировать оксидативный метаболизм лейкоцитов, их цитотоксичность и хемотаксис. Более того, безглютеновая диета у больных с 1§ А - нефропатией способствует снижению циркулирующих иммунных комплексов в крови, а

также уровня А к пищевым антигенам и снижению выраженности протеинурии [134].

Ведущий синдром при ^ А - нефропатии - гематурический, который характеризуется чередованием макрогематурии, и микрогематурии и часто сочетается с небольшой или умеренной протеинурией. В 10-20% случаев диагностируется сочетание гематурии с нефротическим синдромом, что является плохим прогностическим признаком.

^ А - нефропатия часто приводит к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности. От 10 до 20% достигают ее через 10 лет от клинического начала болезни и от 20 до 30% - через 20 лет.

В то же время, известно, что у детей с 1§ А - нефропатией более благоприятный прогноз наблюдается при клиническом варианте с преобладанием макрогематурии, в то время как у больных с микрогематурией, которые заболели в раннем возрасте, он менее благоприятен. Выраженная протеинурия и присоединение артериальной гипертензии ухудшает прогноз заболевания. Появление гипертонии или острой почечной недостаточности в начале заболевания у детей могут быть обратимы, и они не имеют связи с отдаленным прогнозом заболевания [9].

Описанные возможные варианты поражения почек при целиакии у детей делают необходимым раннее выявление минимальных клинико лабораторных изменений состояния мочевыделительной системы с целью проведения своевременной терапии и предотвращения прогрессирования основного заболевания.

1.3 Вопросы диагностики целиакии 1.3.1. Диагностика целиакии на современном этапе Алгоритм диагностики целиакии продолжает разрабатываться, совершенствоваться и включает в себя согласно «Протоколу диагностики и лечения целиакии у детей» следующие основные составляющие:

1. Данные анамнеза и клинические проявления;

2. Положительные результаты серологического обследования;

3. Данные морфологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки. При этом чрезвычайно важно, чтобы обследование было проведено в активном периоде заболевания до назначения безглютеновой диеты [72].

1.3.2. Серологические методы диагностики

Усиленная выработка антител к растительному пищевому белку глиадину и аутологичным тканевым антигенам реализует иммунные реакции при целиакии. В основе серологической диагностики лежит обнаружение повышенных титров антител в сыворотке крови к глиадину (АГА), ретикулину (АРА), эндомизию (АЭМА) и тканевой трансглютаминазе (tTG) [60, 92].

В практической деятельности наиболее широко используется исследование IgA и IgG антител к глиадину, чувствительность и специфичность которых варьирует в различных исследованиях [20, 26, 92, 118, 119]. Пациенты с целиакией могут иметь дефицит IgA (от 2 до 10%) [128]. В этом случае оценка уровня IgA АГА не будет являться достоверной [202], поэтому перед серологическим исследованием, согласно рекомендациям Всемирной гастроэнтерологической организации, рекомендуется провести определение уровня сывороточного IgA [39]. При низком уровне IgA ориентируются на антитела IgG класса. IgA и IgG антитела к глиадину не являются строго специфичными для целиакии: с одной стороны с увеличением возраста падает частота их обнаружения, а с другой - возможно наличие положительного результата при иных заболеваниях и у здоровых, что следует учитывать при интерпретации данных серологического исследования [28, 92, 160]. В связи с низкой чувствительностью и специфичностью АГА диагностическая роль их ограничена [104].

Совершенствование серологической диагностики обусловлено открытием антитканевых антител, значительное повышение которых свидетельствует о развитии аутоиммунного процесса, отражающего нарастание деструкции коллагенсодержащих структур в слизистой оболочке.

Среди трех видов аутоантител: к ретикулину, эндомизию, тканевой трансглутаминазе два последних обладают наиболее высокой специфичностью и чувствительностью, которые коррелируют с выраженностью структурных изменений в слизистой кишки [69, 92, 161]. Из-за сложности получения диагностических препаратов длительное время серологические методы определения аутоантител не могли найти широкого применения. Это препятствие было преодолено с успехом после идентификации тканевой трансглютаминазы и синтеза человеческой рекомбинантной tTG. Определение антител к тканевой трансглютаминазе класса IgA более специфично, чем IgG, также как и в случае с антиглиадиновыми антителами при целиакии, но у пациентов с дефицитом IgA их диагностическая ценность ограничена. [71]. Чувствительность анти -tTG - IgA достигает 100%, а специфичность 94 - 100% [117, 198]. По сравнению с исследованиями терапевтических клиник у детей специфичность аутоантител несколько ниже [41, 77, 195], что связывают с нарушением их выработки. Особенно в возрасте до 2 лет, где антитела к tTG часто бывают ложноотрицательными. Возможны и ложноположительные результаты тестирования на маркеры целиакии, которые наблюдаются, как правило при наличии аутоиммунных заболеваний.

Весомыми аргументами в пользу того, что в настоящее время целиакию нельзя диагностировать только на основании высоких титров антител [130, 143], являются следующие основные недостатки серологических тестов [106] 1. Недостаточная специфичность АГА и более низкая чувствительность аутоантител у детей по сравнению со взрослыми; 2. Серологические методы наиболее информативны только в активный период болезни, соответственно затруднена интерпретация тестов при длительном соблюдении безглютеновой диеты; 3. Недостоверность определения АГА - IgA при дефиците общего IgA и АГА - IgG при дефиците общего IgG.

Следует сказать, что до сих пор серологические тесты еще недостаточно стандартизированы и в разных иммунологических лабораториях имеют

разную чувствительность и специфичность. Нет общепринятых стандартов оценки уровня антител [63].

Наиболее оправдано использование серологических тестов в скрининговой диагностике целиакии при эпидемиологических исследованиях населения, в группах риска, при исследовании родственников больных, а также на предварительном этапе при подозрении на данное заболевание, в катамнезе для контроля за соблюдением безглютеновой диеты, при проведении провакационного теста с глютеном [27, 49, 79]. В рекомендациях по диагностике и лечению целиакии Северо-Американского общества детской гастроэнтерологии и питания (NASPGHAN) повышенный уровень антител к tTG определяет показания к проведению биопсии тонкой кишки [196].

Считается, что более точным и специфичным методом серодиагностики может стать новый метод обнаружения антител к деамидированным пептидам глиадина (DGP IgA IgG) [116, 193]. Альтернативой серологического метода определения в сыворотке крови антител к tTG является предложенный новый быстрый метод определения IgA антител к tTG в капле цельной крови: РОС - тест (point of contact), который выполняется в течение нескольких минут и не требует сложного диагностического оборудования [128, 132].

Предрасположенность к целиакии может быть выявлена при использовании тестов на HLA - DQ2 и HLA - DQ8reHOTnnbi. Однако, следует иметь в виду, что приблизительно 30% населения являются носителями данных гаплотипов, не имея никаких признаков целиакии. Поэтому типирование на HLA - DQ2 и HLA - DQ8, вероятно, будет высокочувствительным, но мало специфичным для диагностики целиакии [63]. Кроме того у ряда больных реализация заболевания происходит по другим механизмам, поэтому отсутствие HLA - DQ2 и HLA - DQ8 не указывает на отсутствие целиакии [75].

Генетическое типирование как и серологическая диагностика лишь указывает на вероятность целиакии, но не заменяет и не отменяет собой морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки -решающий этап верификации диагноза [48-50, 128].

1.3.3. Эндоскопические методы диагностики

Эндоскопические маркеры целиакии включают в себя полное отсутствие или снижение высоты складок слизистой двенадцатиперстной кишки [140], хаотичность складок [204] вид «микроузелков» по типу «крупы» [211, 219], изъязвления и фиссуры слизистой у взрослых больных[191], видимый сосудистый рисунок [222]. Наличие этих признаков должны насторожить врача в отношении целиакии у больного [77, 206, 208, 220]. Однако, специфичность этих признаков неоднозначна, они лишь указывают на возможность атрофических процессов в слизистой оболочке тонкой кишки и такие же изменения могут отмечаться при болезни Крона, системном мастоцитозе, амилоидозе, лямблиозе [113]. В литературе описано, что чувствительность для данных маркеров составляет около 59% и специфичность около 92% [77, 199].

Интересным эндоскопическим симптомом является поперечная исчерченность складок слизистой оболочки тонкой кишки, впервые описанная Г.Б. Гершманом и соавт. Хотя первоначально, данный признак рассматривался как патогномоничный маркер целиакии, дальнейшее наблюдение показали, что он может наблюдаться и при других заболеваниях, сопровождающихся атрофией ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки. Тем не менее, он не потерял своего значения как признак поражения тонкой кишки с высокой вероятностью целиакии [25].

Современным методом эндоскопической оценки слизистой желудочно-кишечного тракта, в том числе двенадцатиперстной кишки, является конфокальная эндомикроскопия. Увеличение получаемого во время ЭГДС изображения в 1000 раз позволяет оценить структуру и ультраструктуру слизистой оболочки на клеточном уровне (вплоть до собственной пластинке)

и, таким образом, производить биопсию не в слепую, а из наиболее поврежденных фрагментов кишки. В исследовании К. Уепк^езИ и соавт. показано, что при целиакии чувствительность, специфичность и предсказательное значение положительного результата конфокальной эндомикроскопии (в сопоставлении с данными гистологического исследования) составляет 100, 80 и 81% соответственно [107].

1.3.4. Морфологическая диагностика целиакии

В соответствие с международными критериями Европейского общества гастроэнтерологов и специалистов по питанию (Е8РОНА1Ч) морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки является основным и обязательным этапом диагностики целиакии [92, 226]. Морфологическая диагностика до настоящего времени является «золотым стандартом» диагностики целиакии [71], хотя и она не может рассматриваться в отрыве от клинических и лабораторных данных. [108]. Морфологическому (гистологическому) исследованию подлежат биоптаты начального отдела тонкой кишки, так как именно здесь развиваются наиболее показательные изменения структуры слизистой оболочки, получившие название «атрофическая энтеропатия».

Диагностическими критериями целиакии в активном периоде заболевания являются [31]:

1. Полная или частичная атрофия кишечных ворсинок, энтероцитов - встречается практически всегда.

2. Гипертрофия крипт, глубина которых пропорциональна толщине слизистой оболочки и варьирует от 250 до 600 мкм -встречается практически всегда.

3. Уплощение эпителиального пласта на поверхности слизистой оболочки - встречается не всегда и не является абсолютным показателем.

4. Уменьшение относительного числа бокаловидных клеток на поверхности ворсинок - этот показатель варьирует.

5. Значительное увеличение числа МЭЛ - этот показатель варьирует от 40 до 150%.

6. Количество фигур митозов в криптах (не увеличено, увеличено или уменьшено).

7. Значительное увеличение количества плазматических клеток и лимфоцитов в собственной пластинке достигает 3-4 баллов по четырех балльной шкале - встречается редко.

8. Уменьшение толщины слизистой оболочки ниже 500 мкм (атрофия слизистой оболочки) - встречается у 80% больных, у остальных - толщина слизистой оболочки тонкой кишки лежит в переделах средних значений (526-650 мкм).

Атрофия слизистой оболочки носит при целиакии гиперрегенераторный характер и проявляется, наряду с укорочением и утолщением ворсинок, удлинением (гиперплазией) крипт [188]. Для диагностики целиакии важное значение имеет изменение отношения высоты ворсинки к глубине крипты, которое в норме составляет не менее 2:1 [159]. Оценить это соотношение возможно лишь в случае правильной ориентации гистологического препарата [156], критерием репрезентативности которого является наличие как минимум трех рядом расположенных срезанных продольно ворсинок и крипт.

Воспалительная инфильтрация слизистой оболочки имеет два компонента: инфильтрацию поверхностного эпителия лимфоцитами и лимфо плазмоцитарную инфильтрацию собственной пластинки слизистой оболочки [42, 100]. Нормальное содержание межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) в эпителии ворсинок тонкой кишки не превышает 30 на 100 эпителиоцитов [42, 100, 217]. Типичное гистологическое проявление целиакии - повышение содержания МЭЛ в ворсинках или интраэпителиальный лимфоцитоз [9, 100, 154]. Повышенная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки плазматическими клетками и лимфоцитами хотя и характерна для целиакии, однако не имеет

самостоятельного диагностического значения и может учитываться только при наличии других гистологических признаков заболевания. Среди клеток, инфильтрирующих как собственную пластинку слизистой оболочки, так и эпителий, в достаточно большом количестве могут обнаруживаться нейтрофилы.

Морфологическая картина слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии впервые была описана М. N. Marsh [81, 92, 172, 173]. Предложенная им патоморфологическая классификация позднее модифицировалась с целью применения в клинической практике и в настоящее время широко используется, особенно за рубежом.

Морфологические изменения тонкокишечной слизистой оболочки, характерные для целиакии, могут наблюдаться при ряде других заболеваний. По данным Всемирной организации гастроэнтерологов [68] в список таковых входят: тропическая спру, ВИЧ энтеропатия, смешанные иммунодефицитные состояния, радиационные повреждения, недавно проведенная химиотерапия, болезнь трансплантант - против хозяина, хроническая ишемия, лямблиоз, болезнь Крона, эозинофильный гастроэнтерит, синдром Золлингера -Эллисона, аутоиммунная энтеропатия, ассоциированная с энтеропатией Т -клеточная лимфома, рефрактерная спру, коллагеновая спру. Следует сказать, что только в сочетании друг с другом, свойственные целиакии морфологические признаки (атрофия и субатрофия кишечных ворсин, гипертрофия крипт, интраэпителиальный лимфоцитоз, значительное увеличение содержания плазматических клеток и лимфоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки) позволяет надежно верифицировать диагноз. При этом для верной их интерпретации недостаточно простого механического суммирования, а требует глубокое понимание сути происходящих при этом заболевании процессов [15, 99].

Помимо «стандартного» морфологического исследования в последние годы появились новые перспективные методы, позволяющие повысить достоверность исследования даже в период ремиссии и сомнительных

случаях. В частности, высокими чувствительностью и специфичностью (93% и 93%, соответственно) обладает выявление депозитов ^А - Тв2 в слизистой оболочке тонкой кишки, а также увеличение плотности - МЭЛ в слизистой оболочке тонкой кишки (76% и 60%, соответственно) [175].

Ключевым моментом определения диагноза целиакия является реакция организма на исключения из диеты глютена или, наоборот, на его введение в рацион. В 1970 году Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов - Е8РОНАЫ были разработаны рекомендации по 3-х этапной диагностике целиакии, которые использовались как у детей, так и взрослых [187]. На первом этапе при наличии клинических проявлений заболевания (диарея, вздутие живота, низких весовых прибавок) и патологических результатов «скрининговых» тестов, оценивающих переваривающую и абсорбционную способность кишечника (потери жира с калом и др.) проводилась биопсия слизистой оболочки тонкой кишки и при выявлении гистологически атрофической энтеропатиии назначалась безглютеновая диета. На втором этапе через 12 месяцев соблюдения безглютеновой диеты выполнялась вторая биопсия и в случае нормализации гистологической картины, а также исчезновения клинических симптомов заболевания и нормализации «скрининговых» тестов пациента снова переводили на глютенсодержащий рацион. Третий этап продолжался 3 месяца, по окончании которого проводилась оценка реакции на введение глютена. Возобновление клинической симптоматики, патологических отклонений тестов на гидролиз и всасывание, атрофических изменений со стороны слизистой оболочки свидетельствовали в пользу целиакии. При наличии всех составляющих трех этапов установливался диагноз целиакия.

После внедрения в клиническую практику сероиммунологических тестов «классические» критерии с тремя обязательными биопсиями были пересмотрены. В 1990 году Е8РОНАЫ приняло решение не проводить детям повторного морфологического исследования при наступлении клинической

ремиссии и снижения до нормы серологических тестов, ограничившись 1 биопсией, выполненной у пациентов с не леченной целиакией.

Пересмотренные критерии выглядят следующим образом:

1. Анамнез и клинические проявления, соответствующие целиакии;

2. Результаты серологического скринингово исследования, соответствующие целиакии

3. морфологические находки, соответствующие целиакии;

4. Явный клинический и серологический ответ на безглютеновую диету;

5. Возраст пациента более 2 лет;

6. Исключение других клинических состояний, которые могут симулировать целиакию [100].

Учитывая огромную ответственность постановки диагноза целиакия, мнение по поводу однократного проведения биопсии разделяется не всеми. Британское гастроэнтерологическое общество продолжает рекомендовать повторное гистологическое исследование спустя 4-6 месяцев от начала соблюдения аглютеновой диеты, поскольку это более надежно подтверждает диагноз [100,123].

В тех ситуациях, когда диагноз целиакия выставляется без морфологической диагностики и эмпирически назначается безглютеновая диета, которую больной соблюдает в течение длительного времени (от 4-6 месяцев до нескольких лет) [88], неизбежно встает вопрос о ревизии диагноза: его объективном подтверждении или исключении, что сделать чрезвычайно трудно. В этих случаях может встать вопрос о проведении провокационного теста. До начала проведения провокации необходимо определить серологические маркеры целиакии и провести морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки. Только при отсутствии в сыворотке повышенного уровня антител: АГА, АЕМА, АТ к ^ГС можно назначить провокацию глютеном. Учитывая, что глютен при целиакии отрицательно влияет на формирование органов и систем, особенно в раннем возрасте, не рекомендуется проводить провокацию у детей младше 7 лет (Я

Тгопсопе, 1997), в крайнем случае - 4 лет [31]. Провокация должна быть начата в условиях гастроэнтерологического отделения и продолжена амбулаторно под регулярным врачебным наблюдением. Ежедневная доза глютена (в граммах) в соответствии с критериями Е8РОНАЫ должна составлять не менее Юг, что соответствует приблизительно 150г пшеничной муки или 25 Ог пшеничного хлеба. Результаты провокации должны быть оценены через 4-6 недель или ранее в случае появления симптомов заболевания с повторным проведением морфологического и серологического исследования. Если признаки целиакии отсутствуют, расширенную диету пациенты продолжают соблюдать до 6 месяцев - 2 лет. Нарастание титров антител (АГА, АЕМА, АТ к ШЗ), а главное - негативная реакция со стороны тонкокишечной слизистой оболочки по сравнению с предыдущим исследованием на фоне проведения нагрузки глютеном подтверждает диагноз целиакия. На формирование выраженного иммунного ответа в слизистой оболочке тонкой кишки в ответ на введение глютена у больных с леченной целиакией требуются достаточные сроки. Поэтому обычно продолжительность провокации составляет не менее 6 месяцев.

Диагноз целиакия снимается при отсутствии клинической симптоматики, при нормальных уровнях АЕМА и АТ к ШЗ. Нормальных показателях морфометрии через 6 месяцев - 1-2 года после введения глютена.

Проводить провокацию при установленном диагнозе целиакия запрещено! [60].

Таким образом, изучение отечественной и зарубежной литературы, посвященной особенностям течения целиакии у детей, выявило ряд актуальных и малоизученных проблем.

Так, не проводились специальные эпидемиологические исследования, посвященные распространенности целиакии в России. Многие авторы отмечают значительный полиморфизм клинических проявлений целиакии у детей, что значительно затрудняет диагностику этого заболевания.

Много неясных вопросов в патогенезе целиакии у детей. Перспективным представляется изучение взаимосвязи метаболических расстройств и аутоиммунных процессов при целиакии, особенно при внекишечных проявлениях.

Большинство исследователей описывают атипичное течение целиакии, сопровождающееся остеопорозом. Это свидетельствует о нарушении фосфорно-кальциевого обмена, что в свою очередь может способствовать развитию гипероксалурии, прогрессированию мембранно-деструктивных изменений с последующим формированием тубуло-интерстициальных изменений в почках, возможно, микробно-воспалительному поражению почек со снижением почечных функций и формированию хронической почечной недостаточности.

Перспективным представляются исследования, посвященные взаимосвязи нарушений микробиоценоза кишечника и почек. Ряд авторов дискутирует о морфофункциональных и клинических параллелях кишечника и мочевыделительной системы. Не все авторы считают роль почек доминантной в прогрессировании заболевания.

Все вышеизложенное позволило нам провести настоящее исследование.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Трифонова, Елена Александровна

ВЫВОДЫ

1. Состояние здоровья детей с целиакией характеризуется задержкой физического развития в 16,7±3,6% случаев, нутритивной недостаточностью, в виде анемии у 16,7±3,6% детей, гипопротеинемии у 29,7±4,4% детей, наличием сопутствующей патологии, чаще всего со стороны пищеварительного тракта, ЦНС, а так же атопического дерматита. Клиническое течение целиакии зависит от формы заболевания и тяжести синдрома мальабсорбции, возраста и пола пациентов.

2. Изменения серологических показателей наблюдается при всех формах целиакии, при манифестации заболевания в возрасте до 6 месяцев отмечается повышение только АГА в 5,7±2,2%, в возрасте от 6-12 месяцев выявлено повышение АГА и AT к tTG в 53,7±4,8% и 7,4±2,5% случаев соответственно. При латентной форме целиакии и дебюте заболевания в возрасте 9 лет и старше повышаются изолированно АГА класса IgG.

3. Выраженность морфологических изменений слизистой тонкой кишки коррелирует с формой целиакии, длительностью заболевания и возрастом пациентов. При всех формах преобладают гиперпластические изменения слизистой, то есть II стадия по Marsh, возрастные особенности заключаются в том, что у детей до 3-х лет встречается преимущественно инфильтрация слизистой тонкой кишки, а у детей старше Зх лет преобладают гиперпластические изменения, а в четверти случаев выявляются атрофические изменения слизистой.

4. Изменения функционального состояния почек при целиакии выявлены у 63,9±4,6% обследуемых, частота их коррелирует с длительностью заболевания: при длительности целиакии менее 3-х лет изменения в почках имеются у 48,5±8,7% пациентов, при длительности заболевания более 5 лет - у 94,7±5,1% больных, чаще поражение почек встречалось при типичной форме целиакии.

5. Ранним признаком поражения почек при целиакии является кристаллурия, наиболее информативными критериями хронизации почечной патологии служат гипостенурия, гиперэхогенность почечной паренхимы, уплотнение центрального эхокомплекса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики поражения почек, детей с целиакией следует отнести в группу риска по развитию почечной патологии. Для раннего выявления и профилактики прогрессирования нефропатий в программу диспансерного наблюдения необходимо включить биохимический анализ крови (мочевина и креатинин) 1 раз в 6 месяцев, определение суточной экскреции солей, проведение проб Зимницкого и Реберга, УЗИ почек и консультация нефролога 1 раз в год

2. При выявлении ранних признаков поражения почек у детей с целиакией с использованием разработанного нами «Алгоритма диагностики и тактики ведения больных целиакией детей в зависимости от особенностей функционального состояния почек» в практике гастроэнтерологов, нефрологов, педиатров, с целью профилактики прогрессирования заболевания, необходимо использовать и «Схему профилактики развития дисметаболической нефропатии по типу оксалурии при целиакии» включающую в себя диетические рекомендации, применение антиоксидантов, стабилизаторов мембран, витаминов.

3. При постановки диагноза целиакия у детей первого полугодия жизни мы рекомендуем принимать во внимание повышение АГА, у детей второго полугодия повышение как АГА, так и AT к tTG, в возрасте 9 лет и старше и латентной форме заболевания повышение АГА класса IgG, которые должны сочетаться с морфологическими изменениями слизистой тонкой кишки. У детей до Зх лет - инфильтративная стадия по Marsh, у детей старше Зх лет -гиперпластическая и атрофическая стадии по Marsh.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трифонова, Елена Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверкина, H.A. Особенности течения целиакии у детей при длительной патогенетической терапии [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Аверкина Наталья Анатольевна. - М., 2009. - 125 с.

2. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника [Текст] / Л.И. Аруин, Л.И. Капуллер, В.А. Исаков. - М. : Триада, 1998.-496 с.

3. Барашнев, Ю.И. Синдром первичного нарушения кишечного всасывания у детей [Текст] / Ю.И. Барашнев // Новые проблемы патологии детского возраста. - М., 1982. - Вып. 8. - С. 48-53.

4. Бельмер, C.B. Нарушения внутрикишечного метаболизма при синдроме мальабсорбции у детей: общие закономерности и пути коррекции [Текст] / C.B. Бельмер, Т.В. Гасилина, Л.М. Карпина // Фарматика. - 2010. -№11.-С. 66-71.

5. Бельмер, C.B. Рабочий протокол диагностики и лечения целиакии у детей [Текст] / C.B. Бельмер, Ю.Г. Мухина, Т.В. Гасилина [и др.] // Детская гастроэнтерология. - 2005. - № 1. - С. 38-46.

6. Бельмер, C.B. Сопоставление мочевыводящей и пищеварительной систем - морфофункциональные и клинические параллели [Текст] /C.B. Бельмер, Т.В. Гасилина // Русский медицинский журнал. - 2003. Т. 11, № 20.-С. 1130-1133.

7. Бельмер, C.B. Функциональное состояние органов пищеварения при целиакии [Текст] / C.B. Бельмер, Т.В. Гасилина // Вопросы детской диетологии. - 2012. - Т. 10, № 2. - С. 32.

8. Бельмер, C.B. Целиакия [Текст] / C.B. Бельмер // Рус. мед. журн. - 1996. - Т. 4, № 3. - С. 23-29.

9. Бельмер, C.B. Целиакия у детей [Текст] / C.B. Бельмер, М.О. Ревнова. -М. : Медпрактика, 2010.-391 с.

10. Бельмер, C.B. Целиакия: состояние проблемы [Текст] / C.B. Бельмер, Т.В. Гасилина, A.A. Коваленко // Лечащий врач. - 2003. - № 6. -С. 69-71.

11. Ближайший и отдаленный катамнез детей с целиакией [Текст] / Ю.Г. Мухина, Т.И. Корнева [и др.] // Педиатрия. - 1988. - № 1. - С. 27-32.

12. Вельтищев, Ю.В. Дисметаболические нефропатии [Текст] / Ю.В. Вельтищев, Э.А. Юрьева // Детская нефрология / под ред. М.С. Игнатовой, Ю.В. Вельтищева. - Л. : Медицина, 1989. - С. 276-292.

13. Витебский, Е.М. Целиакия [Текст] / Е.М. Витебский // Детские болезни: учебник. - 2-е изд. - [б. м.], 1975. - С. 297-299.

14. Волкова, О.В. Гистология, цитология и эмбриология [Текст] / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. - М., 1996. - 544 с.

15. Воробьева, H.H. Новые подходы к морфологической диагностике глютенчувствительной цеиакии [Текст] / H.H. Воробьева, С.Г. Хомерики, А.И. Парфенов // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 83, № 2. - С. 22-25.

16. Губонина, И.В. Оценка моторно-эвакуаторной функции желчевыводящих путей и коллоидного состояния желчи у детей при целиакии и при хроническом гастродуодените [Текст] / И.В. Губонина, H.H. Муравьева, В.П. Новикова // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: материалы 8-й конф. / под ред. В.А. Таболина. - М., 2001. - С. 26-27.

17. Гудкова, Р.Б. Микрофлора в слизистой оболочке тонкой кишки при целиакии [Текст] / Р.Б. Гудкова, В.Б. Потапова, Л.М. Крумс // Санкт-Петербург - Гастро- 2006: материалы 8 Международного СлавяноБалтийского научного форума // Гастроэнтерология. - 2006. - № 1/2. - С. 40.

18. Детские болезни [Текст]: учебник / под ред. А.Ф. Тура, О.Ф. Тарасова, Н.П. Шабалова. - М. : Медицина, 1979. - 648 с.

19. Диагностика глютеновой энтеропатии и оценка эффективности ее лечения [Текст] / А.И. Парфенов, JIM. Крумс, С.Г. Жукова [и др.] // Терапевтический архив. - 2002. - № 2. - С. 27-31.

20. Диагностические значения уровня антиглиадиновых антител у детей с целиакией и их матерей [Текст] / О.Б. Кондакова [и др.] // Педиатрия. -1999.-№ 1.-С. 41-43.

21. Дисметаболические нефропатии у детей: диагностика и лечение: руководство для врачей [Текст] / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, Л.П. Гаврюшова [и др.]. - М. : ИД Медпрактика - М, 2007. - С.5-6.

22. Дифференциальная диагностика синдрома раздраженного кишечника и глютеновой энтеропати [Текст] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, №6. -С. 39.

23. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология [Текст]: руководство для врачей / Г.Н. Дранник. - М. : МИА, 2003. - 604 с.

24.Дубченко, О.В. Особенности целиакии в детском возрасте [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.В. Дубченко. - М., 1997. - 21 с.

25. Еюноскопия: эндоскопические маркерфы целиакии и ответа на безглютеновую диету [Текст] / Г.Б. Гершман, В.О. Боксер, C.B. Бельмер [и др.] // Вопр. охр. мат. и дет. - 1987. - № 7. - С. 20-24.

26. Значение антител к пищевым антигенам в диагностике глютеновой энтеропатии [Текст] / Р.Б. Гудкова [и др.] // Рос. гастроэнтерологический журнал. - 1998. - № 2. - С. 12-17.

27. Иммунохимические методы в диагностике и обосновании элиминационной диетотерапии пищевой непереносимости у детей [Текст] / И.В. Гмощинский [и др.] // Педиатрия. - 1998. - № 5. - С. 50-56.

28. Камаева, О.И. Антиглиадиновые антитела в отсутствии целиакии [Текст] / О.И. Камаева // Клиническая медицина. - 1998. -№ 2.-С.33-35.

29. Клиника и диагностика целиакии у детей [Текст] / Ж.И. Клюева, JI.B. Бейер, JI.C. Титова [и др.] // Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии. - Горький, 1980. - Вып. 1. - С. 72-76.

30. Клинические аспекты целиакии у детей [Текст] / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, Ю.А. Лысиков [и др.]. - М., 2007. - С. 79.

31. Клинические аспекты целиакии у детей [Текст]: пособие для практич. врачей-педиатров / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, Ю.А. Лысиков [и др.]. -М. : МедЭкспертпресс, 2007. - 79 с.

32. Клинические особенности некоторых синдромов нарушенного кишечного всасывания у детей [Текст] / Т.И. Корнева, Ю.Г. Мухина [и др.] // Синдром нарушенного кишечного всасывания у детей. - М., 1985. -С. 11-14.

33. Колина, И.Б. Болезнь Берже [Текст] / И.Б. Колина // Лечащий врач. -

2011.-№8. -С. 24-27.

34. Кондратьева, Е.И. Распространенность полиморфных вариантов генов HLA DQA1 и DQB1 у больных целиакией г. Томска и г. Краснодара [Текст] / Е.И. Кондратьева, Г.Н. Янкина // Вопросы детской диетологии. -

2012.-Т. 10, №2. -С. 11-14.

35. Кондратьева, Е.И. Целиакия у детей - как медико-социальная проблема [Текст] / Е.И. Кондратьева, Г.Н. Янкина // TacTpoNews лайн. -2007. -№3. -С. 31.

36. Коровина, H.A. Клинические аспекты целиакии у детей [Текст]: пособие для практ. врачей-педиатров / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, Ю.А. Лысиков. - М. : МедЭкспертПресс, 2007. - 79 с.

37. Коровина, H.A. Целиакия: возможности диагностики и лечения у детей [Текст] / H.A. Коровина, И.Н. Захарова, И.В. Бережная // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12, № 13. - С. 786-790.

38. Критерии остроты патологического процесса при целиакии у детей [Текст] / Ю.Г. Мухина [и др.] // Педиатрия. - 1990. - № 7. - С. 23-26.

39. Лабораторная диагностика целиакии [Текст]: методические рекомендации / В.Л. Эммануэль, И.В. Вохмянина, М.О. Ревнова [и др.]. -СПб., 2004. - 28 с.

40. Лаврова, Т.Е. Нозологические варианты непереносимости глютена [Текст] / Т.Е. Лаврова // Педиатрическая фармокология. - 2006. - № 2. - С. 66-69.

41. Лаврова, Т.Е. Проявление глютеновой непереносимости у детей [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.Е. Лаврова; НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. - М., 2006 - 25 с.

42. Лаврова, Т.Е. Проявления глютеновой непереносимости у детей [Текст]: дис. ... канд. мед. наук / Т.Е. Лаврова; НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. - М., 2006. - 205с.

43.Лазарева, Т.С. Целиакия у детей и подростков [Текст] / Т.Е. Лаврова // Вопросы современной педиатрии. - 2008 - Т. 7, № 4. - С. 80-84.

44. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов [Текст] / Т.А. Лагн, М. Сесик; пер. с англ., под ред. В.П. Леонова. - М. : Практическая медицина, 2011. -480с.

45. Лившиц, Е.Г. Синдром мальабсорбции в педиатрической клинике [Текст] / Е.Г. Лившиц, Т.А. Медне. - Рига. : Зинатне, 1979. - 191 с.

46. Лившиц, Е.Г. Синдром мальабсорбции при наследственных и приобретенных болезнях органов пищеварения у детей [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.Г. Лившиц. - Рига, 1977. - 48 с.

47. Лошкова, Е.В. Генетические и иммунологические механизмы формирования клинических проявлений целиакии у детей и подростков и их значение в реабилитации [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Лошкова Елена Владимировна. - Томск, 2009. - 230 с.

48. Лысиков, Ю.А. Возможна ли серологическая диагностика целиакии? [Текст] / Ю.А. Лысиков // Вопросы детской диетологии. - 2008. - Т. 6, № 2. - С. 83-84.

49. Лысиков, Ю.А. Проблемы иммунологической диагностики целиакии [Текст] / Ю.А. Лысиков, Е.А. Рославцева // Русский медицинский журнал.

- 2003. - Т. 11, № 3/175. - С. 144-145.

50. Лысиков, Ю.А. Проблемы морфологической диагностики целиакии [Текст] / Ю.А. Лысиков // Вопросы детской диетологии. - 2008. - Т. 6, № 2.

- С. 85-86.

51. Мазурин, A.B. Пропедевтика детских болезней [Текст] / A.B. Мазурин, И.М. Воронцов. - СПб. : Фолиант, 2009. - 883 с.

52. Малкоч, A.B. Дизметаболические нефропатии и мочекаменная болезнь [Текст] / A.B. Малкоч // Нефрология детского возраста: практич. руководство по детским болезням. - М. : Медпрактика, 2005. - Т. 6. - С. 472-516.

53. Малкоч, A.B. Дисметаболические нефропатии у детей [Текст] / A.B. Малкоч, В.А. Гаврилова // Лечащий врач. 2006. - №1. - С. 30-35.

54. Мальков, П.Г. Целиакия - современные представления о патогенезе и классификация [Текст] : обзор / П.Г. Мальков, Л.В. Москвина, Н.В. Данилова // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 8 - С. 2731.

55. Мамаев, А.Н. Основы медицинской статистики [Текст] / A.B. Малкоч.

- М. : Практическая медицина, 2011. - 121 с.

56. Мухина, Ю.Г. Метаболические изменения при болезнях тонкой кишки и энтеральное питание [Текст] / Ю.Г. Мухина, O.A. Майорова, Т.Э. Боровик // Педиатрия. - 2000. - № 3. - С. 64-66.

57. Национальная стратегия вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. Часть первая: Естественное вскармливание [Электронный ресурс] / Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо, Г.В. Яцык [и др.]. -Элктрон. дан. - Практика педиатра, январь, март, 2008. - Режим доступа: http://medi.ru/doc/j0108013 .htm. - Загл. с экрана.

58. Норма в медицинской практике [Текст]: (справочное пособие). - М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 143 с.

59.Основы нефрологии детского возраста [Текст] / А.Ф. Возианов, В.Г. Майданник [и др.]. - Киев : Книга плюс, 2002. - 352 с.

60. Особенности течения и лечения целиакии у детей на современном этапе [Текст] / под ред. И.Д. Успенской, Е.И. Шабуниной [и др.]. - Н. Новгород, 2009.- 101 с.

61.Панчева, Г. Детская гастроэнтерология [Текст]: [пер. с бол.] / Г. Панчева, А. Радивинска. - София : Медицина и физкультура, 1986. - 392 с.

62. Парфенов, А.И. Коварство глютеновой энтеропатии и успехи ее иммунологической диагностики [Текст] / А.И. Парфенов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - № 5. -С. 42-48.

63. Парфенов, А.И. Целиакия. Эволюция представлений о распространенности, линических проявлениях и значимости этиотропной терапии [Текст] / А.И. Парфенов. - М. : Анахарсис, 2007. - 376 с.

64. Патология мочевой системы при синдроме нарушенного кишечного всасывания [Текст] / М.А. Фадеева, В.П. Лебедев, В.И. Вербицкий [и др.] // Синдром нарушенного кишечного всасывания у детей. - М., 1985. - С. 53-55.

65. Петрова, И.В. Клинико-иммунологические аспекты ранней диагностики заболеваний почек у детей [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Петрова Инна Владимировна. - Самара, 2005. - 84 с.

66. Платкая, Э.К. Динамика симптомов целиакии у детей [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Э.К. Платкая. - Рига, 1997. - 24 с.

67. Полачек, Э. Нефрология детского возраста [Текст] / Э. Полачек. -Прага : Авиценум, 1980. - 330 с.

68. Практическое руководство всемирной организации гастроэнтерологов (ВОГ - OMGE) [Электронный ресурс] / Всемирная организация гастроэнтерологии.- Режим доступа: http://www.omge.org/globalguidelines/guide 13/g_data 13_ru. Pdf. - 2005. -Загл. с экрана.

69. Проблемы диагностики глютеновой энтеропатии [Текст] / С.Г. Жукова, J1.M. Крумс, Р.Б. Гудкова [и др.] // Рос. гастроэнтерологический журнал. -1998. - № 4. - С. 72-73.

70. Проблемы диагностики и лечения целиакии [Текст] / Н.И. Воеводина, Б .Я. Виноградова, О.П. Каменева [и др.] // Вопросы детской диетологии. -2005.-Т. 3,№6.-С. 62-63.

71. Проблемы иммунологической диагностики целиакии у детей [Текст] / Е.А. Рославцева, Ю.А. Лысиков, Т.Е. Лаврова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2005. - Прил. 2. - С. 56-60.

72. Проект рабочего протокола диагностики и лечения целиакии у детей (вариант 4) [Текст] / C.B. Бельмер [и др.] // Вопросы детской диетологии. -2004.-Т. 2, № 1.. с. 92-99.

73. Проект стандартов диагностики и лечения целиакии у детей [Текст] / C.B. Бельмер, Ю.Г. Мухина, Т.В. Гасилина [и др.] // Детская больница. -2003. -№3. - С. 56-63.

74. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA [Текст] / О.Ю. Реброва. - М. : МедиаСфера, 2006. - 312 с.

75. Ревнова, М.О. Целиакия у детей - новый взгляд на старую проблему [Текст] / М.О. Ревнова // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16, № 18, Спец. номер. - С. 1209-1214.

76. Ревнова, М.О. Целиакия у детей [Текст]: учебно-методическое пособие для студ. мед. факультетов и врачей / М.О. Ревнова. - СПб., 2005. - 24 с.

77. Ревнова, М.О. Целиакия у детей: клинические проявления, диагностика, эффективность безглютеновой диеты [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М.О. Ревнова. - СПб., 2005. - 39 с.

78. Ревнова, О.М. Клинические аспекты целиакии у детей [Текст] / О.М. Ревнова, Х.Б. Лайл // Педиатрия. - 2000. - № 5. - С. 107-109.

79. Рославцева, Е.А. К вопросу о дифференциальной диагностике целиакии и аллергической энтеропатии у детей [Текст] / Е.А. Рославцева // Вопросы современной педиатрии. - 2004. - Т. 3, № 5. - С. 24-29.

80. Руководство по лабораторным методам диагностики [Текст] / д.м.н. проф. A.A. Кишкун. - М. : ГЕОТАР-Медиа, 2007. - 800 с.

81. Сабельникова, Е.А. Глютенчувствительная целиакия: распространенность в группах риска, клинические формы, лечение и диспансерное наблюдение [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 / Сабельникова Елена Анатольевна. - М., 2008. - 287 с.

82. Саввина, А.Д. Качество жизни и пути совершенствования медико-социальной помощи детям с целиакией [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.33 / Савина Анастасия Дмитриевна. - Хабаровск, 2009. - 144 с.

83. Сазонова, Н.Е. Всасывательная и моторноэвакуаторная функция тонкой кишки у детей при дистрофиях различной этиологии [Текст] / Н.Е. Сазонова, М.А. Виноградова // Новые проблемы патологии детского возраста. - М., 1982. - Вып. 18. - С. 66-75.

84. Сафонов, А.Б. Болезни кишечника. Целиакия [Текст] / А.Б. Сафонов, В.А. Филин // Хронические неспецифические заболевания кишечника у детей.-М., 1986.-С. 44-66.

85. Смирнова, М.А. Новый алгоритм диагностики целиакии [Текст] / М.А. Смирнова // Лабораторная медицина. - 2002. - № 5. - С. 31.

86. Современные взгляды на патогенез целиакии [Текст] / В.А. Таболин, Ю.Г. Мухина, C.B. Бельмер [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. - 1996. - Т. 6, № 3. - С. 1-20.

87. Состояние печени и желчевыводящих путей при целиакии у детей [Текст] / Ю.Г. Мухина, C.B. Бельмер [и др.] // Лечащий врач. - 2011. - № 2. -С. 69-73.

88. Стройкова, M.B. Скрининг населения центрального региона России на антитела класса IgA к тканевой трансглутаминазе и применение данного метода обследования для диагностики целиакии у детей [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Стройкова Марина Владимировна. - М., 2007. - 106 с.

89. Таболин, В.А. Ранняя диагностика синдромов нарушенного кишечного всасывания у детей [Текст] / В.А. Таболин, Т.И. Корнева, Е.И. Щербатова // Материалы 10 Всесоюз. Съезда детских врачей. - М., 1974. - С. 456-457.

90. Урсова, Н.И. Дисбактериозы кишечника у детей [Текст]: руководство для практ. врачей / Н.И. Урсова; под ред. Г.В. Римарчук. - М. : Компания БОРГЕС, 2006. - 239 с.

91. Урсова, Н.И. Клинико-лабораторная диагностика, динамика и диспансерное наблюдение больных с целиакией и лактазной недостаточностью [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.И. Урсова. -М., 1987.-23 с.

92. Успенская, И.Д. Клинико—патогенетическое значение нарушений системы защиты организма при болезнях с синдромом мальабсорбции у детей [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.09 / Успенская Ирина Дмитриевна. - Н.Новгород, 2007. - 453 с.

93. Федичева, H.A. IgE и IgE- регуляторные цитокины при хроническом гломерулонефрите [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.09 / Федичева Наталья Александровна. - Ростов н/Д, 2011. - 117 с.

94. Фрейтаг, Д. Патофизиология нефролитиаза [Текст] / Д. Фрейтаг, К. Хрустка // Почки и гомеостаз в норме и патологии / под ред. С. Клара. -М., 1987. С. 390-419.

95. Фролькис, A.B. Глютеновая болезнь (Целиакия) [Текст] / A.B. Фролькис // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. - 1998. -№ 2. - С. 32-37.

96. Фролькис, A.B. Глютеновая болезнь [Текст] / A.B. Фролькис // Заболевания желудочно- кишечного тракта и наследственность. - СПб., 1995. - С. 97-110.

97. Функциональное состояние желудка и двенадцатиперстной кишки при целиакии у детей [Текст] / Ж.И. Клюева, JI.B. Бейер, JT.C. Титова [и др.] // Вопросы детской гастроэнтерологии. - Горький, 1980. - Вып. 1. - С. 114118.

98. Холестатический синдром при целиакии [Текст] / C.B. Бельмер и др. // Трудный пациент. Педиатрия. - 2006. - № 9. - С. 16-19 .

99. Хомерики, С.Г. Патогенетические особенности и морфологические проявления целиакии [Текст] / С.Г. Хомерики // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2007. - Т. 09. - С. 10.

100. Целиакия: болезнь и образ жизни [Текст] / Д.С. Михалик, Г.В. Жуков, Л.И. Николаенкова [и др.] // Земский врач. - 2012. - № 4. - С. 3538.

101. Целиакия - трудный диагноз для педиатра на современном этапе [Текст] / Т.Ю. Костарева, М.Г. Афраймович, И.А. Азовцева [и др.] // Медицинский альманах. - 2010. - № 2/11. - С. 110.

102. Целиакия [Текст] // Хроническое неспецифическое заболевание кишечника у детей / Ж.И. Клюева, J1.C. Титова, A.A. Патаракина. - М., 1986. - С. 44-66.

103. Целиакия [Текст]: (учебное пособие) / Т.А. Черкасова, Д.Г. Снигирева [и др.]. - Пермь, 2000. - С.3-5,10,17-18.

104. Целиакия - современное состояние проблемы: сокращенный перевод. (Заключение группы экспертов США, 2004) [Электронный ресурс]: Конференция Развития Согласия заявление о целиакии 28-30 июня 2004 года / Национальные институты здоровья. - Режим доступа: http://www.rusmg.ru/fordoctor/terapia/celiakia.shtml. - Загл. с экрана.

105. Целиакия у взрослых [Текст] / Н.И. Екисенина, Л.И. Аруин, Е.В. Модестова [и др.] // Сов. медицина. - 1980. - № 10. - С. 86-88.

106. Целиакия у детей: диагностика и лечение [Текст] / И.Н. Захарова,

H.А. Коровина, Т.Э. Боровик // Consilium medicum. Педиатрия. - 2008. - №

I.-С. 20-25.

107. Целиакия: обзор литературы и случай из практики. Часть 1. [Текст] / A.J1. Красновский, JI.A. Бруцкая, А.А. Соколов, А.Е. Распопина // Российский мед. журнал. - 2011. - № 2. - С. 31-42.

108. Целиакия: обзор литературы и случай из практики. Часть 2. [Текст] / A.JI. Красновский, JI.A. Бруцкая, А.А. Соколов, А.Е. Распопина // Российский мед. журнал. - 2011. - № 3. - С. 41-44.

109. Чиковани, И.В. Клинико-морфологические особенности глютеновой энтеропатии у взрослых [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.47 / Чиковани Инна Вадимовна. - СПб., 2006. - 95 с.

110. Энхзул, Жаргал Кальциурия у детей при некоторых патологических состояниях [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08 / Энхзул Жаргал. -М., 2010.-96 с.

111. Янкина, Т.Н. Алгоритм реабилитации больных с целиакией [Текст] / Г.Н. Янкина, Е.И. Кондратьева // Вопросы детской диетологии. - 2012. - Т. 10, №2. - С. 17.

112. Acute experimental glomerulonephritis induced by the glomerulan deposition of circulating polymeric Ig A- concanavalin A complexes [Text] / J.C. Davin, C. Dechenne, J. Lombet [et al.] // Virchows Arch. - 1989. - Vol. 415. - P. 7-20.

113. All that scallops is not celiac disease [Text] / V.H. Shah, H. Rotterdam, D.P. Kotler [et al.] // Gastrointest. Endosc. - 2000. - Vol. 51. - P. 717-720.

114. An increase in circulating Ig A antibodies to gliadin in Ig A mesangial gbomerulonephritis [Text] / J. Laurent, A. Branellec, J.M. Heslan [et al.] // Am. J. Nephrol. - 1987. - Vol. 7. - P. 178-183.

115. Ansaldi, N. Le diagnosi di malattia celiaca: Castica clinica del. 1969 al. 1973 [Text] / N. Ansaldi, R. Santini, C. Barbera // Minerva Pediatr. - 1974. -Vol. 26 - P. 1737-1764.

116. Antibodies against synthetic deamidated gliadin peptides as predictors of celiac disease: prospective assessment in an adult population with a high pretest probability of disease [Text] / S. Niveloni, E. Sugai, A. Cabanne [et al.] // Clin. Chehem. - 2007. - Vol. 53. - P. 2186-2192.

117. Antibodies to gliadin endomysium and the tissue transglutaminase for the diagnosis of celiac disease [Text] / A. Vitoria [et al.] // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1999. - Vol. 29. - P. 571-574.

118. Antibody pattern in childhood celiac disease [Text] / G. Bottaro [et al.] // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1997. - Vol. 24. - P. 559-562.

119. Antigen Presentation to Celiac Lesion-Derived T Cell of 33 - Mer Gliadin Peptide Naturally Formed by Gastrointestinal Digestion [Text] / W. Qiao [et al.] // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173, № 3. - P. 1757-1762.

120. Apoptosis and peripheral blood lymphocyte depletion in celiac disease [Text] / A. Di Sabatino, S. D'Alo [et al.] // Immunology. - 2001. - Vol. 103. - P. 435-440.

121. Barratt, J. Patogenesis of IgA nephropathy [Text] / J. Barratt, J. Feehally, A.C. Smith // Seminar in Nephrology. - 2004. - Vol. 24, № 3. - P. 197-217.

122. Binder, H.J. Intestinal oxalate absorption [Text] / H.J. Binder // Gastroenterology. - 1974. - Vol. 67. - P. 441.

123. British Society of Gastroenterology Guidelines for the management of patients with celiac disease. - [Electronic resourse]. - 2002. - Access mode: www.bsg.org.uk. - The title screen.

124. Catassi, C. Screening of coliac disease [Text] / C. Catassi // Coliac Disease. Proceeding of the Seventh International Symposium on Coeliac Disease. - Tampere, 1996. - P. 23-33.

125. CD 28/ crLA 4 gene region on chromosome 2q33 confers genetic susceptibility to celiac disease [Text] / P. Holopainen, M. Arvas, P. Sistonen [et al.] // 8-th Internation Symposium on Coeliac Disease. - Castel Sant 'Elmo, Naples, 1999. - P. 53.

126. Celiac crisis is a rare but serious complication of celiace disease in adults [Text] / S. Jamma, A. Rubio-Tapia, C.P. Kelly [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. - Vol. 8/7. - P. 587-590.

127. Celiac disease and HLADQ in patients with IgA nephropathy [Text] / P. Collin, J. Syrjanen, J. Partanen [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 2572-2576.

128. Celiac Disease Working Group, FISPGHAN. Federation of International Societies of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition consensus report on celiac disease [Text] / A. Fasano, M. Araya, S. Bhatnagar [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2008. - Vol. 47/2. - P. 214-219.

129. Characteristics of Polymeric R-IgA Binding to Leukocytes in IgA Nephropathy [Text] / Kar Neng Lai, Loretta Y. Y. Chan, Sydney C.W. Tang [et al.] // J. Am. Soc Nephrol. - 2002. - Vol. 13. - P. 2309-2319.

130. Clinical presentation of celiac disease and the diagnostic accuracy of serologic markers in children [Text] / E. Lurz, U. Scheidegger, J. Spalinger [et al.] // Eur. Pediatr. - 2009. - Vol. 168/7. - P. 839-845.

131. Coeliac disease andmarkers of celiac disease latency in patients with primary Sjogren syndrome [Text] / S. Utanen, P. Collin, M. Korpela [et al.] // Amer. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94. - P. 1042-1046.

132. Coeliac disease case finding and diet monitoring by point-of-care testing [Text] / I.R. Korponay-Sazbo, T. Raivio, K. Laurila [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 22. - P. 729-737.

133. Collin, P. Autoimmune thyroid disorders and celiac disease [Text] / P. Collin, O. Halstron [et al.] // Europ. J. Endocrinol. - 1994. - Vol. 130. - P. 137140.

134. Coppo, R. Dietary Antigens and Primary Immunoglobulin A Nephropathy [Text] / R. Coppo, A. Amore, D. Roccatelbo // J. Am. Soc. Nephrol. - 1992. -Vol. 2. - P. 173-180.

135. Dickey, W. Identification of coeliac disease in primary care UK [Text] / W. Dickey, S.A. McMillan, D.F. Hughes // Scand. J. Gastroenterol. - 1998. -Vol. 33. - P. 491-493.

136. Dobbins, J.W. Effect of bile salts and fatty acids on the colonic absorption of oxalate [Text] / J.W. Dobbins, H.J. Binder // Gastroenterology. - 1976. - Vol. 70. - P. 1096.

137. Dockter, C. Zoliakie-Diagnose und therapie [Text] / C. Dockter // Zeit.-Schr. Allgemeinmed. - 1980. - Bd. 56, № 14. - S. 980-984.

138. Douglas, A.P. The binding of a glycopeptide component of wheat gluten to intestinal mucosa of normal and celiac human subjects [Text] / A.P. Douglas // Clin. Chem. Acta. - 1976. - Vol. 73. - P. 357-361.

139. Duggan, J.M. Coeliac disease: the great imitator [Text] / J.M. Duggan // MJA. - 2004. - Vol. 180. - P. 524 -526.

140. Endoscopic demonstration of loss of duodenal folds in diagnostic of celiac disease [Text] / E. Brocchi, G.R. Corazza, G. Caletti [et al.] // N. Engl. J. Med. -1988.-Vol. 319.-P. 741-744.

141. Enhanced Expression of the CD71 Mesangial IgAl Receptor in Berger Disease and Henoch-Schnnlein Nephritis: Association between CD71 Expression and IgA Deposits [Text] / E. Haddad, I.C. Moura [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol. 14. - P. 327-337.

142. Enteropathie en gluten chez l'enfant [Text] / P. Chapoy, F. Elbaz, R. Bernard [et al.] // La nouvelle presse medicale. - 1971. - Vol. 10. - P. 325 -327.

143. Evans, K.E. Changing patterns of celiac serology requests [Text] / K.E. Evans, A.R. Malloy, D.A. Gorard // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2009. - № 29/10. - P. 1137-1142.

144. Falchuk, Z. Predominance of histocompatibility antigen HLA- B8 in patients with glutensensitive enteropathy [Text] / Z. Falchuk, G. Rpgentine, W. Strober//J. Clin. In. vest. - 1972. - Vol. 51. - P. 1602.

145. Farrell, R.J. Celiac sprue [Text] / R.J. Farrell, C.P. Kelly // New Engl. J. Med. -2002. - Vol. 346/3. - P. 180-188.

146. Farstad, I.N. Gastrointestinal intraepithelial lymphocytes and T cell lymphomas [Text] / I.N. Farstad, K.E. Ludin // Gut. - 2003. - Vol. 52/2. - P. 163-164.

147. Follow-up of patients positive in reticulin and gliadin antibody tests with normal small bowel biopsy findings [Text] / P. Collin, H. Heiin, M. Maki [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 28. - P. 595-598.

148. Forsdyke, D.R. Role of complement in the toxicity of the dietary legumes [Text] / D.R. Forsdyke // Med. Hypotheses. - 1978. - Vol. 4. - P. 97-100.

149. Gastrointestinal manifestations of hyperparathyroidism [Text] / J.J. Eversmann, R.G. Farmer, C.H. Brown [et al.] // Arch. Internal. Med. - 1967. -Vol. 119.-P. 605.

150. Gastrointestinal T cell lymphoma: predominant cytotoxic phenotypes, including alpha/beta, gamma/delta T cell and natural killer cells [Text] / A. Katoh, K. Ohshima, M. Kanda [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2000. - Vol. 39(1/2). - P. 97-111.

151. Genome search in celiac disease [Text] / L. Grecol, G. Corazza, M. Babzan [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62/3. - P. 669-675.

152. Gluten induces an intestinal cytokine response strongly dominated by interferon gamma in patients with celiac disease [Text] / E. Nilsen, F. Jahnsen, K. Lundin [et al.] // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115. - P. 551-563.

153. Gluten-sensitive enteropathy in childhood [Text] / S. Auricchio, L. Greco, R. Troncone // Pediatr. Clin. North Amer. - 1988. - Vol. 35. - P. 87-157.

154. Goldstein, N.S. Proximal small-bowel mucosal villous intraepithelial lymphocytes [Text] / N.S. Goldstein // Histopathology. - 2004. - Vol. 44. - P. 199-205.

155. Green, P. Coeliac disease [Text] / P. Green, B. Jabli // Lancet. - 2003. -Vol. 362/9381. - P. 383-391.

156. Green, P.H. Diagnosis of coeliac disease [Text] / P.H. Green, K. Rostami, M.N. Marsh // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 19, № 3. - P. 389-400.

157. Grunter, R. Coeliak-Keimik und Pathogenes [Text] / R. Grunter, N. Stern // Mschr. Kinderheiek. - 1980. - Bd. 128, H. 3. - S. 109-117.

158. Hauser, D.S. Mayo Clinic Gastroenterology and Hepatology Board Review [Text] / D.S. Hauser, Pardi, J.J. Poterucha. - London: Informa Healthcare, 2008. - 528 p.

159. Hayat, M. Quantitation of intraepithelial lymphoyctes in human duodenum: what is normal? [Text] / M. Hayat, A. Cairns [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol. 55. - P. 393-395.

160. High frequency of antigliadin antibodies and absence of antireticulin and antiendomysium antibodies in patients with ulcerative colitis [Text] / K. Kull [et al.] // J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 34, № 1. - P. 61-65.

161. High prevalence of silent celiac disease in preshool children screened with IgA/IgG antiendomysium antibodies [Text] / I.R. Korponay-Szabo [et al.] // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1999. -Vol. 28, № 1. - P. 26-30.

162. HLA-DR3 and DR7 in celiac disease: Immunogenetic and clinical aspect [Text] / M. De Marchi, A. Carbonara, N. Ansaldi [et al.] // Gut. - 83. - Vol. 24, № 8. - P. 706-712.

163. Hobert, J. Praktische problems der zoliakiebehandlung [Text] / J. Hobert // Ernarungsforschung. - 1979. - Bd. 24, H. 5. - S. 149-151.

164. Hue, S. Monteiro RC A direct role for NKG2D/ MIC interaction in villous atrophy during celiac disease [Text] / S. Hue, J.J. Mention // Immunity. - 2004. -Vol. 21/3. - P. 367-377.

165. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease [Text] / W. Dieterich, T. Ehnis, M. Bauer [et al.] // Nature Med. - 1997. -Vol. 3. - P. 797-801.

166. Ig A antibodies to dietary antigens and bectinbinding Ig A in sera from Italian, Australian and Japanese Ig A nephropathy patients [Text] / R. Coppo, A. Amore, D. Roccatelbo [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 1991. - Vol. 17. - P. 480-487.

167. Ig A - antigliadin antibodies in children with Ig A mesangial gbomerulonephritis [Text] / J. Rodriguez-Soriano, A. Arrieta, A. Vallo [et al.] // Lancet. - 1988. - Vol. 1. - P. 1109-1110.

168. Ig A- antigliadin antibodies in Ig A mesangial nephropathy (Berger's disease) [Text] / A. Fornasieri, P.A. Sinico, P. Maldifassi [et al.] // Br. Med. J. -1988.-Vol. 295.-P. 78-80.

169. Increased density of jejunal gammadelta+Tcells in patients having normal mucosa-marker of operativ autoimmune mechanisms [Text] / S. Iltanen, K. Holm, P. Laippala [et al.] // Autoimmunity. - 1999. - Vol. 29, № 3. - P. 179187.

170. Interferon alpha drives T cell- mediated immunopatholögy in the intestine [Text] / G. Monteleone, S. Pender, N. Wathen [et al.] // Eur. J. Immunol. -2001. - Vol. 31. - P. 2247-2255.

171. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease [Text] / J.J. Mention, M. Ben Ahmed, B. Bègue [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125/3. - P. 730-745.

172. Interleukin 18 and associated markers of celiac disease [Text] / V. Salvati, T. Mac Donald [et al.] // Gut. - 2002. - Vol. 50. - P. 186-190.

173. Intestinal Lymphoma Study Group [Text] / S. Daum, D. Weiss, M. Hummel [et al.] // Gut. - 2001. - Vol. 49/6. - P. 804-812.

174. Intestinal Oxalobacter formigenes colonization in calcium oxalate stone formers and its relation to urinary oxalate [Text] / S.A. Troxel, H. Sidhu, P. Kaul [et al.]//J. Endourol. - 2003. -Vol. 17/3.-P. 173-176.

175. Kaukinen, K. Natural history of celiac disease [Text] / K. Kaukinen, P. Collin, M. Maki // Pediatr. Adolesc. Med. - 2008. - Vol. 12. - P. 12-17.

176. Kavin, H. Adult coeliac disease in South Africa. An analysis of 20 cases emphasizng atypical presentations [Text] / H. Kavin // S. Afr. Med. J. - 1981. -Vol. 59. - P. 628-632.

177. Kondoh, H. Jacalin, a jackfruit lectin, precipitates lg Al but not Ig A2 subclass on gel diffusion reaction [Text] / H. Kondoh, K. Kobayashi, T. Kajii // J. Immunol. Methods. - 1986. - Vol. 80. - P. 171-173.

178. Lebenthal, E. Childhood celiac disease - a Reappraisal [Text] / E. Lebenthal, D. Branski // J. Pediatr. - 1981. - Vol. 98. - P. 685-690.

179. Logan, R.F. Problems and pitfalls in epidemiological studies of celiac disease [Text] / R.F. Logan, S. Auricchio, J.K. Visakorpi // Common food intolerances: Epidemiology of celiac disease. - Basel: Karger, 1992. - P. 14-24.

180. Lorenzsonn, V. In vivo responses of rat intestinal epithelium to intrabuminal dietary lectins [Text] / V. Lorenzsonn, W.A. Olsen // Gastroenterology. - 1982. - Vol. 82. - P. 839-848.

181. Malattia celiac e deficit staturale [Text] / G. Magazzu, C. Sferlazzas, C. Ruggeri [et al.] // Pediatr. Med. Chir. - 1984. - Bd. 6, № 1. - P. 115-120.

182. Marsh, M.N. Crowe PT Morfology of the mucosal lesion in gluten sensitivity [Text] / M.N. Marsh // Baillieres Clin. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 9. - P. 273-293.

183. Marsh, M.N. Mucosal pathology in gluten sensitivity [Text] / M.N. Marsh // Celiac dsease. - Oxford: Blackwell Scientific, 1992. - P. 136-191.

184. Massey, LK. Dietary influences on urinary oxalate and risk of kidney stones [Text] / L.K. Massey // Front Biosci. - 2003. - Vol. 8. - P. 584-594.

185. Mc Manus, R. Celiac disease - the villain unmasked [Text] / R. Mc Manus, P. Kelleher // New Eng. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 2573-2574.

186. McGowan, K.E. The changing face of childhood celiac disease in north america: impact of serological testing [Text] / K.E. McGowan, D.A. Castiglione, J.D. Butzner// Pediatrics. - 2009. - Vol. 124. - P. 1572-1578.

187. Meeuwisse, G.W. Diagnostic criteria in celiac disease [Text] / G.W. Meeuwisse // Acta Paediatr Scand. - 1970. - Vol. 59. - P. 461-463.

188. Meijer, J.W.R. Small intestinal biopsies in celiac disease: duodenal or jejunal [Text] / J.W.R. Meijer, P.J. Wahab, CJ.J. Mulder // Virchows Arch. -2003. - Vol. 442. - P. 124-128.

189. Mention, J.J. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease [Text] / J.J. Mention, B. Begue // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125/3. - P. 730-745.

190. MHC class I genes confer protection from celiac disease in early childhood but not in adults [Text] / H. Vogelsang, S. Panzer, G. Fischer [et al.] // 8-th Internation Symposium on Coeliac Disease. - Castel Sant 'Elmo: Naples, 1999. - P. 57.

191. Mittal, R.D. Gut- inhabiting bacterium Oxalobacter formigenes: role in calcium oxalate urolithiasis [Text] / R.D. Mittal, R. Kumar // J. Endourol. -2004.-Vol. 18/5.-P. 418-424.

192. Nagy, J. Antibodies to dietary antigens in Ig A nephropathy [Text] / J. Nagy, H. Scott, P. Brandtzaeg // Cbin. Nephrol. - 1988. - Vol. 29. - P. 275-279.

193. Natural history of antibodies to deamidated gliadin peptides and transglutaminase in early childhood celiac disease [Text] / E. Liu, M. Li, L. Emery [et al.] // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2007. - Vol. 45. - P. 293-300.

194. Natural killer - like T - cell lymphoma of the small intestine with a distinct immunophenotype and lack of association with Gluten-sensetive enteropathy [Text] / C.M. Yuan, S. Stein, J.H. Glick [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2003. - Vol. 127/3. - P. 142-146.

195. NIH Consensus Dm evelopment Conference on Celiac Disease [Text] // NIH Consens State Sei Statements. - 2004. - Jun 28-30, № 21/1. - P. 1-23.

196. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition [Text] / I.D. Hill, M.H. Dirks, G.S. Liptak [et al.] // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2005. - № 40/1. - P. 1-19.

197. Oxalate degradation by intestinal lactic acid bacteria in dogs and cats [Text] / J.S. Weese, H.E. Weese, L. Yuricek [et al.] // Vet. Microbiol. - 2004. -Vol. 101/3. - P. 161-166.

198. Radioimmunoassay to detect antitransglutaminase autoantibodies is the most sensitive and specific screening method for celiac disease [Text] / M. Bonamico, A. Tiberti [et al.] // Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - P. 1536-1540.

199. Réévaluation of duodenal endoscopic markers in the diagnosis of celiac disease [Text] / M.T. Bardella, G. Minoli, F. Radaelli [et al.] // Gastrointest. Endosc. - 2000. - Vol. 51. - P. 714-716.

200. Richard, J. Celiac sprue [Text] / J. Richard, P. Ciazan // New Engl. J. Med. -2002.-Vol. 346.-P. 180-188.

201. Roma, E. Changing pattern in the clinical pre sentetion of childhood celiac disease: a 30-year study [Text] / E. Roma, J. Panayiotou, H. Karantana // Digestion. - 2009. - Vol. 80. - P. 185-191.

202. Romaldini, C.C. Study of serum antibody antigliadin of the immunoglobulin-A class in celiac disease [Text] / C.C. Romaldini, D. Barbieri // Arg. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 34, № 4. - P. 254-261.

203. Saunders, D.R. Regional differences in oxalate absorption by rat intestine: evidence for excessive absorption by the colon in steatorrhea [Text] / D.R. Saunders, J. Sillery, G.B. McDonald // Gut. - 1975. - Vol. 16. - P. 543.

204. Scalloped valvulae conniventes: An endoscopic marker of celiac sprue [Text] / M. Jabbari, G. Wild, C.A. Goresky [et al.] // Gastroenterology. - 1988. -Vol. 95. - P. 1518-1522.

205. Serum IgA antiendomysium antibody titres as a marker of intestinal involment and diet compliance in adult celiac sprue [Text] / C. Sategna -Guidetti, R. Pulitano, S. Grosso [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 17. - P. 123-127.

206. Significance of unsuspected celiac disease detected at endoscopy [Text] / P.H. Green, E. Shane, H. Rotterdam [et al.] // Gastrointest. Endosc. - 2000. -Vol. 51. - P. 60-65.

207. Simila, S. Cutaneus vasculitis as a manifestation of Coeliac Disease [Text] / S. Simila, J. Kokkonen, M. Kalioinen // Acta Pediatr. Scand. - 1982. - Vol. 71, № 6. - P. 1051 -1054.

208. Smith, A.D. A prospective endoscopic study of scalloped folds and grooves in the mucosa of the duodenum as signs of villous atrophy [Text] / A.D. Smith, I. Graham, J.D. Roose // Gastrointest. Endosc. - 1998. - Vol. 47. -P. 461-465.

209. Specific binding of gliadin to rat mesangial cell in culture [Text] / A. Amore, S.N. Emancipator, R. Coppo [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. -1988.-Vol. 3.-P. 524.

210. Stauffer, J.Q. Hyperoxaluria and calcium oxalate nephrolithiasis after jejunoileal bypass [Text] / J.Q. Stauffer // Am. J. Clin. Nutr. - 1977. - Vol. 30. -P. 64-71.

211. Stevens, F.M. The endoscopic demonstration of celiac disease [Text] / F.M. Stevens, C.F. McCarthy//Endoscopy. - 1976. - P. 177-180.

212. Stockert, R.J. Ig A interaction with the asiabogbycoprotein receptor [Text] / R.J. Stockert, M.S. Kressner, J.C. Collins // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. -1982. - Vol. 79. - P. 6229-6235.

213. Sturges, R.P. Cereal chemistry molecular biology and toxicity in celiac disease [Text] / R.P. Sturges // Gut. - 1991. - Vol. 32/9. - P. 1055-1060.

214. Time does responses of celiac mucosae to graded oral challenges with Frazer's fraction III of gliadin [Text] / M.N. Marsh, D.E. Loft, V.G. Garner [et al.] // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1992. - Vol. 4. - P. 667-673.

215. Tribole, E. Celiac sprue [Text] / E. Tribole, C. Kupper, M. Pietron // New Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347/6. - P. 446-448.

216. Troncone, R. Latent celiac disease in Italy [Text] / R. Troncone // Acta Pediatr. - 1995. - Vol. 84. - P. 1252-1257.

217. Tursi, A. Immuno privileged status of the liver is controlled by Tolllike receptor 3 signalling [Text] / A. Tursi, G. Brandimarte // J. Clin. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 36, № 1. - P. 13-17.

218. Undiagnosed Coeliac Disease Is Common in Finnish Adults [Text] / K.L. Kolho [et al.] //Am. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 93/12. - P. 1280-1283.

219. Unsuspected celiac disease diagnosed by endoscopic visualization of duodenal buld micronodules [Text] / E. Brocchi, G.R. Corazza, G. Brusco [et al.] // Gastrointest. Endosc. - 1996. - Vol. 44. - P. 610-611.

220. Upper gastrointestinal endoscopy can be a reliable screening tool for celiac sprue in adults [Text] / G. Magazzi, M. Bottari, G. Tuccari [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 1994. - Vol. 19. - P. 255-257.

221. Urinary oxalate levels and the urolithiasis [Text] / C. Kwak, H.K. Kim, E.C. Kim [et al.] // Eur. Urol. - 2003. - Vol. 44/4. - P. 475-481.

222. Usefulness of videoduodenoscopy and vital dye staining as indicators of mucosal atrophy of celiac disease: Assessment of interobserver agreement [Text] / S. Niveloni, A. Fiorini, R. Dezi [et al.] // Gastrointest. Endosc. - 1998. -Vol. 47. - P. 223-229.

223. Visakorpi, J. Frequency and nature of relapses in chi suffering from the malabsorbtion syndrom with gluten intolerance [Text] / J. Visakorpi, P. Kuitunen, E. Savilahti // Acta pediatr. Scand. - 1970. - Vol. 59. - P. 481-486.

224. Visakorpi, J.K. Criteria for diagnosed of coeliac disease [Text] / J.K. Visakorpi // Arch. dis. child. - 1990. - Vol. 77. - P. 891-894.

225. Visakorpi, J.K. Die Spatmanifestation and Spatdiagnostik bei Celiakie [Text] / J.K. Visakorpi // Padiatr. und Patol. - 1972. - Bd.7 - S. 27-34.

226. Walker-Smith, J.A. Revised criteria for diagnosis of celiac disease. Report of the Working Group of European Society Of Paediatric Gastroenterology and Nutrition [Text] / J.A. Walker-Smith // Arch. Dis. Chid. - 1990. - Vol. 65. - P. 909-911.

227. Watson, R.G. Intra-epithelial T cells in celiac disease [Text] / R.G. Watson, S.D. Johnston // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 16/10. -P. 957-958.

228. Weinstein, W.M. Latent celiac sprue [Text] / W.M. Weinstein // Gastroenterology. - 1974. - Vol. 66. - P. 489-493.

229. WGO-OMGE. Practical guideline. Celiac disease [Text] // World Gastroenterol News. - 2005. - № 10. - P. 1-8.

230. World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines. Celiac Disease / J. Bai, E. Zeballos, M. Fried [et al.]. - World Gastroenterology Organisation, 2007.-31 p.

231. Young, W.F. 110 children with celiac disease. 1950-1969 [Text] / W.F. Young, E.M. Pringle // Arch. Dis. Child. - 1971. - Vol .46. - P. 421-436.