Ранняя диагностика и мониторинг ретинопатии недоношенных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, кандидат медицинских наук Трифаненкова, Ирина Георгиевна

• Трифаненкова, Ирина Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трифаненкова, Ирина Георгиевна

Введение

ОГЛАВЛЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Этиологические факторы и патогенетические механизмы развития ретинопатии недоношенных

1.2. Современная классификация ретинопатии недоношенных

1.3. Основные принципы ранней диагностики ретинопатии недоношенных

1.4. Применение цифровых методов в диагностике ретинопатии недоношенных

1.5. Особенности электрофизиологических показателей при ретинопатии недоношенных

1.6. Оптическая когерентная томография в диагностике ретинопатии недоношенных

Резюме

ГЛАВА 2. Материалы и методы клинических исследований

2.1. Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы офтальмологического обследования

2.3. Программное обеспечение клинического и статистического анализов

ГЛАВА 3. Результаты диагностического цифрового мониторинга ранних стадий ретинопатии недоношенных

3.1. Результаты цифрового динамического мониторинга при преретинопатии

3.2. Результаты цифрового динамического мониторинга при I стадии РН

3.3. Результаты цифрового динамического мониторинга при II стадии РН

3.4. Результаты цифрового динамического мониторинга при III стадии РН

3.5. Результаты цифрового динамического мониторинга при задней агрессивной РН

3.6. Статистический анализ морфометрии центральных сосудов заднего полюса глаза

Резюме

ГЛАВА 4. Классификация ранних стадий ретинопатии недоношенных

Резюме

ГЛАВА 5. Электроретинография и оптическая когерентная томография в диагностике ранних стадий ретинопатии недоношенных

5.1. Электроретинография в диагностике ранних стадий РН

5.2. Оптическая когерентная томография в оценке состояния сетчатки и зрительного нерва на ранних стадиях активной РН

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика и мониторинг ретинопатии недоношенных»

Актуальность проблемы

Ретинопатия недоношенных (РН) - это вазопролиферативное заболевание сетчатки глаз недоношенных младенцев, занимающее лидирующее положение среди причин детской слепоты и слабовидения w остающееся- в центре: внимания офтальмологов всего; мира уже несколько десятилетий.

Недоношенным принято- считать ребенка, родившегося ранее; 37-й недели беременности (гестации) с весом менее 2700г: Частота рождения недоношенных детей в США — 10,1%, в Великобритании - 7,8%, во Франции - 7,2%, в Германии - 10%, в Норвегии - 7,9%, в России - 4,5-11,7% [13] .

Недоношенные новорожденные составляют группу высокого риска перинатальной смертности: [13,18] или развития после рождения, соматической, неврологической,., интеллектуальной и сенсорной? недостаточности [35,43,47,48]. При этом глазная патология и, в , первую: очередь, РН способна привести к резкому снижению зрения вплоть>:до полной слепоты и, тем самым, еще больше усугубить и без того тяжелую ситуацию [12,16,17].

Так, в США, в связи с наличием и/или последующим прогрессированием РН ежегодно около 600 детей теряют зрение. Среди учащихся спецшкол для слепых и слабовидящих г. Москвы удельный вес РН возрос с 13,9% в 1994 году до 22,7% в. 1997 году, а в 1998 году он составил около 50% [40,41,42].

По* данным современных зарубежных авторов распространенность , РН в разных странах мира варьирует в пределах 10-66% [50,51,55,69,73,80,91,95,132]. Такой разброс данных объясняется различным определением в этих странах группы риска развития РН среди новорожденных по срокам гестации и массе тела при рождении. Так, в Швеции в данную группу риска включаются недоношенные младенцы со сроком гестации < 32 недель и массой тела при рождении < 1500 грамм, в США - со сроком гестации < 28 недель и массой тела при рождении <1250 грамм, в Дании - со сроком гестации <32 недель и массой тела при рождении < 1750 грамм. Заболеваемость РН в этих странах составляет, соответственно, 40%, 66% и 10% [91,119,73].

В России группу риска развития-РН составляют недоношенные дети, родившиеся в сроки до 35 недель беременности с массой тела до 2500 грамм. По данным Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, благодаря совершенствованию в последние годы реанимационной службы, выживаемость преждевременно рожденных детей в России составляет 94,6%, глубоконедоношенных - 73% [13].

Однако отсутствие Bi Российской1 Федерации специализированных научно-клинических центров.по РН приводит к серьезным недостаткам в. выявлении, и лечении данной патологии. При этом в центральных городах России эта проблема стоит не столь остро, как в регионах, где диагностикам заболевания по-прежнему остается, низкой; о чем свидетельствует1 увеличение числа детей с тяжелыми и далекозашедшими формами болезни: „ Согласно отечественным публикациям, РН в России обнаруживается в 9,437,4%) [1,8,25,36,39]. Из них в 10-16% отмечаются тяжёлые, инвалидизирующие формььзаболевания [7,32,40,42].

Совершенно очевидно, что для проведения адекватного лечения- РН> и предотвращения ее тяжелых исходов нужна качественная диагностика заболевания на ранних сроках его развития и своевременное выявление признаков вероятного прогрессирования болезни. Данное обстоятельство имеет не только медицинскую, но и социальную значимость, так как предполагает снижение материальных затрат на дальнейшие попытки реабилитации слепых детей [28].

Необходимо подчеркнуть, что существующие в настоящее время стандартные методы диагностики РН (прямая офтальмоскопия и обратная бинокулярная офтальмоскопия), не позволяют в полном объеме выявить многообразие клинических проявлений болезни из-за недостаточной точности, субъективности и спорности трактовки результатов исследований [110].

Поэтому так актуальны поиск и внедрение в клиническую практику новых диагностических технологий, позволяющих на качественно новом уровне оценить состояние сетчатки* еще на самых ранних стадиях РН и дать объективную прогностическую оценку заболевания.

К таким современным высокоинформативным методам следует отнести цифровую ретинальную педиатрическую систему для обследования недоношенных детей «RetCam-120» (Massie Research Laboratories Inc., Dublin, CA). Результаты ее первого успешного применения были представлены в 1998 году [86]. Впоследствии были опубликованы данные, свидетельствующие о высокой чувствительности и объективности этого метода [121], а также его уникальной способности осуществлять мгновенную визуализацию сетчатки глаз недоношенных детей в режиме реального: * * ^» времени [110]. Кроме того, имеются сообщения об использовании <<RetCam-V ., 120» в совокупности с цифровыми телекоммуникационными технологиями* для дистанционной диагностики и динамического наблюдения за развитием РН [68,110,133]. Однако при всей значимости этих сведений, в литературе нет данных о существовании целенаправленных методик применения «RetCam-120» для прогнозирования течения и дальнейшего мониторинга заболевания.

Следует уточнить, что в последние годы появились публикации, указывающие на ведущую роль сосудистых нарушений в развитии РН [153]. Для подтверждения этих данных рядом авторов была* предпринята попытка разработки метода количественной оценки состояния ретинальных сосудов при РН с помощью программного обеспечения для анализа цифровых изображений «RetCam-120» [142]. Однако полученные результаты оказались весьма противоречивыми.

В настоящее время в клинической практике ряда глазных заболеваний активно применяется оптическая когерентная томография (ОКТ), позволяющая неинвазивным способом оценить структурные изменения сетчатки и диска зрительного нерва при различных патологических состояниях, благодаря комплексному анализу отражений низкокогерентного излучения от исследуемых тканей. Однако работы, посвященные применению ОКТ в исследовании сетчатки и зрительного нерва на ранних стадиях РН, в доступной литературе отсутствуют.

Необходимо добавить, что некоторыми исследователями подчеркивается роль показателей электроретинографии (ЭРГ) в оценке состояния сетчатки при РН. Однако полученные результаты прослежены лишь при рубцовых стадиях заболевания [9,24,30,112]. Что касается параметров ЭРГ на ранних стадиях РН, то эти сведения единичны* и, кроме того, в них отсутствует динамика наблюдения [76,116] 1

В этой связи следует отметить, что сотрудники Калужского филиала ФГУ МНТК «МГ» занимаются проблемой диагностики и лечения РН с 1992. За последние 5 лет, благодаря оснащению филиала педиатрической системой для обследования недоношенных детей «RetCam-120», позволяющей-проводить цифровую ретиноскопию и морфометрию, накоплен значительный клинический материал по ранней диагностике заболевания и выявлению критериев его прогрессирования. Именно этот опыт, базирующийся на комплексном использовании современных высокоинформативных методов офтальмологического обследования недоношенных детей с РН, был положен в основу данной работы и определил ее цель.

Цель настоящего исследования - разработать и внедрить в клиническую практику комплексную систему раннего скрининга и мониторинга РН с использованием современных высокоинформативных диагностических методов.

Для реализации поставленной цели задачи решались в следующей последовательности:

1. Оценить информативность цифровой ретиноскопии и морфометрии> с использованием цифровой ретинальной; педиатрической системы «RetCam-120» в диагностике, мониторинге и . прогнозировании течения ранних стадий РН.

2. На основании5 результатов динамического цифрового мониторинга определить прогностические критерии? прогрессирования или регресса ранних стадий РН.

3. Разработать рабочую классификацию ранних стадий РН, в зависимости'от объективных количественных критериев прогрессирования или регресса заболевания.

4. Изучить информативность электроретинографии в. диагностике, мониторинге и прогнозировании течения ранних стадий РН. г

5. Исследовать топографические, показатели макулярной области. сетчатки и диска зрительного нерва на: ранних стадиях РН с помощью оптинеской-когерентной томографии. к.

Научная новизна

Впервые в отечественной офтальмологии представлены диагностические возможности и информативность цифровой ретинальной педиатрической системы «RetCam-120» в скрининге, мониторинге, диагностике и прогнозировании течения ранних стадий РН.

Впервые с помощью цифрового фотоисследования выявлены и систематизированы диагностические прогностические критерии (маркеры) прогрессирования и регресса РН на ранних стадиях заболевания.

Впервые в отечественной офтальмологии с помощью ЭРГ определены электрофизиологические показатели состояния сетчатки недоношенных детей на ранних стадиях активной РН, начиная с первых недель жизни.

Впервые в отечественной офтальмологии с помощью ОКТ исследованы топографические показатели макулярной области сетчатки и диска зрительного нерва на ранних стадиях РН, начиная с первых.недель жизни

Впервые разработана и внедрена в клиническую практику комплексная система раннего скрининга и мониторинга РН. с использованием современных высокоинформативных диагностических методов.

Практическая значимость

Внедрение в клиническую практику комплексной системы раннего скрининга и мониторинга РН с использованием современных диагностических методов, включающих, в первую очередь, цифровые ретиноскопию и морфометрию сетчатки с использованием ретинальной-Г педиатрической1 системы «RetCam-120», а также ЭРГ и ОКТ, обеспечивает-1 ' -значительное совершенствование диагностики, и прогноза течения,,'ранних^г-стадий активной РН, начиная с первых недель жизни новорожденных, что-,: позволяет улучшить качество медицинской реабилитации данного.'--' контингента больных и, соответственно, снижение процента инвалидов' детства.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ретиноскопия и морфометрия сетчатки с использованием цифровой ретинальной педиатрической системы «RetCam-120» обеспечивают высококачественную диагностику и информативность минимальных изменений в динамике ранних стадий РН с первых недель жизни недоношенных младенцев, благодаря оперативности, четкой фоторегистрации состояния глазного дна, архивированию полученных изображений и возможности проведения многопланового сравнительного анализа в течение всего периода наблюдения.

2. Увеличение диаметра и коэффициента извитости центральных сосудов глазного дна (на I стадии ретинопатии недоношенных - артерий до 77,25+2,75 мкм, вен до 108,25+1,50 мкм, КИ - до 1,10; на II стадии - артерий до 82,25+2,25 мкм, вен до 130,25+ 1,50 мкм, КИ - до 1,20; на III стадии -артерий до 87,50+2,0 мкм, вен до 150,75+2,75 мкм, КИ - до 1,50), а также увеличение отношения площади аваскулярной сетчатки к ее общей площади (на стадии преретинопатии до 0,65+0,16, на I стадии ретинопатии недоношенных до 0,40+0,08, на II- стадии до 0,50+0,05, на III стадии до 0,60+0,05) свидетельствует о прогрессировании патологического процесса и зависимости характера течения заболевания от морфометрических показателей сетчатки.

3. Разработанная классификация РН позволяет определять тактику ведения недоношенных новорожденных с ранними стадиями РН'-'в каждом конкретном случае, сводя к минимуму число трудоемких, дорогостоящих -исследований в случаях с низким риском прогрессцрования заболевания;-^

I,»' осуществляя более тщательный контроль в случаях высокой вероятности1, развития РН.

4. Изменения амплитудно-временных параметров ЭРГ (снижение амплитуды и удлинение латентности при прогрессировании заболевания), а также нарушения в морфологии ДЗН и макулярной области сетчатки по данным ОКТ (расширение экскавации ДЗН, уменьшение толщины слоя нервных волокон в перипапиллярной зоне, увеличение толщины сетчатки в fovea centralis) на ранних стадиях активной ретинопатии недоношенных указывают на целесообразность использования этих методов наравне с цифровой ретиноскопией и морфометрией в комплексной системе мониторинга ретинопатии недоношенных.

Внедрение в практику

Разработанная система комплексной диагностики, мониторинга и прогноза ранних стадий ретинопатии недоношенных с использованием современных высокоинформативных диагностических офтальмологических методов внедрена в клиническую практику Калужского филиала ФГУ «МНТК «Микрохирургии глаза».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Хирургическое, лечение и реабилитация больных с офтальмологической патологией» (Киев, 7-8 октября 2004 г.); на клинических конференциях в ФГУ МНТК «МГ» (Москва, 14 января 2005 г., 16 января 2006 г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Инновационные технологии медицины XXI века» (Москва, 14 апреля 2005 г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы детской офтальмологии» (Санкт-Петербург, 8 октября 2005 г.);-на Съезде детских офтальмологов ^Европы «EPOS-2005» (Варшава, 4 ноября 2005 г.); на Съезде офтальмологов-Украины (16-19 мая 2006 г.); на Международном Конгрессе «VI Euretin.a» (Лиссабон, 21 мая. 2006 г.); на международной научно-практической конференции «Федоровские чтения-2006» (2 июня 2006 г.); на Международном Конгрессе «Wolrd ROP meeting» (Вильнюс, 16 сентября

2006 г.); Российской научно-практической конференции «Детская офтальмология. Итоги и перспективы» (Москва, 22 ноября 2006 г.); на сертификационных курсах для врачей-офтальмологов (Москва, 21 марта 2007 г., Чебоксары, 28 марта 2007 г.); на российской научно-практической конференции «Брошевские чтения» (Самара, 25 июня 2007 г.); на II Межрегиональной конференции "Актуальные вопросы детской' офтальмологии и ретинопатии недоношенных" (Екатеринбург, 25 октября

2007 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, из них 6 в центральной и 4 в зарубежной печати. Основные положения диссертации защищены одним патентом РФ, имеется одна заявка на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований,. заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 43 рисунками, содержит 16 таблиц. Список литературы включает 157 авторов^ из них 48 отечественных и 109 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Трифаненкова, Ирина Георгиевна

117 ВЫВОДЫ

1. Цифровой мониторинг сосудов глазного дна с использованием цифровой ретинальной педиатрической системы «RetCam-120», благодаря оперативности, четкой фоторегистрации состояния глазного дна, архивированию полученных изображений и возможности проведения многопланового сравнительного анализа в течение всего периода наблюдения, обеспечивают высококачественную диагностику и информативность минимальных изменений в динамике ранних стадий РН с первых недель жизни недоношенных младенцев.

2. Увеличение диаметра и коэффициента извитости центральных сосудов глазного дна (на I стадии ретинопатии недоношенных - артерий до 77,25+2,75 мкм, вен до 108,25+1,50 мкм, КИ - до 1,10; на II стадии .^артерий до 82,25+2,25 мкм, вен до 130,25+ 1,50 мкм, КИ - до 1,20; на III стадии-артерий до 87,50+2,0 мкм, вен,до 150,75+2,75 мкм, КИ рдо, 1,50), а также увеличение отношения площади аваскулярной сетчатки к ее общей-площади (на стадии преретинопатии до 0,65+0,16, на I стадии ретинопатии недоношенных до 0,40+0,08, на II стадии до 0,50+0,05, на III стадии до 0,60+0,05) свидетельствует о прогрессировании патологического процесса в зависимости характератечения заболевания от морфометрических показателей сетчатки.

3. Разработанная классификация ранних стадий ретинопатии недоношенных позволяет ставить точный диагноз и на его основании определять тактику ведения недоношенных новорожденных в каждом конкретном случае.

4. Выявленные изменения амплитудно-временных параметров ЭРГ, в зависимости от стадии РН и гестационного возраста ребенка ЭРГ (снижение амплитуды и удлинение латентности волн "а" и "в"), позволяют определить степень повреждения наружных слоев сетчатки, объективно оценить течение заболевания и использовать их в качестве дополнительных прогностических критериев в ранней диагностике активной РН.

5. Выявленная с помощью ОКТ различная степень морфологических нарушений в ДЗН и макулярной области сетчатки, в зависимости от стадии РН (расширение экскавации ДЗН, уменьшение толщины слоя нервных волокон в перипапиллярной зоне и увеличение толщины сетчатки в fovea centralis), позволяет использовать этот метод в комплексной диагностике и прогнозе течения ранних стадий РН, начиная с первых недель жизни ребенка.

6. Внедрение в клиническую практику комплексной системы раннего скрининга и мониторинга РН, включающую ретиноскопию и морфометрию сетчатки с использованием ретинальной педиатрической системы «RetCam-120», а также ЭРГ и ОКТ, способно обеспечить значительное совершенствование диагностики и прогноза течения ранних стадий ^активной РН, начиная с первых недель жизни новорожденных, улучшить качество медицинской реабилитации данного контингента больных и снизить процент инвалидов детства.

119

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема ретинопатии недоношенных новорожденных продолжает оставаться одной из самых актуальных в отечественной офтальмологии. Низкий процент выявления заболевания, из-за отсутствия в Российской Федерации специализированных научно-клинических центров по РН, приводит к неконтролируемому сценарию развития РН и увеличению числа детей с далекозашедшими тяжелыми инвалидизирующими формами в ее поздних рубцовых стадиях (10-16%), что, в свою очередь, обуславливает пополнение контингента инвалидов детства [7,8,25,32,40,42].

Принимая во внимание патогенетические механизмы развития РН, среди которых, большинство исследователей, в первую очередь, выделяют гестационный возраст новорожденных и массу тела при рождении (92,95,136), становится очевидной социальная и медицинская значимость поиска технологий, способных своевременно выявлять ранние, стадии заболевания и давать объективную прогностическую оценку их прогрессирования или регресса.

В этой связи, с нашей точки зрения, необходимо выделить высокую диагностическую ценность и информативность современных цифровых методов исследования сосудов глазного дна (ретиноскопии и морфометрии) с использованием цифровой ретинальной педиатрической системы для обследования недоношенных детей «RetCam-120». Однако в литературе на сегодняшний день нет данных о возможностях применения такого цифрового анализа в прогнозировании течения и дальнейшего мониторинга заболевания.

Кроме того, по нашему мнению, не следует умалять достоинств электроретинографии и оптической компьютерной томографии в оценке структурных изменений сетчатки и диска зрительного нерва при различных патологических состояниях глазного дна. Однако, работ, посвященных применению ОКТ непосредственно при РН, в том числе при ее ранних стадиях, нами не найдено. Что касается ЭРГ, то имеющиеся сведения прослежены лишь при рубцовых стадиях заболевания [9,24,30,112].

Необходимо отметить, что в Калужском филиале ФГУ «МНТК «МГ» проблема РН в настоящее время занимает ведущее место среди выполняющихся научно-исследовательских работ. Значительный! клинический опыт по ранней диагностике заболевания- и выявлению критериев его прогрессирования, накопленный с 2004 года, был положен в основу данной работы и определил ее цель.

Цель настоящего исследования - разработать и внедрить в клиническую практику комплексную систему раннего скрининга и мониторинга РН с использованием современных высокоинформативных диагностических офтальмологических методов

Для» реализации поставленной цели решались в следующей последовательности:

1. Оценить информативность цифровой ретиноскопии и морфометрии с использованием цифровой ретинальной педиатрической'системы/«RetCam-120» в диагностике, мониторинге и прогнозировании течения ранних стадий РН.

2. На основании результатов динамического цифрового мониторинга определить прогностические критерии прогрессирования или регресса ранних стадий РН.

3. Разработать рабочую классификацию ранних стадий РН, в зависимости от объективных количественных критериев прогрессирования или регресса заболевания.

4. Изучить информативность "электроретинографии в диагностике, мониторинге и прогнозировании течения ранних стадий РН.

5. Исследовать топографические показатели макулярной области сетчатки и зрительного нерва на ранних стадиях РН с помощью оптической когерентной томографии.

Работа включает разносторонние клинические исследования. Их программное обеспечение и статистический анализ, выполнялись с помощью специализированной программы «РН - Анализ», разработанной в Калужском филиале ФГУ «МНТК «МГ». Следует отметить, что система диагнозов «РН-Анализ» полностью соответствует единой международной классификации РН от 1984 года с учетом внесенных в нее изменений от 2005 года. При этом программа включает в. себя несколько' отчетов, позволяющих систематизировать и анализировать данные пациентов с PH. В г случае необходимости дополнительной статистической обработки имеется возможность формирования- структуры данных, предназначенной для дальнейшего анализа в среде Microsoft Excel или Statistica.

Клинические исследования базируются на анализе клинико-функционального состояния 1068 глаз 534 младенцев с ранними»стадиями : • развития РН, выявленных среди обследованных за период 2003-2007 г.г. 1812 глаз 1406 недоношенных новорожденных с высоким .риском развития РН при сроках гестации 26-35 недель и массе тела при рождении 820-2500 грамм:

Недоношенность 1 степени (масса тела при рождении более 2000г)., отмечалась у 7 младенцев с РН (1,3 %), 2 степени (масса тела 1501-2000г) - в 158 случаях (29,6%), 3 степени (масса тела 1001-1500г) - в 337 случаях (63,1%), 4 степени (масса тела менее ЮООг) - в 32 случаях (6%).

Сроки гестации от 26 до 28 недель, отмечались у 61 младенеца (11,42%), 29-30 недель - 177 младенцев (33,15%), 31-33 недели - 258 младенцев (48,31%), 34-37 недель - 38 младенцев (7,12 %).

До преждевременного рождения младенцев с РН у 405 матерей (75,8%) обнаруживалась различная патология беременности: гестоз,, анемия, инфекционные заболевания, угроза прерывания беременности, отслойка плаценты. При этом 169 младенцев (31,6%) родились посредством кесарева сечения, 365 младенцев (68,4%) - самостоятельно через естественные родовые пути.

Среди общей сопутствующей патологии отмечались гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (90%), асфиксия (52%), внутрижелудочковые кровоизлияния (58%), перивентрикулярная лейкомаляция (31%), патология бронхо-легочной системы (40%), пороки развития1 сердечно-сосудистой системы (11%), внутриутробная инфекция (54%).

Офтальмологическое обследование недоношенных младенцев с РН проходило в 2 этапа. Первый этап включал проведение прямой и обратной бинокулярной офтальмоскопии, цифровой ретиноскопии с цифровой морфометрией сетчатки в отделении выхаживания недоношенных в детской больнице №1 г. Калуги, где не менее 4-8 недель после рождения находились перинатально пострадавшие и недоношенные дети, переведенные в течение первых семи суток из роддома. На втором этапе проводилось комплексное динамическое диагностическое обследование в Калужском филиале ФГУ„,-"МНТК «МГ»: обратная бинокулярная офтальмоскопия, биомикроскопия," цифроваяфетиноскопия с морфометрией сосудов сетчатки с использованием--цифровой ретинальной педиатрической системы для ! обследования., недоношенных детей «RetCam-120», ЭРГ и ОКТ.

Все этапы офтальмологического обследования выполнялись под-' контролем неонатолога и анестезиолога с проведением ингаляционно-масочного наркоза, включавшего смесь севофлюрана, закиси азота и кислорода, не превышавшего 10-20 минут.

Сроки проведения первичного осмотра недоношенных для выявления РН, в первую очередь, определялись их соматическим состоянием. Так, из всех младенцев с риском развития РН, на 3 неделе жизни было обследовано 770 новорожденных (54,8%), на 4 неделе - 333 .ребенка (23,7%), на 5 неделе -176 детей (12,5%), на 6 неделу - 94 младенца (6,7%), на 7 неделе - 33 ребенка (2,3%). Поздний срок первого осмотра младенцев (5-7 недели жизни) был обусловлен исходно тяжелым соматическим состоянием новорожденных.

Что касается частоты обследований, то она определялась серьезностью выявленных признаков РН и составляла, как правило, 1 раз в 7-14 дней при обнаружении преретинопатии и I стадии РН, 1 раз в 7 дней при II стадии РН, 1 раз в 3-5 дней при III стадии и задней агрессивной РН. Таким образом, каждый ребенок осматривался 2-12 раз (в среднем 4,7+0,9).

В ходе ретиноскопии и морфометрии сосудов сетчатки (цифровой мониторинг), на первичных, осмотрах диагностировались различные стадии и характер течения активной РН (стабилизация, прогрессирование или регресс). • v

В качестве контроля использовались результаты, цифрового анализа, выполненного на 64 глазах 32 недоношенных без признаков РН с гестационным сроком 28-34 недель и массой тела при рождении'900-1800 г. При отсутствии РН фон глазного дна был бледно-розовым, ДЗН серого цвета, с четкими границами и пигментной» каймой различной-, степени выраженности. Определялось отсутствие макулярных рефлексов. Выявлялась неполная васкуляризация сетчатки, на периферии (в передней части 2 зоны.и в 3 зоне глазного дна) обнаруживались участки аваскулярной сетчатки серого^. t - > 0' • цвета. Диаметр вен 92,25±3,25 мкм, диаметр артерий 64,25±2,50 мкм,. коэффициент извитости артерий 1,06±0,02.

Преретинопатия была первично обнаружена на 612 .глазах 306^. младенцев с гестационным сроком 29;5±1,2 недель, массой, тела прирождении 1100±120 г, в возрасте 3,6+0,5 недель жизни (постконцептуальный f возраст 32,5+1,7 недель), что составило 21,7% от общего^ числа глаз новорожденных с высоким риском развития РН. , ^

Во всех случаях обнаруживались: серо-желтый фон глазного дна, объяснявшийся ишемическим отеком сетчатки, резкое сужение диаметра центральных артерий'сетчатки до 50-62 мкм, вен.до 76-90 мкм, вплоть до, нитевидных. При наличии выраженного отека цвет рефлекса с .глазного дна становился бледно-желтым, а сосуды «исчезали» в отечной ^кани. Кроме того, отмечалось нарушение роста сосудов в виде «обрыва сосудов» вдоль линии, разделяющей васкуляризированную и аваскулярную зоны сетчатки. Васкуляризация только 1 зоны глазного дна отмечалась на 52 глазах (8,5%), 1 и частично 2 зоны - на 242 глазах (39,5%), 1, 2 и частично 3 зоны - на 318' глазах (52%).

Согласно результатам динамического цифрового мониторинга прогрессирование заболевания из преретинопатии в I стадию РН произошло в 88 глазах (14,4% от всей группы глаз с преретинопатией).

В этих случаях на 3-4 неделях жизни новорожденных (постконцептуальный возраст 31-34 недели) отмечались выраженный отек сетчатки, резкое сужение диаметра артерий до 55,25+3,75 мкм, вен до 79,50+3,25 мкм, извитость и расширение концевых сосудов вдоль границы с аваскулярной сетчаткой, наличие васкуляризации лишь в 1 и частично во 2 зоне сетчатки. Именно вышеуказанные изменения, с нашей точки зрения, следует считать прогностическими признаками прогрессирования РН из преретинопатии в I стадию РН. ,Л ,

На 52 глазах с преретинопатией, где в ходе первого осмотра на 3-4 неделях жизни, новорожденных (постконцептуальный возраст -32,5.+1,7> недель) была выявлена васкуляризация лишь 1 зоны, в х!оде дальнейшего мониторинга на 6-8 неделях жизни (постконцептуальный возраст — 36,4+1,0 недель) обнаружилось выраженное прогрессирование заболевания до задней-агрессивной РН. Диаметр артерий вырос до 110,25+3,75 мкм, вен - до 150,25+ 6,50 мкм, коэффициент извитости увеличился до 1,5. Кроме того, были зафиксированы: широкий проминирующий демаркационный вал, распространявшийся концентрично по всем часовым меридианам и отделявший васкуляризированную часть сетчатки от аваскулярной; разной степени выраженности геморрагии в васкуляризованной части сетчатки; формирование в области шунтов экстраретинальной ткани в виде широких концентричных полос.

В остальных случаях отмечалась положительная динамика процесса с достижением к 6-ти месячному возрасту показателей сосудов сетчатки здоровых доношенных детей.

I стадия РН в ходе первого осмотра была выявлена на 208 глазах 110 младенцев с гестационным сроком 31,8±2,6 недель и массой тела при рождении 1480 ± 240 г на 4,7+1,1 неделе их жизни (постконцептуальный возраст 35,6±1,0 недель).

Дальнейший цифровой анализ состояния сосудов сетчатки при L стадии РН проводился на 296 глазах с I стадией РН (88 глаз из преретинопатии и 208 глаз, выявленных первично), что составило 10,5% от общего числа глаз новорожденных с высоким риском развития РН.

Прогрессирование заболевания до II стадии произошло на 44 глазах, что составило 14,9 % от общего числа глаз с I стадией РН. В этих случаях прогностическими критериями перехода РН из I во II стадию следует считать обнаружение на 5-6 неделях жизни младенца (постконцептуальный возраст 35-37 недель) увеличения диаметра магистральных артерий до 71,50+1,75 мкм, вен - до 100,50+1,05 мкм, коэффициента извитости артерий до 1,10, наличия васкуляризации лишь в 1 и 2 зонах^ усиления сосудистого рисунка на границе с аваскулярной сетчаткой с появлением множества извитых коллатералей.

II стадия РН в ходе первого осмотра диагностирована на 176 глазах 96 новорожденных с гестационным сроком 31,0+1,9 недель, массой тела при рождении 1440 ± 230 г, на 5,1+0;7 неделе их жизни (постконцептуальный возраст 36,0±1,0 недель).

Дальнейший анализ данных ретиноскопии и морфометрии проводился на 220 глазах со II стадией РН (44 глаза из 1 стадии РН и 176 глаз, выявленных первично), что составило 7,8%- от общего числа глаз новорожденных с высоким риском развития РН.

Прогрессирование заболевания до III стадии произошло на 54 глазах, что составило 24 5% от общего числа глаз со II стадией РН. Полученные результаты свидетельствовали о том, что при выявлении на 5-6 неделе жизни младенца (постконцептуальный возраст 35-37 недель) увеличения диаметра магистральных артерий до 79,50+1,75 мкм, вен до 112,50+3,00 мкм, коэффициента извитости до 1,20, расположения демаркационного вала в задней части 2 зоны глазного дна, его распространения на 6-12 часовых меридианов, наличие в области коллатералей незначительных округлых или овальных очажков фиброзной ткани серого цвета, лежащих на поверхности сетчатки, а также появление артериовенозных шунтов по границе с аваскулярной сетчаткой, следует прогнозировать развитие III стадии ретинопатии недоношенных.

III стадия РН на первом осмотре была зафиксирована на 48 глазах 27 младенцев с гестационным сроком 29,4±1,9 недель, массой тела при рождении 1250 ± 280 г, на 7,0+1,1 неделе их жизни (постконцептуальный возраст 37,0±1,2 недель).

Дальнейший цифровой мониторинг сосудов глазного дна при III стадии РН проводился на 102 глазах (54 глаза из II стадии РН и 48 глаз,'первично выявленных), что составило 3,6% от общего числа глаз новорожденных с высоким риском развития РН.

Прогрессирование процесса до III пороговой стадии РН отмечалось на 82 глазах, что составило 80,4% от общего числа глаз с III стадией РН. При этом полученные результаты указывали на то, что в случаях выявления на 67 неделях жизни младенца (постконцептуальный возраст 36-37 недель) увеличения диаметра артерий до 87,50+2,0 мкм, вен - до 150,75+2,75 мкм, коэффициента извитости артерий - до 1,5, наличия во 2 зоне глазного дна новообразованной экстраретинальной фиброваскулярной ткани в виде непрерывного вала, распространенного на 6-9 часовых меридианов, резкого расширения и штопорообразной извитости сосудистых шунтов и коллатералей за валом-пролиферации, патологический процесс становится необратимым, что требует незамедлительного проведения лазерной коагуляции аваскулярной сетчатки.

Задняя агрессивная РН (особо тяжелая форма) в ходе первого обследования была зафиксирована на 24 глазах 12 новорожденных с гестационным сроком 28,1±1,2 недель, массой тела при рождении 1100±120 грамм на 5,7+0,6 неделе их жизни (постконцептуальный возраст 34,0+0,8 недель):

Последующий цифровой мониторинг проводился на 76 глазах (52 глаза из прогрессирующей преретинопатии и 24 глаза, первично выявленных), что составило 2,7% от общего числа глаз новорожденных с высоким риском развития РН. Во всех этих случаях обнаруживались существенные изменения в состоянии сосудистой системы сетчатки. Это резкое увеличение диаметра магистральных артерий до 115 мкм, вен до 190 мкм, прогрессирующее повышение извитости магистральных артерий (коэффициент извитости составил 1,7) в сочетании с резким ослаблением сосудистого рисунка на границе с аваскулярной сетчаткой вплоть до полного отсутствия капиллярного русла. Кроме того, отмечалась крайняя степень дезорганизации сосудистой системы сетчатки с образованием специфических, клубков мелких сосудов, преретинальной пролиферацией капилляров и расположенным :по всей окружности сетчатки широким проминирующим гиперемированным демаркационным валом. Следует подчеркнуть, что при этой форме заболевания, с нашей точки зрения, объективный,;-цифровой мониторинг приобретает особое значение, учитывая необратимость патологического процесса и реальную опасность развития неконтролируемого .роста новообразованных сосудов, что требует незамедлительной лазеркоагуляции аваскулярной сетчатки.

Принимая во внимание высокую информативность полученных результатов ретиноскопии и морфометрии состояния глазного дна с первых недель жизни новорожденных с РН, мы сочли целесообразным разработать классификацию РН, отражающую характер течения и состояние сосудов сетчатки на разных стадиях заболевания. Данная классификация предусматривает деление каждой стадии активного периода РН на типы течения болезни, в зависимости от объективных количественных критериев низкого или высокого риска прогрессирования или регресса заболевания. С нашей точки зрения, использование этой классификации в клинической практике позволяет определять частоту и тактику мониторинга в каждом конкретном случае, сводя к минимуму число трудоемких, дорогостоящих и потенциально травматичных для незрелых младенцев обследований в случаях низкого риска прогрессирования заболевания и осуществляя более тщательный контроль при высокой вероятности развития РН.

Помимо ретиноскопии и морфометрии с использованием цифровой ретинальной педиатрической системы для обследования недоношенных детей «RetCam-120», в комплекс диагностического мониторинга состояния глазного дна на ранних стадиях активной РН входили ЭРГ и ОКТ.

ЭРГ была проведена на 145 глазах 83 недоношенных младенцев со сроками гестации 26-34 недели и массой тела при рождении 870-2100 г. Возраст младенцев на момент обследований составлял 3-14 недель (сроки гестации 35-52 недели). I стадия РН определялась на 50 глазах (34,5%) 30 новорожденных, II стадия - на 39 глазах (26,9%) 22 новорожденных, III стадия - на 40 глазах (27,6%) 23 новорожденных,'задняя агрессивная РН - на 16 глазах (11%) 8 новорожденных. В каждом случае было проведено, в среднем 3,0+0,6 обследований. - ,

Контролем, как и в случаях цифрового анализа состояния сосудов сетчатки, служили показатели ЭРГ 64 глаз 32 недоношенных младенцев без признаков РН с гестационным сроком от 28 до 34 недель и массой тела при рождении от 900 до 1800 грамм: амплитуда волны "а" - 10,9 мкВ, латентность - 18,1 мсек, амплитуда волны "в" - 32,2 мВ, латентность - 42,1 мсек.

Показатели ЭРГ свидетельствовали о высокой частоте нарушений электрогенеза сетчатки на ранних стадиях РН Результаты проведенного анализа амплитудных характеристик ЭРГ в глазах с РН свидетельствовали о том, что по мере нарастания тяжести заболевания происходит снижение амплитуды и увеличение латентности волн "а" и "в". Причем, чем меньше был гестационный возраст новорожденного и выше стадия заболевания, тем диагностировалось большее снижение амплитуды и удлинение латентности, что указывало на зависимость амплитудных характеристик ЭРГ не только от тяжести процесса, но и от степени зрелости сетчатки и сроков гестации новорожденных.

Таким образом, зафиксированные отклонения биоэлектрической активности сетчатки по параметрам ЭРГ подтверждали наличие патологии в наружных слоях сетчатки при РН, указывая на то, что по этим изменениям возможно не только определить степень ее повреждения на ранних стадиях РН, но и объективно оценивать течение патологического процесса, что позволяет использовать ЭРГ в качестве дополнительного прогностического фактора в ранней диагностике РН в совокупности с данными других объективных наблюдений и, в частности, с морфометрией.

ОКТ была проведена на 56 глазах 28 новорожденных с гестационным сроком 27-34 недели и массой тела при рождении 840-2100 грамм (основная группа). Из них I стадия РН отмечалась в 24 глазах (42,9%), II стадия в ,19 глазах (33,9%), III стадия в 7 глазах (12,5%), из них III пороговая -т в 6 глазах (10,7%), Возраст младенцев на момент обследования составлял.4-12 недель жизни. Контролем служили 28 глаз 14 недоношенных младенцев без признаков РН с гестационным сроком от 28 до 34 недель и массой тела при рождении от 900 до 1800 грамм. Анализ томограмм ДЗН указывал на отсутствие достоверных различий горизонтального и вертикального диаметров в основной группе и контроле (р>0,05). Что касается отношения диаметров друг к другу в глазах с РН, то была обнаружена обратная зависимость между его величиной и гестационным возрастом новорожденных на момент рождения, что подтверждало существующее мнение о наличии вытянутости ДЗН в вертикальном направлении у глубоконедоношенных детей [27].

Зависимости площади ДЗН в глазах с РН от ее стадии выявлено не было (р>0,05). Однако при всех стадиях заболевания имело место двустороннее расширение экскавации ДЗН, при этом, статистически более значимое ее увеличение (р<0,05) на III стадии, в сравнении с I-II стадиями

PH. Кроме того, выявлялась прямая зависимость между размерами экскавации и стадией РН, и обратная зависимость со сроками гестации на момент рождения. Во всех глазах с РН, независимо от стадии болезни, наблюдалось истончение толщины слоя нервных волокон.

При анализе томограмм макулярной области существенных различий между I и II стадиями РН выявлено не было, в то время как в глазах с III допороговой стадией РН толщина сетчатки увеличивалась, что объяснялось ее диффузным отеком. В глазах с III пороговой стадией РН имел место значительный отек макулярной области сетчатки с резким изменением профиля фовеолы и серозной отслойкой нейроэпителия, имевшей вид гипорефлектирующего куполообразного участка между пигментным эпителием и нейроэпителием сетчатки.

Было диагностировано статистически значимое различие/,; (р<0,05) толщины сетчатки от гестационного срока при рождении младенцев. К параметрам контроля он приближался лишь" в глазах новорожденных со сроком гестации 33-34 недели, будучи гораздо выше в остальных случаях.

Таким образом, результаты ОКТ указывают на значительные нарушения в морфологии ДЗН и макулярной области сетчатки в глазах с ранними стадиями РН, что свидетельствует о реальной возможности использования этого неинвазивного метода наравне с другими в комплексной диагностике ранних стадий РН, начиная с первых недель жизни новорожденных.

В заключении следует подчеркнуть, что внедрение в клиническую практику комплексной системы раннего скрининга и мониторинга РН, включающую цифровые ретиноскопию и морфометрию, а также электроретинографию и оптическую когерентную томографию, способно обеспечить значительное совершенствование диагностики и прогноза течения ранних стадий активной РН, начиная с первых недель жизни новброжденных, улучшить качество- медицинской реабилитации данного контингента больных и снизить процент инвалидов детства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трифаненкова, Ирина Георгиевна, 2008 год

1. Асташева И.Б. Диагностика и прогнозирование активной и рубцовой ретинопатии недоношенных. Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. -М., 2002.

2. Асташева И.Б., Аксенова И.И., Ежова Н.Ю. Показания и методы лазеркоагуляции при ретинопатии недоношенных // Тезисы 8 съезда офтальмологов России. Москва, 2005.- С. 324.

3. Асташева И.Б, Сидоренко Е.И., Аксенова И.И. Лазеркоагуляция в лечении различных форм ретинопатии недоношенных // Вестн. офтальмол.- 2005. -№2.-С. 31-34.

4. Дубинина Е.Е., Софронова Л., Н., Ефимова Л., Н. Супероксиддисмутаза и каталаза крови у недоношенных детей при РН // Международные медицинские обзоры. 1994.- Т. 2. - № 3. - С. 198-193.

5. Зильбер А.П. Дыхательная недостаточность. М., «Медицина», 1989,; - С.425-432.

6. Катаргина, Л.А., Слепова А.С., Скрипец П.П. Гуморальный иммунный ответ на S-антиген сетчатки у недоношенных детей и его роль в развитии и течении ретинопатии недоношенных // Вестник офтал. 2003. - №L — С. 2022.

7. Катаргина Л.А., Хватова А.В., Коголева Л.В. Проблемы и перспективы профилактического лечения ретинопатии недоношенных // Вестн.офтальмол. -2005.-№2. С. 38-41.

8. Коголева Л.В. Активная ретинопатия недоношенных, клинические особенности и исходы. Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. -М., 2001.

9. Коголева Л.В., Кривошеев А.А., Орловская Л.С., Шуватова Е.Л. Состояние зрительных функций у детей с РН // Профилактика и лечение РН: Материалы симпозиума. -М., 2000. С. 101-104.

10. Ю.Коголева Л.В., Хватова А.В., Фролова М.И., Скрипец П.П., Щиенко В.И. Варианты клинического течения и результаты дифференцированной тактики лечения ретинопатии недоношенных // Профилактика и лечение РН: Материалы симпозиума. М., 2000. - С. 78-82.

11. П.Кривошеев А.А., Коголева Л.В., Шамшинова A.M. Зрительные вызванные потенциалы у детей с Рубцовыми стадиями РН // Профилактика и лечение РН: Материалы симпозиума. М., 2000. - С. 104-108.

12. Кулаков В.И., Барашнев Ю.И. Морально-этические проблемы перинатальной медицины: маловесные дети // Акушерство и гинекология. 1995. - №5. -С.3-7.

13. Кулаков В.И., Сидельникова В., Чернуха Е. Акушерская тактика ведения преждевременных родов // Медицинская газета. 2003. - №10. - С.8-9.

14. Лозовская Л.С, И.М.Охотникова, О.В.Парамей, Е И. Сидоренко Значение врожденной смешанной вирусной инфекции в патогенезе ретинопатии недоношенных //Вестн. офтальмол. 2001. - №4. — С. 15-18.

15. Мошетова Л.К., Мосин И.М., Мишустин В.В., Балаян И.Г. Церебральные зрительные поражения у детей с РН // Профилактика и лечение РН: -, Материалы симпозиума. М., 2000. - С. 108-111.

16. Парамей О.В. Заболевания глаз у детей с патологией перинатального периода. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1999. - С.47.

17. Парамей О.В., Сидоренко Е.И. Влияние патологии перинатального, периода на рефрактогенез, частоту и характер заболеваний глаз у детей // Вестн.-, офтальмол. 1999. - №6. - С32-34.

18. Полачек К. Физиология и патология новорожденных детей. Прага, «Авиценнум», 1986.

19. Ревта A.M. Оптимизация мониторинга РН // Актуальные проблемы офтальмологии: Тез. докл. -М: Экономика, 2003. С. 405-406.

20. Ревта A.M., Андронов А.Г. Использование лазерного офтальмокоагулятора в лечении активной стадии лечения ретинопатии,- недоношенных // Профилактика и лечение РН: Материалы симпозиума. М., 2000. - С. 82-85.

21. Роль эндотелиального сосудистого фактора роста в развитии заболеваний сетчатки // Новое в офтальмологии. 2005. - №3. - С. 56-61.

22. Руднева М.А., Шпак А.А., Магарамов Д.А. Роль оптической когерентной томографии в диагностике ранней стадии образования субретинальных неоваскулярных мембран // Новое в офтальмологии. 2004. - № 3. — С. 44-46.

23. Рудник А.Ю., Иванова Е.В., Воронцова О.А. Изменение макулярной электроретинограммы у детей в начальные стадии рубцового периодов ретинопатии недоношенных // Современные проблемы детской офтальмологии: Материалы конф. М., 2005. - С. 166.

24. Сайдашева Э.И. Факторы риска, прогнозирование, ранняя диагностика и профилактика РН. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1998.

25. Сайдашева Э.И. Факторы риска РН в неонатальном периоде // Пролиферативный синдром: материалы конф. М., 2000. — С. 29-30.д;

26. Сайдашева Э.И., Азнабаев М.Т., Ахмадеева Э.Н. // Ретинопатия недоношенных детей: Мат. конф.-Уфа, 2000. • . > s s

27. Сайдашева Э.И., Сомов Е.Е., Любименко В.А. Эффективность; лазерного лечения активной ретинопатии недоношенных // Современные возможности в диагностике и лечении витреоретинальной патологии: Мат. научно-практ. конф. М., 2004. - С. 275-278.

28. Сдобникова С.В., .Кочеткова Е.А., >Гаврилова • Б.А. Выявление основных факторов риска возникновения экстраретинальной неоваскуляризации при РН // Современные проблемы детской офтальмологии: Мат. науч. конф. С-Петербург, 2005. - С. 173-174.

29. Сидоренко Е.И., Хаценко И.Е., Асташева И.Б., Маркова Е.Ю., Тумасян А.Р., Аксенова И.И. Э л ектро физиологические методы исследования в обследовании недоношенных детей и диагностике РН // Вест. Офтальмол. -2002. №1. С.35-38.

30. Силяева Н.Ф. Патоморфология сетчатки и патогенез ретинопатии недоношенных // Вест. Офтальмол. 1990. - №2. - С.22-25. ,

31. Скрипец П.П. Прогнозирование и профилактика тяжелых исходов РН. Дисс. . канд. мед. наук. М., 2003.

32. Сомов Е.Е., Воронцова Т.Н., Рудник А.Ю. Органические изменения макулярной области сетчатки у детей в начальные стадии рубцового периода РН // Современные проблемы детской офтальмологии: Мат. науч. конф. С-Петербург, 2005. - С. 178.

33. Сомов Е.Е., Фомина Н.В. Использование диодного фотокоагулятора для лечении недоношенных детей с активной фазой ретинопатии недоношенных // Профилактика и лечение РН: Материалы симпозиума. М., 2000. - С. 8588.

34. Сомов Е.Е., Фомина Н.В., Сайдашева Э. И. Организация офтальмологической помощи недоношенным детям в Санкт-Петербурге // Современные проблемы детской офтальмологии: Мат. науч. конф. С-Петербург, 2005. - С. 176-177.

35. Таболин В.А., Шабалов Н.П. Справочник неонатолога. JL, Медицина, 1984.

36. Федоров А.А. Пренатальное развитие сосудов сетчатой оболочки глаза // Вестн. офтальмол. 2003. - №4. - С59-63.

37. Фомина Н.В. Применение комбинированного лазерного воздействия при лечении ретинопатии у недоношенных детей // 8 съезд офтальмологов России: тезисы. Москва, 2005. - С. 338.

38. Фомина Н.В. Ранняя диагностика и лечение активной фазы ретинопатии у недоношенных детей. Автореф. Дисс. . канд. мед. наук. — С-Петербург, 1999.

39. Хватова А.В. Основные причины слепоты и слабовидения у детей и пути их профилактики' // Профилактика слепоты и слабовидения: Мат. научн.-практ. конф. -М., 1996.-С. 3-12.

40. Хватова А.В., Зубарева Л.Н. Актуальные проблемы детской офтальмологии // 7 съезд офтальмологов России: тезисы. Москва, 2000 - С. 312-317.