Скрининг населения центрального региона России на антитела класса IgA к тканевой трансглутаминазе и применение данного метода обследования для диагностики целиакии у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Стройкова, Марина Владимировна

• Стройкова, Марина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стройкова, Марина Владимировна

Введение.

Глава 1. Цслиакия: эпидемиология, патогенез и лечебно-диагностическая тактика (обзор литературы).

1.1. Историческая справка.

1.2. Эпидемиология.

1.3. Этиология и патогенез.

1.3.1. Современное понимание механизма развития токсичности злаковых.

1.3.2. Связь генов главного комплекса гистосовместгшости и заболевания целиакией

1.3.3. Тканевая трансглютаминаза - аутоантиген.

1.3.4. Интраэпителиалъные лимфоциты.

1.4. Классификация и клинические проявления.

1.4.1. Классификация.

1.4.2. Клинические проявления.

1.4.3. Осложнения.

1. 4.4. Ассоциированные с целиакией заболевания.

1.5. Диагноз и дифдиагноз.

1.5.1. Диагноз.

1.5.2. Дифференциальная диагностика целиакии.

1.6. Лабораторные критерии диагноза целиакии.

1.6.1. Серологические исследования.

1.6.1.1. Антиглиадиновые антитела.

1. 6.1.2. Роль тканевых аутоантител в диагностике целиакии.

1. 6.1.2.1. Ретикулиновые, эндомизиальные, еюнальные антитела.

1.6.1.2.2. Антитела против тканевой трансглутаминазы.

1.6.2. Роль морфологического исследования биоптатов тонкой кишки в диагностике целиакии.

1.6.2.1.Морфологическая оценка гистопрепаратов.

1. 6.2.1.1 .Увеличение числа интраэпителиальных лимфоцитов.

1.6.2.1.2. Провоспалительные клетки в собственной пластинке.

1.6.2.1.3. Морфологические изменения ворсинок тонкой кишки, крипт и энтероцитов.

1.6.2.2. Marsh- критерии.

1.7. Лечение и наблюдение за больными, страдающими целиакией.

1.7.1. Лечение типичной и малосимптомной целиакии.

1.7.1.1. Запрещенные продукты.

1.7.1.2. Разрешенные продукты.

1.7.1.3. «Скрытое» содержание глютена.

1.7.2. Лечение рефрактерной целиакии.

1.7.3. Дополнительная медикаментозная терапия.

1.7.4. Диспансерное наблюдение.

1.8.Показания для обследования на целиакию.

1.9.Популяционные исследования на целиакию.

Собственные исследования.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Скрининг доноров крови на антитела к тканевой трансглутаминазе.

2.1.1. Характеристика обследованных.

2.1.2. Проведение серологического исследования.

2.1.3. Дополнительное обследование доноров с повышенным уровнем IgA к тканевой трансглутаминазе.

2.1.3.1. Клиническое обследование.

2.1.3.2. Гистологическое исследование слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

2.2. Определение антител к тканевой трансглутаминазе для диагностики целиакии у детей и взрослых.

2.2.1. Характеристика обследованных.

2.2.2. Серологическое обследование.

2.2.3. Гистологическое исследование слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у детей и взрослых с повышенным уровнем IgA к ТТ.

2.3. Организация исследования.

2.4 Статистический анализ.

Глава 3. Результаты сероэпидемиологического исследования.

3.1. Выявление антител к тканевой трансглутаминазе у доноров.

3.2. Результаты дополнительного обследования доноров с повышенным уровнем IgA к тканевой трансглутаминазе.

3.2.1. Клиническое обследование доноров с положительным результатом исследования на IgA к ТТ.

3.2.2. Гистологическое исследование слизистой оболочки deenadijamunepcmnoti кишки у доноров с повышенным уровнем IgA к ТТ.

Глава 4. Результаты обследования на IgA к тканевой трансглутаминазе детей и взрослых из городских поликлиник и стационаров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Скрининг населения центрального региона России на антитела класса IgA к тканевой трансглутаминазе и применение данного метода обследования для диагностики целиакии у детей»

Актуальность проблемы.

Целиакия (coeliakia; греч.: koilikos - кишечный, страдающий расстройством кишечника; синонимы: глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия, нетропическая спру, болезнь Ги-Гертера-Гейбнера, англ. - coeliac disease; шифр по МКБ-10: К 90.0) -хроническая генетически детерминированная аутоиммунная Т-клеточно-опосредованная энтеропатия, характеризующаяся стойкой непереносимостью специфических белков эндосперма зерна некоторых злаковых культур с развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки и связанного с ней синдрома мальабсорбции (Бельмер С.В., Мухина Ю.Г. и др., 2005).

До недавнего времени целиакия считалась редким заболеванием. Ее распространенность, оцененная по клиническим данным, составляет 1 на 1000-10000 человек (Mylotte М. et al, 1973; Van Stikum J. Et al, 1982; Logan R.F.A. et al, 1986). Исследования с использованием серологических и гистологических методов определили распространенность целиакии в отдельных странах значительно выше, а именно 1 на 100 -200 человек (Maeki М. et al, 2003; Shahbazkhani В. et al, 2003; Tomassini A. et al, 2004; Tatar G. et al, 2004; Ertekin V. et al, 2005). В литературе дебатируется вопрос о возрасте, в котором следует проводить скрининг, но нет данных о скрининге когорт - возрастных групп 20-40-60 лет, а так же указывается на необходимость скрининга в возрасте 2 года и в 40 лет (Gasbarrini G.et al, 2001; Mulder C.J.J, Bartelsman J.F.W.M, 2005). Эпидемиологические исследования на территории России до сих пор не проводились, и сведения о распространенности целиакии у детей и взрослых отсутствуют.

Болезнь продолжает привлекать внимание исследователей в связи с вариабельностью проявлений и угрозой серьезных осложнений. Риск развития рака у пациентов с целиакией повышен в 2 раза, некоторых гастроинтестинальных карцином в 10 раз, лимфом - в 28 раз (Asking J. et al, 2002; Brousse N. et al, 2005). Кишечная мальабсорбция может быть причиной снижения костной плотности, развития метаболической остеопатии и остеопороза (Corazza G.R. et al, 2005).

При типичном течении заболевание начинается в раннем детском возрасте и при отсутствии лечения приводит к тяжелому состоянию ребенка из-за физического истощения, а также из-за дефицита микроэлементов и витаминов. Часто имеют место случаи атипичного и моносимптомного течения болезни, которые могут проявляться в любом возрасте — от детского до пожилого (Zimmer К-Р, 1999; Fasano A, Catassi С, 2001).

Из-за отсутствия неинвазивных скрининговых методов диагностики большое число случаев болезни у детей остается нераспознанным. При этом качество жизни больных значительно страдает. Выявление больных целиакией среди пациентов групп риска является в настоящее время одной из важных задач практической медицины, и, в частности, педиатрии (Рябчук Ф.Н. и др., 2004; Mulder С J.J. et al, 2005). Своевременное введение безглютеновой диеты предупреждает развитие серьезных осложнений.

Современный подход к диагностике целиакии у детей заключается в проведении ряда исследований на фоне глютенсодержащей диеты. К таким необходимым исследованиям относятся определение антител к глиадину и эндомизиуму, а так же гистологическое исследование биоптата тонкой кишки, результаты которого в западных странах принято стандартизировать по Marsch - критериям (Marsh M.N, 1992). Данные стандарты диагностики приняты Европейским обществом педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGAN) в Будапеште в 1990 году.

Как главный аутоантиген при целиакии идентифицирована тканевая трансглутаминаза (ТТ) (Dieterich W. et al, 1997). Тест для выявления IgA к ТТ обладает высокой чувствительностью и специфичностью (Amin М, Mothes Т. et al, 1999). Метод неинвазивен и прост в исполнении. В связи с этим данный вид обследования на целиакию у детей активно применяется зарубежом (Chan A.W. et al, 2001; Lock R.J. et al, 2004). В России исследование антител к ТТ широко не используется, и место данного лабораторного теста в первичном скрининге и диагностике целиакии у детей до сих пор не определено.

Цель и задачи исследования

Цель работы: Повышение качества оказания медицинской помощи детскому и взрослому населению путем внедрения в клиническую практику современного метода лабораторной диагностики для своевременного выявления больных целиакией. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Получить данные о частоте выявления IgA к ТТ у населения Рязанского региона с использованием современной диагностической методики ELISA.

2. Выявить пациентов с повышенным уровнем IgA к ТТ среди больных с заболеваниями, входящими в группу риска по целиакии.

3. Разработать диагностический алгоритм при подозрении на целиакию у детей.

Научная новизна

На основании сероэпидемиологического исследования впервые получены сведения об уровне IgA к ТТ у населения на территории центра России. Приведены сравнительные данные распространенности IgA к ТТ в возрастных группах доноров. Проанализированы результаты обследования на IgA к ТТ 256 детей. В данную группу входили дети с заболеваниями, имеющими повышенный риск ассоциации с целиакией, дети с хронической дисфункцией кишечника, острым гастроэнтероколитом и лямблиозом, обследовано так же 78 взрослых пациентов. Получены данные гистологического исследования слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки пациентов с повышенным уровнем антител к ТТ. Разработан алгоритм диагностики целиакии у детей.

Практическая значимость

Выполненные исследования позволили впервые в Рязани внедрить в практику новый современный неинвазивный тест для определения IgA к тканевой трансглутаминазе, присутствие которых характерно для заболевания целиакией. Применение данного метода обследования пациентов из групп риска по целиакии позволяет определить лиц, которые нуждаются в дальнейшем углубленном обследовании. В результате работы описаны три новых случая болезни у детей. Впервые получены сведения о высокой частоте повышенной концентрации IgA к ТТ у населения в России, что указывает на наличие большого числа до сих пор неизвестных пациентов, нуждающихся в квалифицированном обследовании на целиакию.

Внедрение результатов работы в практику

Методика определения антител к тканевой трансглутаминазе освоена в Рязанском филиале ФНКЦ ДГОИ и в ОДКБ, где данное исследование применяется для диагностики целиакии с 2002 года.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции сотрудников клинического и лабораторного отделов Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ 20.10.2006.

Публикации

По теме диссертации опубликовано четыре печатные работы и составлено информационное письмо для врачей.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы. Объем работы составляет 106 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 4 рисунками. Список литературы включает 190 источников (3 отечественной и 187 зарубежной литературы).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Стройкова, Марина Владимировна

Практические рекомендации

1. Пациентам, имеющим симптомы, характерные для типичной или атипичной целиакии (хроническая диарея, задержка физического развития, потеря веса, низкорослость, бесплодие неясной этиологии, анемия, резистентная к терапии препаратами железа), следует проводить серологическое обследование на IgA к тканевой трансглутаминазе.

2. При положительном результате исследования необходимо гистологическое исследование слизистой тонкой кишки и дополнительное серологическое обследование на IgA и IgG антиглиадиновые антитела. В случае выявления типичных для целиакии гистологических изменений безглютеновая диета назначается пожизненно. В случае отрицательного результата гистологии имеет значение результат исследования на антиглиадиновые антитела - если их концентрация так же нормальная, и клиническая картина типичной целиакии отсутствует, рекомендовать продолжать глютенсодержащее питание и обследовать пациента повторно. Если наряду с повышением концентрации антител к ТТ концентрация аптиглиадиновых антител так же повышена и/или имеется клиника острого периода типичной целиакии следует рекомендовать безглютеновую диету и далее проведение глютеновой нагрузки с повторным обследованием пациента.

3. Необходимо интенсифицировать поиск пациентов, страдающих целиакией. Для этого население и лечащие врачи должны быть шире информированы о клинических проявлениях и методах диагностики целиакии.

4. Необходима организация референсного центра, где при подозрении на целиакию изготовление и консультация гистопрепаратов будет проводиться с соблюдением методик, которые позволяют стандартизировать заключение по Marsh-критериям.

63

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стройкова, Марина Владимировна, 2007 год

1. С.В. Бельмер, Ю.Г. Мухина, Т.В. Гасилина, Т.И. Корнеева и др. Рабочий протокол диагностики и лечения целиакии у детей. Детская гастроэнтерология 2005;1:38-46.

2. Gee SJ. On the coeliac affection (цитировано по 76.). St.Bartholomews Rep. 1888;24:17-20

3. Benecke R. Ueber die Spruekrankheit (Aphthae tropicae) (цитировано no 39.). Verh Dtsch Ges Pathol 1910;14:132.

4. Haas S.V. Celiac disease, its specific treatment and cure without nutritional relapse (цитировано no 39.). JAMA 1932;99:448-452.

5. Dicke WK. Investigation of the harmful effects of certain types of cereal on patients with celiac disease |doctoral thesis. (цитировано но 39]). University of Utrecht, the Netherlands, 1950.

6. Van de Kamer JH, Weyers HA, Dicke WK. Coeliac disease 4. An investigation into the injurious constituents of wheat in connection with their action on patients with celiac disease (цитировано no 39.). Acta Paediatr Scand 1953;42:223-231.

7. Dicke WK, Weijers IIA, van de Kamer JH. Coeliac disease. The presence in wheat of a factor having a deleterious effect in cases of coeliac disease (цитировано no 32.). Acta Paediatr 1952;42:34-42.

8. Palley LM. Observations on the aetiology of idiopathic steatorrhoea (цитировано no 39.). Brmed J 1954:2:1318-1321.

9. Zimmer KP. Zoeliakie. Monatsschr Kinderheilkd 1999;147:60-72.

10. Wieser H. The precipitation factor in celiac disease. Clin Gastr 1995; 9:191-210.

11. Dieterich W, Ehnis 'Г, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, Schuppan D. Identiflkation of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997;3:797-801.

12. Davidson LSP, Fountain JR. Incidence of sprue syndrome with some observation on the natural history (цитировано no 13.). BMJ 1950;1:1157-1161.

13. Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology 2001;120:636-651.

14. Mylotte M, Egan-Miichell B, McCarthy CF, McNicholl B. Incidence of celiac disease in the west of Ireland (цитировано no 13.). BMJ 1973;1:703-705.

15. Logan RFA, Rifkling EA, Busuttil A, Gimous HM, Ferguson A. Prevalence and «incidence» of celiac disease in Edinburgh and the Lothian Region of Scotland. Gastroenterology 1986;90:334-342.

16. Van Stikum J, Baerlocher K, Fanconi G, Gugler E, Scmerling DH. The incidence of coeliac disease in children in Switzerland (цитировано no 13.). Helv Paediatr Acta 1982;37:421-430.

17. Ertekin V, Selimogly MA, Kardas F, Aktas E. Prevalence of Celiac Disease in Turkish Children. J Clin Gastroenterol. 2005;39:689-91.

18. Gursoy S, Guven K. Simsek T, Yurci A, Torun E, Кос N, Patirogly ТЕ, Ozbakir O, Yucesoy M. The prevalence of unrecognized adult celiac disease in Central Anatolia. J • Clin Gastroenterol. 2005;39:508-511.

19. Tatar G, Elsurer R, Simsek H, Balaban YH, Hascelik G, Ozcebe OI, Buyukasik Y, Sokmensuer C. Screening of tissue transglutaminase antibody in healthy blood donors for celiac disease screening in the Turkish population. Dig Dis Sei. 2004;49:1479-1484.

20. Maki M, Mustalachti 1С Kokkonen J, Kulmala P, Haapalati M, Karttunen T, Ilonen J, Laurila K, Dahlbom J, Hansson T, Hopfl P, Knip M. Prevalence of Celiac disease among children in Finland. N Engl J Med. 2003; 348:2517-2524.

21. Hill I, Fasano A, Schwartz R, Counts D, Glock M, Horvath K. The prevalence of celiac disease in at-risk groups of children in the United States. J of Pediatrics 2000; 136:8690.

22. Not T, Horvath K, Hill JD, Partanen J, Hammed A, Magazzu G, Fasano A. Celiac Disease Risk in the USA: High Prevalence of Antiendomysium Antibodies in healthy . Blood Donors. Scancl. J Gastr 1998;33:494-498.

23. Shahbazkhani B, Malekzadeh R, Sotoudeh M, Moghadam KF, Farhadi M, Ansari R, Elahyfar A, Rostami 1С High prevalence of celiac disease in apparently healthy Iranian blood donors. Eur J of Gastroenterol Hepatol 2003;15:475-478.26