Сахарный диабет 2-го типа и хроническая венозная недостаточность: клинико-патогенетические особенности поражения нижних конечностей при сочетанной патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Шлякова, Анна Андреевна

• Шлякова, Анна Андреевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шлякова, Анна Андреевна

Список принятых сокращений..............................................................5

Введение............................................................................................7

Глава I. Современные представления о влиянии сахарного диабета 2 типа на течение хронической венозной недостаточности нижних конечностей (обзор литературы).......................................................................................12

1.1. Сахарный диабет 2 типа и хроническая венозная недостаточность нижних конечностей, актуальность сочетанной патологии........................................12

1.2. Современные представления о патогенетических механизмах поражения нижних конечностей при сочетанной патологии.........................................15

1.2.1. Нарушения в микроциркуляторном русле нижних конечностей у пациентов с СД 2 типа и хронической венозной недостаточностью...............................16

1.2.2. Изучение влияния диабетической полинейропатии на поражение нижних конечностей при сочетанной патологии....................................................17

1.2.3. Особенности нарушения реологических свойств крови у пациентов с сочетанной патологией.........................................................................19

1.2.4. Роль эндокринных нарушений при сочетанной патологии......................21

1.2.5. Роль иммунной системы при сочетанной патологии..............................22

1.3. Подходы к оптимизации лечения микрососудистых осложнений у пациентов СД 2 типа в сочетании с ХВН.................................................................22

Глава 2. Материалы и методы исследования..............................................26

2.1. Общая характеристика пациентов......................................................26

2.2. Методы исследования.....................................................................32

2.2.1. Общеклиническое обследование.....................................................32

2.2.2. Клинико-инструментальная оценка хронической венозной недостаточности.................................................................................33

2.2.3. Инструментальная оценка макро- и микроангиопатии нижних конечностей.......................................................................................40

2.2.4. Выявление симптомов нарушения иннервации нижних конечностей.........45

2.2.5. Исследование лабораторных показателей..........................................47

2.2.6. Исследование влияния фенофибрата на микроциркуляцию нижних конечностей у больных с сочетанной патологией........................................49

2.2.7. Статистическая обработка данных...................................................49

Глава 3. Клинико-лабораторные показатели у больных с сахарным диабетом 2 типа и хронической венозной недостаточностью нижних конечностей..............51

3.1. Особенности клинической картины....................................................51

3.2. Особенности лабораторных показателей.............................................62

3.3. Резюме.......................................................................................65

Глава 4. Показатели инструментальных методов исследования у обследуемых контингентов больных.........................................................................68

4.1. Ультразвуковое ангиосканирование вен и артерий нижних конечностей.....68

4.2. Электрофизиологическая характеристика функционального состояния чувствительных и моторных нервов нижних конечностей...........................86

4.3. Состояние микроциркуляции нижних конечностей по данным лазерной допплеровской флоуметрии..................................................................90

4.4. Резюме.......................................................................................97

Глава 5. Возможные пути оптимизации лечения нарушения микроциркуляции у пациентов СД 2 типа в сочетании с ХВН.................................................100

5.1. Влияние фенофибрата на клиническое проявление диабетической полинейропатии у пациентов с хронической венозной недостаточностью нижних

конечностей.....................................................................................100

5.2. Эффективность фенофибрата в лечении диабетической полинейропатии и нарушения микроциркуляции нижних конечностей у наблюдаемых пациентов по данным ЭНМГ и ЛДФ........................................................................103

5.3. Резюме......................................................................................109

Глава 6. Обсуждение результатов..........................................................111

Выводы..........................................................................................125

Практические рекомендации.............................................................127

Список литературы..........................................................................128

Список работ, опубликованных по теме диссертации.............................148

Список принятых сокращений

А - амплитуда колебаний кровотока в микрососудах

Ад. - амплитуда колебаний дыхательного частотного диапазона

Ам. - амплитуда колебаний собственно миогенного частотного диапазона

Ан. - амплитуда колебаний симпатического частотного диапазона

Ас. - амплитуда колебаний сердечного (кардиального) частотного диапазона

Аэ. - амплитуда колебаний эндотелиального частотного диапазона

ABA - артериоло-венулярный анастомоз

АЧС - амплитудно-частотный спектр

АЧТВ - активное частичное тромбопластиновое время

БПВ - большая подкожная вена

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ВБНК - варикозная болезнь нижних конечностей

ГН - гликемия натощак

ДПН - диабетическая полинейропатия нижних конечностей

ДР - диабетическая ретинопатия

ДЭ - деформируемость эритроцитов

ЗББА - задние больше-берцовые артерии

ИК - индекс Карнегана

ИМТ - индекс массы тела

КИМ - комплекс интима-медиа

ЛДФ - лазерная доплеровская флоуметрия

М - постоянная составляющая перфузии

MHO - международное нормализованное отношение

М нутр. - нутритивный компонент М

М шунт. - шунтовой компонент М

МПВ - малая подкожная вена

МЦР - микроциркуляторное русло

HbAlc -гликированный гемоглобин

НДС - нейропатический дисфункциональный счет

НСС - нейропатический симптоматический счет

ОБ - окружность бедра

ОБА - общая бедренная артерия

ОСС - общий симптоматический счет

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ППГ - постпрандиальная гликемия

ПССТ - пероральная сахароснижающая терапия

ПТВ - протромбиновое время

ПТИ - протромбиновый индекс

ПТФБ - посттромбофлебитическая болезнь

пф.ед. - перфузионная единица

ПББА - передние больше-берцовые артерии

ПШ - показатель шунтирования

PJI - резидуальная латентность

СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа

СПС — сафено-поплитеальное соустье

СРВ - скорость распространения возбуждения

СФС - сафено-феморальное соустье

ТАС - тыльная артерия стопы

ТВ - тромбиновое время

УЗАС - ультразвуковое ангиосканирование

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ХЗВ - хронические заболевания вен

ЭНМГ - электронейромиография

СЕАР - Clinical, Etiological, Anatomical, Pathophysiological

RI - резистивный индекс

VCSS - Venous Clinical Severity Score

ВВЕДЕНИЕ Актуальность научного исследования

Сахарный диабет (СД) и хроническая венозная недостаточность (ХВН) являются распространенными заболеваниями взрослого населения экономически развитых стран. В качестве пандемии, СД является угрозой не только для здоровья человека, но и для глобальной экономики развитых стран и характеризуется высоким риском развития поражений сосудов уже на ранних стадиях нарушения углеводного обмена с дальнейшим прогрессированием по мере развития основного патологического процесса [71,109]. Наличие сосудистых осложнений для СД 2 типа настолько характерно, что послужило основанием отнести его к заболеваниям сердечнососудистой системы [27,31,78,120].

В России различные формы ХВН наблюдаются у 35 млн. человек, причем у 15% из них имеются трофические изменения кожи, открытые или рецидивирующие трофические язвы [86,98]. Значительно снижающая качество жизни, приводящая к инвалидизации больных трудоспособного возраста, ХВН превратилась из медицинской в социально-экономическую проблему [22,64,86, 93].

Ряд исследований показали, что СД 2 типа и ХВН достаточно часто сочетаются [112,134,142]. Кроме того, СД 2 типа ассоциируется с более тяжелым течением ХВН у 50% больных и даже в стадии компенсации в 8 раз снижает вероятность закрытия венозной трофической язвы [76,101,117]. Пациенты с СД 2 типа особенно подвержены возникновению и прогрессированию ХВН, так как уже имеют факторы риска, общие с хроническими заболеваниями вен (ХЗВ), такие, как нарушение микроциркуляции нижних конечностей, избыточный вес, артериальная гипертония (АГ), эндотелиальная дисфункция [131]. Остается открытым вопрос о влиянии макроангиопатии на поражение нижних конечностей у пациентов СД 2 типа в сочетании с ХВН. Мало изучены роль диабетической периферической полинейропатии (ДПН) при сочетанной патологии и связь

течения ХВН с дисгликемией. До настоящего времени не было исследований влияния фенофибрата на микроангиопатию у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ХВН нижних конечностей. Все это определило цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования: комплексная оценка влияния сахарного диабета 2 типа на поражение нижних конечностей у пациентов с хронической венозной недостаточностью.

Задачи исследования

1. Исследовать клинические особенности течения хронической венозной недостаточности и морфо-функциональные нарушения венозной системы нижних конечностей у пациентов с сочетанной патологией.

2. Изучить клинико-метаболические аспекты влияния СД 2 типа на поражение нижних конечностей у пациентов с сочетанной патологией.

3. Оценить роль диабетической полинейропатии и макроангиопатии нижних конечностей в усугублении тяжести ХВН у больных с СД 2 типа.

4. Выявить особенности нарушения микроциркуляции нижних конечностей у больных с сочетанной патологией и оценить возможность их коррекции фенофибратом.

Положения, выносимые на защиту

1. СД 2 типа оказывает отягощающее влияние на поражение нижних конечностей при хронической венозной недостаточности, что проявляется в большей выраженности отечного и трофического синдромов, а так же морфо-функциональных нарушений венозной системы.

2. Отягощающее влияние сахарного диабета на течение хронической венозной недостаточности обусловлено большей частотой неспецифических факторов (ожирение, артериальная гипертония, дислипидемия, гиперкоагуляция), а так же плохим контролем гликемии (НЬА1с > 10%), большой длительностью диабета

(>10лет) и наличием макроангиопатии нижних конечностей.

3. Диабетическая сенсо-моторная нейропатия нижних конечностей и диабетическая микроангиопатия являются важнейшими факторами отягощения венозной патологии через нарушение микроциркуляции и трофики нижних конечностей. Эти проявления могут быть ослаблены применением фенофибрата.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка влияния СД 2 типа на течение ХВН. Установлено отягощающее влияние СД 2 типа на течение хронической венозной недостаточности, что клинически характеризуется большей выраженностью трофического и отечного синдромов.

Выявлено, что морфо-функциональные изменения венозного кровотока у больных СД 2 типа с хронической венозной недостаточностью характеризуются двухсторонним поражением, чаще определяются несостоятельность сафено-феморального соустья (СФС) и перфорантных вен голени.

Показано, что в патогенезе такого отягощения играют роль, как общие для всей субпопуляции больных ХВН факторы (ожирение, артериальная гипертония, гиперкоагуляция), которые чаще наблюдаются у пациентов с СД 2 типа, так и специфические для сахарного диабета факторы (гипергликемия НЬА1с > 10%, длительность СД 2 типа более 10 лет, наличие диабетической микроангиопатии нижних конечностей).

Выявлена особая роль диабетических полинейропатии и макроангиопатии, ассоциированные с нарушением морфо-функциональных характеристик венозной системы и нарушением микроциркуляции в нижних конечностях, способствующих усугублению отечного и трофического синдромов.

Одновременно, наличие диабетической полинейропатии может маскировать симптоматику ХВН за счет уменьшения болевого синдрома. Показано, что нейро-сосудистые нарушения у больных с СД 2 типа и ХВН могут частично корригироваться фенофибратом.

Практическая значимость

Установленная в работе роль нарушений углеводного обмена в прогрессировании хронической венозной недостаточности нижних конечностей у больных с сочетанной патологией обосновывает обязательность включения в лечебные мероприятия терапевтического обучения, самоконтроля, достижения целевых значений контроля гликемии.

Продемонстрирована роль нарушения иннервации нижних конечностей, а так же макроангиопатии в прогрессировании хронической венозной недостаточности. Обоснована важность профилактики и ранней диагностики диабетического поражения периферических нервов и артерий нижних конечностей у больных с СД 2 типа в сочетании с хронической венозной недостаточностью.

Ассоциированные с большей частотой у пациентов с СД 2 типа такие факторы как ожирение, дислипидемия и артериальная гипертензия оказывают неблагоприятное влияние на течение ХВН. Их своевременная и адекватная коррекция позволяет улучшить состояние венозного кровотока у больных с сочетанной патологией.

Дополнительным препаратом, улучшающим микроциркуляторный кровоток нижних конечностей, а так же снижающим симптоматику диабетической полинейропатии и хронической венозной недостаточности у пациентов с сочетанной патологией, может быть фенофибрат.

Внедрение результатов исследований в практику

Результаты исследования внедрены в практику лечебной работы ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 13» г. Нижнего Новгорода и в учебный процесс кафедры эндокринологии и внутренних болезней Нижегородской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ в центральной и местной печати, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сахарный диабет 2-го типа и хроническая венозная недостаточность: клинико-патогенетические особенности поражения нижних конечностей при сочетанной патологии»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IX научно-практической конференции Ассоциации флебологов России с международным участием (Москва, 2012), Российско-украинском венозном форуме (Ростов-на-Дону, 2013), 16th European Congress of Endocrinology (ECE), poster presentation (Poland, Wrozlav, 2014), на X научно-практической конференции Ассоциации флебологов России (Нижний Новгород, 2014). Результаты работы доложены и обсуждены на заседании кафедры эндокринологии и внутренних болезней НижГМА (Нижний Новгород, 2013). Апробация диссертации состоялась на совместном расширенном заседании кафедры эндокринологии и внутренних болезней НижГМА, проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, клиническая фармакология», проблемной комиссии «Сердечнососудистая хирургия, лучевая диагностика и лучевая терапия» Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 24.06.2014).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 92 иностранных и 98 отечественных источников. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 57 таблицами и 20 рисунками.

Глава I. Современные представления о влиянии сахарного диабета 2 типа на течение хронической венозной недостаточности нижних конечностей (обзор литературы)

1.1.Сахарный диабет 2 типа и хроническая венозная недостаточность нижних конечностей, актуальность сочетанной патологии

В настоящее время СД, преимущественно за счет СД 2 типа, - одна из основных проблем здравоохранения 21-го века, наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями [137]. Доктор Эдвин Гейл из Университета Бристоля назвал пандемию СД "the diabetes apocalypse" [115]. Если раньше СД 2 типа считался заболеванием пожилых людей и людей среднего возраста, то сейчас диагноз распространяется не только на молодых взрослых, но и подростков и детей [109,115]. Согласно данным экспертов в 2000 году насчитывалось 171 миллион человек с СД, прогнозировалось увеличение до 366 миллионов к 2030 году [139]. Но, как показывают новые данные, распространенность заболевания была недооценена [144]. Уже к 2013 году 382 миллиона человек имели СД, и к 2035 году это число, по прогнозам, вырастет до 600 миллионов [116]. По оценкам глобальных расходов здравоохранения на СД, к 2030 году ожидается их увеличение на 30-34% по сравнению с 2010 г., что достигнет между $ 490 млрд. и $ 893 млрд. [138]. Большая социальная значимость состоит в том, что уже у 10— 30% пациентов с СД 2 типа, одновременно с постановкой диагноза, выявляются микро- и макрососудистые осложнения, являющиеся основной причиной высокой инвалидизации и летальности больных, среди которых значительную часть составляют лица трудоспособного возраста [96]. Трофические нарушения нижних конечностей развиваются у 10% пациентов с сахарным диабетом в пожилом возрасте [2]. Частота ампутаций конечностей составляет от 6 до 8 случаев в год на 1000 больных сахарным диабетом [81].

ХВН нижних конечностей не уступает по значимости СД и является глобальной медико-социальной проблемой современности и в настоящее время самой распространенной патологией сосудистой системы человека [118,187]. По данным Международного союза флебологов (2001г.), до 60 % трудоспособного населения нашей планеты страдает различными формами заболевания вен нижних конечностей [38]. Варикозной болезнью нижних конечностей (ВБНК), как основной разновидностью хронических заболеваний вен (ХЗВ), страдает до 70% женского и до 50% мужского населения, в основном трудоспособного возраста [38,116,127,141]. Российская статистика практически не отличается от зарубежной [5,16]. Более того, если раньше заболевание относили к проблемам лиц старшей возрастной группы (более 50 лет), то в настоящее время у 10-15% школьников в возрасте 12-13 лет выявляют первые признаки венозного рефлюкса [39,140]. Различные осложнения ХВН - тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен, венозные язвы - возникают у большого числа больных. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей представляет реальную угрозу для жизни, его стандартизированная заболеваемость на 10.000 населения в год составляет от 4,6 до 9,5 [135]. ТГВ - наиболее частая причина тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), являющейся серьезной проблемой современного здравоохранения [6,86]. Heit J.A. в 2006 году выявил, что ТЭЛА является непосредственной причиной гибели одного из 1000 жителей планеты, а общая частота составляет около 117 случаев ТЭЛА на 100 000 человек [151]. Ежегодно в мире производится значительное число оперативных вмешательств на венах нижних конечностей, и отдаленные результаты этих вмешательств оставляют желать лучшего, рецидивы возникают в огромном проценте случаев [57,88].

Развитие ХВН - это длительный процесс, своевременное выявление и лечение которого может замедлить прогрессирование ХВН, и в конечном итоге, привести к уменьшению симптомов заболевания, способствовать профилактике развития тяжелых форм ХВН с трофическими язвами, а так же улучшить качество жизни пациентов, снизить риск потери нетрудоспособности. По статистическим

данным, из 35-50 миллионов россиян с ХВН, у 15% имеются язвенные формы [86]. Несмотря на тенденцию уменьшения частоты развития тяжелых форм ХВН, крупные европейские эпидемиологические исследования последних лет подтверждают их высокую распространенность [73]. Общий прогноз по заживлению венозных язв и на сегодняшний день остается пессимистическим: только 50% из них заживают в течение ближайших 4 месяцев, 20% остается открытыми на протяжении 2 лет, 8% не заживают при 5-летнем наблюдении, но даже в случае закрытия трофических язв частота их рецидивирования остается на уровне 6-15%. [70]. В России инвалидизирующие трофические язвы при ХВН, резистентные к самым современным методам хирургического и консервативного лечения, встречаются более чем у 1,5 млн. человек [17,72].

Причины, а так же факторы риска, прогноз рецидивирования до сих пор остаются открытыми для обсуждения и выводы многих работ очень часто не совпадают. Например, по данным зарубежной работы Gohel M.S. et al., основными рецидивообразующими факторами были признаны: не устранённый рефлюкс в системе поверхностных вен и удлиненное время заживления язвы. А, казалось бы, такие значимые клинические моменты, как возраст, длительность язвенного анамнеза, посттромбофлебитический генез, рефлюкс в глубоких и перфорантных венах, наличие сопутствующей патологии в виде сахарного диабета и ревматоидного артрита, по расчетам исследователей, не показали статистической значимости по отношению к рецидивированию [157]. Однако, по последним российским данным, значимую роль играют сопутствующие заболевания. Среди пациентов с ХВН достаточно часто встречается СД 2 типа. По данным многолетнего ретроспективного исследования, из 864 пациентов с ХВН, у 15% сопутствовал СД 2 типа [134]. S. Stuard et al, при наблюдении за 388 пациентами на протяжении пяти лет с ХВН выявили, что у 177 пациентов (45,6%) хроническому заболеванию вен (ХЗВ) нижних конечностей сопутствовал СД 2 типа [133]. В одном из зарубежных исследований 2011 года в Великобритании, Mani R. et al. выявили, что у пациентов с СД имеется недостаточность глубоких

вен в 64% правой нижней конечности и в 70,7% левой нижней конечности, что статистически значимо (р<0,05) больше, чем в общей популяции; а так же 42,7% и 49,3% пациентов имели сокращенное время венозного наполнения правой и левой нижней конечности соответственно, у 30,7% и 33,3% пациентов был снижен артериовенозный ответ в правой и левой нижних конечностях [162].

1.2. Современные представления о патогенетических механизмах поражения нижних конечностей при сочетанной патологии

ХВН - это относительно самостоятельное патологическое состояние (симптомокомплекс), в основе которого лежит каскад патологических изменений на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях, вызванный венозным стазом [18,69,90]. Самыми частыми причинами ХВН являются варикозная болезнь нижних конечностей (ВБНК) и посттромбофлебитическая болезнь (ПТФБ).

Одной из самых первых теорий развития ВБНК является теория клапанной недостаточности. На сегодняшний день предложены некоторые новые положения. Считается, что в основе повреждения венозных клапанов лежит лейкоцитарная (моноциты/макрофаги) агрессия [52]. Патологическая агрессия лейкоцитарного звена ведет к укорочению створок клапана, эрозии эндотелия и утолщению субэндотелиального слоя. Помимо этого, гидродинамические провокации приводят к гипертрофии основания клапана, утолщению и сморщиванию свободного края створок, изменению синусов. Отмечается дилатация мышечно-эластического клапанного кольца и его повреждение, что вызывает расхождение клапанных створок и возникновение рефлюкса [52]. Однако, до сих пор непонятно, что лежит в основе развития клапанной недостаточности - механизм лейкоцитарной агрессии или слабость венозной стенки с расхождением комиссур. Высказываются мнения, что в данном случае имеют место оба механизма [19].

1.2.1. Нарушения в микроциркуляторном русле нижних конечностей у пациентов с СД 2 типа и хронической венозной недостаточностью

ХВН является нестабильным состоянием, однажды сформировавшись, она затрагивает не только венозную, но и артериальную и лимфатическую системы, а также микроциркуляторное русло [24]. Основную роль в возникновении ХВН играет извращенный кровоток, обусловленный венозной гипертензией, гидростатическим и гидродинамическим давлением [86]. Все это приводит к стойкому застою венозной крови в нижних конечностях и к вторичным нарушениям на уровне микроциркуляторного русла [172]. Поэтому, на сегодняшний день, более пристальное внимание при диагностике и лечении венозной патологии заслуживает микроциркуляторное русло, как основная зона нарушений при ХВН [92]. Достижением последних лет явилось открытие новых механизмов в системе микроциркуляции, приводящих к прогрессированию ХВН. Согласно этой теории, роль лейкоцитов определяется, как главный этиологический фактор поражения венозной системы [121]. Венозный стаз и гипоксия рассматриваются, как механизмы, вызывающие повреждение эндотелия, что в свою очередь, способствует адгезии лейкоцитов к венозной стенке и последующей их активации с высвобождением протеолитических ферментов, свободных радикалов и других биологически активных веществ [66,184]. Следствием этого является повреждение эндотелиального барьера, миграция лейкоцитов, других форменных элементов крови и ее жидкой части в паравазальное пространство [121]. Также считается, что фиксированные и мигрирующие лейкоциты становятся причиной частичной обструкции капилляров и могут участвовать в развитии капиллярной гипоперфузии [13]. Активированный эндотелий также индуцирует прокоагулянтную активность тромбоцитов, что усугубляет нарушение микроциркуляции [66,183]. Повышение капиллярной проницаемости приводит к миграции плазменных протеинов и накоплению интерстициального фибрина в тканях нижних конечностей. Такие перикапиллярные фибриновые «манжеты» создают дополнительный

диффузионный барьер, что приводит к гипоксии, недостаточности питания тканей с последующим развитием индурации, липодерматосклероза и формированием язв [52].

Следует отметить, что сахарный диабет раньше других хронических неинфекционных заболеваний вызывает генерализованное поражение сосудистого русла, приводящее к тяжелым последствиям. Ведущим звеном в их развитии и прогрессировании признается поражение сосудов микроциркуляторного русла - микроангиопатии [9,63]. При СД образуется множество артериовенозных шунтов, по которым артериальная кровь, минуя капиллярную сеть, сбрасывается в венозное русло, приводя к снижению капиллярного кровотока [58,59]. В тоже время, среди причин развития диабетических ангиопатий особая роль отводится состоянию клеток красной крови, снижению газотранспортной функции эритроцитов, а также изменению реологических свойств крови [17,86]. Все это приводит к нарушению микроциркуляции и может утяжелять течение ХВН у пациентов с сочетанной патологией.

1.2.2. Изучение влияния диабетической полинейропатии на поражение нижних конечностей при сочетанной патологии

Диабетические микроангиопатии морфологически характеризуются дистрофическими изменениями эндотелиоцитов, их неполноценностью, увеличением проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы крови, активацией перицитов и гладкомышечных клеток сосудов, утолщением базальной мембраны и гиалинозом артериол [122]. Патогенез сосудистых изменений при СД интенсивно изучается. Исследователями выявлены различные факторы, играющие важную роль в развитии микроангиопатий: генетическая предрасположенность, гипергликемия, активация инсулиннезависимого сорбитолового пути метаболизма глюкозы, гликозилирование белков, аутоиммунные реакции в сосудистой стенке, активация перекисного окисления

липидов, дисфункция эндотелия и увеличение агрегации тромбоцитов, активация глюкоронатного пути метаболизма глюкозы, снижение активности пентозного цикла метаболизма глюкозы, гиперпродукция контринсулярных гормонов, повышение активности системы ренин-ангиотензин-альдостерон [150,153]. Самым частым клиническим проявлением микроангиопатии при СД 2 типа является диабетическая полинейропатия (ДПН), в развитии которой значительное место отводится первичному поражению сосудов, участвующих в кровоснабжении периферических отделов нервной системы [10]. По данным различных исследований, частота невропатии среди больных СД 2 типа варьирует в широких пределах - от 10 до 90 %, в зависимости от методологии исследования и применяемых критериев диагностики [165]. У 5% пациентов неврологические нарушения являются первыми симптомами заболевания и позволяют в дальнейшем диагностировать диабет [43]. В среднем ДПН среди больных с СД 2 типа составляет около 25%, при углубленном неврологическом исследовании она возрастает до 50%, а при применении электрофизиологических методов исследования и количественной оценки чувствительности - до 90% [44]. В патогенезе ДПН существенная роль отводится хронической гипоксии нервов вследствие ишемии. Большое значение в настоящее время придается взаимодействию нарушений эндоневрального кровотока метаболическим сдвигам. Снижение скорости проведения импульса по миелиновым волокнам обусловлено патологически высокой внутриаксональной концентрацией ионов натрия, в развитии которой основная роль отводится снижению активности тканевой Ка+-К+-АТФазы [7,9,25]. В условиях гипергликемии активизируется так называемый полиоловый шунт, т.е. увеличивается в 7-10 раз синтез сорбитола из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы и фруктозы при участии сорбитолдегидрогеназы. Уровень эндоневрального кровотока при этом снижается, что способствует гипоксии нервов.

Важная роль отводится снижению интранейронального транспорта миоинозитола в условиях гипергликемии, что и считается основной причиной

снижения активности тканевой Ка+-К+-АТФазы. Следствием этого является устойчивое снижение уровня утилизации энергии клеткой, угнетение анаболических процессов [7,102].

Сторонники нейротрофической теории развития варикозной трансформации вен и формирования ХВН считают, что в основе патологического процесса лежит поражение нервного аппарата вен [4,42]. Нарушение иннервации ведет к снижению венозного тонуса, а затем к дегенеративным изменениям мышечно-эластических элементов в стенке сосуда. Участие нервной системы в развитии заболевания подтверждается сегментарным поражением вен, а также деструктивными изменениями в нервной ткани, обнаруженными при морфологических исследованиях. Так, в одном из исследований, у пациентов с СД 2 типа в сочетании с ДПН было выявлено более высокое давление в венозной системе, которое коррелировало с тяжестью нейропатии и количеством артерио-венозных шунтов [160].

1.2.3. Особенности нарушения реологических свойств крови у пациентов с сочетанной патологией

Под воздействием гиперинсулинемии происходят изменения в системе гемокоагуляции и гемореологии. При этом возрастает способность тромбоцитов к агрегации: снижается концентрация цАМФ и цГМФ в тромбоцитах, повышается концентрация тромбоксана. Повышаются концентрации прокоагулянтов: фибриногена, фактора фон Вилленбранда, прокоагуляционная активность, активность тромбина. Снижаются концентрация и активность антитромботических факторов; снижается фибринолиз [27].

Таким образом, гиперинсулинемия способствует развитию и прогрессированию атеросклероза, как у лиц предрасположенных к развитию СД, так и у больных СД 2 типа [94]. Данные изменения в системе гемостаза и гемореологии действительно являются важным звеном атерогенеза при СД [11,79]. Наиболее существенными нарушениями являются: повышенная

склонность тромбоцитов и эритроцитов к агрегации [12,40], снижение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки с повышением возможности развития ДВС-синдрома [27], увеличение вязкости крови, гиперфибриногенемия [31,83]. Помимо влияния на ускоренное развитие атеросклероза, изменения в системе гемокоагуляции и реологии приводят к повышенной возможности тромбообразования [46]. Все эти изменения реологических свойств крови являются мощным предрасполагающим фактором к развитию и прогрессированию ХВН [141].

Общеизвестно, что микроциркуляция в тканях зависит от состояния капиллярного русла и реологических свойств крови. Последние могут зависеть от целого ряда факторов, подразделяемых на гемодинамические, клеточные, плазменные, факторы взаимодействия и внешних условий [75]. Существенную роль в определении реологических свойств крови играют клеточные элементы и в первую очередь эритроциты, составляющие 45% её общего и 98% клеточного объема [26,35,36,105]. Одним из основных показателей, характеризующих функциональное состояние эритроцитов, является их деформируемость (ДЭ) [35,189]. Она определяется, как способность значительно изменять свою форму, не меняя при этом объёма и площади поверхности [35]. Нормальные эритроциты могут существенно деформироваться, что позволяет им беспрепятственно продвигаться по микроциркуляторному руслу [35]. Это свойство имеет огромное значение для микроциркуляции на участках, где диаметр сосудов меньше размеров эритроцита, и при низких градиентах внутрисосудистого давления. В целом, нормальная деформируемость эритроцитов позволяет обеспечивать адекватное кровообращение в микроциркуляторном русле и поддержание оптимального режима процессов диффузии газов. Ухудшение этого показателя приводит к выраженным нарушениям гомеостаза и гемодинамики [52]. В исследовании Сушкова С.А. и др. выявлено, что у пациентов с хроническим нарушениями венозного оттока наблюдается снижением деформируемости эритроцитов, при этом у больных с варикозной болезнью по мере

прогрессирования заболевания отмечается ухудшение показателей деформируемости эритроцитов. Таким образом, можно предположить, что ДЭ играет существенную роль в патогенезе ХВН. 1.Р. 81тапопок [179] выдвинул гипотезу о ведущей роли в патогенезе атеросклероза неишемической гипоксии, вызванной нарушением ДЭ. Важное значение придается нарушению деформабельных свойств эритроцитов и в развитии диабетической микроангиопатии [52]. Возникающие в условиях гипергликемии метаболические и функциональные изменения эритроцитов выражаются в комплексе нарушений, связанных с повышенным гликированием белков клеточных мембран, что приводит к нарушению микроциркуляции крови, развитию гипоксии тканей [21,23], также угнетаются кислородзависимые функции лейкоцитов, стимулируется рост микроаэрофильных и анаэробных микроорганизмов, развивается недостаточность гуморальных и местных факторов [164].

1.2.4. Роль эндокринных нарушений при сочетанной патологии

Все большее внимание в возникновении и прогрессировании ХВН уделяется эндокринным нарушениям. У женщин вероятность развития ХВН в 2 раза выше, чем у мужчин [77]. Это различие, вероятно, является следствием влияния гормональных факторов (эстроген, прогестерон). Расслабляющее действие половых гормонов на мускулатуру венозной стенки подтверждают такие факты, как развитие заболевания в первые месяцы беременности, наклонность к заболеванию после двустороннего удаления яичников и в начале менопаузы [141]. Следует подчеркнуть, что указанные выше факторы сами по себе вызывают лишь анатомическую и функциональную неполноценность венозной системы нижних конечностей, что при наличии вредных воздействий заканчивается развитием ХВН [52]. У женщин с СД 2 типа и нарушением толерантности к углеводам выявлено более существенное снижение индекса ЛГ/ФСГ и повышение тестостерона, по сравнению с женщинами без нарушения углеводного обмена в пери- и постменопаузе [34], что так же может быть фактором развития ХВН.

Мало известно о патогенетической значимости нарушений гормональной регуляции метаболических реакций при этом заболевании, хотя изменения обмена углеводов и особенно липидов могут не только ассоциироваться с генерализованными проявлениями ХВН, но и быть отражением компенсаторно-приспособительных процессов неспецифического характера, поскольку активация энергетического метаболизма, основу которого составляют такие энергосубстраты, как глюкоза и свободные жирные кислоты, является обязательным условием формирования патогенетических реакций [83].

1.2.5. Роль иммунной системы при сочетанной патологии

Роль иммунной системы в патогенезе ХВН показана рядом авторов [20,47], поэтому изменения, происходящие в показателях иммунного статуса, могут также являться отражением собственного течения ХВН. Неблагоприятное прогрессирующее течение ХВН в значительной мере определяется нарушениями иммунологической реактивности организма. Это усугубляется изменениями в Ти В - звеньях иммунной системы, неспецифической иммунологической резистентности организма у больных с сопутствующим СД 2 типа [33,37,87]. Участие иммунной системы в развитии хронического воспаления при СД 2 типа подтверждено многими исследователями [181, 190].

1.3. Подходы к оптимизации лечения микрососудистых осложнений у пациентов СД 2 типа в сочетании с ХВН

Микрососудистые осложнения, обусловленные сахарным диабетом 2 типа, существенно ухудшают качество жизни пациентов, а также тех, кто за ними ухаживает. Сахарный диабет является основной причиной нетравматических ампутаций нижних конечностей в развитых странах [159]. Новые данные международных исследований (UK Prospective Diabetes Study, ADVANCE, HOPE) говорят о том, что у пациентов с СД 2 типа строгий контроль уровня глюкозы и артериального давления существенно снижает, но не предотвращает

возникновение микро- и макрососудистых осложнений. До недавнего времени активно изучается и результаты последних исследований привели к пересмотру роли гиполипидемической терапии в снижении риска развития и прогрессирования диабетической микроангиопатии [45]. Так в исследовании FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) получены доказательства того, что фенофибрат высоко эффективен в отношении замедления прогрессирования диабетических микрососудистых заболеваний: на 79% снижал частоту прогрессирования ДР [124], наблюдалось значимое снижение количества первых ампутаций 36%, малых ампутаций на 47% [123]. Исследование DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) показало, что у пациентов с СД 2 типа наряду со снижением ТГ и повышением ЛПВП фенофибрат снижает концентрацию самой опасной из атерогенных фракций - ЛПНП, снижая тем самым на 42% прогрессирование коронарного атеросклероза [114].

Фенофибрат — активатор PPAR-a (a рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), широко известен, как антиатеросклеротический препарат, предназначенный для коррекции дислипидемии: снижает уровень ТГ и повышает ЛПВП [45]. Однако, по последним данным, активно изучается механизм «нелипидного» действия фенофибрата: оказывает противовоспалительное и антиатерогенное воздействие на стенку сосудов [156,168]. Эти находки нашли свое подтверждение в работе Ferrara N. (2001), в которой сообщалось, что агонисты PPAR-a угнетают сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), участвующий в ангиогенезе, воспалении и миграции клеток [132]. В рандомизированном слепом перекрестном исследовании у пациентов с гиперлипидемией, получавших либо фенофибрат (200 мг), либо аторвастатин (10мг в день) в течение 10 недель, было продемонстрировано, что фенофибрат также улучшал эндотелийзависимую реактивность [106]. В 2005 г. Ganesaratam К. Balendrian и соавт. опубликовали работу, которая доказала роль фенофибрата в блокировании фермента альдозоредуктазы, что, по мнению авторов, играет важную роль в защите от прогрессирования диабетической ретинопатии и

нейропатии [136]. Представляет интерес публикация Maison Р. и соавт., которые проанализировав исследование DESIR (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance syndrome), установили, что лечение фибратами сопровождалось снижением уровня фибриногена, и это снижение не зависело от изменений липидного спектра [100].

В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании 12-недельная терапия фенофибратом сопровождалась улучшением эндотелийзависимой сосудистой реактивности, снижением уровня маркеров эндотелиальной дисфункции, а так же провоспалительных маркеров, включающих фактор некроза опухоли- а (ФИО- а), ИЛ-6 и ИЛ-113 в плазме [129]. Другое исследование так же продемонстрировало, что терапия фенофибратом сопровождалась снижением вязкости крови [176]. Данные результаты должны быть подтверждены более длительными исследованиями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шлякова, Анна Андреевна, 2014 год

Список литературы

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Вып. 6 / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - 6-е изд., доп. -М. :Б.и., 2013.-120 с.

2. «Алпростан» в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей / A.B. Покровский, В.Н. Дан, A.B. Чупин, A.A. Калинин // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2005. - № 11. - С. 7-10.

3. Арутюнян, Н.М. Комплексное ультразвуковое исследование в диагностике клинически асимптомных ангиопатий при сахарном диабете второго типа : дис.... канд. мед. наук : 14.00.19 / Н.М. Арутюнян. - М., 2008. - 105 с.

4. Аскерханов, Р.П. Варикоз, тромбоз, псевдоварикоз вен конечностей / Р.П. Аскерханов. - Махачкала : Медицина, 1969. - 268 с.

5. Бабаджанов, Б.Р. Комплексная терапия длительно незаживающих трофических язв / Б.Р. Бабаджанов // Хирургия. - 1998. - № 4. - С. 42-45.

6. Баешко, A.A. Риск и профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей в абдоминальной хирургии / A.A. Баешко, Т.П Шорох, A.B. Сысов // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 1996. - Т. 155, № 3. - С. 34 39.

7. Балаболкин, М.И. Диабетическая невропатия / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская // Журнал неврологии и психиатрии. - 2000. - Т. 100, № 3. - С. 57-65.

8. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. - M : Медицина, 2002. -474 с.

9. Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний : руководство / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. - M : Медицина, 2002. - 752 с.

10. Балаболкин, М.И. Микроангиопатия - одно из сосудистых осложнений сахарного диабета [Электронный ресурс] / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова,

В.М. Креминская // Consilium Medicum. - 2000. - № 5. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com.

11. Балаболкин, М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция) / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. - 2000. - Т. 46, № 6. - С. 29-34.

12. Баркаган, З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1996. - № 3. - С. 5-15.

13. Бауэрзакс, Ж. Патофизиология хронической венозной недостаточности / Ж. Бауэрзакс, И. Флеминг, Р. Буссе // Флеболимфология. - 1998. - № 7. - С. 1-7.

14. Бекман, И.Н. Информатика : курс лекций. Лекция 8. «Энтропия и информация» [Электронный ресурс] / И.Н. Бекман. - М.-Рим, 2009. — Режим доступа: http://profbeckman.narod.ru/InformLekc.htm

15. Богачев, В.Ю. Новые технологии диагностики и лечения варикозной болезни нижних конечностей : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.44 / В.Ю. Богачев. - М., 1999.-357 с.

16. Богачев, В.Ю. Современные методы хирургического лечения варикозной болезни, осложненной трофическими расстройствами / В.Ю. Богачев, И.А. Золотухин // Флеболимфология. - 1996. - № 2. - С. 5-9.

17. Богачев, В.Ю. Хронические заболевания вен нижних конечностей: от патогенеза к лечению и профилактике / В.Ю. Богачев // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 2. -С. 65-72.

18. Богданец, Л.И. Фармакотерапия хронической венозной недостаточности / Л.И. Богданец, В.Ю. Богачев // Флеболимфология. - 1998. - № 9. - С. 9-12.

19. Бредихин, Р.А. Ультразвуковое ангиосканирование в диагностике и

выборе метода лечения варикозной болезни и ее рецидивов : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / Р.А. Бредихин. - Казань, 2012. - 116 с.

20. Варшавский, И.М. Иммунологический аспект хронической венозной недостаточности / И.М. Варшавский, Т.Л. Ратнер, Н.Я. Шабанов //

Повторные реконструктивные сосудистые операции, актуальные вопросы флебологии. Ч. 2. - Ярославль : Б.и., 1990. - С. 18-19.

21. Вербовая, Н.И. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета / Н.И. Вербовая, E.H. Лебедева // Проблемы эндокринологии. - 1997. - Т. 43, № 1. - С. 43-46.

22. Гавриленко, A.B. Хирургическое лечение начальных форм варикозного расширения вен нижних конечностей / A.B. Гавриленко, П.Е. Вархатьян // Хирургия. - 2005. - № 4. - С. 42-44.

23. Галенок, В.А. Гемореология при нарушениях углеводного обмена / В.А. Галенок, Е.В. Гостинская, В.Е. Диккер. - Новосибирск : Б.и., 1987. - 86 с.

24. Гаркави, JI.X. Адаптационная терапия. Антистрессорные реакции активации и тренировки и их использование для оздоровления, профилактики и лечения / Л.Х. Гаркави. - Ростов н/Д : Изд-во Рост, университета, 2006. - 256 с.

25. Густов, A.B. Неврологическое проявление артериальной гипертонии: диагностика, лечение / A.B. Густов, A.A. Смирнов, Н.И. Жулина. - Н. Новгород : Изд-во НижГМА, 1998. - 44 с.

26. Гущин, А.Г. Оценка комплекса гемореологических параметров при эритроцитозе / А.Г. Гущин, A.B. Муравьев, И.К. Шаечкина // Физиология человека. - 2000. - Т. 26. № 2. - С. 111 -114.

27. Дедов, И.И. Сахарный диабет / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М. : Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.

28. Демидова, И.Ю. Диабетическая дистальная полинейропатия / И.Ю. Демидова, В.Н. Храмилин, О.Ю. Игнатова // Эндокринная хирургия. - 2008. -№ 1. - С.29-39.

29. Диабетическая стопа / А.П. Калинин [и др.]. - Бишкек : Б.и., 2002. - 283 с.

30. Диагностика и лечение больных с заболеваниями периферических артерий : рекомендации Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов. -М. : Б.и., 2007. - 112 с.

31. Ефимов, A.C. Диабетические ангиопатии / A.C. Ефимов - М. : Медицина, 1989.-288 с.

32. Ефимов, A.C. Некоторые итоги и перспективы развития диабетологии / A.C. Ефимов // Проблемы эндокринологии. - 1988. -№ 3. - С. 8-14.

33. Зак, К.П. Иммунитет у детей больных сахарным диабетом / К.П. Зак, Т.Н. Малиновская, Н.Д. Тронько. - Киев : Книга плюс, 2001. - 112 с.

34. Захбар М.Р. Клинико-патогенетические особенности сахарного диабета 2 типа у женщин в пери- и постменопаузе, пути фармакологической коррекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / М.Р. Захбар. - Ростов н/Д, 2003. -26 с.

35. Зинчук, В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты / В.В. Зинчук // Успехи физиологических наук. - 2001. - Т. 32, № 3. - С. 66-78.

36. Иванов К.П. Успехи и спорные вопросы в изучении микроциркуляции / К.П. Иванов // Российский физиологический журнал им. И. М.Сеченова. - 1995. -№6.-С. 11-17.

37. Иммунный статус и инсулинорезистентность у больных метаболическим синдромом / Е.А. Якименко [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2009. -Т. 10, №2. -С. 268.

38. Кириенко, А.И. Можно ли предотвратить развитие трофической язвы при варикозной болезни? / А.И. Кириенко, Л.И. Богданец, И.А. Золотухин // Справочник поликлинического врача. - 2007. - Т. 5, № 3. - С. 3-6.

39. Кириенко А.И. Современные принципы лечения хронических заболеваний вен нижних конечностей / А.И. Кириенко, P.A. Григорян, И.А. Золотухин // 80 лекций по хирургии. -М. : Б.и., 2008. - С. 3-11.

40. Ковалева, Т.В. Опыт применения лазерной терапии у больных сахарным диабетом с дислипидемией / Т.В. Ковалева // Проблемы эндокринологии. -2002. - Т.48, № 1.-С. 13-17.

41. Колебательный контур регуляции числа функционирующих капилляров / А.И. Крупаткин, В.В. Сидоров, A.A. Федорович, С.А. Ефимочкин, В.Т.

Зейналов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006. - № 3. -С. 54-58.

42. Колесникова, P.C. Лечение заболеваний вен у женщин / P.C. Колесникова. -М. : Медицина, 1977. - 185 с.

43. Котов, C.B. Диабетическая нейропатия / C.B. Котов, А.П. Калинин, И.Г. Рудакова. - 2-е изд., перераб. - М. : ООО Изд-во Медицинское информационное агентство, 2011. - 440 с.

44. Котов, C.B. Полинейропатия: диагностические и лечебные аспекты / C.B. Котов, М.А. Лобов // Полинейропатия - комплексная проблема современной медицины : материалы конф. - М. : Б.и., 2001. - С. 3-19.

45. Кошель, Л.В. Роль фенофибрата в лечении микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа / Л.В. Кошель, Т.И. Романцова // Сахарный диабет. -2009.-№4.-С. 106-110.

46. Кошкин, В.М. Диабетическая ангиопатия : пособие для врачей / В.М. Кошкин, A.C. Аметов. - М. : Б.и., 1999. - 32 с.

47. Краковский, Н.И. Вопросы этиологии и патогенеза варикозно расширенных вен нижних конечностей / Н.И. Краковский, P.C. Колесникова, И.И. Колкер // Хирургия. - 1973. - № 10. - С.42-48.

48. Кроновер С. Фракталы и хаос в динамических системах / С. Кроновер. - M : Техносфера, 2006. - С. 12, С. 144.

49. Крупаткин А.И. Динамический колебательный контур регуляции капиллярной гемодинамики / А.И. Крупаткин // Физиология человека. - 2007. -Т. 33, №5.-С. 93-101.

50. Крупаткин, А.И. Колебательные структуры кровотока отражают динамику информационных процессов в микрососудистых сетях / А.И. Крупаткин // Физиология человека. - 2010. - Т. 36, № 2. - С. 101-113.

51. Крупаткин, А.И. Функциональная диагностика состояния микроциркуляторно-тканевых систем. Колебания, информация,

нелинейность : руководство для врачей / А.И. Крупаткин, В.В. Сидоров. - М. : ЛИБРОКОМ, 2013.-496 с.

52. Кудыкин М.Н. Комплексное лечение больных с хронической венозной недостаточностью : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.27 / М.Н. Кудыкин. - М., 2009.-263 с.

53. Куликова А.Н. Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей на фоне сахарного диабета II типа (этиопатогенез, клиника, диагностика, хирургическое и медикаментозное лечение, профилактика) : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.27 / А.Н. Куликова. - Саратов, 2009. - 376 с.

54. Лелюк, В.Г. Ультразвуковая ангиология / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. - 3-е изд. - М. : Реальное время, 2007. - 416 с.

55. Липатов, Д.В. Механизм «нелипидного» действия фенофибрата при диабетической ретинопатии / Д.В. Липатов // Эффективная фармакология. Эндокринология. - 2010. - № 6. - С. 36-39.

56. Лосев, Р.З. Протокол ультразвукового исследования магистральных артерий нижних конечностей у больных сахарным диабетом / Р.З. Лосев, А.Н. Куликова, Л.А. Тихонова // Стандартизация медицинских технологий, реабилитация в ангиологии и сосудистой хирургии : материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Новокузнецк : Б.и., 2006. - С. 23-24.

57. Макаров, H.A. Восстановление функции клапанного аппарата магистральных вен при хронической венознойнедостаточности нижних конечностей неокклюзионного генеза / H.A. Макаров, А.Э. Клецкин, В.Н. Макаров // Ангиология и сосудистая хирургия. - 1996. - № 2. - С. 80-81.

58. Моисеев, C.B. Ожирение / B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - № 5. - С. 64-72.

59. Моисеев, B.C. Симпатическая нервная система и метаболический синдром / B.C. Моисеев, В.В. Фомин // Клиническая фармакология и терапия. - 2004. -№ 4. - С. 70-74.

60. Национальные рекомендации ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7, Прил. 4.

61. Национальные рекомендации РКО, ВНОА и АССХ по диагностике и лечению фибрилляции предсердий // Российский кардиологический журнал. -2013. - №4 (102), Прил. 3.

62. Недосугова, JI.B. Новые стратегии в лечении сахарного диабета 2 типа / JI.B. Недосугова //Эндокринология. - 2004. - № 12. -С. 732-736.

63. Панкин, В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В.З. Панкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков. -М. : Б.и., 2000. - 135 с.

64. Покровский, A.B. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей /A.B. Покровский, C.B. Сапелкин // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. - Т. 9, № 1. - С. 53-58.

65. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - М. : МедиаСфера, 2002. - 312 с.

66. Рецидивы варикозной болезни. Диагностика и лечение / И.М. Игнатьев, P.A. Бредихин, Л.И. Сафиуллина, Т.Н. Обухова // Вестник МКДЦ. - 2002. - С. 100106.

67. Роль клапанной недостаточности бедренной вены в течении и рецидивировании варикозной болезни нижних конечностей / A.B. Гавриленко, В.А. Сандриков, П.Е. Вархатьян [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - Т. 12. № 3. - С. 61-65.

68. Роль недостаточности клапанов глубоких вен в развитии послеоперационных рецидивов варикозной болезни нижних конечностей / В.А. Лазаренко, О.С. Пономарев, А.Н. Лесной [и др.] // Тез. докладов III конф. Ассоциации флебологов России. - Ростов н/Д : Б.и., 2001. - С. 80-81.

69. Савельев, B.C. Венозные трофические язвы. Мифы и реальность / B.C. Савельев, А.И. Кириенко // Флеболимфология. - 2000. - № 11. - С. 5-10.

70. Савельев, B.C. Микронизированный диосмин (Детралеке) при лечении трофических язв венозной этиологии. Европейский опыт / B.C. Савельев, А.В. Покровский, C.B. Сапелкин [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2006. - Т. 12, № 3. - С. 53-60.

71. Салтыков, Б.Б. Диабетическая микроангиопатия / Б.Б. Салтыков, B.C. Пауков. - М. : Медицина, 2002. - 240 с.

72. Сапелкин, C.B. Осложненные формы хронической венозной недостаточности: современные тенденции профилактики и -лечения / C.B. Сапелкин // Consilium medicum. - 2007. - T. 9, № 7. - С. 98-101.

73. Сапелкин, C.B. Фармакотерапия трофических язв с точки зрения доказательной медицины / C.B. Сапелкин // ХВН: от ранних проявлений до трофических язв : материалы VI конф. Ассоциации флебологов России. - M : Б.и., 2006. - С. 9-12.

74. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс: пособие для врачей / И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Г.Г. Мамаева [и др.]. - M. : МЗ РФ, ГУ ЭНЦ РАМН, 2003.-85 с.

75. Селезнев, С.А. Клинические аспекты микрогемоциркуляции / С.А. Селезнев, Г.И. Назаренко, B.C. Зайцев. - JI. : Медицина, 1985. - 208 с.

76. Системная терапия венозных трофических язв. Результаты применения микронизированного диосмина (Детралеке) / B.C. Савельев, А.В Покровский, А.И. Кириенко [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. - № 4. -С. 47-53.

77. Современные подходы диагностики и лечения многоуровневых поражений артерий нижних конечностей ниже паховой складки в стадии критической ишемии / В.А. Янушко, Д.В. Турлюк, П.А. Ладыгин, Д.В. Исачкин // Новости хирургии.-2011.-Т. 19, №6. -С. 115-128.

78. Соколов, Е.И. Диабетическое сердце / Е.И. Соколов. - М. : Медицина, 2002. -415 с.

79. Соколов, Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз / Е.И. Соколов. - М. : Наука, 1996.-404 с.

80. Струков, А.И. Патологическая анатомия / А.И. Струков, В.В. Серов. - М. : Медицина, 1995. - С. 435-438.

81. Сунцов, Ю.И. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным / Ю.И. Сунцов, И.И Дедов, М.В. Шестакова. - М. : Мин. здрав, и соц. развития РФ совместно с ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, 2008. - 63 с.

82. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс / Дж. Теппермен, X. Теппермен ; пер. с англ. - М. : Мир, 1989. -656 с.

83. Токмакова, А.Ю. Антикоагулянты в терапии диабетической макроангиопатии / А.Ю. Токмакова, Д.Н. Староверова, М.Б. Анциферов // Consilium medicum. - 2002. - Т. 4, № 10. - С. 535-537.

84. Ультраструктура стенки артерий при диабетической ангиопатии. / A.A. Сергиенко, В.И. Ковалишин, П.Д. Гордий, В.И. Березюк // Проблемы патологии в эксперименте и клинике. - 1988. - Т. 10. - С. 132.

85. Федер, Е. Фракталы / Е. Федер ; пер. с англ. - М. : Мир, 1991. - 254 с.

86. Флебология : руководство для врачей / В.С Савельев., В.А Гологорский, А.И. Кириенко [и др.].; под ред. B.C. Савельева. - М.: Медицина, 2001. - 664 с.

87. Хаитов, P.M. Иммунодефицита: диагностика и иммунотерапия / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Лечащий врач. - 1999. - № 2-3. - С. 63-69.

88. Хирургическая коррекция вен при рецидивах варикозной болезни / И.А. Масунов, А.Ф. Ганичев, А.Л. Родин, Д.В. Егоров // Вопросы ангиологии и организации помощи больным сосудистой патологией : сб. тр. - Барнаул : Б.и., 2000. - С. 113-115.

89. Хирургическое лечение рецидивов варикозного расширения поверхностных вен конечностей / И.И. Затевахин, А.Н. Веденский, Г.В. Говорунов, В.П.

Иванов // Тез. докладов XIX пленума Правления Всесоюзного науч. о-ва хирургов. - Ярославль : Б.и., 1983. - С. 77-78.

90. Хронические заболевания вен нижних конечностей у работников промышленных предприятий г. Москвы / А.И. Кириенко, В.Ю. Богачев, С.Г. Гаврилов, И.А. Золотухин // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2004. - Т. 10, № 1.-С. 77-85.

91. Чуриков. Д.А. Ультразвуковая диагностика болезней вен / Д.А. Чуриков, A.M. Кириенко. - М. : Литтерра, 2011. - 96 с.

92. Швальб, П.Г. Системный подход к патогенезу основных нарушений венозного возврата из нижних конечностей. Патологический венозный континуум / П.Г. Швальб // Флебология. - 2008. - № 1. - С. 3-9.

93. Шевченко, Ю.Л. Основы клинической флебологии / Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, М.И. Лыткина. - М. : Медицина, 2005. - 312 с.

94. Шестакова, М.В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению / М.В. Шестакова, О.Ю. Брескина // Consilium Medicum. - 2002. - Т. 4, № 10. - С. 523-527.

95. Шестакова, М.В. Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета: решенные и нерешенные вопросы / М.В. Шестакова, И.Р. Ярек-Мартынов, Л.А. Кошель // Consilium Medicum. - 2002. - Т. 4, № 10. - С. 527-530.

96. Шишкова, В.Н. Диабетон MB в лечении сахарного диабета 2-го типа / В.Н. Шишкова // Проблемы эндокринологии. - 2008. - Т. 54, № 3. - С. 3-7.

97. Эрдманис, Д.Ф. Диабетические макроангиопатии нижних конечностей / Д.Ф. Эрдманис // Архив патологии. - 1986. - № 11. - С. 26-34.

98. Яблоков, Е.Г. Хроническая венозная недостаточность / Е.Г. Яблоков, А.И. Кириенко, В.Ю. Богачев. -М. : Берег, 1999. - 126 с.

99. 2012 ACCF/AHA/ACP/FCP/AATS/PCNA/SCAI/SNS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease / S.D. Fihn, J.M. Cardin, J. Abrams [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, № 24.-P. 144-164.

100. A pharmacoepidemical assessment of the effect of statins and fibrates on fibrinogen concentration / P. Maison, L. Mennen, D. Sapinho [et al.] // Atherosclerosis.-2002.-Vol. 160, № l.-P. 155-160.

101. Agus, G.B. Nautilus survey on chronic venous diseases / G.B. Agus, A. Jawien, F. Carelli // Panminerva Med. - 2010. - Vol. 52, Suppl. l.-P. 5-9.

102. Altman, R. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip / R. Altman, G. Alarcon, D. Appelbrouth // Arthritis Rheum. - 1991. - Vol. 34. - P. 505-514.

103. American Venous Forum International Ad Hoc Committee for Revision of the CEAP Classification. Revision of the CEAP classification for chronic venous disorders: consensus statement / B. Eklof, R.B. Rutherford, J.J. Bergan [et al.] // J. Vase. Surg. - 2004. - Vol. 40. - P. 1248-1252.

104. Anti-inflammatory effect of fibrate protects from cisplatin induced ARF / S. Li, N. Gokden, M.D. Okusa, R. Bhatt, D. Portilla // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. -2005. - Vol. 289, № 2. - P. 469-480.

105. Banerjee, R. The diagnostic relevance of red cell rigidity / R. Banerjee, K. Nageshwari, R.R. Puniyani // Clin. Hemorheol Microcirc. - 1998. - Vol. 19, № 1. -P. 21-24.

106. Both fenofibrate and atorvastatin improve vascular reactivity in combined hyperlipidemia (fenofibrate versus atorvastatin trial - FAT) / J. Malic, V. Melenovsky, D. Widilerle [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2001. - Vol. 52. - P. 290298.

107. Brachial artery reactivity in asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria (from the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics-brachial artery reactivity study) / G.I. Papaioannou, R.L. Seip, N.J. Grey, D. Katten [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94. - P. 294-303.

108. Brohall, G. Carotid artery intima-media thickness in patients with Type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance: a systematic review / G. Brohall, A. Oden, B. Fagerberg // Diabet. Med. - 2006. - Vol. 23, № 6. - P. 609-616.

109. Chen, L. The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus-present and future perspectives / L. Chen, D.J. Magliano, P.Z. Zimmet // Nat. Rev. Endocrinol. - 2012. - Vol. 8. - P. 228-236.

110. Correction of lower extremity deep venous incompetence by ablation of superficial venous reflux / C.M. Sales, M.L. Bilof, K.A. Petrillo, N.L. Luka // Ann. Vase. Surg.- 1996.-Vol. 10, №2. -P. 186-189.

111. Correlation analysis between diabetic retinopathy and early atherosclerotic changes in adolescents with type 1 diabetes - preliminary report / B. Glowinska-Olszewska, M. Urban, B. Urban, J. Tolwinska // Endokrynol. Diabetol. Chor. Przemiany Materii. Wieku. Rozw. - 2006. - № 12. - P. 96-102.

112. CVI Research Group. Chronic venous insufficiency. A common health problem in general practice in Greece / C. Lionis, K. Erevnidou, N. Antonakis, S. Argyriadou, I. Vlachonikolis, A. Katsamouris // Int. Angiol. - 2002. - Vol. 21. - P. 86-92.

113. Determination of vitreous interleukin-1 (IL-1) and tumour necrosis factor (TNF) levels in proliferative diabetic retinopathy / N. Demircan, B.G. Safran, M. Soylu [et al.] // Eye. - 2006. - Vol. 20, № 12. - P. 1366-1369.

114. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study // Lancet. - 2001. - Vol. 357.-P. 905-910.

115. Diabetes: a 21st century challenge / P.Z. Zimmet, D.J. Magliano, W.H. Herman [et al.] // The Lancet Diabetes & Endocrinology. - 2014. - Vol. 2, Issue 1. - P. 56-64.

116. Diabetes Atlas [Electronic resources]. - 6th eds. - Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2013. - URL: http://www.idf.org/diabetesatlas

117. Diabetic foot disorders: a clinical practice guideline. The development and complications of diabetic foot ulcers / R.G. Frykberg [et al.] // Journal Foot and Ankle Surgeons. - 2000. - Vol. 39, Supl. 5. - S. 1-60.

118. Diagnostic procedures for venous problems / M Kendler, J. Zajitschek, J.C. Simon, T. Wetzig // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2010. - Vol. 8, № 11. - P. 903-910.

119. Dodson, P.M. Diabetic retinopathy / P.M. Dodson. - Oxford Diabetes Library, 2008.-Chapter 16.

120. Donnelly, R. Vascuar cjmplication of diabetes / R. Donnelly // BMJ. - 2000. -Vol. 320.-P. 1062-1066.

121. Dormandy, J.A. Pathophysiology of venous leg ulceration:an update / J.A. Dormandy // Angiology. - 1997. - № 48. - P. 71-75.

122. Duckworth, W.C. Hyperglycaemia and cardiovascular disease / W.C. Duckworth // Curr. Atheroscler. Rep. - 2001. - Vol. 5. - P. 383-391.

123. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of randomized controlled trial / K. Rajamani, P.G. Colman, J.D. Best [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 17801788.

124. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomized controlled trial / A.C. Keech, P. Mitchell, P.A. Summanen [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 1687-1697.

125. Effect of reduced red cell deformability on flow velocity in capillaries of rat mesentery / G.K. Driessen [et al.] // Pflugers Arch. - 1980. - Vol. 388, № 1. - P. 75-78.

126. Eklof, B. Revision of the CEAP classification / B. Eklof // Medicographia. - 2006. -Vol. 28,№2.-P. 175-180.

127. Endovenous laser treatment of the incompetent greater saphenous vein / R.J. Min, S.E. Zimmet, M.N. Isaacs [et al.] // J. Vase Interv. Radiol. - 2001. - Vol. 12. - P. 1167-1171.

128. Fazio, S. Fenofibrate and risk of minor amputations in diabetes / S. Fazio, M.F. Linton//Lancet.-2009.-Vol. 373.-P. 1740-1741.

129. Fenoflbrate and pioglitazone improve endothelial function and reduce arterial stiffness in obese glucose tolerant men / K.E. Ryan, D.R. Cancer, L. Powell, R. Mahon, E.R. Trimble // Atherosclerosis. - 2007. - Vol. 194. - P. 123-130.

130. Fenoflbrate regulates retinal endothelial, cell survival through the AMPK signal transduction pathway / J. Kim, J.H. Ahn, J.H. Kim [et al.] // Exp. Eye Res. - 2007. -Vol. 84.-P. 886-893.

131. Ferrara, F. Sclerotherapy in the patient with diabetes: indications and results. / F. Ferrara, G. Ferrara // Phlebolymphology. - 2012. - Vol. 19, № 4. - P. 193.

132. Ferrara, N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis / N. Ferrara //Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 1358-1366.

133. Five-year treatment of chronic venous insufficiency with O-(p-hydroxyethyl)-rutosides: Safety aspects / S. Stuard, M.R. Cesarone, G. Belcaro [et al.] // International Journal of Angiology. - 2008. - Vol. 17, № 3. - P. 143-148.

134. Florea, I. Chronic venous insufficiency - Clinical-Evolutional Aspects / I. Florea, L.E. Stoica, I. Jolea // Current Health Sciences Journal. - 2011. - Vol. 37, № 1. -P.

135.Fowkes, F.J.I. The prevalence of Deep Venous Thrombosis (Review of the literature) / F.J.I. Fowkes, J.F. Price, P.G.R. Fowkes // Eur. J. Vase Endovasc. Surg.-2003.-Vol. 25.-P. 1-5.

136. Ganessaratem, K.B. Fibrates inhibit aldose reductase activity in the forward and reverse reactions / B.K. Ganessaratem, R. Balakrishnan // Biochemical Pharmacology. - 2005. - Vol. 70. - P. 1653-1663.

137. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 380. - P. 20952128.

138. Global healthcare expenditure on diabetes for 2010 and 2030 / P. Zhang, X. Zhang, J. Brown [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 87. - P. 293-301.

139. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 / S. Wild, G. Roglic, A. Green, R. Sicree, H. King // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27.-P. 1047-1053.

140. Gloviczki, P. Hahdbook of venous disorders / P. Gloviczki. - London : UK, Hodder Arnold, 2009. - 345 p.

141. Golledge, J. Pathogenesis of varicose veins / J. Golledge, F.G. Quigley // J. Vase. Endovasc. Surg. - 2003. - Vol. 25. - P. 319-324.

142. Healing rates and cost efficacy of outpatient compression treatment for leg ulcers associated with venous insufficiency / W.A. Marston, R.E. Carlin, M.A. Passman, M.A. Farber, B.A. Keagy // J. Vase. Surg. - 1999. - Vol. 30. - P. 491-498.

143. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo controlled trial // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 2005-2016.

144. IDF Diabetes Atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030 / D.R. Whiting, L. Guariguata, C. Weil, J. Shaw // Diabetes Res. Clin. Pract. -2011.-Vol. 94.-P. 311-321.

145. Impaired 0.1 - Hz vasomotion assessed by laser Doppler anemometry as an early index of peripheral sympathetic neuropathy in diabetes / M.F. Meyer, C.J. Rose, J.-O. Hulsmann [et al.] // Microvasc. Res. - 2003. - Vol. 65. - P. 88-95.

146. Impaired deformability of erythrocytes and neutrophils in children with newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus / O. Linderkamp [et al.] // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42, № 7. - P. 865-869.

147. Increased central artery stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes / M.T. Schram, R.M.A. Henry, R.A. van Dijk, P.J. Kontense // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 176-181.

148. Induction of I kappa-B-alpha expression as a mechanism contributing to the antiinflammatory activities of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators / P. Delerive, P. Gervois, J.C. Fruchart, B. Staels // J. Biol. Chem. -2000. - Vol. 275, № 47. - P. 36703-36707.

149. Jackson, R. Basal membrane dynamics in patients with diabetes mellitus / R. Jackson, C. Peterson // Diabetes. - 1982. - Vol. 31. - P. 345-348.

150. Janca, H.U. Epidemiology and risk factors of macrovascular disease in diabetes mellitus / H.U. Janca // Horm. Metab. Res. Suppl. - 1990. - Vol. - P. 8-11.

151. Johansson, E. Venous thrombectomy in the lower extremity-clinical phlebographic and Plethysmographie evaluation of early and late results / E. Johansson, S. Nordlander, S. Zetterquist // Acta Chir. Scand. - 1973. - Vol. 139. - P. 511-516.

152. Koh, K. Beneficial effects of fenofibrate to improve endothelial dysfunction and raise adiponectin levels in patients with primary hypertriglyceridemia / K. Koh, S. Han, M. Quon // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 1419-1424.

153. Krishnamurti, U. Glycohemoglobin: a primary predictor of the development or reversal of complications of diabetes mellitus / U. Krishnamurti, M.W. Steffes // Clin. Chem. - 2001. - Vol. 7. - P. 1157-1165.

154. Law, B.M. Statins, Fibrates: A Neuropathy Buff er? Study suggests neuropathy protection may be new indication for drugs. / B.M. Law // Diabetes. - 2007. - Vol. 4, № 8.-P. 1-3.

155. Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study / T.M.E. Davis, B.B. Yeap, W.A. Davis, D.G. Bruce // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 562-566.

156. Lipolysis of triglyceridrich lipoproteins generates PPAR ligands: evidence for an anti-inflammatory role for lipoprotein lipase / O. Ziozenkova, S. Perrey, L. Asatryan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 2730-2735.

157. Long term results of compression therapy alone versus compression plus surgery in chronic venous ulceration (ESCHAR): randomized controlled trial / M.S. Gohel, J.R. Barwell, J.J. Earnshaw, B.P. Heather [et al.] // Br. J. Surg. - 2005. - Vol. 92. -P. 291-297.

158. Losada, M. Malondialdehyde serum concentration in type 1 diabetic with and without retinopathy / M. Losada, J.L. Alio // Doc. Ophtalmol. - 1997. - Vol. 93. -P. 223-229.

159. Low-extremity amputation in people with diabetes. Epidemiology and prevention / D.E. Bild, J.V. Selby, P. Sinnock [et al.] // Diabetes Care. - 1980. - Vol. 12. - P. 24-31.

160. Lower limb venous pressure in diabetic neuropathy / T.S. Purewal, D.E. Goss, P.J. Watkins, M.E. Edmonds // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18, № 3. - P. 377-381.

161. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / S. E. Inzucchi, R. M. Bergenstal, John B. Buse, [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, N 6. - P. 1364-1379.

162. Mani, R. Prevalence of deep venous incompetence and microvascular abnormalities in patients with diabetes mellitus / R. Mani, S. Yarde, M. Edmonds // Int. J. Low. Extrem. Wounds. - 2011. - Vol. 10. - P. 75-79.

163. Mekky, S. Varicose veins in women cotton workers. An epidemiological study in England and Egypt / S. Mekky, R.S. Schilling, J. Walford // Br. Med. J. - 1969. -№ 3 - P. 591-595.

164. Na-H-antiport activity and cell growth in cultured skin fibroblast of IDDM patients with nephropathy / R. Trevisan, L.K. Li, J. Messent [et al.] // Diabetes. - 1999. -Vol. 41.-P. 1239-1246.

165. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial / D. Ziegler, A. Ametov, A. Barinov [et al.] // Diabetes Care, - 2006. - Vol. 29, № 11. - P. 2365-2370.

166. Patient-assessed health outcomes in peripheral arterial. Surg-disease / J. Golledge, A. Garratt, R.M. Greenhalgh [et al.] // Eur. J. Vase. Endovasc. - 2000. - Vol. 19, №2.-P. 109-110.

167. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activation as a mechanism of preventive neuroprotection induced by chronic fenofibrate treatment / D. Deplanque, P. Gele, O. Petrault [et al.] // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 62646271.

168. PPAR activators as anti-inflammatory mediators in human T lymphocytes. Implications for atherosclerosis and transplantation-associated arteriosclerosis / N. Marx, B. Kehrle, K. Kohlhammer [et al.] // Circ. Res. - 2002. - Vol. 90. - P. 703710.

169. PPAR alpha agonist fenofibrate suppresses tumor growth through direct and indirect angiogenesis inhibition / D. Panigrahy, A. Kaipainen, S. Huang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105. - P. 985-990.

170. PPARs activators and regulation of lipid metabolism, vascular inflammation and atherosclerosis / V. Bocher, G. Chinetti, J.C. Fruchart, B. Staels // Journ. Ann. Diabetol. Hotel Dieu. - 2001. - Vol. - P. 23-32.

171. Proinflammatory effects of advanced lipoxidation end products in monocytes / N. Shanmugam, J.L. Figarola, Y. Li [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, № 4. - P. 879-888.

172. Ramelet, A.A. Phlebology aesthetics. Telangiectasia: Therapeutic Opportunities / A.A. Ramelet // Cosmetology and aesthetic dermatology (Elsevier Masson SAS, Paris). - 2010. - Vol. 50-470-C-10.

173. Reassessing the mathematical modeling of the contribution of vasomotion to vascular resistance / C. Meyer, G. de Vries, S.T. Davidge, D.C. Mayes // J. Appl. Physiol. - 2002. - Vol. 92. - P. 888-889.

174. Relationship between changes in brachial artery flow-mediated dilation and basal release of nitric oxide in subjects with Type 2 diabetes / D.J. Green, A.J. Maiorana, M.E. Tschakovsky, K.E. Руке, C.J. Weisbrod, G. O'Driscoll // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 291. - P. 1193-1202.

175. Reutern, G.-M. Ultrasound diagnosis of cerebrovascular disease / G.-M. Reutern, H.J. Budingen. - New York : Georg Thieme Verlag, 1993. - P. 1-36.

176. Rosenson, R.S. Fenofibrate abrogates postprandial blood viscosity among hypertriglyceridemia subjects with the metabolic syndrome / R.S. Rosenson, I.B. Helenowski // Diab. Met. Syndr. Clin. Res. Rev. - 2009. - Vol. 3. - P. 17-23.

177. Scott, L.A. Measurement of somatic neuropathy for clinical practice and clinical trials / L.A. Scott, S. Tesfaye // Cur. Diabetes Rep. - 2001. - Vol. 1. - P. 208-294.

178. Sex-based differences in early mortality after myocardial infarction. National Registry of Myocardial Infarction 2 Participants / V. Vaccarino [et al.] // N. Eng. J. Med. - 1999.-Vol. 341. - P. 217-225.

179. Simanonok, J.P. Non-ischemic hypoxia of the arterial wall is a primary cause of atherosclerosis / J.P. Simanonok // Med. Hypotheses. - 1996. - Vol. 4, № 2. - P. 155-161.

180. Skin vasomotor reflexes during inspiratory gasp: standardization by Spirometrie control does not improve reproducibility / P.W.G. Du Buf-Vereijken, P.M. Netten, H. Wollersheim, J. Festen, T. Thien // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. - 1997. - Vol. 17.-P. 86-92.

181. Song, Y. Circulating Levels of Endothelial Adhesion Molecules and Risk of Diabetes in an Ethnically Diverse Cohort of Women / Y. Song [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. - P. 1898-1904.

182. Stoltz, J. Hemorheology in practice: an introduction to the concept of a hemorheology profile / J. Stoltz, M. Donner, S. Muller // Rev. Port. Hemorheol. -1991.-Vol. 5. - P. 175-188.

183. The "C" of CEAP: Suggested definitions and refinements: An International Union of Phlebology conference of expert / C. Allegra, P.L. Antignani, J. Bergan [et al.] //J. Vase. Surg.-2003.-№37.-P. 129-131.

184. The epidemiology of varicose veins: the Framingham Study / F.N. Brand, A.L. Dannenberg, R.D. Abbott, W.B. Kannel // Am. J. Prev. Med. - 1988. - Vol. 4, № 2.-P. 96-101.

185. The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study / S. Oyibo, Y.D. Prasad, N.J. Jackson, E.B. Jude, A.J.M. Boulton // Diabet. Med. - 2002. - Vol. 19. - P. 870-873.

186. Transilluminated powered phlebectomy: Advantages and Disadvantages of a New Technique / A. Shamiyeh, P. Schrenk, E. Huber [et al.] // Dermatol. Surg . - 2003. -Vol. 29.-P. 616-619.

187. Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha)-induced RANTES chemokine expression via activation ofNF-kappaB and p38 MAP kinase: roles of TNF-alpha in alcoholic liver diseases / F. Hirano, K. Komura, E. Fukawa, I. Makino // J. Hepatol. - 2003. -Vol. 38, №4.-P. 483-489.

188. UKPDS: Intensive blood glucose with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.

189. Van-Gelder, J.M. Erythrocyte aggregation and erythrocyte deformability modify the permeability of erythrocyte enriched fibrin network / J.M. Van-Gelder, C.H. Nair, D.P. Dhall // Thromb. Res. - 1996. - Vol. 1, № 82. - P. 33-42.

190. Viardot, A. The effects of weight loss and gastric banding on the innate and adaptive immune system in type 2 diabetes and prediabetes / A. Viardot, R.V. Lord, K. Samaras // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, № 6. - P. 28452850.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Состояние микроциркуляции у пациентов с хронической венозной недостаточностью / М.Н. Кудыкин, А.Э. Клецкин, A.A. Шлякова, В.А. Пугин, А.Н. Васягин, Д.С. Красавин, A.M. Рябцев, И.Е. Алехина // Флебология : материалы IX-ой науч.-практ. конф. ассоциации флебологов России с междунар. участием. - 2012. - № 2 (6). - С. 50-51.

2. Хроническая венозная недостаточность у пациентов с сахарным диабетом. Особенности течения. / М.Н. Кудыкин, Л.Г. Стронгин, A.A. Шлякова, А.Э. Клецкин, В.А. Пугин, А.Н. Васягин, Д.С. Красавин, И.Е. Алехина // Флебология : материалы IX-ой науч.-практ. конф. ассоциации флебологов России с междунар. участием. - 2012. - № 2 (6). - С. 51.

3. Лечение хронической венозной недостаточности у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом. / М.Н. Кудыкин, Л.Г. Стронгин, A.A. Шлякова, А.Э. Клецкин, В.А. Пугин, А.Н. Васягин, Д.С. Красавин, И.Е. Алехина // Флебология : материалы IX-ой науч.-практ. конф. ассоциации флебологов России с междунар. участием. - 2012. - № 2 (6). - С. 74.

4. Микроциркуляторные изменения у больных с хронической венозной недостаточностью и возможности их коррекции / М.Н. Кудыкин, А.Э. Клецкин, A.A. Шлякова, К.Г. Корнева, В.А. Пугин, А.Н. Васягин // Материалы Российско-украинского венозного форума «От Днепра до Дона». - Ростов-на-Дону : Б.и., 2013. - С. 38.

5. Клинические особенности течения хронической венозной недостаточности у больных с сахарным диабетом 2 типа / A.A. Шлякова, Л.Г. Стронгин, К.Г. Корнева, М.Н. Кудыкин // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики синдрома диабетической стопы : материалы IV Всероссийской науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 75-летию Городской клинической больницы № 5 г. Казани. - Казань : Б.и., 2012. - С. 97-98.

6. Особенности течения хронической венозной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа / А.А. Шлякова, К.Г. Корнева, М.Н. Кудыкин, Л.Г. Стронгин // Новости хирургии. - 2012. - № 4 (21). -С. 57-61.

7. Влияние поздних осложнений сахарного диабета 2 типа на течение хронической венозной недостаточности нижних конечностей / А.А. Шлякова, К.Г. Корнева, Л.Г. Стронгин, М.Н. Кудыкин // Медицинский альманах. - 2013. - № 6 (30). - С. 175-178.

8. Клиннко-метаболическне аспекты влияния сахарного диабета 2 типа на течение хронической венозной недостаточности нижних конечностей / А.А. Шлякова, Л.Г. Стронгин, К.Г. Корнева, М.Н. Кудыкин // Сборник тезисов VI Всероссийского диабетологического конгресса. - М. : Б.и., 2013. - С. 156.

9. Особенности микроциркуляции нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с хронической венозной недостаточностью / А.А. Шлякова, К.Г. Корнева, М.Н. Кудыкин, П.В. Перетягин // Терапевт. - 2014. - № 1. - С. 15-18.

10. Characteristic features of the course of chronic venous insufficiency of the lower limbs in patients with impaired peripheral innervation of diabetes mellitus type 2 / A.A. Shlyakova, K.G. Korneva, L.G. Strongin, M.N. Kudykin // Book of Abstracts 16th European Congress of Endocrinology (ECE 2014). - Poland, 2014. -P. 423.

11. Особенности поражения венозной системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической венозной недостаточностью нижних конечностей / А.А. Шлякова, М.Н. Кудыкин, Л.Г. Стронгин, К.Г. Корнева // Флебология : материалы Х-ой науч.-практ. конф. ассоциации флебологов России. - Н. Новгород : Б.и., 2014. - № 2 (8). - С. 11-12.

12. Влияние гиполипидемического препарата из группы фенофибраты на диабетическую полинейропатию нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с хронической венозной

недостаточностью / A.A. Шлякова, К.Г. Корнева, Л.Г. Стронгин, М.Н. Кудыкин // II Всероссийский конгресс «Инновационные технологии в эндокринологии» с участием стран СНГ. - М. : Б.и., 2014. - С. 211.