Ранняя диагностика и коррекция нарушений гемостаза как патогенетических факторов развития микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Житова Виктория Андреевна

• Житова Виктория Андреевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Житова Виктория Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные взгляды на патогенез диабетической микроангиопатии

1.2 Особенности нарушений гемостаза в условиях гипергликемии

1.3 Современные методы ранней диагностики микроангиопатии

1.4 Новые подходы в лечении диабетической микроангиопатии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО

ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Общеклиническое обследование

2.3.2 Исследование показателей гемостаза

2.3.3 Определение показателей состояния эндотелия

2.3.4 Методы диагностики хронических осложнений сахарного диабета

2.3.5 Проведение капилляроскопии и функциональных проб

2.3.6 Методы разработки системы оценки капилляроскопических изображений

2.3.7 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. ВЗАИМОСВЯЗЬ НАРУШЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И

ГЕМОСТАЗА С ТЕЧЕНИЕМ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА

3.1 Анализ взаимосвязи выраженности эндотелиальной дисфункции и нарушений гемостаза с течением сахарного диабета 1 типа

3.2 Изучение взаимосвязи микроциркуляторных изменений с нарушениями

гемостаза и выраженностью эндотелиальной дисфункции у пациентов с

сахарным диабетом 1 типа

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ МИКРОАНГИОПАТИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

4.1 Эффективность применения капилляроскопических функциональных проб в диагностике диабетической микроангиопатии

4.2 Разработка системы оценки капилляроскопических изображений для

ранней диагностики микроангиопатии

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НОРМАЛИЗАЦИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И ГЕМОСТАЗА В КОРРЕКЦИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МИКРОАНГИОПАТИИ

5.1 Сравнительная оценка эффективности сулодексида и метилэтилпиридинола в коррекции эндотелиальной дисфункции и показателей гемостаза у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

5.2 Динамика показателей микроциркуляции на фоне лечения у пациентов

с сахарным диабетом 1 типа

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы исследования

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика и коррекция нарушений гемостаза как патогенетических факторов развития микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет, начинаясь как метаболическая патология, уже в течение нескольких лет может приводить к раннему и прогрессирующему системному поражению сосудов - диабетической микроангиопатии. В дальнейшем именно сосудистая патология является основной причиной ухудшения качества жизни пациентов с сахарным диабетом, их инвалидизации и летальных исходов (Дедов И.И. и др., 2019; Смирнов А.В. и др., 2012; Holt R.I.G., 2017). Внедрение в клиническую практику высокоэффективных препаратов генно-инженерных инсулинов, оптимизация режимов инсулинотерапии и методов самоконтроля сахарного диабета в большинстве случаев позволяют лишь затормозить развитие микроангиопатии (Дедов И.И. и др., 2015).

В патогенезе микроангиопатии лежит взаимодействия целого ряда патогенетических механизмов: изменения эндотелия и базальной мембраны капилляров, гемодинамические и реологические нарушения (Бобкова И.Н. и др., 2015; Gu P. и др., 2019).

Основным патогенетическим фактором развития этих изменений служит глюкозотоксичность в условиях хронической гипергликемии (Han H.J. et al., 2005; Kilpatrick E.S. et al., 2006; Uyar S. et al., 2016). Усиление процессов неферментативного гликирования и кумуляция осмоактивных веществ приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток. В норме эти клетки синтезируют простагландины и оксид азота, которые подавляют адгезию тромбоцитов к сосудистой стенке и обладают вазодилатирующими эффектами (Isermann B. et al., 2007; Joshi M.S. et al., 2013).

Установлено, что при сахарном диабете имеет место формирование эндотелиальной дисфункции, характеризующейся повышением уровня вазоконстрикторов и прокоагулянтов, увеличением проницаемости базальной

мембраны. Это приводит к снижению эндотелийзависимой вазодилатации и увеличению адгезивности эндотелиальных клеток (De Vriese A.S. et al., 2000; Roustit M. et al., 2016; Schiekofer S. et al., 2000). Также известно, что формированию эндотелиальной дисфункции могут предшествовать гемокоагуляционные и реологические нарушения. Вследствие хронической активации процессов тромбообразования нарушается трофика эндотелия, происходит пролиферация клеточных элементов сосудистой стенки, ухудшается тканевая гемодинамика. Это, в свою очередь, приводит к ускорению прогрессирования микроангиопатии с повреждением сосудов органов-мишеней: сетчатки, почек, головного мозга, нервных волокон и др. (Gluhovschi C. et al., 2016).

Степень разработанности проблемы

Несмотря на современные достижения диабетологии, диагностика ранних стадий микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа по-прежнему представляет трудности. Определение общепринятого маркера диабетической нефропатии - альбуминурии, или осмотр глазного дна не являются методами раннего выявления диабетического повреждения сосудов, т.к. указывают уже на выраженные морфофункциональные изменения органов-мишеней (Шабров А.В. и др., 2016; Fadini G.P. et al., 2019; Tufro A. et al., 2012).

Определение предикторов поражения микроциркуляторного русла (в т. ч. маркеров эндотелиальной дисфункции) позволит не только диагностировать микроангиопатию на доклинических стадиях, но и своевременно, а, значит, эффективно проводить коррекцию данных нарушений. Поэтому разработка способов ранней диагностики диабетической микроангиопатии остается актуальной задачей современной медицины.

В последние годы активно изучаются метаболиты, участвующие в патогенезе диабетической микроангиопатии, в частности, провоспалительные цитокины (ФНО-а, интерлейкины 1, 3, 6), гомоцистеин, металлопротеиназа-9 (ММР-9), молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, LFA-1, VLA-4) и факторы роста (VEGF, PDGF, гормоны роста) (Altemtam N. et a!., 2012; Ben-Skowronek I. et al., 2016; Schmidt A.M. et al., 1995; Yao Y. et al., 2019). В то же время

остаются малоизученными изменения системы гемостаза, играющие ключевую роль в формировании внутрикапиллярных гемодинамических нарушений (Mohammad H.M.F. et al., 2019; Veron D. et al., 2011).

В литературе имеются данные об усилении проагрегантных свойств сосудистой стенки у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (Pan L. et al., 2018; Wang X. et al., 2015). Однако многокомпонентность свертывающей и противосвертывающей систем, сложность их взаимного влияния на развитие эндотелиальной дисфункции, оксидативного статуса, гемодинамических и реологических изменений на фоне сахарного диабета требуют дальнейшего всестороннего изучения.

Как показывает практика, своевременно начатое лечение позволяет затормозить прогрессирование микроангиопатии и сохранить микроциркуляцию в органах и тканях на достаточном уровне. Целесообразность назначения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в качестве нефропротективной терапии, коррекция дислипидемии, достижение целевого артериального давления у пациентов с сахарным диабетом подтверждена многочисленными исследованиями (Дедов И.И. и др., 2017; Deng Y. et al., 2017; Irace C. et al., 2017).

Однако учитывая многогранность метаболических и сосудистых изменений необходим комплексный подход, направленный также на нормализацию реологических нарушений, ликвидацию гиперкоагуляции и эндотелиальной дисфункции. В последние годы для коррекции микроангиопатии используют препарат сулодексид - ангиопротектор и природный антикоагулянт. Он представляет собой смесь глюкозоаминогликанов, состоящую из быстродействующей гепариновой фракции (80%) и дерматансульфата (20%), полученных ферментативной экстракцией из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Данное лекарственное средство комплексно действует на сосудистую стенку: сулодексид обладает антитромботическими, профибринолитическими, ангиопротекторными и антикоагулянтными свойствами. Доказана его способность восстанавливать структуру эндотелиоцитов и заряд

базальной мембраны, нормализовывать реологические свойства крови и снижать выраженность протеинурии (Водопьянова О.А. и др., 2015).

Как перспективное средство коррекции диабетической микроангиопатии может рассматриваться отечественный препарат метилэтилпиридинол -агиопротектор, антигипоксант и антиоксидант. Его применение способствует уменьшению вязкости крови, усилению ее фибринолитических свойств, снижению агрегационной активности тромбоцитов и проницаемости сосудистой стенки. В то же время не изучено влияние метилэтилпиридинола на течение как эндотелиальной дисфункции, так и диабетической микроангиопатии в целом.

Все вышесказанное определяет исключительную важность поиска эффективных методов и средств ранней диагностики микроангиопатии и проведения адекватной коррекции возникших сосудистых нарушений у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Цель исследования

Разработать способы ранней диагностики нарушений гемостаза и эндотелиальной дисфункции как патогенетических факторов прогрессирования диабетической микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, а также методы их коррекции.

Задачи исследования

1. Проанализировать взаимосвязь активности фактора Виллебранда, концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста, растворимых фибрин -мономерных комплексов, показателей микроциркуляции у больным сахарным диабетом 1 типа с помощью многофакторного и логистического регрессионных анализов.

2. Изучить взаимосвязь адгезии и агрегации тромбоцитов, активности протеина С и антитромбина III с изменениями сосудов микроциркуляторного русла у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

3. Предложить способ диагностики ранних стадий диабетической микроангиопатии на основе изучения функциональных свойств тромбоцитов, состояния эндотелия и морфофункциональных изменений капилляров посредством

проведения капилляроскопии с функциональными пробами.

4. Разработать метод лечения микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа путем воздействия на основные звенья патогенеза диабетического поражения сосудов: эндотелиальную дисфункцию, реологические нарушения, и гиперкоагуляцию.

5. Провести сравнительную оценку эффективности антикоагулянта сулодексида и ангиопротектора метилэтилпиридинола в отношении коррекции эндотелиальной дисфункции и нарушений гемостаза у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Научная новизна

В ходе работы были исследованы и проанализированы показатели состояния эндотелия, гликемии, липидного обмена, оксидативного стресса, гемостаза, скоростных сосудистых показателей почек с применением логистического и регрессионного анализов, методов статистического моделирования, прогнозирования, что позволяет расширить знания патогенеза микроангиопатии и эндотелиальной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Впервые установлена взаимосвязь функциональных свойств тромбоцитов, свертывающей и противосвертывающей систем крови, функционального состояния сосудов микроциркуляторного русла у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Впервые разработаны функциональные пробы для повышения информативности капилляроскопического исследования у пациентов с начальными стадиями микроангиопатии и доказана их высокая чувствительность в сравнении с капилляроскопией в покое.

Впервые разработана система оценки капилляроскопических изображений с применением искусственных нейронных сетей для диагностики диабетической микроангиопатии.

Впервые произведена сравнительная оценка эффективности препаратов сулодексид и метилэтилпиридинола путем изучения показателей эндотелиальной дисфункции, гемостаза и капилляроскопии с функциональными пробами.

У пациентов с длительностью сахарного диабета 1 типа менее 10 лет разработан эффективный способ коррекции микроангиопатии посредством назначения метилэтилпиридинола для улучшения состояния эндотелия и нормализации свертывающей способности крови.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Показана диагностическая ценность исследования показателей гемостаза (в первую очередь - агрегации тромбоцитов и растворимых фибрин-мономерных комплексов) для диагностики диабетической микроангиопатии на доклинической стадии.

Впервые предложен способ ранней диагностики микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с помощью проведения функциональных проб с капилляроскопической регистрацией изменений: окклюзионной пробы, пробы с холодовым воздействием, пробы с тепловым воздействием, пробы с вертикальным положением конечности. Разработана методика проведения функциональных проб и проведена сравнительная оценка их чувствительности между собой и с капилляроскопией в покое для диагностики выраженности диабетической микроангиопатии.

Проанализированы взаимосвязи показателей функциональных проб с активностью маркеров эндотелиальной дисфункции, уровнями показателей гемостаза, длительностью и течением сахарного диабета 1 типа.

Впервые разработана диагностическая система, анализирующая капилляроскопические изображения с применением технологий глубокого обучения. Построенная и обученная диагностическая система способна с высокой точностью интерпретировать капилляроскопические снимки и автоматически давать заключение о наличии микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Проведена клиническая оценка эффективности метилэтилпиридинола для коррекции микроангиопатии, а также в нормализации показателей гемостаза и состояния эндотелия.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренней медицины, кафедре внутренней медицины №2 Медицинской академии им. С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации; нашли практическое применение в работе отделения эндокринологии ГБУЗ РК «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» Министерства здравоохранения Российской Федерации; нефрологического отделения ГБУЗ РК «Республиканская детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ГБУЗ РК «Клинический специализированный санаторий «Симеиз» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ФГБУ «1472 военно-морской клинический госпиталь» Министерства обороны Российской Федерации; ГБУЗ РК «Бахчисарайская центральная районная больница» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Методология и методы исследования

Методология проведенного научного исследования базируется на общих познавательно-оценочных принципах, включающих выполнение двух ключевых этапов исследования - теоретического и эмпирического. Первый этап исследования заключался в поиске и анализе современных литературных данных по проблеме развития нарушений микроциркуляции и гемостаза у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, а также методов их коррекции. Целью второго этапа было подтверждение ранее сформулированных научных гипотез, для чего использовалась совокупность анамнестических, клинико-лабораторных и инструментальных данных, изучалась медицинская документация за период стационарного наблюдения. Проводился объективный осмотр пациентов, исследование общего и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, суточной альбуминурии, а также показателей состояния эндотелия (активности фактора Виллебранда, УЕОБ, десквамированных эндотелиальных клеток), активности перекисного окисления липидов (ТБК-активных продуктов), гемостаза (активированного частичного тромбопластинового времени, фибриногена, адгезии

и агрегации тромбоцитов, антитромбина III, протеина С, концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов) Комплексное обследование пациентов до и после курса лечения дополнялось инструментальными методами обследования: допплер-УЗИ почек, ЭКГ, капилляроскопия с пульсоксигенометрией и функциональными пробами. Выводы сделаны на основании статистической обработки данных с применением параметрических и непараметрических методов статистики, корреляционного, регрессионного, ЯОС-анализа.

Положения, выносимые на защиту

1. Повышение активности показателей гемостаза (антитромбина III, протеина С, адгезии и агрегации тромбоцитов) у пациентов с сахарным диабетом 1 типа отмечается до формирования микроангиопатии параллельно с развитием эндотелиальной дисфункции (увеличение активности фактора Виллебранда, концентрации VEGF, десквамированных эндотелиальных клеток). Прогрессирование микроангиопатии ассоциируется с дисбалансом системы гемостаза, повреждением и десквамацией эндотелиоцитов. Как уровень гликемии (НЬА1с), так и состояние эндотелия (VEGF), коагуляционного звена (растворимые фибрин-мономерные комплексы и агрегация тромбоцитов) оказывают существенное влияние на прогрессирование хронических микрососудистых осложнений сахарного диабета.

2. Проведение капилляроскопии без функциональных проб является малоинформативным методом диагностики ранних стадий микроангиопатии. Дополнение капилляроскопии функциональными пробами (окклюзионной, с холодовым воздействием, с тепловым воздействием, с вертикальным положением конечности) значительно повышает информативность исследования особенно на доклинических стадиях микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

3. Повышение активности маркеров эндотелиальной дисфункции (фактора Виллебранда, десквамированных эндотелиальных клеток) и показателей гемостаза (агрегация тромбоцитов) оказывает влияние на значения функциональных параметров (оксигенация и времени восстановления) состояния

микроциркуляторного русла при выполнении функциональных проб, что подтверждает возможность применения данных проб в качестве дополнительного неинвазивного метода ранней диагностики диабетической микроангиопатии.

4. Разработанная с применением искусственных нейронных сетей система оценки капилляроскопических изображений позволяет существенно упростить капилляроскопическое исследование, а также снизить временные затраты на его проведение. Использование данной системы характеризуется высокой точностью диагностики микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

5. Дополнение стандартной терапии у пациентов с длительностью сахарного диабета 1 типа менее 10 лет метилэтилпиридинолом способствует нормализации показателей ЭД, гемостаза и функциональных параметров микроциркуляции. Значительная динамика показателей растворимых фибрин-мономерных комплексов, адгезии и агрегации тромбоцитов, пиковой скорости в междольковых артериях, оксигенации при пробах с окклюзией и холодовым воздействием в подгруппах с дополнительным применением метилэтилпиридинола доказывает возможность использовать метилэтилпиридинол в коррекции микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Степень достоверности результатов

Статистическая значимость и обоснованность полученных в ходе исследования результатов и выводов обеспечивается путем исследования достаточного количества пациентов с использованием современных методов диагностики и лечения, а также рационального применения методов медицинской статистики. Полученные результаты согласуются с современными представлениями по данной проблеме и результатами исследований ряда других авторов, опубликованными в научной печати.

Личный вклад автора

Вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах научного исследования от теоретического обоснования и практической реализации

поставленных задач (общение с пациентами, сбор анамнеза, объективный осмотр, забор биообразцов крови и определение сывороточных концентраций изучаемых показателей, проведение капилляроскопического исследования, статистическая обработка и анализ полученных данных) до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в клиническую практику. Автором самостоятельно оформлена диссертационная работа.

Апробация результатов исследования и публикации

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании проблемной комиссии по терапии и внутренней медицине Медицинской академии им. С.И. Георгиевского (структурное подразделение) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского».

Материалы диссертации представлены на 86 международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (г. Симферополь, 2014); ХУ-ой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (г. Киров, 2014); Международной практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Харьков, 2014); XVII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (сборник тезисов конференции). (г. Санкт-Петербург, 2014); I научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава, аспирантов, студентов и молодых ученых «Дни науки КФУ им. В.И. Вернадского» (г. Симферополь, 2015); 87 международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Теоретические и практические аспекты современной медицины» (г. Симферополь, 2015); VI Межрегиональной научно-практической гериатрической конференции на Северном Кавказе «Качество жизни лиц пожилого и старческого возраста - зеркало здоровья населения» (г. Ставрополь, 2015); Международной научно-практической конференции Центрального федерального округа РФ совместно с 23 конференцией Московского общества гемафереза «Актуальные

вопросы нефрологии, диализа, хирургической гемокоррекции и гемафереза» (г. Тверь, 2015).

По материалам диссертации опубликовано 18 научных работ, в том числе 4 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 2 журнальные статьи в изданиях, индексируемых в базе данных Scopus, 1 патент на изобретение (№ 2559640).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.04 - внутренние болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей, а конкретно - пунктам 2, 3 и 5 паспорта внутренних болезней.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц, иллюстрирована 60 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, анализа и обсуждения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, указателя литературы. Список литературы включает в себя 214 работ, из них 76 кириллицей и 138 латиницей.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные взгляды на патогенез диабетической микроангиопатии

Диабетическая микроангиопатия развивается вследствие влияния множества патогенетических факторов. Ее выраженность напрямую взаимосвязана с длительностью сахарного диабета (СД). Пролонгированное воздействие гипергликемии является основой для инициации поражения сосудистой стенки [58, 201].

В условиях повышенной внутриклеточной концентрации глюкозы запускается каскад патогенетических механизмов: полиоловый путь и гиперпродукция сорбитола, неферментативное гликирование белков, активация протеинкиназы С, оксидативный стресс, снижение продукции вазодилататоров (нитрита азота, простагландинов), изменение активности №+-К+-АТФ-азы, нарушение синтеза миоинозитола и др. [162].

Первым открытым механизмом развития хронических диабетических осложнений был полиоловый путь окисления глюкозы ^аЬЬау, К.Н., 1966). В норме полиоловый путь обеспечивает снижение концентрации токсических альдегидов, возникающих под действием активных форм кислорода (АФК), метаболизируя их в неактивные спирты. Основным, но и лимитирующим скорость данного пути ферментом является альдозоредуктаза, использующая в качестве кофактора никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) [120, 153].

Повышение концентрации глюкозы увеличивает активность альдозоредуктазы, благодаря чему глюкоза превращается в сорбитол, а затем в фруктозу, а концентрация НАДФН, необходимого также для функционирования глутатионредуктазы, существенно снижается. В результате усиливается восприимчивость клеточных структур к окислительному стрессу. Накопление

осмотически активных сорбитола и фруктозы приводит к снижению содержания миоинозитола и таурина в нервных волокнах, нарушению мембранной активности Ка+-К+-АТФ-азы. Это сопровождается замедлением аксонального транспорта, апоптозом эндотелиальных клеток и эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [112].

Неферментативное гликирование белков напрямую зависит от уровня гипергликемии и усиливается под действием оксидативного стресса. Первыми продуктами реакции взаимодействия углеводов и аминогруппы белков являются обратимые базовые аддукты Шиффа. В дальнейшем они реорганизуются в стабильные, ковалентно связанные продукты Амадори и вторичные макропротеины - гликотоксины (конечные продукты гликирования - КПГ, или advanced glycation endproducts - AGEs) [69].

Начальные реакции неферментативного гликирования обратимы, однако последующие превращения, сопровождающиеся дегидратацией, окислением, восстановлением, приводят к появлению длительно существующих КПГ. Поэтому образование и накопление гликотоксинов в условиях гипергликемии является одним из главных компонентов «метаболической памяти». КПГ активно образуют ковалентные связи с белками, повышают проницаемость сосудов, активируют синтез цитокинов и факторов роста [125].

Открыто три основных механизма влияния гликотоксинов на прогрессирование ЭД: внутриклеточный, межклеточный и внутрисосудистый. Первый механизм заключается в модификации внутриклеточных белков, в т. ч. участвующих в регуляции транскрипции генов, внутри- и межклеточной передачи сигналов [89]. Активируется синтез цитокинов, факторов роста и формируется клеточная дисфункция.

Межклеточный механизм, развивающийся в результате диффузии КПГ из клетки, характеризуется модификацией молекул внеклеточного матрикса. Это сопровождается изменением структуры, заряда и растворимости последнего. Данные изменения приводят к межклеточному накоплению коллагена, фибронектина и ламинина, что усиливает сосудистую проницаемость и связывание плазменных белков. При третьем (внутрисосудистом) механизме предшественники

КПГ диффундируют в кровяное русло и модифицируют циркулирующие белки, такие как альбумин. Эти модифицированные циркулирующие белки могут затем связываться с рецепторами КПГ (RAGE) и активировать их, вызывая тем самым выработку воспалительных цитокинов и факторов роста, которые, в свою очередь, вызывают прогрессирование микроангиопатии [188].

Рецепторы КПГ были найдены на поверхности эндотелиоцитов, макрофагов, мезангиальных и гладкомышечных клеток. Связывание КПГ с рецептором активирует экспрессию провоспалительных генов и транскрипционного фактора NF-кВ. Поскольку сосуды нервов (vasa nervorum) снабжают питательными веществами нервные клетки, то ЭД играет важную роль и в развитии диабетической нейропатии [119, 161].

Протеинкиназа С (ПКС) - семейство ферментов, ответственных за внутриклеточную сигнализацию в сердечно-сосудистой, иммунной и других системах. Активатором большинства изоформ ПКС (а, ß, и 5) является диацилглицерин, образование которого усиливается при повышении концентрации внутриклеточной глюкозы. Повышение активности ПКС происходит также под влиянием ростовых факторов, КПГ, супероксида. ПКС-опосредованное фосфорилирование белковых молекул запускает каскад патофизиологических реакций, приводящих к активации многих провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, VEGF и др.), повышению проницаемости капилляров, ухудшению микроциркуляции, гиперпродукции компонентов внеклеточного матрикса [92, 107].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Житова Виктория Андреевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А.С. Предиабет и впервые выявленный сахарный диабет типа 2: метаболические аспекты и гемостаз / А.А. Аметов, Г.Г. Петрик, Е.Д. Космачева [и др.] / Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2017. - Т. 93. - № 2. - С. 38-50.

2. Аметов, А.С. Роль гомоцистеина в развитии диабетической полиневропатии и эндотелиальной дисфункции / А.С. Аметов, А.А. Косян // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2019. - Т. 1. - № 26. - С. 32-39.

3. Аржиматова, Г.Ш. Бульбарная капилляроскопия и плетизмография в оценке микроциркуляции крови и свойств эндотелия при сахарном диабете 1-го типа / Г.Ш. Аржиматова, Т.С. Хейло, Н.Л. Новова, О.В. Сучкова // Вестник офтальмологии. - 2019. - Т. 135. - № 2. - С. 55-61.

4. Бондаренко, И.З. Механизмы тромбообразования, ассоциированные с сахарным диабетом: что определяет прогноз интервенционного вмешательства? / И.З. Бондаренко, И.А. Ширшина // Сахарный диабет. - 2013. - Т. 3. - №2 60. - С. 5863.

5. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот // М.: «Ньюдиамед-АО». - 2008. - 292 с.

6. Бахарева, Ю.С. Гемодинамические, биохимические, воспалительные, ростовые факторы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и доклинической диабетической нефропатией / Ю.С. Бахарева, О.Д. Рымар, Н.Н. Чапаева // Лечение и профилактика. - 2016. - Т. 18. - № 2. - С. 77-83.

7. Бесчастнов, В.В., Современные методы оценки кислородного статуса и состояния микроциркуляции биотканей: оптическая диффузионная спектроскопия (обзор) / В.В. Бесчастнов, М.Г. Рябков, И.В. Павленко [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2018. - Т. 10. - № 4. - С. 183-195.

8. Бирюкова, Е.В. Диабетические микроангиопатии: механизмы развития, подходы к терапии / Е.В. Бирюкова, М.В. Шинкин // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2018. - Т. 18. - № 2. - С. 91-96.

9. Бобкова, И.Н. Диабетическая нефропатия - фокус на повреждение подоцитов / И.Н. Бобкова, М.В. Шестакова, А.А. Щукина // Нефрология. - 2015. -Т. 19. - № 2. - С. 33-44.

10. Васильев, П.В. Применение различных методик определения спектральных показателей лазерной допплеровской флоуметрии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа / П.В. Васильев, Н.П. Ерофеев, А.Н. Шишкин // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2019. - Т. 18. -№ 1. - С. 121-126.

11. Ващенко, В.И. Биология и физиология протеина С. Современные представления о механизмах лечебного действия активированного протеина С / В.И. Ващенко, Т.Н. Ващенко // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2009. - Т. 7. - № 3. - С. 24-42.

12. Власов, Т.Д. Дисфункция эндотелия. Правильно ли мы понимаем этот термин? / Т.Д. Власов, Н.Н. Петрищев, О.А. Лазовская // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - Т. 17. - № 2. - С. 76-84.

13. Водопьянова, О.А. Влияние цитофлавина и кардиоксипина на показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения на фоне артериальной гипертонии и гиперхолестеринемии / O.A. Водопьянова, И.Я. Моисеева, О.П. Родина [и др.] / Клиническая медицина. - 2015. - Т. 93. - № 2. - С. 67-71.

14. Воробьев, Л.В. Возможности фотоплетизмографии в ранней диагностике диабетической ангиопатии нижних конечностей / Л.В. Воробьев // Международный эндокринологический журнал. - 2017. - Т. 13. - № 3. - С. 208-214.

15. Гараган, С.Ф. Значение неинвазивных методов исследования в ранней диагностике диабетических ангиопатий / С.Ф. Гараган // Проблемы Эндокринологии. - 2005. - Т. 51. - №1. - C. 28-29.

16. Гасимова, А.Ш. Оксидативный стресс в патогенезе нарушений микроциркуляции при сахарном диабете / А.Ш. Гасимова, М.Х. Алиев, С.Д. Алиев, [и др.] // Вестник хирургии Казахстана. - 2017. -№ 1. - С. 13-17.

17. Генкель, В.В. Показатели эндотелиальной скорости сдвига у больных с атеросклеротическим поражением артерий каротидного бассейна // В.В. Генкель, А.О. Салашенко, О.А. Алексеева [и др.] // Атеросклероз и дислипидемии. - 2016. -№ 2. - С. 58-64.

18. Григорян, М.В. Прогностические факторы, определяющая исходы после ЧКВ, у больных сахарным диабетом / М.В. Григорян, М.Н. Рябинина, Н.И. Булаева, Е.З. Голухова // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т. 62. - №2 5. - С. 2728.

19. Гудзь, А.С. Протромбогенный фенотип тромбоцитов у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией / А.С. Гудзь, М.Л. Максимцив, С.В. Зяблицев, С.Ю. Могилевский // Международный эндокринологический журнал. - 2018. - Т. 14. - № 2. - С. 143-147.

20. Гурфинкель, Ю.И. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с сахарным диабетом второго типа / Ю.И. Гурфинкель, О.В. Макеева // Реферативный сборник «Клиническая эндокринология». - 2010. - № 5. - С. 7-15.

21. Гурьева, И.В. Возможности метаболической терапии при лечении микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета: роль таурина / И.В. Гурьева, О.В. Светлова // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. -2019. - Т. 2. - № 27. - 42-49.

22. Дедов, И.И. Атлас регистра сахарного диабета Российской федерации. Статус 2018 / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова [и др.] // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 22. - № 2Б. - 63 с.

23. Дедов, И.И. Феномен «метаболической памяти» в прогнозировании риска развития сосудистых осложнений при сахарном диабете / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87. - № 10. - С. 4-10.

24. Демин, Ю.А. Изучение потенциальной роли криоконсервированных мезенхимальных стромальных клеток плаценты в ингибировании нейродегенеративных изменений сетчатки при стрептозоциновом диабете 2 типа по динамике изменений VEGF и BDNF / Ю.А. Демин, М.Ю. Демина,

A.Н. Сергиенко // Международный научно-исследовательский журнал. - 2016. -Т. 1-3. - № 43. - С. 49-51.

25. Долгов, В.В. Клиническая лабораторная диагностика. Руководство /

B.В. Долгов, В.В. Меньшов. - М.: Геотар-Медиа, 2012. - 928 с.

26. Дрожжин, Е.В. Особенности гемокоагуляционных нарушений у больных с синдромом критической ишемии нижних конечностей на фоне сахарного диабета / Е.В. Дрожжин, И.И. Кательницкий, Ю.В. Никитина [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова -2018. - Т. 13. - №1. - С. 49-51.

27. Егоров, Е.А. Новые возможности применения метилэтилпиридинола в офтальмологической практике / Е.А. Егоров, А.А. Гветадзе / РМЖ «Клиническая Офтальмология». - 2018. - Т. 4. - С. 190-192.

28. Елагина, А.А. Нарушение антитромботических свойств эндотелия при сахарном диабете и их коррекция пептидными препаратами / А.А. Елагина, Ю.Д. Ляшев, Е.Б. Артюшкова, А.Ю. Ляшев // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2020. - Т. 1. -№ 73. - С. 156-159.

29. Захватов, А.Н. Обоснование применения антиоксидантной терапии в комплексном лечении хирургических осложнений сахарного диабета / А.Н. Захватов, А.Н. Родин, А.Н. Беляев [и др.] // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2017. - Т. 19. -№ 10. - С. 176-178.

30. Золотухина, Ю.А. Особенности изменений свертывающей и фибринолитической активности у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от наличия диабетических сосудистых осложнений / Ю.А. Золотухина // Международный эндокринологический журнал. - 2018. - Т. 14. - № 8. - С. 734-739.

31. Иванов, А.Н. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции / А.Н. Иванов, А.А. Гречихин, И.А. Норкин, Д.М. Пучиньян // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - Т. 13. - №4 (52). - С. 4-11.

32. Исмаилов, С.И. Роль дислипидемии в развитии нефропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа (обзор литературы) / С.И. Исмаилов, С.У. Муминова // Международный эндокринологический журнал. - 2019. - Т. 15. -№ 8. - С. 644-648.

33. Кабирова, Ю.А. Характеристика показателей дуплексной допплерографии почечной гемодинамики у пациентов с сахарным диабетом 1 -го типа / Ю.А. Кабирова, А.Б. Меринов, Т.В. Саприна [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - № 5. - С. 12-16.

34. Камышова, Е.С. Современные представления о роли микроРНК при диабетической нефропатии: потенциальные биомаркеры и мишени таргетной терапии / Е.С. Камышова, И.Н. Бобкова, И.М. Кутярина // Сахарный диабет. -2017. - Т. 20. - № 1. - С. 42-50.

35. Каракулова, Ю.В. Сравнительный анализ количественного содержания факторов роста при различных формах нарушения углеводного обмена / Ю.В. Каракулова, Т.А. Филимонова // Практическая медицина. - 2019. - Т. 17. -№ 7. - С. 85-88.

36. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А. Кишкун. - М.: Геотар-Медиа, 2013. - 756 с.

37. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова // 8-й выпуск. Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. -№ 1S. - С. 11-12.

38. Ковалева, М.А. Обзор прямых методов изучения микроциркуляции и оценки полученных данных / М.А. Ковалева, К.В. Жмеренецки. // Журнал медико-биологических исследований. - 2020. - Т. 8. - № 1. - С. 79-88.

39. Коротких, С.А. Эффективность ангиопротекторов при диабетической ретинопатии / С.А. Коротких, Е.С. Князева, А.Е. Богачев // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2017. - №1. - С. 45-48.

40. Кособян, Е.П. Оценка состояния эндотелиальной функции и ригидности артериальной стенки у больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии / Е.П. Кособян, И.Р. Ярек-Мартынова, А.С. Парфёнов [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - Т. 14. - № 3. - С. 55-59.

41. Кузник, Б.И. Агрегационная активность форменных элементов крови у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, М.Ю. Захарова [и др.] // Сахарный диабет. - 2012. - № 2. - С. 49-53.

42. Левицкая, Е.С. Механизмы формирования фиброза почек с учетом микрососудистого повреждения / Е.С. Левицкая // Медицинский вестник Юга России. - 2017. - Т. 8. - № 1. - С. 21-27.

43. Луговцов, А.Е. Сопоставительный анализ микрореологических параметров крови и характеристик капиллярного кровотока при артериальной гипертензии / А.Е. Луговцов, А.Н. Семенов, Ю.И. Гурфинкель [и др.] // Смоленский медицинский альманах. - 2018. - № 4. - С. 212-213.

44. Лучкевич, В.С. Основы медицинской статистики / В.С. Лучкевич, И.Л. Самодова, Г.М. Пивоварова Г.М. [и др.]. - СПб.: СЗГМУ, 2014. - 32 с.

45. Малышева, Ю.А. Гемореологический профиль и состояние тромбоцитарного звена гемокоагуляции у больных диабетом второго типа / Ю.А. Малышева, И.А. Тихомирова, Е.П. Петроченко, А.В. Муравьев // Смоленский медицинский альманах. - 2018. - № 4. - С. 213-215.

46. Могильницькая, Л.А. Содержание эндотелиального моноцитактивирующего пептида-11 у больных сахарным диабетом 1 типа с микроангиопатиями и артериальной гипертензией / Л.А. Могильницькая, Б.Н. Маньковский // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19. - № 4. - С. 309-314.

47. Муха, Н.В. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, осложненным кетоацидозом / Н.В. Муха, А.В. Говорин,

Е.Б. Перевалова // Сибирский медицинский журнал. - 2016. - Т. 147. - № 8. - С. 3941.

48. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / Смирнов А.В. [и др.] // Клиническая нефрология. - 2012. - № 4. - С. 4-26.

49. Нероев, В.В. Интраокулярная и системная продукция эндотелина, эритропоэтина и VEGF-A при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии / В.В. Нероев, О.В. Зайцева, Н.В. Балацкая, З.В. Курчаева // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2016. - № 1. - С. 257262.

50. Ницца, Н.А. Тромбоцитарный гемостаз у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом / Н.А. Ницца // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. - 2008. - № 1. - С. 134-138.

51. Ойноткинова, О.Ш. Роль окислительного стресса и реологических свойств крови при остром коронарном синдроме на фоне сахарного диабета у лиц опасных профессий / О.Ш. Ойноткинова, Е.А. Корниенко, М.Р. Цукаева, Б.Л. Шкловский // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2017. - Т. 11. - № 2. - С. 131-138.

52. Петрик, Г.Г. Показатели белкового и липидного спектров и гемостаза у больных сахарным диабетом 1 типа с различной выраженностью ангиопатий / Г.Г. Петрик, С.А. Павлищук // Сахарный диабет. - 2010. - Т. 13. - №2. - C. 75-80.

53. Полянцев, А.А. Нарушения гемостаза у больных с сахарным диабетом / А.А. Полянцев, Д.В. Фролов, Д.В. Линченко [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2017. - Т. 3. - № 63. - С. 16-22.

54. Пономарева, А.А. Традиционные и современные представления о кровоснабжении кожи / А.А. Пономарева // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2018. - № 2. - С. 34-44.

55. Проничкина, М.М. Капилляроскопия ногтевого ложа при микрососудистых осложнениях сахарного диабета (обзор литературы) /

М.М. Проничкина // Вестник российских университетов. - 2017. - Т. 22. - № 4. -С. 714-719.

56. Пулатова, Д.У. Клинические проявления и диагностика сосудистых нарушений у пациентов с диабетической полинейропатией и артериальной гипертензией / Д.У. Пулатова, Ю.А. Мусаева // Re-health journal. - 2020. - Т. 1. -№ 5. - С. 15-18.

57. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2000. - 312 с.

58. Русинова, Т.С. Частота встречаемости хронических осложнений у пациентов с сахарным диабетом / Т.С. Русинова // Смоленский медицинский альманах. - 2018. - № 2. - С. 94-97.

59. Скоробогатова, Л.Н. Оценка осложнений сахарного диабета / Л.Н. Скоробогатова, Ю.Р. Буркалина, С.Р. Шхмаметева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. - Т. 18. - № S1. - С. 143-144.

60. Стаценко, М.Е. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / М.Е. Стаценко, М.В. Деревянченко, М.Н. Титаренко, О.Р. Пастухова // Российский кардиологический журнал. - 2016. - Т. S4-1. - № 132. - С. 79-80.

61. Судаков, Н.П. Роль митохондриальной дисфункции в патогенезе социально-значимых заболеваний / Н.П. Судаков, С.Б. Никифоров Г.А. Невинский [и др.] // Известия Иркутского государственного университета. Серия «Биология. Экология». - 2008. - Т. 1. - № 2. - С. 11-14.

62. Сучкова, О.В. Оценка взаимосвязи микроциркуляторных нарушений и диабетической полинейропатии при сахарном диабете типа 2. Фактор гипергликемии в развитии сосудистых и невральных расстройств / О.В. Сучкова, В.А. Рудниченко, Ю.И. Гурфинкель // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2017. -Т. 4. - № 21. - С. 104-113.

63. Сучкова, О.В. Параметры микроциркуляции при компенсированном и декомпенсированном сахарном диабете 2-го типа / О.В. Сучкова,

Ю.И. Гурфинкель, М.Л. Сасонко // Терапевтический архив. - 2017. - Т. 89. - .№ 10 -С. 28-35.

64. Съемщиков, В.С. Особенности липидного обмена у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа с неудовлетворительным гликемическим контролем с диабетическими микроангиопатиями и без них / В.С. Съемщиков, Л.Ю. Хамнуева, Е.В. Чугунова // Acta Biomedica Scientifica. - 2016. - Т. 1. -№ 6(112). - С. 113-117.

65. Тойынбекова, Р.Ж. Состояние коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза при сахарном диабете, ассоциированном с ишемической болезнью сердца / Р.Ж. Тойынбекова, А.С. Толеуова, Ж.А. Бейсенбекова, Р. Бодаубай // Медицина и экология. - 2018. - № 3 - С. 69-71.

66. Фабрикантов, О.Л. Инновационные возможности неинвазивной прижизненной оценки состояния сосудов микроциркуляторного ложа при диабетической ретинопатии / О.Л. Фабрикантов, М.М. Проничкина, Н.В. Яблокова, Н.В. Овсянникова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2018. - Т. 4. - № 68. - С. 41-45.

67. Фабрикантов, О.Л. Капилляроскопические параметры микроциркуляции ногтевого ложа (литературный обзор) / О.Л. Фабрикантов, М.М. Проничкина // Сибирский научный медицинский журнал. - 2018. - Т. 38. -№ 2. - С. 62-67.

68. Фабричнова, А.А. Изменения реологических свойств крови при сахарном диабете / А.А. Фабричнова, Д.А. Куликов, И.В. Мисникова [и др.] // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2018. - Т. 2. - № 23. - С. 26-34.

69. Черников, А.А. Роль механизмов «метаболической памяти» в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений сахарного диабета / А.А. Черников, А.С. Северина, М.Ш. Шамхалова, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2017. -Т. 20. - № 2. - С. 126-134.

70. Чещевик, В.Т. Тромбоцитарная агрегация. Механизм участия адгезивных молекул и митохондрий / В.Т. Чещевик, Д.Д. Жерносеков // Вестник

Полесского государственного университета. Серия природоведческих наук. -2017. - № 2. - С. 51-б1.

71. Шабров, A3. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине / AB. Шабров, AT. Aпресян, A^. Добкес [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 201б. - Т. 12. - № 6. - С. 733-742.

72. Шевченко, A3. Полиморфизм генов внеклеточных протеиназ ремоделирования соединительной ткани (MMP2, MMP3, MMP9) и гена неоангиогенеза (VEGF) при микроангиопатиях сетчатки глаза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / A3. Шевченко, В.Ф. Прокофьев, В.И. ^ненков [и др.] // Mедицинская иммунология. - 2019. - Т. 21. - № 3. - С. 441-450.

73. Шестакова, M3. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: возможности прогнозирования, ранней диагностики и нефропротекции в XXI веке / M3. Шестакова // Терапевтический архив. - 201б. - Т. 88. - № 6. - С. 84-SS.

74. Шулькина, С.Г. Kлиническое значение маркеров эндотелиальной дисфункции в диагностике функционального состояния почек у больных с артериальной гипертензией в сочетании с ожирением / С.Г. Шулькина, Е.Н. Смирнова, В.Г. Желобов // Mедико-фармацевтический журнал «Пульс». -201б. - Т. 1S. - № 5. - С. 19-24.

75. Щербак, С.Г. Биомаркеры сердечно-сосудистых заболеваний / С.Г. Щербак, Д.Г. Лисовец, A.M. Сарана [и др.] // Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. - 2019. - Т. 1. - № 2. - С. б0-7б.

76. Щукина, A.A. Экскреция с мочой маркеров повреждения подоцитов у больных сахарным диабетом / A.A. Щукина, И.Н. Бобкова, M3. Шестакова // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87. - № 10. - С. 62-бб.

77. Abdel-Moneim, A. Correlation between oxidative stress and hematological profile abnormalities in diabetic nephropathy / A. Abdel-Moneim, B. Mahmoud, A. Nabil, Z. Negeem // Diabetes Metab Syndr. - 2019. - Vol. 13 (4). - P. 23б5-2373.

78. Agren, A. Increased Incorporation of Antiplasmin Into the Fibrin Network in Patients With Type 1 Diabetes / A. Agren, G. Jorneskog, G. Elgue [et al.] // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37. - P. 2007-2014.

79. Al-Kharashi, A.S. Role of oxidative stress, inflammation, hypoxia and angiogenesis in the development of diabetic retinopathy / A.S. Al-Kharashi // Saudi J Ophtalmol. - 2018. - Vol. 32. - P. 318-323.

80. Altemtam, N. Urinary matrix metalloproteinase activity in diabetic kidney disease: a potential marker of disease progression / N. Altemtam, M.E. Nahas, T. Johnson // Nephron Extra. - 2012. - Vol. 2. - P. 219-232.

81. Aslan, O. Kidney Injury Molecule Levels in Type 2 Diabetes Mellitus / O. Aslan, M. Demir, M. Koseoglu // J. Clin. Lab. Anal. - 2016. - Vol. 30. - № 6. -P.1031-1036.

82. Badal, S.S. New insights into molecular mechanisms of diabetic kidney disease / S.S. Badal, F.R. Danesh // Am. J. Kidney Dis. - 2014. - Vol. 63. - P. 63-83.

83. Bakirci, S. The evaluation of nailfold videocapillaroscopy findings in patients with type 2 diabetes with and without diabetic retinopathy / S. Bakirci, E. Celik, S.B. Acikgoz [et al.] // North Clin Istanb - 2019. - Vol. 6. - № 2. - P. 146-150.

84. Ben-Skowronek, I. Vascular endothelial growth factor as the predictor microangiopathy in obese and diabetic children / I. Ben-Skowronek, I. Kapczuk, N. Stapor, B. Banecka // ESPE. - 2016. - Vol. 86. - P. P2-530.

85. Benedetti, M.M. Impaired endothelial anti-thrombotic activity following short-term interruption of continuous subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetic patients / M.M. Benedetti, R. Celleno, A. Timi [et al.] // Thromb Haemost. - 2017. -Vol. 98. - № 09 - P. 635-641.

86. Binay, C. Evaluation of Coagulation Profile in Children with Type 1 Diabetes Mellitus Using Rotational Thromboelastometry / C. Binay, A.B. Turhan, E. Simsek [et al.] // Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion. - 2017. -Vol. 33. - № 4. - P. 574-580.

87. Bolaman, Z. The Changes of Coagulation Parameters and Microvascular Complications in Diabetes Mellitus / Z. Bolaman, F. Kok, G. Kadikoylu [et al.] // The Endocrinologist. - 2007. - Vol. 17. - № 4. - P. 196-199.

88. Bondor, C.I. Relationship of oxidative stress to urinary angiotensin converting enzyme 2 in type 2 diabetes mellitus patients / C.I. Bondor, A.R. Potra, C.C. Rusu [et al.] // Acta Endocrinol (Buchar). - 2016. - Vol. 12. - № 2. - P. 150-156.

89. Brownlee, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism / M. Brownlee // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - № 6. - P. 1615-1625.

90. Brunner, H. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases / H. Brunner , J.R. Cockcroft, J. Deanfield // Hypertension. - 2005. - Vol. 23. - P. 233-246.

91. Buch, A. Platelet volume indices as predictive biomarkers for diabetic complications in type 2 diabetic patients / A. Buch, S. Kaur, R. Nair [et al.] // J Lab Physicians. - 2017. - Vol. 9. - P. 84-88.

92. Campion, C.G. Potential Role of Serum and Urinary Biomarkers in Diagnosis and Prognosis of Diabetic Nephropathy / C.G. Campion, O. Sanchez-Ferras, S.N. Batchu // Can. J. Kidney Health Dis. - 2017. - Vol. 4. - P. 2054358117705371.

93. Cavazanna, I. Relationship between endothelial dysfunction, videocapillaroscopy and circulating CD3+CD31+CXCR4+ lymphocytes in systemic lupus erythematosus without cardiovascular risk factors / I. Cavazzana, S. Piantoni, E. Sciatti [et al.] // Lupus. - 2019. - Vol. 28. - P. 210-216.

94. Chun, N. Identification of a protective proteomic signature and a potential therapeutic target in diabetic nephropathy / N. Chun, C.M. Wyatt, J.C. He [et al.] // Kidney Int. - 2017. - Vol. 92. - № 4. - P. 780-781.

95. Citirik, M. MPV may reflect subcinical platelet activation in diabetic patients with and without diabetic retinopathy / M. Citirik, E. Beyazyildiz, M. Simsek [et al.] // Eye (Lond). - 2015. - Vol. 29. - № 3. - P. 376-379.

96. Cutolo, M. How to perform and interpret capillaroscopy / M. Cutolo, A. Sulli, V. Smith // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. - 2013. - Vol. 27. - № 2. - P. 237-248.

97. D'Addio, F. Islet transplantation stabilizes hemostatic abnormalities and cerebral metabolism in individuals with type 1 diabetes / F. D'Addio, P. Maffi, P. Vezzulli [et al.] // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37. - № 1. - P. 267-276.

98. De Ciuceis, C. Microvascular Density and Circulating Endothelial Progenitor Cells Before and After Treatment with Incretin Mimetics in Diabetic Patients / C. De Ciuceis, C. Agabiti-Rosei, C Rossini [et al.] // High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention. - 2018. - Vol. 25. - № 4. - P. 369-378.

99. De Vriese, A.S. Endothelial dysfunction in diabetes / A.S. De Vriese, T.J. Verbeuren, V. Vand [et al.] // Br J Pharmacol. - 2000. - Vol. 130. - P. 963-974.

100. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Word Health organization. Dept. of Noncommunicable Diasease Surveillance. WHO Tech. Rep. Series, 1999.

101. Dehdashtiana, E. Diabetic retinopathy pathogenesis and the ameliorating effects of melatonin; involvement of autophagy, inflammation and oxidative stress / E. Dehdashtiana, S. Mehrzadib, B. Yousefi [et al.] // Life Sciences. - 2018. - Vol. 193. -P. 20-33.

102. Deng, Y. PPARa Agonist Stimulated Angiogenesis by Improving Endothelial Precursor Cell Function Via a NLRP3 Inflammasome Pathway / Y. Deng, X. Han, Z. Yao [et al.] // Cell Physiol Biochem. - 2017. - Vol. 42. - P. 2255-2266.

103. El Asrar, M.A. D-dimer levels in type 1 and type 2 diabetic children and adolescents; Relation to microvascular complications and dyslipidemia "own data and review" / M.A. El Asrar, A.A. Adly, E.S. El Hadidy, M.A. Abdelwahab // Pediatr Endocrinol Rev. - 2012. - Vol. 9. - № 3. - P. 657-668.

104. Esteghamati, A. Circulating levels of fibroblast growth factor 21 in early-stage diabetic kidney disease / A. Esteghamati, A. Khandan, A. Momeni [et al.] // Irish Journal of Medical Science. - 2017. - Vol. 186. - P. 785-794.

105. Fadini, G.P. Angiogenic Abnormalities in Diabetes Mellitus: Mechanistic and Clinical Aspects / G.P. Fadini, M. Albiero, B.M. [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -2019. - Vol. 104. - № 11. - P. 5431-5444.

106. Faria, A. Cardiac oxidative stress in diabetes: Mechanisms and therapeutic potential / A. Faria, S.J. Persaud // Pharmacology & Therapeutics. - 2017. - Vol. 172. -P. 50-62.

107. Feliers, D. Mechanism of VEGF expression by high glucose in proximal tubule epithelial cells / D. Feliers, B.S. Kasinath // Mol. Cell Endocrinol. - 2010. -Vol. 314. - P. 136-142.

108. Fenner, B.J. Advances in retinal imaging and applications in diabetic retinopathy screening: a review / B.J. Fenner, R.L.M. Wong, W.C. Lam [et al.] // Ophtalmol Ther. - 2018. - Vol. 7. - P. 333-346.

109. Fiori, A. Mesenchymal stromal/stem cells as potential therapy in diabetic retinopathy / A. Fiori, V. Terlizzi, H. Kremer [et al.] // Immunobiology. - 2018. -Vol. 223. - P. 729-743.

110. Firdous, A.P. Anti-inflammatory potential of carotenoid meso-zeaxanthin and its mode of action / A.P. Firdous, G. Kuttan, R. Kuttan // Pharm Biol. - 2015. -Vol. 53. - P. 961-967.

111. Flores, R. Management of diabetic retinopathy using telemedicine and network integration / R. Flores, R. Donoso, R. Anguita // Rev Med Chil. - 2019. -Vol. 147 (4). - P. 444-450.

112. Giacco, F. Oxidative Stress and Diabetic Complications / F. Giacco, M. Brownlee, A.M. Schmidt // Circulation Research. - 2010. - Vol. 107. - P. 1058-1070.

113. Gluhovschi, C. Urinary Biomarkers in the Assessment of Early Diabetic Nephropathy / C. Gluhovschi, G. Gluhovschi, L. Petrica [et al.] // J. of Diabetes Research. - 2016. - Vol. 4626125. - P. 13.

114. Grant, P. J. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition / P. J. Grant // J Intern Med. - 2007. - Vol. 262. - P. 157-172.

115. Gu, P. Increased Circulating Chemerin in Relation to Chronic Microvascular Complications in Patients with Type 2 Diabetes / P. Gu, W. Wang, Y. Yao [et al.] // Int J Endocrinol. - 2019. - Vol. 2019. - № 8693516.

116. Gulshan, V. Development and validation of a deep learning algorithm for detection of diabetic retinopathy in retinal fundus photographs / V. Gulshan, L. Peng, M. Coram [et al.] // JAMA. - 2016. - Vol. 316. - P. 2402-2410.

117. Hamed, S. Nitric oxide: a key factor behind the dysfunctionality of endothelial progenitor cells in diabetes mellitus type-2 / S. Hamed, B. Brenner, A. Roguin // Cardiovascular Research. - 2011. - Vol. 91. - P. 9-15.

118. Han, H.J. High glucose-induced oxidative stress inhibits Na+/glucose cotransporter activity in renal proximal tubule cells / H.J. Han, Y.J. Lee, S.H. Park [et al.] // Am. J. Physiol. Ren. Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. 988-996.

119. Hanna, R.M. Nephrotoxicity induced by intravitreal vascular endothelial growth factor inhibitors: emerging evidence / R.M. Hanna, M. Barsoum, F. Arman [et al.] // Kidney Int. 2019. - Vol. 96 (3). - P. 572-580.

120. He, T. Resveratrol prevents high glucose-induced epithelial-mesenchymal transition in renal tubular epithelial cells by inhibiting NADPH oxidase/ROS/ERK pathway / T. He, X. Guan, S. Wang [et al.] // Mol. Cell Endocrinol. - 2015. - Vol. 402. -P. 13-20.

121. Holt, R.I.G. The growth of epidemiology in diabetes research / R.I.G. Holt // Diabet Med. - 2017. - Vol. 34. - P. 875-876.

122. Hu, H. Enhanced leukocyte-platelet cross-talk in Type 1 diabetes mellitus: relationship to microangiopathy / H. Hu, N. Li, M. Yngen [et al.] // J Thromb Haemost. -2004. - Vol. 2 (1). - P. 58-64.

123. Hudson, B.I. Blockade of receptor for advanced glycation endproducts: a new target for therapeutic intervention in diabetic complications and inflammatory disorders / B.I. Hudson, L.G. Bucciarelli, T. Wendt [et al.] // Arch Biochem Biophys. -2003. - Vol. 419. - № 1. - P. 80-88.

124. Iban-Arias, R. Effect of topical administration of the microneurotrophin BNN27 in the diabetic rat retina / R. Iban-Arias, S. Lisa, S. Poulaki [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2019. - Vol. 257. - № 11. - P. 2429-2436.

125. Ihnat, M.A. Reactive oxygen species mediate a cellular 'memory' of high glucose stress signaling / M.A. Ihnat, J.E. Thorpe, C.D. Kamat [et al.] // Diabetologia. -2007. - Vol. 50. - № 7. - P. 1523-1531.

126. Irace, C. Evidence for congruent impairment in micro and macrovascular function in type 1 diabetes / C. Irace, V. Messiniti, B. Tassone [et al.] // PLoS ONE. -2017. - Vol. 12. - № 11. - P. e0187525.

127. Isermann, B. Activated protein C protects against diabetic nephropathy by inhibiting endothelial and podocyte apoptosis / B. Isermann, I.A. Vinnikov, T. Madhusudhan [et al.] // Nature Medicine. - 2007. - Vol. 13. - P. 1349-1358.

128. Jansen, F. Vascular endothelial microparticles-incorporated microRNAs are altered in patients with diabetes mellitus / F. Jansen, H. Wang, D. Przybilla [et al.] // Cardiovascular Diabetology. - Vol. 15. - P. 49(2016).

129. Jeong, I. New perspectives on diabetic vascular complications: the loss of endogenous protective factors induced by hyperglycemia / I. Jeong, G.L. King // Diabetes Metab J. - 2011. - Vol. 35. - P. 8-11.

130. Ji, S. Platelet distribution width, platelet count, and plateletcrit in diabetic retinopathy / S. Jia, X. Ninga, B. Zhangb [et al.] // Medicine. - 2019. - Vol. 98. - № 29. -P. e16510.

131. Jiang, S. Diagnostic Performance of Retinopathy in the Detection of Diabetic Nephropathy in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of 45 Studies / S. Jiang, T. Yu, Z. Zhang [et al.] // Ophthalmic Res. - 2019. - Vol. 62. - № 2. - P. 68-79.

132. Jin, Y. The expression of inflammatory genes is upregulated in peripheral blood of patients with type 1 diabetes / Y. Jin, A. Sharma, C. Carey [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36. - P. 2794-2802.

133. Jindal, S. Platelet indices in diabetes mellitus: indicators of diabetic microvascular complications / S. Jindal, S. Gupta, R. Gupta R [et al.] // Hematology. -2011. - Vol. 16. - P. 86-89.

134. Julius, A. A non-invasive, multi-target approach to treat diabetic retinopathy / A. Julius, W. Hopper // Biomed Pharmacother - 2019. - Vol. 109. -P. 708-715.

135. Joshi, M.S. Functional relevance of genetic variations of endothelial nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor in diabetic coronary microvessel dysfunction / M.S Joshi, P.J Berger, D.M Kaye [et al.] // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2013. - Vol. 40. - P. 253-261.

136. Kafle, D.R. Study of fibrinogen in patients with diabetes mellitus / D.R. Kafle, P. Shrestha // Nepal Med Coll J. - 2010. - Vol. 12. - № 1. - P. 34-37.

137. Kaminska-Winciorek, G. Diabetic microangiopathy in capillaroscopic examination of juveniles with diabetes type 1 / G. Kaminska-Winciorek, G. Deja, J. Polanska, P. Jarosz-Chobot // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2012. - Vol. 66. -P. 51-59.

138. Kay, A.M. The Role of AGE/RAGE Signaling in Diabetes-Mediated Vascular Calcification / Kay AM, Simpson CL, Stewart JA, Jr. // J Diabetes Res. 2016. -Vol. 2016. - P. 6809703.

139. Kazlauskas, A. Platelet-Derived Growth Factor / A. Kazlauskas // Angiogenesis: An integrative approach from science to medicine. - 2008. - P. 99-111.

140. Kessler, L. Von Willebrand factor in diabetic angiopathy / L. Kessler, M.L. Wiesel, P. Attali [et al.] // Diabetes Metab. - 1998. - Vol. 24. - № 4. - P. 327-336.

141. Kilpatrick, E.S. The Effect of Glucose Variability on the Risk of Microvascular Complications in Type 1 Diabetes / E.S. Kilpatrick, A.S. Rigby, S.L. Atkin // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - № 7. - P. 1486-1490.

142. Kim, H.K. High coagulation factor levels and low protein C levels contribute to enhanced thrombin generation in patients with diabetes who do not have macrovascular complications / H.K. Kim, J.E. Kim, S.H. Park et al.] // J Diabetes Complications. -2014. - Vol. 28. - № 3. - P. 365-369.

143. Kowluru, R.A. Oxidative stress, mitochondrial damage and diabetic retinopathy / R.A. Kowluru, M. Mishra // Biochim Biophys Acta. - 2015. - Vol. 1852. -№ 11. - P. 2474-2483.

144. Kowluru, R.A. Therapeutic targets for altering mitochondrial dysfunction associated with diabetic retinopathy / R.A. Kowluru, M. Mishra // Expert Opin Ther Targets. - 2018. - Vol. 22. - P. 233-245.

145. Krisp, C. Proteome analysis reveals antiangiogenic environments in chronic wounds of diabetes mellitus type 2 patients / C. Krisp, F. Jacobsen, M.J. McKay [et al.] // Proteomics. - 2013. - Vol. 13. - P. 2670-2681.

146. Lemkes, B.A. Hyperglycemia: a prothrombotic factor? / B.A. Lemkes, J. Hermanides, J.H. Devries [et al.] // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8. -P. 1663-1669.

147. Li, Y.M. Molecular identity and cellular distribution of advanced glycation endproduct receptors: relationship of p60 to OST-48 and p90 to 80K-H membrane proteins / Y.M. Li, T. Mitsuhashi, D. Wojciechowicz [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. -1996. - Vol. 93. - P. 11047-11052.

148. Lisco, G. Computerized video-capillaroscopy alteration related to diabetes mellitus and its complications / G. Lisco, G. Cicco, A. Cignarelli [et al.] // Advances in experimental medicine and biology. - 2018. - Vol. 1072. - P. 363-368.

149. Liu, S. Hyperreflective foci in OCT image as a biomarker of poor prognosis in diabetic macular edema patients treating with Conbercept in China / S. Liu, D. Wang, F. Chen, X. Zhang // BMC Ophthalmol. - 2019. - Vol. 19. - № 1. - P. 157.

150. Liu, W.J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin-induced diabetic rats / W.J. Liu, S.H. Xie, Y.N. Liu [et al.] // J. harmacol. Exp. Ther. - 2012. - Vol. 340. - № 2. - P. 248-255.

151. Ma, F.F. Changes and clinical significance of platelet activation and four platelet parameters in diabetic retinopathy / F.F. Ma, Y.X. Zhang // Rec Adv Ophthalmol. - 2017. - Vol. 37. - P. 164-166.

152. Madan, R. Coagulation profile in diabetes and its association with diabetic microvascular complications / R. Madan, B. Gupt, S. Saluja [et al.] // The Journal of the Association of Physicians of India. - 2010. - Vol. 58 (8). - P. 481-484.

153. Maeda, M. Intermittent High Glucose Implements Stress-Induced Senescence in Human Vascular Endothelial Cells: Role of Superoxide Production by NADPH Oxidase / M. Maeda, T. Hayashi, N. Mizuno [et al.] // PLoS ONE. - 2015. -Vol. 10. - № 4. - P. e0123169.

154. Maiocchi, S. Thromboinflammatory Functions of Platelets in Ischemia-Reperfusion Injury and Its Dysregulation in Diabetes / S. Maiocchi, I. Alwis, M.C.L. Wu [et al.] // Semin Thromb Hemost. - 2018. - Vol. 44. - № 02. - P. 102-113.

155. Maldonado, G. Nailfold capillaroscopy in diabetes mellitus / G. Maldonado, R. Guerrero, C. Paredes, C. Rios // Microvascular Research. - 2017. - Vol. 112. -P. 41-46.

156. Martens, R.J.H. Capillary rarefaction associates with albuminuria: the Maastricht study / R.J.H. Martens, R.M.A. Henry, A.J.H.M. Houben [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2016. - Vol. 27. - P. 3748-3757.

157. Matsui, T. Vildagliptin blocks vascular injury in thoracic aorta of diabetic rats by suppressing advanced glycation end product-receptor axis / T. Matsui, Y. Nishino, M. Takeuchi [et al.] // Pharmacol. Res. - 2011. - Vol. 63. - № 5. - P. 383-388.

158. Mima, A. Incretin-based therapy for prevention of diabetic vascular complications / A. Mima // Journal of Diabetes Research. - 2016. - Vol. 2016. -P. 1379274.

159. Mishra, U.S. Coagulation profile in diabetes mellitus and its association with microvascular complication / U.S. Mishra, T. Prabhakaran // J. Evid. Based Med. Healthc. - 2017. - Vol. 4 (95). - P. 5943-5948.

160. Mohammad, H.M.F. Neuroprotective effect of levetiracetam in mouse diabetic retinopathy: Effect on glucose transporter-1 and GAP43 expression / H.M.F. Mohammad, M.M. Sami, S. Makary [et al.] // Life Sci. - 2019. - Vol. 232. -P. 116588.

161. Monnier, L. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes / L. Monnier, E. Mas, C. Ginet [et al.] // JAMA. - 2006. - Vol. 295. - № 14. -P. 1681-1687.

162. Monnier, L. Regulation of oxidative stress by glycaemic control: evidence for an independent inhibitory effect of insulin therapy / L. Monnier, C. Colette, E. Mas [et al.] // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. - № 3. - P. 562-571.

163. Moon, S.W. Effect of grape seed proanthocyanidin extract on hard exudates in patients with non-proliferative diabetic retinopathy / S.W. Moon, Y.U. Shin, H. Cho [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98. - № 21. - P. e15515.

164. Montgomery, M.K. Mitochondrial dysfunction and insulin resistance: an update / M.K. Montgomery, N. Turner // Endocr Connect. - 2015. - Vol. 4. - № 1. -P. R1-R15.

165. Moore, C.J. Malondialdehyde and 4-hydroxynonenal adducts are not formed on cardiac ryanodine receptor (RyR2) and sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA2) in diabetes / C.J. Moore, C.H. Shao, R. Nagai [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2013. - Vol. 376. - P. 121-135.

166. Morel, O. Prothrombotic Changes in Diabetes Mellitus / O. Morel, L. Jesel, M. Abbas, N. Morel // Semin Thromb Hemost. - 2013. - Vol. 39. - № 05. - P. 477-488.

167. Namgoong, S. Influence of peripheral neuropathy and microangiopathy on skin hydration in the feet of patients with diabetes mellitus / S. Namgoong, J.P. Yang, S.K. Han [et al.] // Wounds. - 2019. - Vol. 31 (7). - P. 173-178.

168. Neubauer-Geryk, J. Decreased reactivity of skin microcirculation in response to L-arginine in later-onset type 1 diabetes / J. Neubauer-Geryk, G.M. Kozera, B. Wolnik [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36. - № 4. - P. 950-956.

169. Nikolov, A. Relationship between lipid indices, type IV collagen turnover and the development of microvascular complications in diabetic patients with arterial hypertension / A. Nikolov, M. Tzekova, A. Blazhev // Folia Med (Plovdiv). - 2019. -Vol. 61. - № 2. - P. 231-239.

170. Owens, A.P. Microparticles in hemostasis and thrombosis / A.P. Owens, N. Mackman // Circ Res. - 2011. - Vol. 108. - P. 1284-1297.

171. Padhy, S.K. Artificial intelligence in diabetic retinopathy: A natural step to the future / S.K. Padhy, B. Takkar, R. Chawla, A. Kumar // Indian J Ophthalmol. - 2019. -Vol. 67. - № 7. - P. 1004-1009.

172. Pan, L. Clinical significance of hemostatic parameters in the prediction for type 2 diabetes mellitus and diabetic nephropathy / L. Pan, Y. Ye, M. Wo [et al.] // Dis Markers. - 2018. - Vol. 2018. - P. 5214376.

173. Peiro, C. IL-1ß Inhibition in Cardiovascular Complications Associated to Diabetes Mellitus / C. Peiro, O. Lorenzo, R. Carraro [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2017. - Vol. 8. - P. 363.

174. Picard, F. Diabetes mellitus, a prothrombotic disease / F. Picard, J. Adjedj, O. Varenne // Ann Cardiol Angeiol. - 2017. - Vol. 66. - P. 385-392.

175. Raman, P. Effect of insulin-like growth factor-1 on diabetic retinopathy in pubertal age patients with type 1 diabetes / P. Raman, A.K. Singal, A. Behl // Asia Pac J Ophthalmol (Phila). - 2019. - Vol. 8. - № 4. - P. 319-323.

176. Razak, M.K.A. The relationship between mean platelet volume and albuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus / M.K.A. Razak, A.M. Akif, N.M. Nakeeb, J.I. Rasheed // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2019. - Vol. 13. - № 4. - P. 2633-2639.

177. Ren, Y. Therapeutic effect of lutein supplement on nonproliferative diabetic retinopathy / Y. Ren, Y. Qi, X. Su // Medicine. - 2019. - Vol. 98. - № 29. - P. e15404.

178. Rifaie, M.R. An association between diabetic microvascular complications and vascular endothelial growth factor / M.R Rifaie, M.Y.Abdel Aziz, N. Sayed-Ahmed [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2000. - Vol. 50. - № 1. - P. 359-359.

179. Rodríguez-Carrizalez, A.D. The effect of ubiquinone and combined antioxidant therapy on oxidative stress markers in non-proliferative diabetic retinopathy: a phase IIa, randomized, double-blind, and placebo-controlled study / A.D. Rodríguez-Carrizalez, J.A. Castellanos-González, E.C. Martínez-Romero [et al.] // Redox Rep. -2016. - Vol. 21. - P. 155-163.

180. Romano, C. Videocapillerascopy in diabetes / C. Romano, M. Costa, M. Messina, M. Bertini // Diabetes Res Open J. - 2015. - Vol. 2. - P. 3-6.

181. Roustit, M. Endothelial dysfuntion is a link between cardiovascular risk factors and peripheral neuropathy in diabetes / M. Roustit, J. Loader, C. Deusenbery [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2016. - Vol. 101. - P. 3401-3408.

182. Salem, M.A. Platelets microparticles as a link between micro- and macro-angiopathy in young patients with type 1 diabetes / M.A. Salem, A.A. Adly, E.A. Ismail [et al.] // Platelets. - 2015. - Vol. 26. - P. 682-688.

183. Samanta, R. Rapidly reversing bilateral macular edema associated with fluid overload in a young type 1 diabetic / R. Samanta, A.S. Puthalath, N. Saraswat [et al.] // Indian J Ophthalmol. - 2019. - Vol. 67. - № 7. - P. 1221-1223.

184. Scardina, G. Diabetic microangiopathy of oral mucosa depends on disease duration and therapy / G. Scardina, R. Citarrella, P. Messina // Med Sci Monit. - 2017. -Vol. 23. - P. 5613-5619.

185. Scardina, G.A. In vivo evaluation of labial microcirculation in diabetics: a comparison with healthy subjects / G.A. Scardina, A. Cacioppo, T. Pisano, P. Messina // Panminerva Med. - 2011. - Vol. 53. - № 2. - P. 81-85.

186. Schiekofer, S. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus / S. Schiekofer, B. Balletshofer, M. Adrassy // Semin Thromb Hemost. - 2000. - Vol. 26. - № 5. - P. 503-511.

187. Schmidt, A.M. Advanced glycation endproducts interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in cultured human endothelial cells and in mice: a potential mechanism for the accelerated vasculopathy of diabetes / A.M. Schmidt, O. Hori, J.X. Chen [et al.] // J Clin Invest. -1995. - Vol. 96. -P. 1395-1403.

188. Shabrov, A.V. Current methods of endothelial dysfunction assessment and their possible use in the practical medicine / A.V. Shabrov, A.G. Apresyan, A.L. Dobkes [et. al.] // Rational Pharmacotherapy in Cardiology. - 2016. - Vol. 12. - № 6. - P. 733742.

189. Shah, M.S. Molecular and cellular mechanisms of cardiovascular disorders in diabetes / M.S. Shah, M. Brownlee // Circulation Research. - 2016. - Vol. 118. - P. 1808-1829.

190. Sheng, X. Changes of blood glucose and coagulation parameters in patients with diabetic retinopathy / X. Sheng, X. Xie, C.X. Liu [et al.] // China J Modern Med. -2017. - Vol. 27. - P. 133-136.

191. Shinohara, M Overexpression of glyoxalase-I in bovine endothelial cells inhibits intracellular advanced glycation endproduct formation and prevents

hyperglycemia-induced increases in macromolecular endocytosis / M. Shinohara, P.J. Thornalley, I. Giardino [et al.] // J Clin Invest. - 1998. - Vol. 101. - P. 1142-1147.

192. Singh, K. The increased circulating plasma levels of vascular endothelial growth factor in patients with type 1 diabetes do not correlate to metabolic control / K. Singh, S. Sandler, D. Espes // Journal of Diabetes Research. - 2017. - Vol. 2017. -P. 6192896.

193. Sobczak, A. Coagulatory defects in type-1 and type-2 diabetes / A. Sobczak, A. Stewart // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. - № 24. -P. 6345.

194. Sove, R.J. A computational model of the effect of capillary density variability on oxygen transport, glucose uptake, and insulin sensitivity in prediabetes / R.J. Sove, D. Goldman, G.M. Fraser // Microcirculation. - 2017. - Vol. 24. - № 2. -P. e12342.

195. Stevens, H. Platelets as central actors in thrombosis-reprising an old role and defining a new character / H. Stevens, J.D. McFadyen // Semin Thromb Hemost. - 2019. -Vol. 45. - № 8. - P. 802-809.

196. Stirban, A. Microvascular dysfunction in the context of diabetic neuropathy / A. Stirban // Curr Diab Rep. - 2014. - Vol. 14. - № 11. - P. 541.

197. Thomson, S.E. Growth factors in diabetic complications / S.E. Thomson, S.V. McLennan, S.M. Twigg // Expert Review of Clinical Immunology. - 2006. -Vol. 2. - № 3. - P. 403-418.

198. Tsimerman, G. Involvement of microparticles in diabetic vascular complications / G. Tsimerman, A Roguin, A. Bachar [et al.] // Thromb Haemost. -2011. - Vol. 106. - P. 310-321.

199. Tufro, A. VEGF and podocytes in diabetic nephropathy / A. Tufro, D. Veron // Semin Nephrol. - 2012. - Vol. 32. - № 4. - P. 385-393.

200. Uyar, S. Assessment of the relationship between diabetic retinopathy and nailfold capillaries in type 2 diabetics with a noninvasive method: nailfold videocapillaroscopy / S. Uyar, A. Balkarli, M.K. Erol [et al.] // Journal of Diabetes Research. - 2016. - P. 7592402.

201. Vecchie, A. Diabetes and vascular disease: is it all about glycemia? / A. Vecchie, F. Montecucco, F. Carbone [et al.] // Current Pharmaceutical Design. -2019. - Vol. 25. - № 29. - P. 3112-3127.

202. Veron, D. Podocyte vascular endothelial growth factor (Vegf164) overexpression causes severe nodular glomerulosclerosis in a mouse model of type 1 diabetes / D. Veron, C.A. Bertuccio, A. Marlier [et al.] // Diabetologia. - 2011. -Vol. 54. - P. 1227-1241.

203. Wahl, P. Systemic and renal lipids in kidney disease development and progression / P. Wahl, G.M. Ducasa, A. Fornoni // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2016. - Vol. 310. - № 6. - P. 433-445.

204. Wang, X. Relationship between platelet distribution width, fibrinogen and severity of diabetic retinopathy / X. Wang; J. Yu; H. Li // International Eye Science. -2015. - Vol. 4. - P. 643-645.

205. Weng, L. A review on protective role of genistein against oxidative stress in diabetes and related complications / L. Weng, F. Zhang, R. Wang [et al.] // Chem Biol Interact. - 2019. - Vol. 310. - P. 108665.

206. Woloszyn-Durkiewicz, A. The prognostic value of inflammatory and vascular endothelial dysfunction biomarkers in microvascular and macrovascular complications in type 1 diabetes / A. Woloszyn-Durkiewicz, M. Mysliwiec // Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. - 2019. - Vol. 25. - № 1. - P. 28-35.

207. Yamada, T. Importance of hypercoagulability over hyperglycemia for vascular complication in type 2 diabetes / T. Yamada, A. Sato, T. Nishimori [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2000. - Vol. 49. - № 1. - P. 23-31

208. Yamagishi, S. Advanced glycation end products: A molecular target for vascular complications in diabetes / S. Yamagishi, N. Nakamura, M. Suematsu [et al.] // Mol Med. - 2015. - Vol. 21. - Suppl. 1. - P. S32-40.

209. Yamagishi, S. Angiotensin II augments advanced glycation end product-induced pericyte apoptosis through RAGE overexpression / S. Yamagishi, M. Takeuchi, T. Matsui, [et al.] // FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579. - № 20. - P. 4265-4270.

210. Yang, B. Polymorphisms of the vascular endothelial growth factor and susceptibility to diabetic microvascular complications in patients with type 1 diabetes mellitus / B. Yang, D.F. Cross, M. Ollerenshaw [et al.] // J Diabetes Complications. -2003. - Vol. 17. - № 1. - P. 1-6.

211. Yao, Y. Association between ICAM-1 level and diabetic retinopathy: a review and meta-analysis / Y. Yao, J. Du, R. Li [et al.] // Postgrad Med J. - 2019. -Vol. 95. - № 1121. - P. 162-168.

212. Yoshida, S. Proteolytic cleavage of vascular adhesion protein-1 induced by vascular endothelial growth factor in retinal capillary endothelial cells / S. Yoshida, M. Murata, K. Noda [et al.] // Jpn J Ophthalmol. - 2018. - Vol. 62. - № 2. - P. 256-264.

213. Zhang, M. Carotid intima-media thickness and plaques in internal carotid artery as surrogate markers of lower limb arterial lesions in Chinese patients with diabetic foot / M. Zhang, X. Wen, C. Zhou, J. Huang // Braz J Med Biol Res. - 2019. - Vol. 52. -№ 7. - P. e8432.

214. Zhang, W. Non-coding RNA involvement in the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy / W. Zhang, W. Xu, Y. Feng, X. Zhou // J Cell Mol Med. - 2019. -Vol. 23. - № 9. - P. 5859-5867.