Прогнозирование и профилактика тяжелых исходов ретинопатии недоношенных (РН) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, кандидат медицинских наук Скрипец, Петр Петрович

• Скрипец, Петр Петрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Скрипец, Петр Петрович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология ретинопатии недоношенных.

1.2. Современные представления о патогенезе ретинопатии недоношенных

1.2.1. Патогенез ретинопатии недоношенных.

1.2.2. Фактор роста эндотелия.

1.2.3. Роль кислородотерапии.

1.2.4. Перекисное окисление липидов и его влияние на развитие и течение ретинопатии недоношенных.

1.3. Факторы риска развития и прогрессирования РН

1.3.1. Нормальный васкулогенез сетчатки и клинико-гистологические проявления заболевания.

1.3.2. Клинические факторы риска.

1.3.3. Биохимические факторы риска.

1.4. Состояние специфического иммунитета к S-антигену сетчатки при различной офтальмопатологии.

1.5. Профилактическое лечение РН.

1.5.1. Медикаментозное лечение и дополнительная кислородотерапия.

1.5.2. Хирургическое лечение РН.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Частота развития и клиническое течение ретинопатии недоношенных у детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Исходы заболевания.

3.1. Ретинопатия недоношенных у детей с массой тела при рождении менее 1000 грамм.

3.2. Асимметричные изменения на парных глазах в исходе ретинопатии недоношенных.

Глава 4. Роль иммунологических и биохимических факторов в патогенезе ретинопатии недоношенных.

4.1. Антитела к S-антигену сетчатки в сыворотке крови у детей с РН.

4.2. Состояние антиоксидантных резервов крови недоношенных новорожденных с ретинопатией недоношенных.

Глава 5. Влияние терапии, назначаемой в ранних стадиях РН, на ее прогрес-сирование и исход.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование и профилактика тяжелых исходов ретинопатии недоношенных (РН)»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Ретинопатия Недоношенных (РН)- тяжелое витрео-ретинальное заболевание глаз недоношенных детей, приводящее к грубому нарушению зрительных функций.

Благодаря достижениям мировой неонатологии, в последнее время увеличилось число выживающих глубоко недоношенных детей, что привело к росту РН во всех развитых странах, включая Россию. В нашей стране в 80-х годах РН выявлялась у 1% недоношенных или у 0,04% всех рожденных детей, а в последние годы частота рождения недоношенных детей составляет более 6% ежегодно (более 70 тысяч детей) и частота РН в группе риска колеблется от 6,9% до 37,4% /1, 19, 33,43,47/.

Вместе с тем практическое значение для развития инвалидности по зрению имеет не столько частота РН, сколько удельный вес ее терминальных стадий. Несмотря на достижения профилактического лечения, в США из-за тяжелых исходов РН ежегодно слепнут свыше 500 детей, а в Великобритании регистрируется 50-100 случаев слепоты вследствие РН в год /119/. Ежегодное ожидаемое число детей с тяжелыми исходами РН в Москве - более 150 человек /22/. В Детском хирургическом отделении МНИИ ГБ им. Гельмгольца, за последнее время, дети с тяжелыми стадиями составили около 65% от числа всех обратившихся пациентов с РН. Удельный вес пациентов с РН в школах слепых и слабовидящих в Великобритании составляет 11%, в Японии -14,5%, в Москве и Московской области -22,7%, а среди поступивших в 1 класс интерната для слепых №1 г. Москвы в 1998 году дети с РН составили 50%/46/.

В отечественной и зарубежной литературе дискутируются вопросы о влиянии различных факторов на возникновение и прогрессирование РН.

Известно, что чем менее зрелым и с меньшим весом будет плод при рождении, а так же чем тяжелее будет его клинический анамнез, тем вероятнее развитие РН и ее тяжелых форм. Однако, имеется множество фактов благоприятного течения заболевания у детей даже с массой тела при рождении менее 1000 г., когда РН не развивается, или подвергается самопроизвольному регрессу на ранних стадиях, в том числе и без проведения профилактического лечения /48,49,70, 72/.

На сегодняшний день офтальмологи с высокой достоверностью могут прогнозировать факт возникновения РН, однако, несмотря на многочисленные исследования, надежного прогноза прогрессирования и тяжелых исходов РН нет/19,33,34,50, 51, 69, 82, 88,91,101,118, 119/.

В литературе активно обсуждается роль фактора роста эндотелия (VEGF) в развитии РН, регуляция выработки которого резко нарушается в период гипероксии и колебания парциального давления газов в крови. Выявлена так же взаимосвязь экстраретинальной неоваскуляризации с нарушением соотношения фактора сосудистой проницаемости и фактора роста эндотелия/65, 124/.

Есть точка зрения, основанная на экспериментальных исследованиях, что дополнительная кислородотерапия в период развития заболевания, подавляя выработку VEGF, снижает пролиферативную активность сосудов сетчатки /109, 125/. Исходя из этого обсуждается вопрос о назначении дополнительной кислородотерапии в допороговой стадии и при «плюс»-болезни с целью профилактики прогрессирования заболевания /73, 76/.

Однако, полученные результаты неоднозначны, спорным вопросом является дозировка, длительность и сроки назначения кислородотерапии.

В то же время известно, что именно кислород является источником свободных радикалов, которые, повреждая мембраны предшественников эндо-телиальных клеток, могут провоцировать развитие РН. Этот фактор актуален преимущественно на первых этапах выхаживания недоношенного. Поэтому достаточно важна проблема раннего назначения профилактического медикаментозного лечения антиоксидантами, тем более что у недоношенных детей выявлен дефицит сывороточного витамина Е /111, 112/. Однако применение альфа-токоферола в клинике не позволило получить убедительные данные об его эффективности. Тем не менее, интерес к целесообразности назначения антиоксидантов вновь возрос. Это связано с положительным эффектом при применении их на модели РН у животных /100,103/.

Неясным остается влияние гипербилирубинемии на прогрессирование РН. Есть точка зрения, что гипербилирубинемия может быть следствием массивного перекисного окисления липидов. Имеются сведения, что она является одним из факторов риска, отягощающим прогноз /33/ и в то же время есть мнения о защитной роли гипербилирубинемии, как мощного естественного антиоксидантного фактора /80, 115/.

Неясно, влияет ли на развитие РН назначение кортикостероидов. В имеющихся работах указывается их благотворное влияние на течение брон-хо-легочной дисплазии, некротизирующего энтероколита, синдрома геалино-вых мембран т.е. факторов, непосредственно ведущих к гипоксии /87/. Однако вопрос о назначении кортикостероидов для профилактики и лечения РН остается спорным.

Совершенно неизученным является вопрос об участии иммунных механизмов в развитии РН. Есть лишь единичные гистологические работы по этому вопросу. В клинике исследования подобного рода не проводились /74/.

Неясен вопрос и о причинах асимметричного течения РН, при одинаковом воздействии на парный орган (глаза) одних и тех же факторов риска и повреждающих воздействий. Возможно, что причинами асимметрии являются некоторые местные факторы, такие как различия в кровоснабжении, иммунные реакции и т.д. Однако в литературе данные об исследованиях в этой области отсутствуют, обращается лишь внимание на факт асимметрии процесса /48/.

На основании вышесказанного, одной из актуальных задач детской офтальмологии является повышение эффективности прогнозирования развития терминальных стадий разработка и усовершенствование методов их профилактики.

ЦЕЛЬ работы - улучшение прогнозирования характера течения РН и разработка тактики консервативного лечения допороговых стадий РН, как способа профилактики развития тяжелых ее форм.

Для достижения цели поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить течение и исходы РН у детей с экстремально низкой массой тела при рождении (до ЮООг), структуру и особенности асимметричных исходов заболевания.

2. Исследовать состояние тканеспецифического гуморального иммунитета индуцированного S-антигеном сетчатки у недоношенных детей и его возможную роль в патогенезе РН.

3. Провести сравнительный анализ показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиокислительной активности (АОА) сыворотки крови у детей с различным течением РН.

4. Изучить влияние на прогрессирование РН медикаментозных средств и дополнительной кислородотерапии, назначаемых детям на ранних стадиях РН

5. Разработать рекомендации по прогнозированию течения и тактике медикаментозного лечения активной РН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на большом клиническом материале целенаправленно проанализировано течение и исходы активной РН у детей с экстремально низкой массой тела. Установлена частота благополучного течения активной РН (1 и 2 стадии - 20%) и благоприятных исходов заболевания (77%) у детей данной группы.

Установлено, что естественном течении РН, частота асимметричных исходов достигает 36%, что свидетельствует о существовании локальных факторов регуляции процесса.

Впервые при РН исследовано состояние гуморального иммунитета, индуцированного S-антигеном (S-АГ) сетчатки. Установлено, что аутоиммуни-зация к S-АГ является одним из факторов патогенеза РН; научно обоснованы подходы к иммунологическому прогнозированию риска прогрессирования РН.

Выявлен дисбаланс в системе ПОЛ\АОА крови недоношенных детей с РН и его связь с развитием и течением РН.

Дана оценка клинического эффекта моно- и комбинированной консервативной терапии, проводимой в допороговых стадиях РН.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработаны рекомендации по срокам и методике профилактических осмотров детей с массой тела при рождении менее ЮООг, т.к. начало развития активной РН у маловесных недоношенных происходит в более раннем гестационном возрасте (35,3±0,15 недель), но в более позднем после рождения (7,8±0,19 недель), чем в среднем по группе риска.

Разработан и предложен к применению способ прогнозирования развития РН, основанный на выявлении в крови недоношенного ребенка повышенных уровней антител к S-АГ сетчатки (патент №2216740 «Способ прогнозирования развития ретинопатии недоношенных» от 20.11.2003 года).

Даны рекомендации по нехирургическому профилактическому лечению активной РН в допороговых стадиях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Частота развития ретинопатии недоношенных у детей с массой тела при рождении менее ЮООг - 95,2%. Характер течения РН, частота «плюс»-болезни и тяжесть исходов РН в данной группе детей существенно не отличается от более зрелых детей. Благоприятные исходы наступают у 77% младенцев.

2. Отсутствие четкой связи между прогнозом заболевания и степенью недоношенности, высокий удельный вес асимметричных исходов (36%) свидетельствует о действии комплекса локальных факторов в противовес системным факторам риска.

3. Проводимая локальная профилактическая терапия (крио\лазерная) влияет на развитие асимметричных исходов, снижая их удельный вес.

4. Аутоиммунизация к S-АГ сетчатки является одним из факторов, участвующих в патогенезе РН.

5. Дисбаланс ПОЛ\АОА способствует прогрессированию РН до тяжелых терминальных стадий у недоношенных детей с активной РН.

6. Применение кортикостероидов и кислородотерапии в допороговых стадиях активной РН снижает риск развития ее тяжелых исходов.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Скрипец, Петр Петрович

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что, несмотря на высокую частоту развития РН у детей с экстремально низкой массой тела при рождении (95,2%), ее клиническое течение, частота «плюс»-болезни и тяжелых исходов существенно не отличается от более зрелых детей. Благоприятные исходы в результате спонтанного регресса и проведенного крио\лазерного лечения наступают в 77%.

2. Высокая частота асимметричных исходов (до 36%) на парных глазах, при отсутствии профилактического лечения, а так же характер течения РН у глубоко недоношенных детей свидетельствуют об отсутствии четкой связи прогноза заболевания со степенью недоношенности и известными факторами риска.

3. Иммунные реакции, индуцированные S-антигеном сетчатки являются одним из факторов патогенеза РН. Возникновение и прогрессирование РН ассоциируется с достоверным усилением гуморального иммунного ответа на S-антиген сетчатки. Наиболее важную роль в возникновении РН играют IgM-антитела, а при прогрессировании заболевания до рубцовых стадий — сочетание накопления антител обоих классов (IgM и IgG).

4. Для недоношенных детей с активной РН характерны высокие показатели ПОЛ и низкая АОА сыворотки крови. Дисбаланс в системе ПОЛ\АОА способствует прогрессированию заболевания до тяжелых терминальных стадий.

5. Установлена целесообразность применения кортикостероидных препаратов и дозированной кислородотерапии для профилактики тяжелых исходов заболевания.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность БЛД - бронхо-легочная дисплазия ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние ГП - гидроперекиси

ЗВП - зрительно вызванные потенциалы

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФА - иммуноферментный анализ

МДА - малоновый диальдегид

НСП - наружный сегмент палочек

НБО - налобный бинокулярный офтальмоскоп

ОП - оптическая плотность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РН - ретинопатия недоношенных

РЭРГ - ритмическая электрокардиограмма

СЖ - слезная жидкость

СК - сыворотка крови

СРО — свободно-радикальное окисление

ФБР - фосфатно-буферный раствор

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭРГ - электроретинограмма

S-АГ - S-антиген сетчатки (м.м. 48 кДа)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ретинопатия недоношенных — тяжелое витрео-ретинальное заболевание глаз недоношенных детей, приводящее в терминальных стадиях к грубому нарушению зрительных функций. Благодаря достижениям мировой неонато-логии, в последнее время увеличилось число выживающих глубоко недоношенных детей, что привело к росту РН во всех развитых странах, включая Россию.

Вместе с тем практическое значение для развития инвалидности по зрению имеет не столько частота РН, сколько удельный вес ее терминальных стадий. Несмотря на достижения профилактического лечения, частота тяжелых исходов РН остается высокой.

В отечественной и зарубежной литературе дискутируются вопросы о влиянии различных факторов на возникновение и прогрессирование РН.

Несмотря на многочисленные исследования, надежного прогноза про-грессирования и тяжелых исходов РН нет. Неясен вопрос и о причинах асси-метричных исходов РН, при одинаковом воздействии факторов риска и повреждающих воздействий у одного и того же ребенка.

Активно обсуждается вопросы о возможности применения дополнительной кислородотерапии и медикаментозного лечения прогрессирующей РН, однако, результаты исследований носят неоднозначный и противоречивый характер.

Совершенно неизученным является вопрос об участии аутоиммунных механизмов в развитии РН в то время как общепризнан факт влияния ауто-сенсибилизации к антигенам сетчатки на течение целого ряда глазных забо-леваниий.

На основании вышесказанного, весьма актуальной задачей детской офтальмологии является повышение эффективности прогнозирования развития РН и ее терминальных стадий, разработка и усовершенствование методов их профилактики. Поэтому целью нашей работы стало улучшение прогнозирования характера течения РН и разработка тактики консервативного лечения допороговых стадий РН, как способа профилактики развития тяжелых ее форм. Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить течение и исходы РН у детей с экстремально низкой массой тела при рождении (до ЮООг), структуру и особенности асимметричных исходов заболевания.

2. Исследовать состояние тканеспецифического гуморального иммунитета индуцированного S-антигеном сетчатки у недоношенных детей и его возможную роль в патогенезе РН.

3. Провести сравнительный анализ показателей перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ) и антиокислительной активности (АОА) сыворотки крови у детей с различным течением РН.

4. Изучить влияние на прогрессирование РН медикаментозных средств и дополнительной кислородотерапии, назначаемых детям на ранних стадиях РН

5. Разработать рекомендации по прогнозированию течения и тактике медикаментозного лечения активной РН.

Чтобы выполнить поставленные задачи мы провели исследования состояния органа зрения у 548 недоношенных детей в МНИИ ГБ им. Гельм-гольца и МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

Так же проведен анализ исходов заболевания у 620 детей с Рубцовыми стадиями РН.

Офтальмологическое обследование и регистрацию результатов проводили с учетом рекомендации Международного Комитета по РН и использованием Международной классификации РН (Канада, 1984г).

Обследование включало визометрию, офтальмоскопию, биомикроскопию и ультразвуковое исследование.

При иммунологическом исследовании определяли гуморальный ответ к S-АГ, опосредованный двумя классами иммуноглобулинов (IgG и IgM), используя тест-систему для иммуноферментного анализа.

Биохимическое исследование сыворотки крови включало определение содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малонового диальдегида (МДА) и гидроперикисей (111), а так же антиокислительной активности (АОА).

В активных стадиях заболевания от момента выявления 1 стадии до развития пороговой стадии или спонтанного регресса проводили медикаментозное лечение. Транссклеральную криокоагуляцию и транспупиллярную лазер-коагуляцию аваскулярных зон сетчатки проводили детям при достижении пороговой стадии РН.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием методов вариационной статистики. Результаты.

1. Частота развития и клиническое течение ретинопатии недоношенных у детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Исходы заболевания.

Под динамическим наблюдением было 84 ребенка с массой тела при рождении 1000 г и менее.

РН в исследуемой группе была выявлена у 95,2% недоношенных детей (160 глаз). Анализ сроков появления РН показал, что заболевание развивается в 35,3±0,15 недель гестации или 7,8±0,19 недель жизни. Т.е. гестационный возраст соответствует срокам развития РН у более зрелых недоношенных, а возраст после рождения несколько превышает средние показатели выявления РН в целом по группе риска, что необходимо учитывать при организации профилактических осмотров.

В 4,8% - на глазном дне выявлены лишь аваскулярные зоны сетчатки. При обследовании в динамике, признаков РН у них не было диагностировано за все время наблюдения.

В 75% случаев РН прогрессировала до 3 стадии, причем у 60,7% до пороговой стадии.

На 14 (8,3%) глазах патологический процесс протекал по типу «плюс»-болезни.

В результате проведенного профилактического крио\лазерного лечения, патологический процесс удалось стабилизировать на 77 глазах из 114, достигших пороговой стадии, а средняя эффективность профилактической терапии, включая «шпос»-болезнь составила 67,5%.

На 19 (11%) глазах, достигших 3 пороговой стадии, несмотря на проведенное профилактическое лечение, активный процесс прогрессировал до 4 стадии, а на 20 (12%) глазах достиг 5 стадии.

При анализе полученных результатов выявили, что частота развития РН у исследуемых детей не зависит напрямую от массы тела при рождении, а связана с наличием комплекса факторов риска в каждой анализируемой группе.

Исходы заболевания у маловесных детей, как вследствие самопроизвольного регресса, так и проведенного лечения, были благоприятными в 57% случаев, при которых сохраняется достаточно высокая острота зрения (рис. 1). У 20% детей процесс достиг 3 стадии с изменением сетчатки и ДЗН, а у 23% были грубые изменения области заднего полюса глаза с резким нарушением зрения.

Сравнение частоты, структуры и исходов у маловесных детей с РН с детьми других весовых категорий и в целом недоношенными детьми группы риска показало, что характеристика тяжести течения и исходов соответствует более зрелым детям: вследствие спонтанного регресса и стабилизации патологического процесса после профилактического лечения благоприятный исход (до 3 степени рубцовых изменений) РН наступает у 77% детей. Это свидетельствует, с одной стороны, о сложности патогенеза и отсутствии прямой связи с незрелостью, площадью аваскулярных зон сетчатки, а с другой стороны - о целесообразности выхаживания детей с экстремально низкой массой тела при рождении.

О сложности патогенеза РН косвенно свидетельствует и наличие случаев асимметрии на различных глазах у одного и того же ребенка при действии одинаковых (системных) факторов. Вместе с тем, целенаправленного изучения асимметричного течения РН ранее не проводилось. Поэтому мы провели анализ исходов РН в двух группах детей.

В первой группе — у наблюдаемых нами 84 маловесных недоношенных младенцев с симметричным течением активной фазы РН суммарно при обследовании в 7-12 месяцев, асимметрия диагностирована в 19% случаев (16 детей).

У всех анализируемых детей началу асимметричного течения РН предшествовала профилактическая крио\лазеркоагуляция в пороговой стадии, при этом в послеоперационном периоде у ряда больных на одном глазу происходил полный или частичный регресс заболевания, а на другом процесс прогрессировал, несмотря на лечение.

Во второй группе - у 302 детей (ретроспективный анализ обращаемости), которым профилактическая терапия не проводилась, общая частота асимметричных исходов составила 36%, что достоверно (р<0,001) больше чем у детей первой группы при наличии профилактического лечения.

Таким образом, для РН характерна значительная частота асимметричных исходов заболевания (от 19% в группе, получавших профилактическое лечение до 36% -без лечения). С одной стороны наличие этого факта свидетельствует о необходимости адекватной оценки эффективности как медикаментозного, так и хирургического лечения. С другой стороны, это может быть проявлением значительной роли локальных факторов в патогенезе РН, действие которых может носить асимметричный характер (кровоснабжение, ПОЛ, действие локальных иммунных факторов и др.).

Нами были проведены поисковые исследования, основанные на изучении лабораторных показателей, которые, исходя из теоретических предпосылок, могут играть определенную роль в патогенезе РН и оказывать влияние на ее прогрессирование.

2. Исследование роли тканеспецифических антител к S-АГ сетчатки в патогенезе и прогнозе течения ретинопатии недоношенных.

Было обследовано 93 недоношенных ребенка (102 пробы сыворотки крови), из них 53 человека младше 4-х месяцев (57%), в том числе 25 детей (27%) - в возрасте 1-4 недели. Новорожденные дети обследовались на сроке 29-42 недели постконцептуального возраста (14 младенцев - 29-35 недель, 32 - 36-40 недель и 6 — 40-42 недель), т.е. на сроке, наиболее вероятном для выявления РН.

Выявление положительных результатов ИФА (01Т>0,10), свидетельствующих о наличии тканеспецифических антител к S-АГ, показало, что у детей с ретинопатией и в группе риска РН антитела IgM класса обнаруживались достоверно чаще (всего - 41%), чем в контроле, где они фактически отсутствовали (р<0,05).

Существенной разницы по частоте выявления антител класса IgG у наблюдавшихся пациентов при сравнении с контролем выявлено не было.

Антитела к S-АГ класса IgM, очевидно, являются только собственными антителами ребенка. Выявленная нами тенденция к уменьшению частоты обнаружения S-IgM-антител у детей с РН на 9-12 неделях жизни, по сравнению с недоношенными младенцами более младшего возраста, может явиться следствием закономерного переключения иммунного ответа на синтез IgG-антител.

При исследовании детей группы риска отмечена заметная разница в показателях между подгруппами с разным клиническим прогнозом.

В подгруппе детей с плохим прогнозом (РН-Опр) частота обнаружения как IgG (50%), так и IgM-антител (38%), была на 17-16% выше, чем в подгруппе детей, у которых РН не развилась (РН-0) - 33% и 22% соответственно.

Сравнение уровней антител показало, что, несмотря на широкий разброс величин ОП, в подгруппе с плохим прогнозом антитела обоих классов, особенно IgM, определялись не только чаще, но и в значительно больших количествах.

Следует подчеркнуть, что величина средней ОП S-IgM-антител в подгруппе РН-Опр значительно превышала как контрольные показатели, так и показатели подгруппы РН-0 (р<0,05), т.е. резкий подъем уровня IgM-антител к S-АГ предшествовал развитию активной РН, что указывало на их патогенетическую роль.

Характерно, что IgM-антитела к S-АГ выявлялась у новорожденных весом менее ЮООг в 2,4 раза чаще, чем у младенцев большего веса, и у детей с гестационным возрастом менее 34 недель в 2,7 раза чаще, чем у остальных обследованных детей. Т.е. наличие S-IgM ассоциировалось с наиболее важными клиническими факторами риска развития РН, что является дополнительным свидетельством патогенетического и прогностического значения ау-тоантител этого класса.

В группе с тотальной отслойкой сетчатки (рРН-2) было выявлено достоверное увеличение, как частоты, так и количества S-IgM антител, по сравнению с группой более благоприятных исходов. Характерно, что при рРН-2 максимально часто (50%) отмечалось сочетанное обнаружение антител обоих классов (р<0,05 - по сравнению с контролем; р<0,01 - по сравнению с 18% у всех остальных пациентов).

С целью разработки оптимального подхода к иммунологическому прогнозированию РН был проведен углубленный индивидуальный анализ результатов ИФА в разных клинических группах.

Результаты анализа показали, что характер иммунного ответа на S-АГ (IgM и\или IgG) и его интенсивность волнообразно меняются в динамике развития патологического процесса в сетчатке.

При этом резкий подъем уровня IgM-антител ассоциируется с двумя ключевыми стадиями заболевания: периодом, предшествующим возникновению активной РН, и развитием наиболее тяжелых рубцовых изменений -рРН-2, что и определяет прогностическое значение антител этого класса.

IgG-антитела, независимо от их уровня, по-видимому, не могут служить достоверным показателем риска возникновения РН у новорожденных младенцев. Однако, при наблюдении пациентов с уже диагностированной РН следует учитывать, что подъем их уровня ассоциируется с утяжелением патологического процесса как в активной, так и в рубцовой фазе РН.

Важным показателем, ассоциирующимся с более тяжелыми исходами заболевания (5 степень рубцовой РН, отслойка сетчатки и т.д.) является одновременное накопление IgG и IgM антител к S-АГ.

3. Состояние антиоксидантной системы сыворотки крови и патогенез ретинопатии недоношенных.

Для определения возможности влияния на течение РН нарушения антиоксидантной защиты недоношенного ребенка, нами были исследованы показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантная активность сыворотки крови у 27 недоношенных новорожденных младенцев с активными стадиями РН.

Повышение содержания МДА в сыворотке крови, выявлено в 92,5% случаях, при этом более чем у половины из них отмечено повышение содержание ГП различной степени и в то же время снижение АОА. Это указывает на выраженное нарушение баланса окислительных и антиокислительных процессов.

Так же отметили общую тенденцию к ухудшению исхода заболевания при наличии повышенных показателях МДА в крови, при низких значениях АОА. Поэтому мы провели анализ индивидуальных данных и обратили внимание на то, что у детей с максимальными уровнями МДА (10,2 нмоль\мл, при норме - 2-4 нмоль\мл), и относительно низкими показателями АОА (2830%, при норме - 30-40%), активный процесс прогрессировал до пороговой стадии (3 ребенка). Причем у 2 младенцев, несмотря на профилактическое лечение, заболевание прогрессировало до 5 стадии и закончилось отслойкой сетчатки.

Установленная нами корреляция между дисбалансом в системе ПОЛХАОА и прогрессированием РН, играет определенную роль в прогресси-ровании ретинопатии. Вместе с тем, неясно, можно ли повлиять на течение заболевания и предотвратить прогрессирование, используя системные или местные лекарственные препараты, обладающие антиоксидантной активностью.

4. Влияние терапии, назначаемой в ранних стадиях РН на ее прогрессирование и исход.

Для анализа возможного влияния терапии антиоксидантными препаратами и другими нехирургическими способами профилактики на течение РН, мы провели лечение 78 недоношенных детей в допороговых стадиях РН при первых признаках активного процесса (форсированные инсталляции 1% раствора Эмоксипина, форсированные инсталляции 0,1% раствора Дексаметазо-на, дополнительная кислородотерапия и комплексная терапия с применением всех вышеуказанных видов лечения).

В целом, во всех группах, где мы проводили профилактическое лечение эффективность консервативного лечения в допороговых стадиях (т.е. РН регрессировала на ранних стадиях, не достигнув пороговой) составила 28 %. Пороговая стадия РН развилась на 64% глаз.

Анализируя исходы РН, выяснили, что в контрольной группе чаще (26%), чем суммарно в исследуемых терапевтических группах (14%) наблюдали тяжелые исходы.

Не было выявлено тяжелых исходов (4-5 степени рубцовых изменений) в группе детей, получавших дополнительную кислородотерапию и незначительный их удельный вес отмечен в группе комплексной терапии.

Таким образом, местное медикаментозное лечение, которое можно организовать в массовом масштабе, не оказывает существенного и достоверного влияния на процесс прогрессирования РН. Исключение составила группа больных с развитием менее тяжелых исходов после проведения дополнительной кислородотерапии изолированно и в комбинации с антиоксидантами и кортикостероидами в допороговых стадиях РН. Это указывает на то, что попытки влияния на основные звенья патогенеза нехирургическими методами лечения в допороговых стадиях РН имеют под собой основание.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Скрипец, Петр Петрович, 2004 год

1. Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. Руководство по детской офтальмологии. М., 1987. - 496 с.

2. Азиабаев М.Т., Зайдуллии И.С. Изменения параметров глазного яблока в течение первого года жизни у детей. // Вестн. офтальмол. 1990. - N4. — С. 63-64.

3. Азнабаев М. Т., Казакбаев А. Г., Ардисламова Д. М., Азнаев А. С., Ширшов М. В., Бахтиярова Г. 3. Состояние глаз у недоношенных новорожденных. // Актуальные проблемы офтальмологии: Сб. науч. тр. — Уфа, 1996. С. 133136.

4. Азнабаев М.Т., Сайдашева Э.И. Офтальмологический статус новорожденных и частота заболеваемости ретинопатией недоношенных в условиях перинатального центра: Сб. науч. трудов «Актуальные проблемы офтальмологии» Уфа, 1999.-С. 28-31.

5. Аксенова И.И., Асташева И.Б. Офтальмологические факторы риска ретинопатии недоношенных: Тезисы докладов VII съезда офтальмологов России, часть 1.-М., 2000. С. 324.

6. Бикбов М.М., Азанбаев Р.А., Сайдашева Э.И. Пероральная флюоресцентная ангиоскопия глазного дна при начальных стадиях ретинопатии недоношенных: Сб. науч. трудов «Актуальные проблемы офтальмологии» — Уфа, 1999.-С. 51-54.

7. Быковская Г.Н. Значение иммунологических факторов в патогенезе двухсторонних и односторонних увеитов: Дисс. . канд. мед. наук. — М., 2000. — 128с.

8. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М., 1972. 216с.

9. Герасименко В.А. Роль цитокинов и аутоиммунных реакций в развитии пролиферации при диабетической ретинопатии: Дисс. . канд. мед. наук — М., 1999.-115с.

10. Герасименко В.А., Слепова О.С., Захарова Г.К., Каламкаров Г.Р., Шевченко Т.Ф., Островский М.А. Антитела к S-антигену сетчатки (м.м. 48 кДа) как индикатор прогрессировать диабетической ретинопатии. // Офтальмол. журнал. -1997.-N1.- С. 31-33.

11. Н.Дементьева Г.М., Коголева JI.B., Фролова М.И. Недоношенность: факторы риска ретинопатии: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. - С. 19-24.

12. Дискаленко О.В. Результаты хирургического лечения поздних форм ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. - С. 65-69.

13. Дискаленко О.В., Трояновский P.JI. Результаты и методы хирургического лечения тяжелых форм ретинопатии недоношенных: Тезисы докладов VII съезда офтальмологов России, часть 1. М., 2000. - С. 343.

14. Зайцева Н.С. Слепова О.С., Островский М.А. Аутоаллергические реакции к S-антигену сетчатки при различных клинических формах увеита. // Вести. Офтальмол. -1986. -N1 С. 36-39.

15. Казакбаев А. Г., Сайдашева Э. И. Клинико-биометрические параметры глаз у недоношенных новорожденных: Сб. статей «Новые технологии микрохирургии глаза». Оренбург, 1997. - С. 20-21.

16. Катаргина JI.A., Хватова А.В. Хирургические аспекты проблемы ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. - С. 69-78.

17. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы; основные свойства и иммунологическая активность (лекция). // Клин. Лаб. Диагностика. -1998 -N11 С. 21-32.

18. Ковалевский Е.И. Ранняя первичная кортикостероидная профилактика ретинопатии у недоношенных новорожденных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. - С. 24-27.

19. Коголева JI.B. Активная ретинопатия недоношенных. Клинические особенности и исходы: Дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2001. - 176 с.

20. Коголева JI.B. Размеры передне-задней оси глаза в рубцовых стадиях ретинопатии недоношенных: Тезисы докладов VII съезда офтальмологов России, часть 1.-М., 2000. С. 359.

21. Коголева JI.B. Персистирующая гиалоидная артерия и врожденная глаукома у пациентов с ретинопатией недоношенных: Сб. тезисов XII Конгресса Европейской ассоциации офтальмологов. Швеция, Стокгольм, 1999. - С. 230.

22. Коголева JI.B., Катаргина JI.A., Белова О.Н., Черноног И.Н. Частота выявления ретинопатии недоношенных у детей группы риска: Сб. мат. конф. офтальмологов. Якутск, 1995. - С. 39-41.

23. Коголева Л.В., Кешишян Е.С., Ветрова Е.В., Белова О.Н. Ретинопатия недоношенных. // Росс. мед. журнал. 1998. - N 4. - С. 42-45.

24. Коголева Л.В., Кривошеев А.А., Орловская Л.С., Шуватова Е.Л. Состояние зрительных функций у детей с ретинопатией недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. — С. 101-104.

25. Кривошеев А.А., Коголева JI.B., Шамшинова А.М. Зрительные вызванные потенциалы у детей с Рубцовыми стадиями ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000.-С. 104-108.

26. Лазук А.В. Роль аутоиммунных факторов в прогрессировании миопии и развитии осложнений: Диссканд. мед. наук. М., 1994. - 22с.

27. Максимова О.И. Ретинопатия недоношенных: Опыт наблюдения и лечения. // Проблемы медицины и биологии: Материалы XXVIII юбил. обл. на-уч.-практ. конф., посвящ. 50-летию Курган, обл. клин. Больницы. Курган, 1996.-С. 258-259.

28. Потапова Я.А. Проблемы диагностики ретинопатии недоношенных. // Вопросы морфогенеза сосудистой системы. — Благовещенск, 1993. Вып.4. — С. 49-50.

29. Рюмина И.И. Клиническое и патогенетическое значение перекисного окисления липидов у недоношенных новорожденных детей при гнойно-септических заболеваниях: Дисс. . канд. мед. наук. — М., 1985. — 202 с.

30. Сайдашева Э.И. Факторы риска, прогнозирование, ранняя диагностика и профилактика ретинопатии недоношенных: Автореф. дисс. . канд. мед. наук.-М., 1998.-23с.

31. Сайдашева Э.И. Неонатальная гипербилирубинемия как потенциальный фактор риска возникновения ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. — С. 3538.

32. Сидоренко Е.И., Гераськина В.П., Парамей О.В:, Потапова О.В. О типичных трудностях, испытываемых неонатологами и офтальмопедиатрами прилечении детей с ретинопатией недоношенных. // Вестн. офтальмол. 2000. -N1.-С. 38-39.

33. Сидоренко Е. И, Парамей О. В., Аксенова И. И, Потапова Я. А. Ретинопатия недоношенных: Обзор. // Вестн. офтальмол. — 1993. — 109, N1. С. 3136.

34. Силяева Н.Ф. Патоморфология сетчатки и патогенез ретинопатии недоношенных. // Вестн. офтальмол. 1990. - N2. - С. 22-25.

35. Слепова О.С. Органоспецифический аутоиммунитет при воспалительной патологии сетчатки и увеального тракта (патогенез, диагностика, обоснование терапии): Дисс. докт. мед. наук. -М., 1991. — 407с.

36. Слепова О.С., Зайцева Н.С., Островский М.А. Аутоаллергические реакции к S-антигену сетчатки у больных с патологией сетчатки и увеального тракта. // Патология глазного дна: Тез. докл. М., 1986. - С. 45-46.

37. Сомов Е.Е. Софронова Л.Н. Фомина Н.В. Антиоксиданты в лечении ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». — М., 2000. — С. 59-61.

38. Сомов Е.Е., Фомина Н.В. Использование диодного фотокоагулятора для лечения недоношенных детей с активной фазой ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». — М., 2000.-С. 85-88.

39. Стефании Д.В., Вельтшцев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. — М., 1996. — 362с.

40. Трояновский Р.Л., Дискаленко О.В. Особенности техники хирургического лечения поздних стадий ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. — С. 90-93.

41. Фомина Н.В. Ранняя диагностика и лечение активной фазы ретинопатии у недоношенных детей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук — Санкт-Петербург, 1999-20с.

42. Фомина Н.В., Сомов Е.Е. Информационная система для регистрации и наблюдения за детьми с ретинопатией недоношенных: Материалы науч.-практ. конференции "Актуальные вопросы детской офтальмологии". М., 1997.-С. 93-95.

43. Хватова А.В., Катаргина JI.A. Состояние и перспективы исследований по проблеме ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. - С. 3-16.

44. Хватова А.В., Катаргина JI.A, Коголева JI.B. Активная ретинопатия недоношенных, вопросы выявления и лечения. // Российский педиатрич. журнал. -2000.-N6.-С. 19-22.

45. Хватова А.В., Катаргина JI.A., Коголева Г.М., Деменьтева Г.М., Новикова A.JI. Опыт диагностики и лечения активной ретинопатии недоношенных: Материалы науч.-практ. конференции "Актуальные вопросы детской офтальмологии". М., 1997. - С. 90-93.

46. Хватова А.В., Катаргина JI.A., Коголева Г.М., Деменьтева Г.М., Эффективность выявления и профилактического лечения ретинопатии недоношенных. // Вестн. офтальмол. 2000. - N 5. - С. 34-37.

47. Хватова А.В., Катаргина JI.A., Коголева Г.М., Дифференцированная тактика и эффективность лечения активной ретинопатии недоношенных: Сборник "Актуальные вопросы офтальмологии". М., 2000. — С. 96-98.

48. Хватова А.В., Катаргина JI.A., Коголева JI.B., Черноног И.Н. Анализ факторов риска развития ретинопатии недоношенных: Материалы VIII Международной конференции офтальмологов. Одесса, 1993. - С. 57-59.

49. Хватова А.В., Катаргина JI.A., Рузметов М.С., Фридман Ф.Е., Коголева JI.B. Ретинопатия недоношенных. Прогноз и перспективы лечения рубцовых стадий: Материалы Всероссийской научно-практической конференции детских офтальмологов. М., 1996. - С. 105-108.

50. Хватова А.В., Кодзов М.Б., Коголева JI.B. Урванцева И.В., Малюта Г.Д. Особенности ультразвуковой картины в разных стадиях ретинопатии недоношенных: Материалы симпозиума «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». М., 2000. - С.61 -64.

51. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. // Иммунология -1997. С. 7-14.

52. Aiello L.P. Vascular endothelial growth factor and the eye. Past, present and future. // Arch. Ophthalmol. 1996. - 114(10). - P. 1252-1254.

53. Alon Т., Hemo I., Itin A., Pe'er J., Stone J., Keshet E. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity // Nat. Med. 1995. - 1(10). - P. 10241028.

54. Banga J.P., Kasp E., Ellis B.A. Antigenicity and uveitogenicity of partially purified pep-tides of a retinal autoantigen, S-antigeiL // Immunology. -1987. 61 (3) - P. 357-362.

55. Benjamin L.E., Hemo I., Keshet E. A plasticity window for blood vessel remodelling is defined by pericyte coverage of the preformed endothelial network and is regulated by PDGF-B and VEGF. // Development. 1998. - 125(9). - P. 1591-1598.

56. Bossi E., Koerner F. Retinopathy of prematurity. // Intensive Care Med. -1995.-21(3).-P. 241-246.

57. Capowski J.J., Kylstra J.A., Freedman S.F. A numeric index based on spatial frequency for the tortuosity of retinal vessels and its application to plus disease in retinopathy of prematurity. // Retina. 1995. - 15(6). - P. 490-500.

58. Chan-Ling Т., Gock В., Stone J. The effect of oxygen on vasoformative cell division. Evidence that physiological hypoxia is the stimulus for normal retinal vasculogenesis. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. - 36(7). - P. 1201-1214.

59. Console V., Gagliardi L., De-Giorgi A., De-Ponti E. Retinopathy of prematurity and antenatal corticosteroids. The Italian ROP Study Group. // Acta Biomed. Ateneo. Parmense. 1997. - 68 Suppl. 1. - P. 75-79.

60. Darlow B.A., Inder Т.Е., Graham P.J., Sluis K.B., Malpas T.J., Taylor B.J. Winterbourn C.C. The relationship of selenium status to respiratory outcome in the very low birth weight infant. // Pediatrics. 1995. - 96(2 Pt 1). - P. 314-319.

61. DeJonge M.H., Khuntia A., Maisels M.J., Bandagi A. Bilirubin levels and severe retinopathy of prematurity in infants with estimated gestational ages of 23 to 26 weeks. // J. Pediatr. 1999. - 135(1). - P. 102-104.

62. Docker G., De Gens I.P., Banga I.P. Immunoreactive epitopes on human retinal S-antigen. // Ophthalmic. Res. -1988. 20(4) - P. 257-265.

63. Dorey C.K., Aouididi S., Reynaud X., Dvorak H.F., Brown L.F. Correlation of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor with extraretinal neovascularization in the rat. // Arch. Ophthalmol. 1996. - 114(10). - P. 12101217.

64. Dumonde D., Kasp-Grochowska E. Antiretinal autoimmunity and circulating immune complexes in patients with retinal vasculitis. // Lancet. 1982. - N 11. - P. 787803.

65. Fauchere J.C., Meier-Gibbons F.E., Koerner F., Bossi E. Retinopathy of prematurity and bilirubin no clinical evidence for a beneficial role of bilirubin as a physiological antioxidant. // Eur. J. Pediatr. - 1994. - 153(5). - P. 358-362.

66. Fellows R.R., McGregor M.L., Bremer D.L., Rogers G.L., Miller D. Retinopathy of prematurity in discordant twins. // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. -1995.-32(2).-P. 86-88.

67. Fledelius H.C. Central nervous system damage and retinopathy of prematurity an ophthalmic follow-up of prematures born in 1982-84. // Acta Paediatr. - 1996. -85(10).-P. 1186-1191.

68. Fledelius H.C. Retinopathy of prematurity in a Danish county. Trends over the 12-year period 1982-93. // Acta Ophthalmol. Scand. 1996. - 74(3). - P. 285-287.

69. Fledelius H. Retinopathy of prematurity in Denmark. Epidemiological considerations and screening limits. // Eur. J. Ophthalmol. 1996 - 6(2). - P. 183-186.

70. Flynn J.T. Retinopathy of prematurity: perspective for the nineties. // Acta Ophthalmol. Scand. Suppl. 1995. - discussion 14-16.

71. Flynn J., Bancalari E., Bachynnski B. Retinopathy of prematurity: diagnosis, severity, and natural history. // Ophthalmology. 1987. - V. 94. - P. 620-629.

72. Foos R.Y. Retinopathy of prematurity. Pathologic correlation of clinical stages. // Retina. 1987. - N4. - P. 260-272.

73. Forrester J., Stoff D., Hercus K. Naturally occuring antibodies to bovine and human-retinal S-antigen: a comparison between uveitis patients and healthy volunteers. // Br. J. Ophtalmol.-1989.-V.73.- P. 155-159.

74. Gaynon M.W., Stevenson D.K., Sunshine P., Fleicher B.E., Landers M.B. Supplemental oxygen may decrease progression of prethreshold disease to threshold retinopathy of prematurity. // J. Perinatol. 1997. - 17(6). - P. 434-438.

75. Gibson D., Sheps S., Schechter M. ROP: a new epidemic? // Pediatrics. 1989. -V. 83.-P. 486-492.

76. Gopal L., Sharma Т., Ramachandran S., Shanmugasundaram R. Retinopathy of prematurity: a study. Indian J. Ophthalmol. 1995. - 43(2). - P. 59-61.

77. Gregerson D.S., Fling S.P., Wohlhueter R.M. Characterization on immunologicaly active cyanogen bromide peptide fragments of bovine and human retinal S-antigen. // Exp. Eye Res. -1986.-43(5). P. 803-818.

78. Hegyi Т., Goldie E., Hiatt M. The protective role of bilirubin in oxygen-radical diseases of the preterm infant. // J. Perinatol. 1994. - 14(4). - P. 296-300.

79. Higgins R.D., Mendelsohn A.L., DeFeo M.J., Uscei R. Antenatal dexa-methasone and decreased severity of retinopathy of prematurity. // Arch. Ophthalmol. 1998. - 116(5). - P. 601-605.

80. Holmstrom G., Broberger U., Thomassen P. Neonatal risk factors for retinopathy of prematurity a population-based study. // Acta Opthalmol. Scand. - 1998. -76.-P. 204-207.

81. Hutchinson A.K., Saunders R.A., O'Neil J.W., Lovering A., Wilson M.E. Timing of initial screening examinations for retinopathy of prematurity. // Arch. Ophthalmol. 1998. - 116(5). - P. 608-612.

82. International Committee for the classification of ROP. An international classification of retinopathy of prematurity. // Arch. Ophthalmol. 1984. - V. 102. -P. 1130-1134.

83. International Committee for the Classification of ROP. An international clasi-fication of the late stages of ROP: II. The classification of the retinal detachment. // Arch. Ophthalmol. 1987. - V. 105. - P. 906-912.

84. Jacob C.O. Studies on the rote of tumor necrosis factor in murine and human autoimmunity. // Journal of Autoimmunity. -1992. V. 5. - P. 133-143.

85. Jacobs M.A., Blanco C.E. The incidence of retinopathy of prematurity and steroid therapy for broncho-pulmonary dysplasia. // J. Perinat. Med. 1998. - 26(1). -P. 13-16.

86. Jandeck C., Kellner U., Kossel H., Bartsch M., Versmold H.T., Foerster M.H. Retinopathy of prematurity in infants of birth weight > 2000 g after haemorrhagic shock at birth. // Br. J. Ophthalmol. 1996. - 80(8). - P. 728-731.

87. Katargina L., Khvatova A., Kogoleva L., Dementjeva G. The natural course and the results of treatment of acute retinopathy of prematurity in Moscow: Kugler publication «Retinopathy of prematurity». 1997. - P. 147.

88. Katargina L.A., Khvatova A.V., Friedman F.E., Kogoleva L.V. Observations on the regressed and cicatrical ROP: Материалы международного симпозиума по ретинопатии недоношенных. Варшава. - 1995. - С. 33.

89. Katargina L.A., Khvatova A.V., Kogoleva L.V., Dementjeva G.M. The incidence and onset of retinopathy of prematurity and threshold disease: Материалы XI конгресса Европейского общества офтальмологов. Будапешт. - 1997. -С. 215.

90. Kennedy J., Todd D.A., Watts J., John E. Retinopathy of prematurity in infants less than 29 weeks' gestation: 3 1/2 years pre- and postsurfactant. // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 1997. - 34(5). - P. 289-292.

91. Kogoleva L., Katargina L., Khvatova A., Kryvosheev A. The visual system dysfunction in children with cicatrical stages of retinopathy of prematurity: Материалы ХХУШ международного конгресса офтальмологов. — Амстердам. — 1998.-С. 182.

92. Kogoleva L.V., Katargina L.A., Khvatova A.V., Chernonog I.N. Screening for ROP in one neonatal intensive care unit: Материалы международного симпозиума по ретинопатии недоношенных. Варшава. - 1995. - С.ЗО.

93. Kumar М., Gupta R.M., Nema Н. Role of autoimmunity т retinitis pigmentosa. // Ann. Ophthalmol. -1988. -15(9). P. 838-840.

94. Ling C.S., Fleck B.W., Wright E., Anderson C., Laing I., Jandeck C., Kellner U., Helbig H., Versmold H., Foerster M.H. Natural course of retinal development in preterm infants without threshold retinopathy. Ger. J. Ophthalmol. 1995. -4(3).-P. 131-136.

95. McLeod D.S., Crone S.N., Lutty G.A. Vasoobliteration in the canine model of oxygen-induced retinopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. - 37(2). - P. 300-311.

96. McLeod D.S., Crone S.N., Lutty G.A. Vasoproliferation in the neonatal dog model of oxygen-induced retinopathy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. -37(7).-P. 1322-1333.

97. Niesman M.R., Johnson K.A., Perm J.S. Therapeutic effect of liposomal superoxide dismutase in an animal model of retinopathy of prematurity. // Neuro-chem. Res. 1997. - 22(5). - P. 597-605.

98. Nodgaard H., Andreasen H., Hansen H., Sorensen H.T. Risk factors associated with retinopathy of prematurity (ROP) in northern Jutland, Denmark 19901993. // Acta Ophthalmol. Scand. 1996. - 74(3). - P. 306-310.

99. Papp A., Nemeth I., Pelle Z., Tekulics P. Prospective biochemical study of the antioxidant defense capacity in retinopathy of prematurity. // Orv. Hetil. -1997.- 138(4).-P. 201-205.

100. Penn J.S., Tolman B.L., Bullard L.C. Effect of a water-soluble vitamin E analog, trolox C, on retinal vascular development in an animal model of retinopathy of prematurity. // Free. Radic. Biol. Med. 1997. - 22(6). - P. 977-984.

101. Perm J.S., Henry M.M., Tolman B.L. Exposure to alternating hypoxia and hyperoxia causes severe proliferative retinopathy in the newborn rat. // Pediatr. Res. 1994. - 36(6). - P. 724-731.

102. Perm J.S., Henry M.M., Wall P.T., Tolman B.L. The range of РаОг variation determines the severity of oxygen-induced retinopathy in newborn rats. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. - 36(10). - P. 2063-2070.

103. Penn J.S., Tolman B.L., Henry M.M. Oxygen-induced retinopathy in the rat: relationship of retinal nonperfusion to subsequent neovascularization. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - 35(9). - P. 3429-3435.

104. Pennefather P.M., Clarke M.P., Strong N.P., Cottrell D.G., Fritz S., Tin W. Ocular outcome in children born before 32 weeks gestation. // Eye. 1995. - P. 26-30.

105. Phelps D.L. Retinopathy of prematurity. // Pediatr. Rev. 1995. - 16(2). -P. 50-56.

106. Pierce E.A., Foley E.D., Smith L.E. Regulation of vascular endothelial growth factor by oxygen in a model of retinopathy of prematurity. // Arch. Ophthalmol. 1996. - 114(10). - P. 1219-1228.

107. Ramanathan R., Siassi В., deLemos R.A. Severe retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants after short-term dexamethasone therapy. // J. Perinatol. 1995. - 15(3). - P. 178-82.

108. Raju Т., Landenberg P., Bhutani V., Quinn G. Early vitamin E prophylaxis for sever, threshold ROP: a meta-analisis: International conference on retinopathy of prematurity. Chicago, 1996. - P. 11.

109. Raju T.N., Langenberg P., Bhutani V., Quinn G.E. Vitamin E prophylaxis to reduce retinopathy of prematurity: a reappraisal of published trials. // J. Pediatr. 1997. - 131(6). - P. 844-850.

110. Robbins S.G., Rajaratnam V.S., Penn J.S. Evidence for upregulation and redistribution of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors flt-1 and flk-1 in the oxygen-injured rat retina. // Growth Factors. 1998. - 16(1). - P. 1-9.

111. Roberto K.A., Tolman B.L., Penn J.S. Long-term retinal vascular abnormalities in an animal model of retinopathy of prematurity. // Curr. Eye Res. -1996.-15(9).-P. 932-937.

112. Romeo M.G., Tina L.G., Scuderi A., Di-Pietro M., Caracciolo M., Diste-fano G. Variations of blood bilirubin levels in the newborn with and without retinopathy of prematurity. // Pediatr. Med. Chir. 1994. - 16(1). - P. 59-62.

113. Russell G.A., Cooke R.W. Randomized controlled trial of allopurinol prophylaxis in very preterm infants. // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1995. — 73(1).-P. 27-31.

114. Saunders R.A., Bluestein E.C., Sinatra R.B., Wilson M.E., OTSTeil J.W., Rust P.F. The predictive value of posterior pole vessels in retinopathy of prematurity. // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 1995. - 32(2). - P. 82-85.

115. Schaffer D.B., Palmer E.A., Plotsky D.F. Prognostic factors in the natural course of ROP. The Cryotherapy for ROP Cooperative Group. // Ophthalmology. -1993.-V. 100,N2.-P. 230-237.

116. Schulenburg W.E., Bloom P.A. Current problems in the management of ROP. // Acta Ophthalmol. Scand. 1995. - Suppl. 214. - P. 14-16.

117. Shastry B.S., Pendergast S.D., Hartzer M.K., Liu X., Trese M.T. Identification of mizzens mutations in the Norrie disease gene associated with advanced retinopathy of prematurity. // Arch. Ophthalmol. 1997. - 115(5). - P. 651-655.

118. Smith L.E., Wesolowski E., McLellan A., Kostyk S.K., D'Amato R:, Sullivan R., D'Amore P.A. Oxygen-induced retinopathy in the mouse. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - 35(1). - P. 101-111.

119. Stone J., Chan-Ling Т., Pe'er J., Itin A., Gnessin H., Keshet E. Roles of vascular endothelial growth factor and astrocyte degeneration in the genesis of retinopathy of prematurity. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996. - 37(2). - P. 290299.

120. Tailoi С., Glock В., Stone J. Supplemental oxygen therapy. Basis for noninvasive treatment of retinopathy of prematurity. // Invest. Ophthalmol.Vis.Sci. -1995.-36(7).-P. 1215-1230.

121. Teoh S., Boo N., Ong L., Nyein M., Lye M., Au M. Duration of oxygen therapy and exchange transfusion as risk factors associated with retinopathy of prematurity in very low birthweight infants. // Eye. 1995. - 9 (Pt 6). - P. 733737.

122. Wright K., Wright S.P. Lack of association of glucocorticoid therapy and retinopathy of prematurity. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1994. - 148(8). - P. 848-852.

123. Yeo K. L., Perlman M., Hao Y., Mullaney P. Outcomes of extremely premature infants related to their peak serum bilirubin concentrations and exposure to phototherapy. // Pediatrics. 1998. - 102(6). - P. 1426-1431.

124. Zhang Y., Stone J. Role of astrocytes in the control of developing retinal vessels. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. - 38(9). - P. 1653-1666.