Нарушения системы гемостаза в различные возрастные периоды у больных сахарным диабетом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Кретова, Елена Юрьевна

• Кретова, Елена Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кретова, Елена Юрьевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 5

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о системе гемостаза

1.1.1. Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза 13

1.1.2. Коагуляционно-фибринолитическое звено системы гемостаза 17

1.1.3. Маркеры активации системы гемостаза 20

1.2. Возрастные особенности системы гемостаза 22

1.3. Состояние системы гемостаза при диабете

1.3.1. Сосудистые осложнения при диабете 24

1.3.2. Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза при 29 - 31 сахарном диабете

1.3.3. Коагуляционно - фибринолитическое звено системы 31-33 гемостаза при сахарном диабете

1.3.4. Взаимосвязь между гемостазом и липидным обменом при 33-36 сахарном диабете

1.3.5. Возрастные особенности гемостаза, их связь с 36-38 длительностью заболевания

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем исследований 39

2.2. Характеристика материала

2.2.1. Клинико-лабораторная характеристика больных сахарным 41-46 диабетом

2.2.2. Клинико-лабораторная характеристика контрольных групп

2.3. Методы исследования 47-48 2.3.1. Методы исследования коагуляционного звена системы 48 - 51 гемостаза

2.3.2. Методы исследования сосудисто-тромбоцитарного звена 51-52 системы гемостаза

2.3.3. Определение маркеров внутрисосудистой активации системы 52 - 53 гемостаза

2.3.4. Исследование липидного обмена 53

2.3.5. Исследование углеводного обмена 54

2.3.6. Определение содержания альбумина в моче

2.3.7. Методы статистического анализа данных 55

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика гемостаза практически здоровых лиц 57

3.2. Характеристика гемостаза больных сахарным диабетом 1 типа

3.2.1. Возрастные изменения гемостаза больных сахарным 60 - 65 диабетом 1 типа

3.2.2. Система гемостаза у мужчин и женщин больных сахарным 65 - 72 диабетом 1 типа

3.2.3. Характеристика гемостаза больных сахарным диабетом 1 72-82 типа в зависимости от клинически значимых показателей

3.3. Характеристика гемостаза больных сахарным диабетом 2 типа

3.3.1. Возрастные изменения гемостаза больных сахарным 82 - 87 диабетом 2 типа

3.3.2. Зависимость показателей гемостаза от клинически значимых 87 - 93 показателей у больных сахарным диабетом 2 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нарушения системы гемостаза в различные возрастные периоды у больных сахарным диабетом»

Актуальность исследования

Изучение механизмов нарушений системы гемостаза при сахарном диабете 1 и 2 типов является одним из важных аспектов проблемы профилактики и лечения осложнений, ограничивающих срок жизни больных [Балаболкин М.И., 2001; Сунцов, Ю.И., 2005; ВОЗ, 2005; Дедов И.И., 2007; Nacag-Icindic Е., 2007]. По современным представлениям патогенез хронических осложнений сахарного диабета рассматривается с позиций теории глюкозотоксичности, согласно которой хронически повышенный уровень глюкозы крови является ведущим фактором, инициирующим многообразные биохимические и структурные изменения в клетках и тканях [Дедов И.И., 2007; Giusti С., 2007]. Следуя положениям данной теории одним из ведущих патогенетических механизмов развития диабетической ангиопатии при СД 1 и 2 типа являются изменения в системе микроциркуляторного звена гемостаза [Дихт Н.И., 2001; Rigla М., 2001; Киричук В.Ф., 2005; De Mattia G., 2007].

Сахарный диабет входит в VIII группу гематогенных тромбофилий, связанных с нарушениями различных компонентов системы гемостаза вследствие изменения обмена веществ и биохимического состава крови [Баркаган З.С., 1995]. Установлено, что при сахарном диабете развиваются нарушения гемокоагуляции и фибринолиза [Falsom A.R., 2000; Aso Y, 2000; Sobel B.E., 2002; Лютова Л.В., 2002; Аминева Н.В., 2002; Erem С., 2005]. Подтверждена активация всех систем гемостаза, участвующих в регуляции тонуса кровеносных сосудов, состояния клеток крови и плазменных ферментных систем, у пациентов при сахарном диабете 1 и 2 типа [Carr М.Е., 2001; Баркаган З.С., 2006; Балаболкин М.И., 2000; Дедов, И.И, 2002; Атаманов, В.М., 2003; Киричук, В.Ф., 2006; Бондарь И.А., 2007]. Повышение активности процессов неэнзиматического гликирования белков, липопротеинов, ведущее к нарушению функции клеточных и базальных мембран, изменению функциональной активности компонентов сосудистой стенки, в первую очередь клеток эндотелия, что нарушает их нормальные взаимоотношения с клетками крови, способствуя развитию гиперкоагуляционного синдрома; извращает механизмы регуляции сосудистого тонуса, способствуя развитию сосудистой патологии [Carr М.Е., 2000; Дихт Н.И., 2001., Киричук В.Ф., 2005]. Дисфункция систем коагуляции и фибринолиза на ранних стадиях заболевания приводит к появлению ретинопатии и нефропатии [Asakawa Н., 2000; Schmidt A.M., 2000; Дедов И.И., 2006; Giusti С., 2007]. При увеличении длительности заболевания сахарного диабета 1 типа нарастает концентрация фибриногена, происходит укорочение времени тромбообразования, снижается фибринолитическая активность [Лютова J1.B., 2002; Carr М.Е., 2005; Harmanci А. et al., 2006]. У значительной части больных сахарным диабетом 2 типа также отмечается гиперфибриногенемия, при этом имеет место положительная корреляция между концентрацией фибриногена в крови и степенью гликемии [Falsom A.R., 2000; Nacag-Icindic Е., 2007]. Несмотря на доказанную склонность к тормбообразованию при сахарном диабете 1 и 2 типов, закономерности изменений показателей системы гемостаза в возрастном аспекте изучены не в полном объеме, что затрудняет лабораторную диагностику сосудистых осложнений и мониторинг за лечением.

С другой стороны при интерпретации результатов лабораторных исследований системы гемостаза у больных сахарным диабетом необходимо учитывать возрастные изменения практически здоровых лиц [Баркаган З.С., 2002; Sutor А. Н., 2003; Sosothikul D., 2007]. Физиология гемостаза здоровых детей и взрослых хорошо изучена [Зубаиров Д.М., 2000; Matsuda М., 2000; Levy, G., 2001; McDonagh J., 2001; Neerman-Arbez M.,2001; Баркаган З.С., 2002; Киричук В.Ф. 2002; Бутенас С., 2002]. Установлена пониженная активность антикоагулянтов и системы фибринолиза у детей и подростков; показано повышение тромбообразования и содержания фибриногена с возрастом у мужчин и женщин [В.А. Алмазов, 2001; Баркаган З.С., 2002; Федоров А. В., 2004; Суворова А. В., 2004; Odegard КС, 2007; Lippi G, 2007; Sosothikul D., 2007]. Однако анализ показателей гемостаза в различные возрастные периоды при сахарном диабете 1 и 2 типов не проводился, отсутствуют четкие представления о возрастных изменениях параметров гемостаза у детей, подростков и взрослых при этом заболевании.

Изучение системы гемостаза в возрастном аспекте является необходимым для более полного понимания механизмов развития микро- и макроангиопатий при сахарном диабете. Правильная трактовка нарушений гемостаза у пациентов пожилого и старческого возраста может быть дана только при исследовании маркеров поражения сосудов, нарушений обмена и признаков эндотелиальной дисфункции, которые наблюдаются не только у больных сахарным диабетом, но и при атеросклерозе, ожирении, гипергомоцистеинемии, гиперлипидемии, гипертонии [Киричук В.Ф., 2000; Amer. Heart Assoc., 2001; Коломоец Н.М., 2001; Ben Hamda К., 2002; Berneis К, 2005; Баркаган З.С., 2006].

Имеются определенные закономерности изменений в системе гемостаза у мужчин и женщин. С возрастом наблюдается повышение содержания фибриногена, наиболее выраженное у женщин [Баркаган З.С., 2002]. Сердечнососудистая патология чаще выявляется у женщин, чем у мужчин [Polac I., 2003; Almdal T., 2004; Asikainen, T.M., 2004]. Однако возрастная гиперкоагуляция чаще наблюдается у лиц мужского пола [Бокарев И.Н., 2000; Asikainen, Т.М., 2004]. Оценка половых различий в показателях гемостаза у пациентов при сахарном диабете также является существенной проблемой в интерпретации лабораторных исследований.

Для характеристики сосудистых осложнений имеют значение показатели компенсации, микроальбуминурии и содержания холестерола при сахарном диабете 1 и 2 типов. Данные литературы подтверждают развитие состояния гиперкоагуляции у больных на фоне гиперхолестеролемии, декомпенсации углеводного обмена [Лютова Л.В., 2002; Gresele Р., 2003; Совалкин В.И., 2005;

Berneis К., 2005]. Уровень гликозилированного гемоглобина при СД 1 и 2 типа коррелирует с содержанием фибринопептида А, антитромбина III, фактора VII, фибриногена [Falsom A.R., 2000, Asakawa, Н., 2000; Kozek Е., 2003]. Показано, что при увеличении длительности течения сахарного диабета 1 и 2 типа нарастает концентрация фибриногена, происходит ускорение тромбообразования [Лютова JI.B., Алексеева Р.И., 2002, Carr М.Е., 2005].

Оценка возрастных нарушений гемостаза у лиц мужского и женского пола в патогенезе сахарного диабета, выявление их зависимости от компенсации углеводного обмена, уровня холестерола в крови и альбумина в моче имеет значение для выработки тактики лабораторного обследования пациентов, использования адекватных мер профилактики и лечения.

Цель исследования

Оценить возрастные и половые особенности нарушений системы гемостаза при сахарном диабете 1 и 2 типов с учетом клинически значимых лабораторных показателей.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза практически здоровых лиц в зависимости от возраста и пола.

2. Изучить состояние коагуляционного звена системы гемостаза по показателям активированного парциального тромбопластинового времени, протромбинового и тромбинового времени, содержания фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димера, плазминогена, антитромбина III у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов в зависимости от возраста и пола.

3. Выявить изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене системы гемостаза по показателям агрегации тромбоцитов с индукторами аденозиндифосфатом, коллагеном, ристомицином, адреналином у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов в зависимости от возраста и пола.

4. Оценить влияние клинически значимых лабораторных показателей на параметры системы гемостаза с учетом длительности заболевания, наличия сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов.

Научная новизна

Впервые показано, что изменения параметров системы гемостаза при сахарном диабете 1 типа наблюдаются во всех возрастных группах от 11 до 50 лет и зависят от половой принадлежности. Получены новые данные о значительном повышении активности антикоагулянтного и фибринолитического звеньев системы гемостаза у лиц женского пола до 26 лет. У мужчин существенные нарушения гемостаза обнаружены после 26 лет -наблюдается сокращение протромбинового времени, повышение содержания фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов. Установлено, что сосудисто-тромбоцитарная дисфункция при сахарном диабете 1 типа сопровождается снижением содержания тромбоцитов и повышением их адгезивно-агрегационной способности, что наиболее выражено у подростков. Новыми являются данные о зависимости состояния системы гемостаза от уровня гликозилированного гемоглобина, холестерола в крови и альбумина в моче. Значительные изменения системы гемостаза у больных сахарным диабетом 1 типа отмечены при содержании гликозилированного гемоглобина выше 10%. При высоком содержании холестерола в крови и альбумина в моче появляются признаки тромбинемии с повышением уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов и Б-димера.

Изменения системы гемостаза происходят и у больных сахарным диабетом 2 типа. Гиперкоагуляция у женщин выражена в большей степени, чем у мужчин. Гиперхолестеролемия оказывает большее влияние на гиперкоагуляцию и развитие эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете 2 типа. Влияние гипергликемии на состояние гемостаза является значимым при обоих типах диабета.

Положения, выносимые на защиту

1. Активность сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза здоровых лиц повышается после 40 лет и более выражена у мужчин. У больных сахарным диабетом нарушения гемостаза обнаруживаются во всех возрастных группах лиц мужского и женского пола.

2. Возрастные изменения у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов характеризуются сосудисто-тромбоцитарной дисфункцией и гиперкоагуляцией. При сахарном диабете 1 типа обнаружены более выраженные изменения в системе гемостаза у больных женского пола до 26 лет, у мужчин - старше 26 лет. При сахарном диабете 2 типа состояние гиперкоагуляции у женщин развивается чаще, чем у мужчин.

3. Изменения гемостаза при сахарном диабете 1 типа определяются глюкозотоксичностью, при сахарном диабете 2 типа существенное значение имеет нарушение толерантности к глюкозе. Более значительное влияние гипергликемии на активность системы гемостаза установлено при сахарном диабете 1 типа, гиперхолестеролемия вызывает более выраженные изменения параметров системы гемостаза при сахарном диабете 2 типа.

Научно-практическая значимость

Впервые получены данные, позволяющие оценить состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза у здоровых детей, подростков и взрослых, проживающих в г. Томске. С возрастом у практически здоровых лиц наблюдается увеличение протромбинового времени, содержания фибриногена, О-димера в рамках референтных значений, усиливаются адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов в тесте с коллагеном, что свидетельствует о развитии возрастной гиперкоагуляции, а также наблюдается снижение количества тромбоцитов.

Обнаружено, что изменения в системе гемостаза взрослых при сахарном диабете 1 типа по сравнению с показателями группы контроля аналогичны таковым в группах больных детей и подростков, но с более высокой степенью достоверности (усиление агрегации с АДФ, ристомицином и коллагеном, увеличение уровня фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, О-димера, антитромбина III).

Изменения системы гемостаза у больных сахарным диабетом 1 типа во всех возрастных группах определяют развитие микроангиопатий, что указывает на необходимость динамического наблюдения с определением гемостазиологических параметров. Состояние системы гемостаза при сахарном диабете 1 типа в большей мере определяется выраженностью хронической гипергликемии, чем длительностью патологического процесса и содержанием холестерола. Группами повышенного риска развития эндотелиальной дисфункции среди детей и подростков являются лица женского пола, а после 26 лет - мужского.

Показано, что нарушения гемостаза при сахарном диабете 1 и 2 типа в группах от 41 до 50 лет определяются возрастными изменениями и хронической гипергликемией, что требует назначения антиагрегационной терапии и адекватной терапии для компенсации углеводного обмена.

Степень риска гиперкоагуляции зависит от степени нарушения углеводного обмена (гликозилированный гемоглобин выше 7 %), липидного обмена (холестерол более 6 ммоль/л) и появления альбуминурии (30 - 300 мг/сутки), что диктует необходимость проведения соответствующей терапии. Профилактика и терапия нарушений в системе гемостаза при сахарном диабете 1 типа должна проводиться путем строгого контроля гликемии и подбора адекватной инсулинотерапии, а при сахарном диабете 2 типа - назначением сахароснижающих и гиполипидемических препаратов.

При обследовании показателей системы гемостаза у больных сахарным диабетом необходимо в первую очередь определять содержание фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, О-димера, антитромбина III, исследовать индуцированную агрегацию тромбоцитов в тестах с коллагеном и аденозиндифосфатом.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались на Второй сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 2003); Региональной конференции, посвященной 25-летию факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов (Томск, 2004); на Ш-ем Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004); научно-практической конференции, посвященной 60-летию педиатрического факультета (Томск, 2005); 1-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины», посвященной памяти А.Ф.Родина (Родинские чтения, ЦМСЧ-81, НИИ гастроэнтерологии, г. Северск, 2005); на 11-ой межрегиональной научно-практической конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск, 2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 3 - в журналах, рецензируемых ВАК.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Кретова, Елена Юрьевна

выводы

1. Активность системы гемостаза практически здоровых лиц с возрастом увеличивается, что проявляется сокращением протромбинового времени, повышением содержания фибриногена, D-димера, усилением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов в тесте с коллагеном после 40 лет. Повышенная активность коагуляционного звена гемостаза (уровень активированного парциального тромбопластинового времени, продолжительность тромбинового времени) в большей степени характерна для мужчин, чем для женщин.

2. При сахарном диабете 1 типа наблюдается дисбаланс систем гемостаза с преобладанием гиперкоагуляции и усиления адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов, который чаще обнаруживается у детей и подростков.

3. Для мужчин и женщин больных сахарным диабетом 1 типа характерны различия в динамике показателей гемостаза. Наиболее выраженные нарушения выявлены у лиц женского пола, начиная с 11 лет. После 26 лет изменения в системе гемостаза преобладали у мужчин.

4. Изменения гемостаза при сахарном диабете 2 типа, обнаруженные в возрастной группе от 40 до 50 лет, усиливаются у больных после 50 лет и более выражены у женщин.

5. Нарушения гемостаза в группе от 40 до 50 лет не зависят от типа диабета и определяются возрастными изменениями и уровнем гликозилированного гемоглобина.

6. Гиперкоагуляция и эндотелиальная дисфункция у больных сахарным диабетом 1 типа в зрелом возрасте зависит от степени нарушений углеводного обмена (гликозилированный гемоглобин выше 10 %) и наличия микроальбуминурии; у больных сахарным диабетом 2 типа - в большей степени от липидного обмена (холестерол более 6 ммоль/л) и наличия микроальбуминурии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что все системы организма человека претерпевают определенные возрастные изменения. Немногочисленные данные литературы не позволяют сделать глубокий анализ возрастных изменений системы гемостаза у детей, подростков и взрослых. Однако можно отметить пониженную активность антикоагулянтов и системы фибринолиза у детей и подростков [Алмазов В.А., 2001; Федоров A.B., 2004; Sutor А. Н., 2003; Sosothikul D., 2007]. Имеются сведения, что с возрастом, особенно у лиц женского пола, увеличивается содержание фибриногена [Баркаган З.С., 2002]. Имеются данные, что состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза, не зависит от возраста [Суворова А. В., 2004]. Исследование системы гемостаза в пожилом возрасте подтверждает, что на позднем этапе жизни происходят не только изменения сосудистой стенки, но и нарушается баланс между про- и антикоагулянтами, компонентами фибринолитической системы крови, что в целом обусловливает склонность к тромбообразованию [Баркаган З.С., 2002]. Однако закономерности изменений системы гемостаза у практически здоровых лиц в возрастном аспекте изучены не в полном объеме, отсутствуют литературные данные по референтным пределам параметров системы гемостаза различных популяций, что затрудняет интерпретацию результатов лабораторных исследований гемостаза и мониторинг за лечением [Баркаган З.С., 2002; Sutor А. Н., 2003; Sosothikul D., 2007].

С учетом поставленной задачи на первом этапе исследования были изучены возрастные особенности системы гемостаза у практически здоровых лиц. В работе обследовано 157 здоровых детей, подростков и взрослых, которые были разделены на 5 возрастных групп (см. табл. 1).

Обследованные дети, подростки, взрослые контрольных групп не имели сердечно-сосудистой патологии, нарушений углеводного и липидного обмена.

Исследование коагуляционного (ПВ, ТВ, АПТВ, фибриноген, РФМК, плазминоген) и сосудисто-тромбоцитарного (агрегация тромбоцитов с индукторами - АДФ, адреналином, ристомицином, коллагеном) звеньев системы гемостаза проводилось с помощью наборов фирмы «Технология-Стандарт» (г. Барнаул) на коагулометре и агрегометре «Solar» ( Беларусь). D-димер, AT III исследованы на автоанализаторе «Hitachi -911» с помощью наборов фирмы «Roche» (Германия). Нарушения углеводного и липидного обмена оценивали по содержанию HbAlc и ХС, наличие МАУ выявляли по содержанию альбумина в моче с помощью наборов фирмы «Roche» (Германия).

Получены новые данные о возрастных особенностях системы гемостаза у практически здоровых лиц. Установлено, что у обследованных старше 40 лет сокращается ПВ, повышается содержание фибриногена. Результаты проведенного исследования дополняют данные литературы, указывающие на повышение активности системы гемостаза с возрастом [Баркаган З.С., 2002]. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза характеризовалось снижением содержания тромбоцитов у здоровых лиц, особенно в группе старше 50 лет, в рамках референтных значений. После 40 лет усиливались адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов в тесте с коллагеном. Полученные данные (см. табл. П. 1.1) указывают на активацию системы гемостаза, как в развитии возрастной гиперкоагуляции, так и сосудисто-тромбоцитарного звена. При этом после 26 лет увеличивалось содержание D-димера - маркера тромбинемии.

С целью выявления половых различий в динамике изменения системы гемостаза был проведен сравнительный анализ изучаемых показателей у здоровых обследуемых женского и мужского пола (табл. П. 1.2,3). Показано, что у лиц мужского и женского пола выявлены аналогичные изменения. Так, у обследуемых мужчин и женщин в возрасте старше 26 лет сокращалось ПВ, а после 40 лет увеличивалось количество фибриногена. У мужчин уровень D-димера повышался раньше (с 19-ти лет), а у женщин позже (после 40 лет).

Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у мужчин и женщин оставалось неизменным и не зависело от возраста обследуемых, что соответствует литературным данным [Суворова А. В., 2004].

При анализе параметров системы гемостаза у здоровых обследуемых установлено, что с повышением возраста активируются процессы тромбообразования. Этот факт характеризуется не только повышением количества фибриногена и содержания Б-димера, что хорошо известно по данным литературы, но и сокращением ПВ, ТВ и АПТВ. Возрастная гиперкоагуляция, вероятно, обусловлена изменением сосудистой стенки вследствие естественных процессов старения и изменением липидного обмена. Однако необходимо подчеркнуть, что наиболее выраженные изменения отмечаются у лиц мужского пола, что может быть объяснено предрасположенностью мужчин к атеросклерозу [Бокарев И.Н., 2000; Аз1катеп, Т.М., 2004]. Повышенный уровень АТ III, который наблюдается у лиц женского пола, указывает на хорошие компенсаторные возможности у здоровых женщин. У здоровых мужчин, на наш взгляд, с возрастом повышается риск тромботических осложнений на фоне более слабого компенсаторного усиления фибринолиза по сравнению со здоровыми женщинами.

В настоящее время по мере совершенствования технологии лечения СД продолжительность жизни больных увеличилась (ВОЗ, 2007). На первое место вышла проблема позних осложнений СД. Сосудистые осложнения СД 1 типа являются актуальной медико-социальной проблемой в большинстве развитых стран мира, так как приводят к раннему снижению трудоспособности и инвалидизации людей молодого возраста [Балаболкин М.И., 2000; Бондарь И.А.2000; Сунцов Ю.И., 2005; Киричук В.Ф., 2005; Дедов И.И., 2007]. Периферические диабетические ангиопатии представляют собой специфические сосудистые осложнения значительной части сосудистой системы. Длительное бессимптомное течение сосудистых поражений является причиной поздней диагностики ангиопатий [Дедов И.И., 2007]. Хорошо известно, что развитие ангиопатий при СД является могофакторным процессом и зависит от нарушений в системах гемокоагуляции и фибринолиза [Балаболкин М.И., 2000., Шахмалова М.Ш. с соавт., 2001., Дихт Н.И.,2001, Никитина Н.М., 2002., Ошвй С., 2007]. По современным представлениям патогенез осложнений СД рассматривается с позиций теории глюкозотоксичности, согласно которой хронически повышенный уровень глюкозы крови является ведущим фактором, инициирующим многообразные биохимические и структурные изменения в клетках и тканях [БССТ; иКРББ, 2000; Атаманов В.М., 2003; КЪа\у К.Т. еХ а1., 2004]. Повышение активности процессов неэнзиматического гликирования белков и липопротеинов нарушает их нормальные взаимоотношения с клетками крови, способствуя развитию гиперкоагуляционного синдрома и развитию сосудистой патологии.

В связи с вышеизложенным, на втором этапе настоящего исследования была изучена роль нарушений гемостаза при СД 1 и 2 типов в возрастном аспекте. С учетом поставленной задачи было обследовано 179 больных сахарным диабетом. Из них больных сахарным диабетом 1 типа было 126 пациентов: 57 детей и подростков в возрасте от 11 до 18 лет и 69 взрослых в возрасте от 19 до 50 лет. СД 2 типа (53 человека) был представлен группами пациентов в возрасте 41-50 лет и более 50 лет.

Исследование показало, что у детей и подростков с СД 1 типа наблюдались изменения в системе гемостаза, при этом у подростков нарушения оказались более выраженными (табл. П. 1.4). Если у больных детей выявлены достоверные изменения по 7 показателям, то у больных подростков их число составляло 10. Было отмечено сокращение ТВ у детей с СД 1 типа, а у подростков - укорочение ПВ и ТВ, свидетельствующее о повышении активности системы гемостаза. Уровень маркеров тромбинемии РФМК (р=0,092 и р=0,011 соответственно) и Э-димера (р<0,001) у больных детей и подростков с высокой степенью достоверности превышал контрольные значения. В ответ на развитие состояния гиперкоагуляции у обследованных компенсаторно усиливались антикоагулянтные свойства крови. Так у больных детей и подростков количество АТ III достоверно превышало контрольные значения (р=0,004 и р=0,047 соответственно).

При исследовании сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза у больных детей и подростков оказалось, что, несмотря на статистически достоверное снижение количества тромбоцитов, их адгезивно-агрегационные свойства повышались. У детей данный факт подтверждался в тестах с адреналином и ристомицином, а у подростков - в тестах с АДФ, ристомицином и коллагеном.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлен факт развития гиперкоагуляции у детей и подростков с СД 1 типа. При этом наиболее существенные нарушения отмечались у подростков. Известно, что эндотелий - инсулиннезависимая ткань, поэтому клетки его- становятся мишенями глюкозотоксичности, что вызывает повышение активности процессов неэнзиматического гликирования белков и, в дальнейшем, дисфункцию эндотелиальных клеток [Редькин Ю.А., 2003]. В связи с этим нарушения в системе гемостаза у детей и подростков при СД 1 типа могут быть объяснены развитием эндотелиальной дисфункции, которая в большей степени выражена у больных подростков на фоне гормональной перестройки -избыточной выработки контринсулярных гормонов. Данный факт подтверждает повышение адгезивных свойств тромбоцитов у подростков в тесте с коллагеном. Проведенные нами клинические наблюдения позволили диагностировать у больных детей и подростков микроангопатии: ретинопатию и нефропатию. При этом полученные данные о частоте осложнений подтверждают результаты наших лабораторных исследований, указывающие на более выраженные изменения гемостаза у подростков. Так, если в группе больных детей нефропатия была обнаружена у 2 (4%), в подростковом возрасте данная патология встречалась чаще - у 10 (17%) больных (р<0,05).

Диабетическая ретинопатия с одинаковой частотой встречалась в обеих группах (см. рис.1).

В работе был проведен анализ изучаемых показателей у взрослых при СД 1 типа в сравнении с контрольными величинами. Обнаружено, что изменения в системе гемостаза взрослых при СД 1 типа по сравнению с показателями группы контроля аналогичны таковым в группах больных детей и подростков, но с более высокой степенью достоверности (табл. 5, 6). Уровни AT III и D-димера в общей группе взрослых при СД 1 типа были достоверно повышены по сравнению с показателями контрольной группы ^=0,003 и р<0,001 соответственно). Сравнение показателей гемостаза взрослых больных СД 1 типа с соответствующими величинами больных детей также показало статистически достоверные изменения гемостаза у взрослых больных. Так, у последних ПВ и ТВ сокращались, снижался уровень AT III, а содержание фибриногена повышалось по сравнению с таковыми у детей больных СД 1 типа. Уровень РФМК у взрослых при СД 1 типа был выше референтных значений, а антикоагулянтная активность у больных СД 1 типа старше 19 лет снижалась по сравнению с показателями группы больных детей и подростков.

Таким образом, у взрослых больных по сравнению с детьми и подростками при СД 1 типа наблюдается внутрисосудистая активация системы гемостаза на фоне снижения уровня физиологических антикоагулянтов. Возможно, это связано, с одной стороны, с более выраженными изменениями сосудистой стенки у взрослых при СД 1 типа, что подтверждается повышением агрегации тромбоцитов в тесте с коллагеном, с другой - нарушением синтеза в печени AT III на фоне возрастных и метаболических изменений (см. табл. П. 1.5).

Для выявления половых различий в динамике нарушений гемостаза в различных возрастных группах было проведено исследование изучаемых показателей у мужчин и женщин при СД 1 типа. Полученные данные указывают на более выраженные изменения состояния гемостаза у мужчин при

СД 1 типа (табл. 7). Так, если в группе больных мужчин отмечались статистически достоверные изменения по 8 изучаемым показателям (сокращение ПВ и ТВ, повышение уровня РФМК, АТ III, Б-димера, усиление адгезии тромбоцитов в тестах с адреналином и коллагеном на фоне достоверного снижения количества тромбоцитов), то в группе женщин больных СД 1 типа по 4 (сокращение ПВ и ТВ, повышение уровня РФМК и Э-димера).

С целью более подробного изучения полученных данных был проведен анализ состояния коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у мужчин и женщин в различные возрастные периоды (табл. П.1.7-11). Так, у девочек от 11 до 14 лет мы наблюдали статистически достоверные отклонения по 8 изучаемых показателям, а у мальчиков того же возраста по 4 в сравнении с контролем. У девочек при СД 1 типа наблюдалось сокращение ПВ и ТВ, повышение уровня фибриногена (р=0,013, р<0,001 и. р=0,009 соответственно), активность тромбоцитов повышалась в тестах с адреналином и ристомицином. У больных мальчиков сокращалось ТВ (р=0,002), а активность тромбоцитов не менялась. Как у мальчиков, так и у девочек при СД 1 типа достоверно повышался уровень Э-димера. При этом антикоагулянтная активность у девочек оказалась выше таковой по сравнению с контролем, а у мальчиков не имела достоверных отличий.

В группе больных подростков более значительные нарушения гемостаза по всем изучаемым показателям обнаружены у больных женского пола. У больных девушек сокращалось ПВ и ТВ, увеличивался уровень фибриногена и РФМК. У больных подростков мужского пола, как и у больных девушек, уменьшается ПВ и ТВ, но при этом наблюдается более выраженное сокращение АПТВ по сравнению с таковым у больных женского пола. Наблюдается усиление внутрисосудистой активации системы гемостаза как у больных женского, так и мужского пола (увеличивался уровень Б-димера). Изменений активности тромбоцитов в изучаемых тестах в обеих группах исследования не было обнаружено. По-прежнему наблюдается повышенный уровень физиологического антикоагулянта AT III у больных девушек. Таким образом, в данной возрастной категории у больных женского пола сохраняется незначительное преобладание числа показателей, величина которых значимо меняется по сравнению с контролем, (у подростков женского пола - 6, против подростков мужского пола - 4).

Выявленная тенденция изменений в системе гемостаза сохраняется у больных и в следующем возрастном периоде - от 19 до 25 лет (табл. П. 1.9). У женщин при СД 1 типа наблюдаются более серьезные нарушения в системе гемостаза (число достоверно измененных показателей у больных женщин - 7, в группе больных мужчин - 5). Но при этом уровень AT III оказался выше у мужчин при СД 1 типа. Более ранние изменения в системе гемостаза у больных СД 1 типа женского пола можно объяснить особенностями гормонального статуса, более выраженной эмоциональной лабильностью у девочек и девушек. Данные клинических исследований подтверждают наличие плохой компенсации у детей и подростков женского пола [Дедов И.И., 2002, Андрианова Е.А., 2007, UKPDC].

У больных старше 26 лет динамика нарушений в системе гемостаза при СД 1 типа принципиально изменялась. Количество достоверно измененных показателей гемостаза у мужчин при СД 1 типа составило 6 (сокращение ПВ, ТВ, увеличение количества D-димера, снижение содержания плазминогена, повышение активности тромбоцитов в тестах с адреналином и коллагеном), причем активность кровяных пластинок в тесте с коллагеном превышала референтные значения (табл. П. 1.10). У больных женщин достоверно измененных показателей гемостаза было только 3 (уменьшение ПВ, увеличение содержания фибриногена и D-димера). Полученные результаты изменения гемостаза у мужчин при СД 1 типа в возрасте старше 26 лет объясняются повышенной наклонностью лиц мужского пола к атеросклерозу.

В следующей возрастной группе у мужчин больных СД 1 типа от 41 до 50 лет (табл. П.1.11) отмечена тенденция к повышению содержания фибриногена и

Б-димера. Изучение показателей сосудисто-тромбоцитарного звена у больных мужчин старше 41 года выявило, как и в предыдущей возрастной группе, повышение агрегационной способности тромбоцитов выше референтного уровня в тесте с коллагеном, хотя статистически достоверных различий с показателями контроля зарегистрировано не было (см. табл. П. 1.11). В тоже время, у женщин больных СД 1 типа в возрасте от 41 до 50 лет отмечались статистически достоверные изменения ПВ, ТВ, содержания фибриногена и Б-димера.

Таким образом, имеется определенная закономерность изменений в системе гемостаза при СД 1 типа в зависимости от половой принадлежности. У больных женщин до 26 лет, как и у детей и подростков женского пола, более выражены изменения системы гемостаза по сравнению с мужчинами аналогичного возраста на фоне повышения уровня АТ III, которое можно расценить как компенсаторную реакцию в ответ на развитие гиперкоагуляции. Однако у больных СД 1 типа после 26 лет изменения параметров системы гемостаза по клинически значимым последствиям имели место у лиц мужского типа. Выявленная закономерность у обследованных женщин и мужчин может быть объяснена предрасположенностью мужчин к атеросклерозу, которая усиливается на фоне СД [ Какулия М.Ш., 2005].

На следующем этапе оценивали состояние гемостаза в зависимости от клинически значимых лабораторных показателей: содержания НЬА1с, ХС в крови, альбумина в моче. Больные при СД 1 типа были разделены на группы в зависимости от уровня НЬА1с (табл. П. 1.12) согласно рекомендациям Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» [Дедов И.И., 2002]. Уровень НЬА1с в эритроцитах используется как интегральный показатель состояния углеводного обмена за предшествующие 6-8 недель [БССТ, 1996; ВОЗ, 2002].

В группах, где содержание НЬА1с было до 7% или находилось в пределах 7 - 10%, количество измененных показателей гемостаза не превышало 5. На фоне высокого содержания НЬА1с (более 10%) изменялись 10 показателей гемостаза (см. табл. П. 1.12). Обращает внимание, что снижение количества тромбоцитов, наблюдаемое при высоком риске развития микроангиопатии (НЬА1с более 10%), сопровождается повышением агрегации тромбоцитов с АДФ, ристомицином и коллагеном (р<0,05), что, вероятно, связано с гликозилированием белков тромбоцитарной мембраны, активацией метаболизма арахидоновой кислоты, приводящих к повышенной активности тромбоцитов (Я1§1а М., 2001., Атаманов В.М, 2003). Об активации системы гемостаза свидетельствует и выявленная корреляционная зависимость между уровнем НЬА1с и содержанием Б-димера (г=0,304 и р=0,033).

В дальнейшем больные СД 1 типа были разделены на группы в зависимости от состояния липидного обмена согласно рекомендациям Европейской группы по изучению диабета. Содержание РФМК и Б-димера зависело от уровня ХС в сыворотке крови у больных детей и взрослых (табл. 9,10). У взрослых больных от 19 до 50 лет, в крови которых уровень ХС был выше 6 ммоль/л, значительно увеличивалось количество РФМК и Э-димера, превышая референтные значения (г=0,345 и р=0,007; г=0,462 и р=0,001 соответственно). Развитие состояния гиперкоагуляции у больных СД на фоне гиперхолестеролемии подтверждают данные литературы о важной роли липопротеинов с высоким содержанием ХС в активации гемостаза [Вегпе1з К., 2005]. Химически модифицированные липопротеины (окисленные, гликозилированные) формируют аутоиммунные комплексы, которые в свою очередь повреждают эндотелиальные клетки. Кроме того, по данным литературы известно, что атерогенные фракции липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП), связываясь с тромбоцитарным рецептором СБ36, индуцируют метаболизм арахидоновой кислоты, снижают активность фибринолиза, ингибируя секрецию эндотелиальными клетками тканевого активатора плазминогена и стимулируя продукцию ингибитора 1РА [Еп§1уБ1 Ы.А., 2005]. В конечном итоге, гиперлипидемия усиливает нарушения коагуляционного звена системы гемостаза при СД, активируя VII фактор и усиливая, тем самым, синтез фибриногена, индуцирующего агрегацию тромбоцитов и образование фибринового сгустка. Диабетическая дислипопротеинемия у больных СД играет важную роль в патогенезе преждевременного развития атеросклероза [А1шёа1 Т., 2004].

В настоящее время диагностика доклинической стадии нефропатии основывается на определении альбуминурии [Дедов И.И., 2002]. Данный показатель был использован для диагностики стадии диабетической нефропатии и характеристики состояния гемостаза. Сравнительный анализ изучаемых показателей гемостаза в зависимости от степени альбуминурии выявил достоверное увеличение содержания фибриногена, РФМК и О-димера, а также снижение количества тромбоцитов у взрослых больных, в моче которых уровень альбумина превысил 300 мг/сутки (табл.11, 12). Приведенные сведения указывают на прогрессирование гиперкоагуляции у больных с СД 1 типа при потере альбумина свыше 300 мг/сутки. У детей уровень альбуминурии не влиял на изучаемые показатели.

При изучении динамики нарушений в системе гемостаза у больных СД 1 типа в зависимости от продолжительности заболевания (табл. 13, 14) было выявлено достоверное повышение в крови уровня О-димера. Так, у пациентов с длительностью заболевания более 6 лет, по сравнению с группой до 6 лет, величина изучаемого показателя достоверно повышалась (277,39 ± 23,12 против 179,56 ± 6,34). Полученные данные указывают на то, что компенсаторные механизмы, препятствующие развитию гиперкоагуляции, начинают угасать спустя 6 лет от начала заболевания. Полученные результаты согласуются с литературными данными, свидетельствующими о появлении первых признаков эндотелиальной дисфункции у больных СД через 5-6 лет от начала заболевания [Киричук В.Ф., 2005; Совалкин В.И., 2005].

Таким образом, было установлено, что уровень НЬА1с, степень гиперхолестеролемии и альбуминурии, а также продолжительность заболевания влияет на активность системы гемостаза при СД 1 типа.

На следующем этапе был проведен анализ состояния системы гемостаза и у больных СД 2 типа. Первоначально больные были разделены по возрастным группам независимо от половой принадлежности (табл. 15,16). Наиболее значимые изменения были обнаружены в группе больных СД 2 типа в возрасте старше 50 лет. Так, у обследованных достоверно повышался уровень фибриногена (р=0,006). Уровень Э-димера оказался повышенным по сравнению с контролем у больных всех возрастных категорий (р=0,013 и р<0,001 соответственно). Адгезивно-агрегационная способность тромбоцитов у обследованных больных достоверно не отличалась от контрольных показателей. При исследовании параметров системы гемостаза в группе здоровых людей также было отмечено повышение активности процесса тромбообразования после 40 лет. Поэтому выявление всего двух достоверных отличий у больных СД 2 типа старше 40 лет по сравнению с контролем можно объяснить возрастными изменениями как в группе контроля, так и у больных СД 2 типа данного возраста.

Динамика нарушений в системе гемостаза у женщин и мужчин при СД 2 типа, также как и при СД 1 типа, различна. У больных женщин изучаемые показатели достоверно отличались от контрольных величин в группе обследуемых после 50 лет, что объясняется снижением содержания половых гормонов в постменопаузе. Литературные данные подтверждают стирание связанных с полом различий в частоте сердечно-сосудистых заболеваний у женщин при диабете 2 типа [А1тс1а1 Т., 2004]. Статистически достоверно сокращалось АПТВ, ПВ и повышалось количество фибриногена и Б-димера (табл. П. 1.14). У мужчин при СД 2 типа достоверные изменения по сравнению с контрольной группой выявлялись раньше - в возрасте от 40 лет (табл. П. 1.15). Отмечалось сокращение ТВ и повышение уровня Б-димера у больных мужчин в группе от 41 до 50 лет по сравнению с контролем (р=0,022 и р=0,002) . При этом, количество фибриногена, как и у женщин при СД 2 типа (р=0,002), было повышенным у лиц в возрасте старше 50 лет (р=0,025). Полученные результаты свидетельствуют о том, что у мужчин при СД 2 типа состояние гиперкоагуляции развивается с более раннего возраста по сравнению с больными женщинами - от 41 до 50 лет. Также в более ранний возрастной период (от 26 до 40 лет) нами была выявлена тенденция к гиперкоагуляции у больных мужчин по сравнению с женщинами при СД 1 типа, что согласуется с данными литературы, указывающими на предрасположенность мужчин этого возраста к развитию атеросклероза [Бокарев И.Н., 2000; Аз1катеп, Т.М., 2004].

В данном исследовании нами было изучено влияние клинически значимых показателей на состояние гемостаза при СД 2 типа. Зависимость между содержанием НЬА1с и состоянием гемостаза установлена по 5 показателям (табл. П. 1.16). У больных СД 2 типа сокращено ПВ, ТВ, увеличено содержание фибриногена, О-димера, выявлена достоверная зависимость между уровнем НЬА1с и показателями индуцированной агрегации тромбоцитов в тесте коллагеном (р<0,05). Особо следует отметить, что нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза отмечались только у пациентов с уровнем НЬА1с более 7 %, что подтверждают данные литературы [Совалкин В.И., 2005]. Указанная закономерность объясняется постоянным пребыванием пациентов в состоянии хронической декомпенсации СД, при которой резко повышается риск возникновения сосудистых осложнений с нарушением функции эндотелия и закономерным развитием гемостазиологических нарушений. Эти нарушения, вероятно, обусловлены инсулинорезистентностью при СД 2 типа.

Нарушения метаболизма липопротеинов при СД 2 типа вызывают изменения в системе гемостаза, усугубляющие атеротромбоз. Установлено, что у больных СД 2 типа на фоне гиперхолестеролемии (уровень ХС более 6 ммоль/л) изменялось 8 показателей в отличие от 2 показателей при СД 1 типа табл. ПЛ. 17). Увеличивалось содержание фириногена, РФМК и D-димера, сокращалось АПТВ по сравнению с таковым у больных с нормальным уровнем ХС (г=0,383 и р=0,004), усиливались адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов в тестах с АДФ и коллагеном. Таким образом, при СД 2 типа, также как и у больных СД 1 типа, гиперхолестеролемия вызывает более выраженные изменения в системе гемостаза со стороны сосудисто-тромбоцитарного звена. С одной стороны, это может быть связано с ранним развитием эндотелиальной дисфункции и атеросклероза у больных при СД 1 и 2 типа, с другой - способностью атерогенных липопротеинов активировать тромбоциты и тем самым повышать прокоагулянтную активность крови.

Повышение уровня альбуминурии выше 30 мг/сутки у больных СД 2 типа сопровождалось сокращением ПВ, ТВ, повышением количества фибриногена, AT III, РФМК и D-димера (табл. 16). У больных СД 2 типа альбуминурия вызывала более заметные изменения в системе гемостаза по сравнению с больными СД 1 типа, у которых было выявлено лишь достоверное повышение РФМК и D-димера. Учитывая, что СД 2 типа развивается значительно позднее, чем СД 1 типа (после 25 лет), можно предположить, что МАУ косвенно указывает на развитие гиперкоагуляции у больных СД 2 типа.

Сравнительный анализ показателей гемостаза у взрослых больных СД 2 типа в зависимости от длительности заболевания показал, что повышенная активность системы гемостаза (сокращение ПВ, повышение содержания фибриногена и D-димера) появляется уже в самом начале развития заболевания и сохраняется на протяжении всей болезни (всего периода наблюдения) (табл. П. 1.18). Усиление адгезивных свойств тромбоцитов в тесте с коллагеном свидетельствует о появлении эндотелиальной дисфункции у больных СД 2 типа через 6 лет от начала болезни, что соответствует данным литературы [Совалкин В.И., 2005]. Более значимые изменения в системе гемостаза у больных СД 2 типа по сравнению с больными СД 1 типа могут быть обусловлены более поздней возрастной манифестацией болезни.

Изучение показателей гемостаза у больных СД 1 и 2 типа в возрасте от 41 до 50 лет (табл. 17) свидетельствует об идентичных нарушениях в сравниваемых группах. Тип диабета не влиял на выраженность изменений.

Таким образом, у больных СД 2 типа, так же как и у обследованных больных СД 1 типа, уровень ХС, МАУ и НЬА1с оказывали влияние на степень выраженности изменений показателей системы гемостаза. Анализируя полученные результаты, следует заключить, что при СД 1 и 2 типа наблюдается активация сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза. Если при СД 1 типа усиление системы гемостаза зависит от возраста обследуемых, то у больных СД 2 типа после 40 лет достоверные отличия изучаемых показателей по сравнению с контролем были незначительны. Это обусловлено возрастными изменениями гемостаза с развитием гиперкоагуляции, особенно у лиц мужского пола.

Впервые получены данные об особенностях нарушений в системе гемостаза у больных СД 1 и 2 типа в зависимости от половой принадлежности и возраста. На наш взгляд более ранняя активация системы гемостаза при СД 1 типа у больных женского пола по сравнению с больными мужчинами можно объяснить особенностями гормонального статуса и наличием плохой компенсации у девочек, подростков и молодых женщин. Повышение внутрисосудистой активации гемостаза при СД 1 и 2 типа у мужчин после 26 лет свидетельствует о раннем развитии эндотелиальной дисфункции на фоне предрасположенности к атеросклерозу. На рисунке 14 приведена схема, раскрывающая значение глюкозотоксичности и инсулинорезистентности в развитии изменений гемостаза под влиянием клинически значимых лабораторных показателей на основе данных нашего исследования. С позициций теории глюкозотоксичности хронически повышенный уровень глюкозы крови активирует несколько биохимических процессов, играющих значительную роль в этиологии сосудистых осложнений СД. В результате неферментативного гликирования у больных СД 1 и 2 типа образуются

Рис. 14. Зависимость нарушений в системе гемостаза от клинически значимых лабораторных показателей. патологические формы белков, липидов и липопротеинов, активируется протеинкиназа С и полиоловый путь обмена глюкозы. [8оЬе1 ВЕ., 2002, Дедов И.И., 2002].

Вышеизложенное свидетельствует, что у больных СД имеется четко выраженная взаимосвязь между показателями углеводного и липидного обмена, гликозилирования белков, ПОЛ, активностью антиоксидантной системы, системой гемостаза. Статистический анализ наших данных позволил выявить положительную корреляционную связь между уровнем НЬА1с и маркером внутрисосудистой активации гемостаза О-димером при СД 1 и 2 типа (г=0,326 и р=0,034; г=0,376 и р=0,018 соответственно). Причем, при степени компенсации НЬА1с более 10% у больных СД 1 типа изменяется в 2 раза больше показателей системы гемостаза, чем при СД 2 типа (10 показателей против 5). При СД 2 типа гиперхолестеролемия оказывает большее влияние на состояние коагуляционного звена системы гемостаза и развитие эндотелиальной дисфункции, чем при СД 1 типа.

Высокий уровень ХС в крови, обусловленный инсулинорезистентностью при СД 2 типа вызывает изменение таких показателей гемостаза, как РФМК, О-димер, АПТВ, ПВ, ТВ, фибриноген, а также агрегацию тромбоцитов с коллагеном (р<0,05). Вероятно, инсулинорезистентность при СД 2 типа определяет нарушения углеводного, липидного обмена и системы гемостаза, а при СД 1 типа главную роль в развитии гемореологических нарушений играет глюкозотоксичность.

Микроальбуминурия и длительность заболевания обусловливают изменения в системе гемостаза при СД 2 типа по 6 и 4 показателям, в то время как при СД 1 типа выявлено изменение меньшего их числа (4 и 1 соответственно). При СД 2 типа повышение содержания альбумина в моче сопровождается не только увеличением уровня фибриногена, Б-димера и РФМК, как у больных СД 1 типа, но и возрастанием количества АТ III, сокращением ПВ и ТВ. Следствием воздействия гипергликемии, дислипидемии и инсулинорезистентности (в случае СД 2 типа) является нарушение функционального состояния эндотелия, что способствует развитию гиперкоагуляционного синдрома, угнетению фибринолиза и усилению процесса тромбообразования.

Полученные результаты следует учитывать при лечении больных СД 1 и 2 типа, проведении антиагрегантной терапии в возрастных группах, где риск развития тромбогенных осложнений повышается, и в тех ситуациях, когда клинически значимые показатели косвенно свидетельствуют о гиперкоагуляции.

Проведенные исследования по влиянию гликозилированного гемоглобина при СД 1 типа, гиперхолестеролемии и микроальбуминурии при СД 2 типа характеризуют особенности нарушений гемостаза и раскрывают их роль в патогенезе заболевания. Полученные результаты имеют теоретическое и практическое значение для патологической физиологии, клинической лабораторной диагностики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кретова, Елена Юрьевна, 2008 год

1. Атаманов, В.М. Нарушение системы гемостаза при сахарном диабете / В.М. Атаманов, Г.Я. Яковлева, И.В. Терещенко // Омский научный вестник.2003.-№3.-С. 58-62.

2. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М. : Медицина,2000. 627 с.

3. Балаболкин, М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанов, В.М. Креминская // Кардиология. 2000. - № 10. - С. 74-87.

4. Балаболкин, М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета / М.И. Балаболкин, В.М. Клебанова // Проблемы эндокринологии. 2001. - № 6. - С. 29-34.

5. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. 2-е изд. дополн. - М. : Ньюдиамед,2001.-296 с.

6. Баркаган, З.С. Классификация и методология распознавания тромбофилий / З.С. Баркаган // Патология гемокоагуляции : II научная сессия «Тромбозы, геморрагии. ДВС-синдромы. Современное состояние проблемы». -М., 1995.-С. 19-20.

7. Баркаган, З.С. Классификация и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 10. - С. 5-14.

8. Баркаган, З.С. Механизмы формирования и маркеры предтромботического статуса у пожилых людей // Гериатрия в лекциях. Архив журнала «Клиническая геронтология» 1995-2000 гг. / под ред. П.А. Воробьева. — М., 2002.-С. 211-216.

9. Баркаган, З.С. Нарушение обмена гомоцистеина у больных сахарным диабетом 2 типа / З.С. Баркаган, Т.А. Рудницкая, М.А. Колпаков // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. - № 3. - С. 20-25.

10. Баркаган, З.С. Невритическая кровоточивость и нераскрытые механизмы регуляции системы гемостаза / З.С. Баркаган, В.И. Белых, Н.В. Моисеева // Терапевтический архив. 2001. - № 5. - С. 45-48.

11. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган. М. : Ньюдиамед-АО, 2000. — 148 с.

12. Баркаган, З.С. Современные аспекты патогенеза и терапии острого ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Л.П. Цывкина // Сибирский консилиум. 2004. - № 6. - С. 35-39.

13. Баркаган, З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе / З.С. Баркаган // Консилиум. 2000. - № 6. - С. 61-65.

14. Баркаган, З.С. Эндотелиоз и воспалительная концепция атеротромбоза критерии диагностики и проблемы терапии / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2004. - № 4. - С. 3-11.

15. Бишевская, Н.К. Состояние системы гемостаза при перинатальных поражениях нервной системы : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.К. Бишевская. Барнаул, 2002. - 20 с.

16. Бокарев, И.Н. Атеротромбоз проблема современности / И.Н. Бокарев // Гемостаз и реология. — 2000. - № 1. - С. 6-7.

17. Бокарев, И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клиническая медицина. 2002. - № 5. - С. 4-8.

18. Бондарь И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях / И.А. Бондарь, В.В. Климентов, И.А. Поршенников // Сахарный диабет. 2000. - № 3. - С. 9-12.

19. Бондарь И.А. Уровень в сыворотке и почечная экспрессия молекул межклеточной адгезии 1САМ -1 у больных с диабетической нефропатией / И.А.

20. Бондарь, B.B. Климонтов, А.П Надеев // Сахарный диабет. 2007. - № 3. - С. 18-23.

21. Бутенас, С. Свертывание крови / С. Бутенас, К.Г. Манн // Биохимия. -2002. № 1.-С. 5-15.

22. Вавилова, Т.В. Антитромботическая терапия и методы ее лабораторного контроля (лекция) / Т.В. Вавилова // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 12. - С. 21-32.

23. Ванин, А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А.Ф. Ванин // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 3-5.

24. Витковский, Ю.А. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, A.B. Солпов // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 745-753.

25. Влияние вилона на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию при сахарном диабете 1 типа / Б.И. Кузник, Ю.А. Витковский, H.H. Ключерева и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. - № 3. - С. 19-26.

26. Возрастные особенности системы гемостаза у кур / Б.И. Кузник, A.B. Патеюк, Ю.Б. Данилишин и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. - № 1. — С. 32-37.

27. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету / Д.А. Чистякова, К.В. Савостьянов, Р.И. Туракулов и др. // Сахарный диабет. 2000. - № 3. - С. 2-9.

28. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459 с.

29. Гомазков, O.A. Вазоактивные петиды и ростовые сосудистые факторы. Роль в патогенезе артериальной гипертонии / O.A. Гомазков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - Т. 2, № 4. - С. 11-15.

30. Гомазков, O.A. Пептиды в кардиологии. Физиология и биохимия. Патология. Информация. Анализ. / O.A. Гомазков. -М. : Материк Альфа, 2000. — 144 с.

31. Гомазков, O.A. Роль ангиотензина II и ангиотензинпревращающего фермента в развитии эндотелиальной дисфункции и апоптоза / O.A. Гомазков // Вопросы медицинской химии. 2000. - № 5. - С. 10-19.

32. ГОСТ Р 50.1.037—2002. Прикладная статистика. Правила проверки согласия опытного распределения с теоретическим. Часть П. Непараметрические критерии. Введ. 2002-07-01. — М. : Госстандарт России,2002. 66 с.

33. Дедов, И.И. Диабетическая нефропатия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М. : Универсум Паблишинг, 2000. - 237 с.

34. Дедов, И.И. Особенности дебюта и прогноза сосудистых осложнений у больных с медленно прогрессирующим диабетом взрослых / И.И. Дедов. М.,2003.-38 с.

35. Дедов, И.И. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, T.JI. Кураева, В.А. Петеркова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 160 с.

36. Дедов, И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. М. : ООО «Медицинское информационное агенство», 2006.-334 с.

37. Дедов, И.И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» : методические рекомендации / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, М.А. Максимова. — М. : Медиа Сфера, 2002. 88 с.

38. Диагностическое и прогностическое значение О-димера в клинике внутренних болезней / Ю.А. Федоткина, А.Б. Добровольский, Е.С. Кропачева и др. // Терапевтический архив. — 2003. № 12. - С. 1-5.

39. Добронравов, В.А. Эпидемиология диабетической нефропатии. Общие и региональные проблемы / В.А. Добронравов // Нефрология. 2002. - № 1. — С. 16-22.

40. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М.; Тверь : Триада, 2005. - 227 с.

41. Дугина, Т.Н. Международное нормализованное отношение протромбинового теста: клиническое значение и применение / Т.Н. Дутина // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - № 2. - С. 42-45.

42. Зенков, Н.К. Ж)-синтетазы в норме и при патологии различного генеза / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, В.П. Реутов В.П. // Вестник РАМН. — 2000.-№4.-С. 30-34.

43. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. Казань : ФЭН, 2000. - 364 с.

44. Зубаиров, Д.М. Роль микровезикул в гемостазе — новое направление в изучении патофизиологии гемостаза / Д.М. Зубаиров, М.Д. Зубаирова // Вестник гематологии. 2005. - Т. 1, № 2. - С. 15-20.

45. Исследование нарушений антикоагулянтной системы протеина С при различных клинических состояниях / В.В. Егорова, А.Л. Берковский, Е.В. Сергеева и др. // Клиническая медицина. 2002. - Т. 80, № 11. — С. 46-50.

46. Гемостаз у лиц с факторами риска ишемической болезни сердца / М.Ш. Какулия. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. - № 4. - С. 67-75.

47. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1 типа: роль дисфункции эндотетелия / М.В. Шестакова, И.Р. Ярек-Мартынова, Н.С. Иванишина и др. // Кардиология. 2005. - № 6. - С. 35-41.

48. Карпов, Ю.А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических воздействий / Ю.А. Карпов // Кардиология. 2003. -№ 5.-С. 82-86.

49. Киричук, В.Ф. Антитромбогенная активность сосудистой стенки у детей с сахарным диабетом / В.Ф. Киричук, Н.В. Болотова, Н.В. Николаева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. - № 1. - С. 37-40.

50. Киричук, В.Ф. Антитромбогенная активность стенки сосудов, гемостаз и реологические свойства крови у больных нестабильной стенокардией с гиперлипопротеинемией различных типов / В.Ф. Киричук // Терапевтический архив. 2000. - № 12. - С. 47-50.

51. Киричук, В.Ф. Изменения микроциркуляторного гемостаза и реологии при сахарном диабете / В.Ф. Киричук, Н.В. Болотова, Н.В. Николаева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2004. - № 4. - С. 12-19.

52. Киричук, В.Ф. Углеводная специфичность мембран тромбоцитов у больных острым коронарным синдромом и его сочетанием синсулиннезависимым сахарным диабетом / В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, Н.В. Кошелева // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 4. - С.61-65.

53. Киричук, В.Ф. Функции эндотелия сосудистой стенки / В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, С.И. Россошанская // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2005. № 2. -С. 23-29.

54. Киричук, В.Ф.Физиология крови / В.Ф. Киричук. Саратов: Изд-во СГУ, 2002.- 102 с.

55. Киселева, М.А. Молекула межклеточной адгезии-1 как маркер диагностики ранних стадий микрососудистых осложнений сахарного диабета 1 типа / М.А. Киселева, JI.B. Заклякова, М.Ю. Болгова // Омский научный вестник. -2005. -№ 1. С. 144-145.

56. Коагуляционные признаки эндотелиального стресса у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией / Н.В. Аминева, М.Т. Сальцева, О.В. Занозина и др. // Проблемы эндокринологии. — 2002.-№4.-С. 27-30.

57. Коломоец, Н.М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение / Н.М. Коломоец // Военно-медицинский журнал. 2001.-№ 5. - С. 1519.

58. Лектин-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных с нестабильной стенокардией на фоне приема антиагрегантов / И.В. Воскобой, А.П. Ребров, В.Ф. Киричук, П.Я. Позин // Клиническая медицина. 2001. - № 4. -С. 21-24.

59. Летаген, С. Гемостаз и геморрагические заболевания : пер. с англ / С. Летарен. М. : Аирт-Арт, 2004. - 82 с.

60. Луговской, Э.В. Молекулярные механизмы образования фибрина и фибринолиза / Э.В. Луговской. Киев : Наукова думка, 2003. - 96 с.

61. Мазур, H.A. Дисфункция эндотелия, моноксид азота и ишемическая болезнь сердца / H.A. Мазур // Терапевтический архив. 2003. - № 3. - С. 64-86.

62. Макаров, В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза / под ред. А.И. Воробьева, З.С. Баркагана. — Барнаул, 2000. — С. 35-38.

63. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М. : Триада-Х, 2003. -903 с.

64. Малкоч, A.B. Физиологическая роль оксида азота в организме (часть 1) / A.B. Малкоч, В.Г. Майданник, Э.Г. Курбанова // Нефрология и диализ. 2000. -Т. 2,№ 1-2.-С. 69-75.

65. Мамаев, А.Н. Классификационные признаки приборов, регистрирующих коагуляцию / А.Н. Мамаев // Тромбоз, гемостаз и реология. -2004.-№3.-С. 78.

66. Манжеточная проба в диагностике функционального состояния сосудистого звена системы гемостаза / В.П. Балуда, Е.И. Соколов, В.А. Макаров и др. // Гематология и трансфузиология. 1987. - № 9. — С. 51-53.

67. Медик, В.А. Статистика в медицине и биологии : руководство. В. 2. т. Т. 1. Теоретическая статистика / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман. -М.: Медицина, 2000. 412 с.

68. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы): справочник / под ред. А. И. Карпищенко. СПб. : Интермедика, 2002. - 544 с.

69. Механизмы формирования тромба при атеросклерозе / Н. Ананьева, А. Хренов, Ш. Хаузер и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 2. - С. 1017.

70. Момот, А. П. Современные проблемы обеспечения качества диагностики нарушений системы гемостаза // Актуальные вопросы лабораторной диагностики. Проблемы диагностики и лечения нарушений гемостаза : материалы конференции. Барнаул, 2001. - С. 29-38.

71. Момот, А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. — № 4. — С. 17-20.

72. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб. : ФормаТ, 2006. - 208 с.

73. Момот, А.П. Принципы диагностики основных видов патологии гемостаза / А.П. Момот // Омский научный вестник. 2003. - Вып. 24, прил. — С. 122-123.

74. Момот, А.П. Принципы, методы и средства лабораторной диагностики патологии гемостаза на современном этапе / А.П. Момот // Лабораторная диагностика. 2004. - № 2. - С. 52-70.

75. Момот, А.П. Современные принципы, методы и средства лабораторной диагностики патологии гемостаза. Возможности отечественных лабораторий / А.П. Момот // Клиническая лабораторная диагностика. — 2003. — №9.-С. 32.

76. Морозов, Ю.А. Тест генерации тромбина в клиническом мониторинге системы гемостаза / Ю.А. Морозов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 4.-С. 30-35.

77. Нарушения гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова, Ю.В. Варавская. и др. // Гематология и трансфузиология. 2004. - № 1. — С. 24-26.

78. Никитина, Н.М. Состояние антитромбогенной активности сосудистой стенки у больных стабильной стенокардией. Взаимосвязь с гемореологическими нарушениями / Н.М. Никитина, В.Ф. Киричук, А.Н. Егорова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 2. - С. 33-37.

79. Новый метод определения антитромбина 3 и его диагностическое значение / З.С. Баркаган, А.П. Момот, А.Н. Мамаев и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2004. № 7. - С. 18-21.

80. Номенклатура лабораторных исследований. Раздел 5.0. Коагулологические исследования // Управление качеством клинических лабораторных исследований / под ред. В.В. Меньшикова. М., 2000. - С. 104109.

81. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Л.П. Цывкина. М. : Ньюдиамед, 2003. — 46 с.

82. Острая массивная кровопотеря / А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко, С.А. Васильев. М. : ГЭОТАР-МЕД, 2001.-176 с.

83. Офозу, Ф.А. Тромбоциты как модель регуляции свертывания крови на клеточных мембранах / Ф.А. Офозу // Биохимия. 2002. - № 3. - С. 56-65.

84. Папаян, А.П. Новые представления процесса свертывания крови / А.П. Папаян // Трансфузиология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 7-22.

85. Папаян, А.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / А.П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003. № 3. -С. 13-27.

86. Патология системы гемостаза у новорожденных / A.B. Суворова, Л.И. Абраменко, И.В. Курденко, Р.В. Назарова. Барнаул, 2004. - 42 с.

87. Петрищев, H.H. Патогенетическое значение дисфункции эндотелия / H.H. Петрищев // Омский научный вестник. — 2005. № 1. - С. 20-22.

88. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. H.H. Петрищева. СПб., 2003. - С. 438.

89. Разработка оригинальных диагностических субстратов на основе применения отечественных хромогенных субстратов / В.А. Макаров, А.П. Момот, Т.Д. Воюшина и др. // Проблемы гематологии и переливания крови.2002.-№ 1.-С. 54.

90. Редькин, Ю.А. Дисфункция эндотелия: механизмы и возможности фармакологической регуляции / Ю.А. Редькин // Омский научный вестник. —2003.-№3.-С. 33-36.

91. Ройтман, А.П. Клиническая гемореология / А.П. Ройтман // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 3. - С. 13-27.

92. Ройтман, А.П. Эндотелии высокочувствительный маркер повреждения стенки сосудов / А.П. Ройтман, И.А. Либов, В.В. Долгов // Лаборатория. - 2004. - № 1. - С. 6-7.

93. Ройтман, Е.В. Влияние окисленных форм фибриногена на реологические свойства крови / Е.В. Ройтман, И.И. Дементьева, O.A. Азизова, Ю.А. Морозов. A.B. Асейчев // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 4. -С. 54-56.

94. Роль генетических факторов в развитии диабетической нефропатии / М.Ш. Шахмалова, Л.А. Чугунова, М.В. Шестакова и др. // Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов. СПб., 2001. - С. 235.

95. Роль молекул адгезии (ICAM-1 и Е-селектина) в развитии диабетических микроангиопатий / М.В. Шестакова, Т.В. Кочемасова, В.А. Горелышева и др. // Терапевтический архив. 2002. — № 6. — С. 24-27.

96. Руководство по гематологии. В 3 т. Т. 3 / под ред. А. И. Воробьева. 3-е изд. - М., 2005. - 416 с.

97. Савченко, Р.П. Роль метаболических нарушений липидов в прогрессировании почечной недостаточности / Р.П. Савченко, И.В. Гордюшина, Ю.Ю. Даутов // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 10. - С. 14.

98. Самсонова, H.H. Взаимообусловленность изменений системы гемостаза и воспалительной реакции / H.H. Самсонова, Д.Ш. Самуилова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 1. - С. 8-11.

99. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, Т.Д. Кураева, В.А. Петеркова, Л.Н. Щербачева. М., 2002. - 392 с.

100. Северин, A.C. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом / A.C. Северин, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2004. -№ 1. - С. 62-67.

101. Сидор, Н.В. Структура, функции и роль фактора XIII в патологии человека / Н.В. Сидор, А.П. Момот // Украинский биохимический журнал. -2003.-Т. 75, № 4. С. 5-27.

102. Сидор, Н.В. Фактор XIII. Структура, функция, методы определения, роль в патологии человека / Н.В. Сидор А.П. Момот // Тромбоз, гемостаз и реология.-2003.-№ 1.-С. 10-21.

103. Сидоркина, А.Н. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / А.Н. Сидоркина,

104. B.Г. Сидоркин, М.В. Преснякова. 3-е изд. - Н. Новгород, 2005. - 93 с.

105. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А.Д. Макацария, A.JI. Мищенко, В.О. Бицадзе,

106. C.B. Маров. М. : Триада-Х, 2002. - 496 с.

107. Скрининговый тест на протеин С / A.JI. Берковский, С.А. Васильев,

108. H.Д. Качалова, Е.В. Сергеева // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. -№3.-С. 36-37.

109. Совалкин, В.И. Клинико-патогенетическая оценка тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом 2 типа / В.И. Совалкин, И.В. Пайманов // Омский научный вестник. 2005. - №1.-С. 256-259.

110. Состояние систем гемокоагуляции и фибринолиза у больных СД 2 типа / JI.B. Лютова, Р.И. Алексеева, М.А. Карабасова и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 2. - С. 66-69.

111. Струкова, С.М. Роль тромбоцитов и сериновых протеаз в сопряжении свертывания крови и воспаления / С.М. Струкова // Биохимия. -2004.-Т. 69, № 10.-С. 1314-1331.

112. Струкова, С.М. Современные представления о механизмах свертывания крови // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. 2002. - № 2. -С. 21-27.

113. Стуров, В.Г. Дисфибриногенемия: современное состояние проблемы диагностики, верификации, лечения / В.Г. Стуров, A.B. Чупрова, С.Я. Анмут // Тромбоз, гемостаз иреология. 2003. - № 4. - С. 24-30.

114. Сунцов, Ю.И. Государственный регистр больных сахарным диабетом основная информационная система для расчета экономических затрат государства на сахарный диабет и их прогнозирование / Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов // Сахарный диабет. -2005. - № 2. - С. 2-5.

115. Терещенко, И.В. Состояние сосудистой стенки и у больных сахарным диабетом 2 типа системы гемостаза / И.В. Терещенко, Г.Я. Яковлева, М.М. Обухова // Омский научный вестник. 2005. - № 1. - С. 277-279.

116. Федоров, A.B. Актуальные проблемы геморрагических заболеваний у детей и пути их решения / A.B. Федоров // Сибирский медицинский журнал. -2004.-Т. 19, №3.-С. 90-92.

117. Чупрова, A.B. Гемофилия у детей / A.B. Чупрова, С.Я. Анмут, О.Н. Соловьев / A.B. Чупрова, С.Я. Анмут, О.Н. Соловьев // Консилиум. — 2000. № З.-С. 55-61.

118. Шабалов, Н.П. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов, H.H. Шабалова // Педиатрия. 2000. - № 3. - С. 84-91.

119. Шабалов, Н.П. Особенности ДВС-синдрома при различных формах тяжелой перинатальной патологии / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов, H.H. Шабалова // Клиническая патофизиология. 2002. - № 3. - С. 81-88.

120. Широкова, Т.Е. Активация тромбоцитов и изменения эритроцитов как причина возникновения тромботических и реологических нарушений убольных ИБС / Т.Е. Широкова, А.В. Ваваев, H.JI. Довлатова // Тромбоз, гемостаз и реология. 2008. - № 1. - С. 62-70.

121. Шитикова, А.С. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты на процессы гемостаза / А.С. Шитикова // Медицинский академический журнал. — 2003. ~№ 1.-С. 23-35.

122. Шитикова, А.С. Механизмы нарушения гемостаза при антифосфолипидном синдроме / А.С. Шитикова // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2004. - Т. 11, № 3. - Прил. - С. 47-59.

123. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. — СПб., 2000. 222 с.

124. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в раннем возрасте / В.А. Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Ситникова и др. // Кардиология. 2001. - № 5. - С. 26-27.

125. Яровая, Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) / Г.А. Яровая // Вопросы медицинской химии. -2001. № 1. — С. 5-10.

126. A novel role for CD36 in VLDL-enhanced platelet activation / N.A. Englyst, J.M. Taube, TJ. Aitman et al. // Diabetes. 2003. - Vol. 52, N 5. - P. 12481255.

127. Acute, short-term hyperglycemia enhances shear stress-induced platelet activation in patients with type 2 diabetes mellitus / P. Gresele, G. Guglielmini, M. De Angelis et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 41, N 6. - P. 1013-1020.

128. Almdal, T. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke and death: a population-based study of 13 000 men and women with 20 years of follow up / T. Almdal // Arch.Int.Med. 2004. - N 164(13). -P. 1422-1426.

129. Antithrombin III: Referenzwerte mit einem chromogenen Substrat (Chromozym TH) / R. Hesse, W. Tritschler, G. Castelfranchi, W. Bablok // Blut. -1981.-Vol. 42.-P. 227-234.

130. Antitrombogenik activity of the vascular wall in healthy people. Thrombosis and haemostasis / V.F. Kirichuk, I.V. Voskoboy, N.M. Novikova, P.V. Glybochko // Congress of International Society on Thrombosis and haemostasis. — Washington, 1999.-P. 630.

131. Asakawa, H. Elevation of fibrinogen and thrombin-antithrombin III complex levels of type 2 diabetes mellitus patients with retinopathy and nephropathy / H. Asakawa, K. Tokunaga, F. Kawakami // J. Diabetes Complications. 2000. — Vol. 14,N3.-P. 121-126.

132. Asikainen, T.M. Exercise for health for early postmenopausal women: a systematic review of randomised controlled trials / T.M. Asikainen, K. Kukkonen-Harjula, S. Miilunpalo // Sports Med. 2004. - Vol. 34, N 11. - P. 753-778.

133. Bader, M. Molecular interactions of vasoactive systems in cardiovascular damage / M. Bader // J, Cardiovasc. Pharmacol. 2001. — Vol. 38, N 11.-P. 7-9.

134. Baglia, F.A. Thrombin-mediated feedback activation of factor XI on the activated platelet surface is preferrtd over contact activation by factor Xlla or factor XIa / F.A. Baglia, P.N. Walsh // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 20514-20519.

135. Bartels, Y. Serum creatinine determination without protein precipitation / H. Bartels, M. Böhmer, C. Heierli // Clin. Chem. Acta. 1972. - Vol. 37. - P. 193.

136. Bennet, J.S. Platelet fibrinogen interaction / J.S. Bennet // Ibid. -2002. -Vol. 98, N24.-P. 65-68

137. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk / P.O. Bonetti, L.O. Lerman, A. Lerman // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. -2003. — Vol. 23.-P. 168-175.

138. Born, G.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets / G.V.R. Born // J. Physiol. (Lond). 1962. - P. 67-68.

139. Brummel, K.E. Molecular and cellular hemostasis and fibrinolysis / K.E. Brummel, N.S. Jenny, K.G. Mann // Pan Vascular Mtdicine / eds. P. Lancer, EJ. Topol. Berlin.; N.Y. : Springer, 2002. - Part 18. - P. 287-318.

140. Campbell, G.R. Vascular smooth muscle cells / G.R. Campbell, J.H. Efendy // PanVascular Medicine / eds. P. Lancer, E.J. Topol. Berlin ; Heidelberg ; N.Y. : Springer Ver., 2002. - Part 12. - P. 205-216.

141. Carr, M.E. Diabetes mellitus: a hypercoagulable state / M.E. Carr // J. Diabetes Complications. 2001. - Vol. 15, N 1. - P. 44-54.

142. Chakraborty, K. The role of insulin as an antithrombotic humoral factor / K. Chakraborty, A.K. Sinha // Bioessays. 2004. - Vol. 26, N 1. - P. 91-98.

143. Chang-Liem, G.S. Comaprison of the approaches of Latex and ELISA D-dimer determination for the diagnosis of deepvien thrombosis / G.S. Chang-Liem, F.A. Lustermans, J.W. van Wersch // Haemostssis. 1991. - Vol. 21. - P. 106-110.

144. Characterization of a small molecule PAI-1 inhibitor, ZK4044 / A. Liang, F. Wu, K. Tran et al. // Tromb. Res. 2005. - Vol. 115, N 4. - P. 341-350.

145. Chronic complications and risk factors in patients with type 1 diabetes mellitus—retrospective analysis / E. Kozek, A. Gorska, K. Fross et al. // Przegl. Lek. -2003. Vol. 60, N 12. - P. 773-777.

146. Coagulation and fibrinolysis parameters in type 2 diabetic patients with and without diabetic vascular complications / C. Erem, A. Hacihasanoglu, S. Celik et al. // Med Princ Pract. 2005. - Vol. 14, N 1. - P. 22-30.

147. Coagulation in diabetic and non-diabetic claudicants / I. Gosk-Bierska, R. Adamiec, P. Alexewicz, W. Wysokinski // Int. Angiol. 2002. - Vol. 21, N 2. - P. 128-133.

148. Coagulation testing in pediatric patients: the young are not just miniature adults / G. Lippi, M. Franchini, M. Montagnana, G.C. Guidi // Semin Thromb Hemost. 2007. - Vol. 33, N 8. - P. 816-820.

149. Coronary vasodilatation and improvement in endothelial dysfunction with endotelin ETA receptor blockade / J.P.J. Halcox, K.R.A. Nour, G. Zalos, A.A. Quyumi // Circ.Res. 2001. - Vol.89. - P.969-976.

150. Cuchel, M. The role of high density lipoproteins in thrombosis / M. Cuchel, D.J. Rader // ScientificWorldJournal. 2002. - Vol. 12, N 2. - P. 89-95.

151. Determinants of Population Changes in Fibrinogen and Factor VII Over 6 Years : The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / A.R. Folsom, K.K. Wu, M. Rasmussen et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. -P. 601-606.

152. Development and Standardization of a New Immmunoturbidimetric HbAlc Assay / J. Karl et al. // Klin. Lab. 1993. - Vol. 39. - P. 991-996.

153. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequenes and medical therapy / T.F. Luscher, M.A. Creager, J.A. Beckman et al. // Circulation. -2003.-Vol. 108.-P. 1655-1661.

154. Dogra, G. Endothelium dependent and independent vasodilatation studied at normoglycaemia in Type 1 diabetes mellitus with and without microalbuminuria / G. Dogra, L. Rich, K. Stanton // Diabetologia. — 2001. — Vol. 44. -P. 593-601

155. Effect of Combination Glipizide GITS/Metformin on Fibrinolytic and Metabolic Parameters in Poorly Controlled Type 2 Diabetic Subjects / W. Cefalu, D. Schneider, H. Carlson et al. // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 2123-2128.

156. Endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 and type 2 diabetic patients without clinical macrovascular complications / G. de Mattia, M.C. Bravi, O. Laurenti et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. - Vol. 79, N 2. - P. 337-342.

157. Enhanced leukocyte-platelet cross-talk in Type 1 diabetes mellitus: relationship to microangiopathy / H. Hu, N. Li, M. Yngen et al. // J. Thromb Haemost. 2004. - Vol. 2, N 1. - P. 58-64.

158. Evaluation of the coagulation system in children with two-ventricle congenital heart disease / K.C. Odegard, D. Zurakowski, S. Hornykewycz et al. // Ann. Thorac. Surg. 2007. - Vol. 83, N5.-P. 1797-1803.

159. Evaluation of thrombotic risk in diabetics: dosage of platelet factor 4 and beta-thromboglobulin / S. Diop, M. Ka-Cisse, A.O. Toure-Fall et al. // Dakar Med. -2002. Vol. 47, N 2. - P. 247-251.

160. Factor XH-dependent increases in trombin activity induce carboxypeptidase-mediated attenuation of pharmacological fibrinolysis / M.P. Latacha, W.T. Schaiff, P.R. Eisenberg, D.R. Abendschein // J. Tromb. And Haemost. 2002. - Vol. 2. - P. 128-134.

161. Fattah, M.A. Disturbances of haemostasis in diabetes mellitus / M.A. Fattah, M.H. Shaheen, M.H. Mahfouz // Dis. Markers. 2003-2004. - Vol. 19, N 6. -P. 251-258.

162. Frohlich, J. Dyslipidaemia and coagulation defects of insulin resistance / J. Frohlich, G. Steiner // Int. J. Clin. Pract. 2000. - Vol. 113. - Suppl. - P. 14-22.

163. Gilbert, R.E. ACE inhibition reduces retinal overexpression of vascular endothelial growth factor and hyperpemeability in experimental diabetes / R.E. Gilbert, D.Z. Kelly // Diabetologia. 2000. - Vol. 43, N 11. - P. 1260-1267.

164. Ginsberg, H.N. Postprandial dyslipidemia: an atherogenic disorder common in patients with diabetes mellitus / H.N. Ginsberg, D.R. Illingworth // Am. J. Cardiol. -2001. Vol. 88 (6A). - P. 9H-15H.

165. Giusti, C. Advances in biochemical mechanisms of diabetic retinopathy / C. Giusti, P Gargiulo // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2007. - Vol. 11, N 3. - P. 155-163.

166. Guidelines on platelet function testing / The British Society for Haematology BCSH Haemostasis and Thrombosis Task Force // J. Clin. Pathol. -1988. Vol. 41, N 12. - P. 1322-1330.

167. Haban, P. Importance of certain hemostatic indicators as cardiovascular risk factors in type 2 diabetes / P. Haban, R. Simoncic, E. Zidekova // Bratisl Lek Listy. 2000. - Vol. 101, N 1.-P. 31-37.

168. Hanss, M.M.L. A database for human fibrinogen variants / M.M. L. Hanss, F. Biot // Ann.N.Y Acad.Sci. 2001. - Vol. 936. - P. 89-90.

169. Hemostatic variables, carbohydrate metabolism and lipid profile in women with low body mass index / I. Polac, G. Stachowiak, S. Jedrzejczyk et al. // Gynecol. Endocrinol.-2003.-Vol. 17, N2.-P. 151-157.

170. Hofmann, W. A diagnostic program for quantitative analysis of proteinurea / W. Hofmann, W.G. Guder // J.Clin.Chem. Clin. Biochem. 1989. - Vol. 27.-P. 589-600.

171. Iglarz, M. Mechanisms of ET-1-induced endothelial dysfunction / M. Iglarz, M. Clozel // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007. - Vol. 50, N 6. - P. 621-628.

172. Impaired fibrinolytic compensation for hypercoagulability in obese patients with type 2 diabetes: association with increased plasminogen activator inhibitor-1 / Y. Aso, S. Matsumoto, Y. Fujiwara et al. // Metabolism. 2002. - Vol. 51, N4.-P. 471-476

173. Infantile obesity: a situation of atherothrombotic risk? / M. Valle, F. Gascon, R. Martos et al. // Metabolism. 2000. - Vol. 49, N 5. - P. 672-675.

174. Is postprandial hypertriglyceridaemia in relatives of type 2 diabetic subjects a consequence of insulin resistance? / A. Kriketos, K.L. Milner, G. Denyer, L. Campbell // Eur. J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 35, N 2. - P. 117-125.

175. Joint role of non-HDL cholesterol and glycated haemoglobin in predicting future coronary heart disease events among women with type 2 diabetes / M.B. Schulze, I. Shai, J.E. Manson et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47, N 12. - P. 2129-2136.

176. Kolde, H.J. Haemostasis. Physiology, pathology, diagnostics / H.J. Kolde. Basel, 2001.-235 p.

177. Levy, G. Getting at the variable expressivity of von Willebrand disease / G. Levy, D. Ginsburg // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86, N 1. - P. 144-148.

178. Lipid and protein oxidation contribute to a prothrombotic state in patients with type 2 diabetes mellitus / R. De Cristofaro, B. Rocca, E. Vitacolonna et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1, N 2. - P. 250-256.

179. Lipoprotein (a) and ischemic heart diseases in patients with type 2 diabetes / K. Ben Hamda, A.S. Masmoudi, O. Mandhouj et al. // Arch. Inst. Pasteur Tunis. 2002. - Vol. 79, N 1-4. - P. 27-33.

180. Loss of the aryl hydrocarbon receptor induces hypoxemia, endothelin-1, and systemic hypertension at modest altitude / A.K. Lund, L.N. Agbor, N. Zhand et al. // Hypertension. 2008. - Vol. 51, N 3. - P. 803-809.

181. Lourenco, D.M. Antithrombin III dosage using the chromogenic substrate Tos-Gly-Pro-Arg-NAN, in several pathological situations / D.M. Lourenco, M.A. Noguti, L. Juliano // Rev. Assoc Med. Bras. 1995. - Vol. 41, N 6. - P. 373378.

182. Low-density lipoprotein size and subclasses are markers of clinically apparent and non-apparent atherosclerosis in type 2 diabetes / K. Berneis, C. Jeanneret, J. Muser et al. // Metabolism. 2005. - Vol. 54, N 2. - P. 227-234.

183. Mahley, R.W. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein / R.W. Mahley, S.C. Rail // Ann. Rev. Genomics. Hum. Genet. 2000. - Vol. 1. - P. 507-537.

184. Matsuda, M. Structure and function of fibrinogen inferred from hereditary dysfibrinogens / M. Matsuda // Int. J. Haematol. 2000. -Vol. 72, N 4. - P. 436-447.

185. Mean platelet volume in patients with type 2 diabetes mellitus / N. Papanas, G. Symeonidis, E. Maltezos et al. // Platelets. 2004. - Vol. 15, N 8. - P. 475-478.

186. Mechanisms of high-density lipoprotein cholesterol effects on the endothelial function in hyperlipemia / G. Lupattelli, S. Marchesi, R. Lombardini et al. // Metabolism. 2003. - Vol. 52, N 9. - P. 1191-1195.

187. Multicenter study of Tina-quant Albumin in urine and P-N-acetil-glicosaminidase (P NAG) in urine. Workshop Munich, November 29-30, 1990 // Wein klin Wschr. - 1991. -Vol. 103.-Suppl. 189.-P. 1-64.

188. Nacag-Icindic E., Valjevac F., Lepara O. Metabolic syndrom and plazma fibrinogen in type 2 diabetic patients / E. Nacag-Icindic, F.Valjevac, O. Lepara//Med.Arh. 2007. - Vol. 61(1).-P. 7-10.

189. Neerman-Arbez, M. The molecular basis of inherited afibrinogenemia / M. Neerman-Arbez // Thromb Haemost. 2001. - Vol.86. - P. 154-163.

190. Nosadini, R. Blood glucose and lipid control as risk factors in the progression of renal damage in type 2 diabetes / R. Nosadini, G. Tonolo // J. Nephrol. 2003. - Vol. 16. - Suppl. 7. - P. S4.

191. O'Brien, J.R. Platelet aggregation. Part II. Some results of a new study / J.R. O'Brien // J. Clin. Pathol. 1962. - Vol. 15. - P. 452-455.

192. Oxidative stress could precede endothelial dysfunction and insulin resistance in Indian Mauritiaus with impaired glucose metabolism / N.K. Gopaul, M.D. Manraj A. Hebe et al. // Diabetologia. 2001. - Vol. 44. - P. 706-712.

193. Passing, H. A new biometrical procedure for testing the equality of measurements from two different analytical methods / H. Passing, W. Bablok // J.Clin. Chem. Clin. Biochem. 1983. - Vol. 21. - P. 709-720.

194. Physical training decreases plasma thrombomodulin in type I and type II diabetic patients / M. Rigla, J. Fontcuberta, J. Mateo et al. // Diabetologia. 2001. -Vol. 44, N6.-P. 693-699.

195. Platelet activation in type 2 diabetes mellitus / P. Ferroni, S. Basili, A. Falco, G. Davi // J. Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 2, N 8. - P. 1282-1291.

196. Platelet aggregation in term and preterm newborns / T. Ucar, C. Gurman, S. Arsan, S. Kemahli // Pediatr. Hematol. Oncol. 2005. - Vol. 22, N 2. - P. 139-145.

197. Platelet dysfunction in type 2 diabetes / A.I. Vinik, T. Erbas, T.S. Park et al. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24, N 8. - P. 1476-1485.

198. Prusa, R. Activated factor XII in patients with hyperglycaemia and dyslipidaemia / R. Prusa, J. Zadina, J. Bronsky // Vnitr Lek. 2004. - Vol. 50, N 12. -P. 917-922.

199. RAGE: a multiligand receptor contributing to the cellular response in diabetic vasculopathy and inflammation / A. M. Schmidt, M. Hofmann, A. Faguchi et al. // Semin. Thromb. Hemost. 2000. - Vol. 26. - P. 485-493.

200. Reference Interval Studies of Rate-Blanced Creatinine /Jaffe Method on BM/Hitachi Systems in Six U.S. Laboratories / A. Foster-Swanson, M. Swartzentruber, P. Roberts et al. // Clin. Chem. 1994. - Vol. 39. - Abstract 361.

201. Reference values for the Tina-quant HbAlc Assay / J. Jarausch, J. Lotz, G. Hafner et al. // Clin. Chem. 1996. - Vol. 42. - P. 116.

202. Relationship between soluble thrombomodulin in plasma and coagulation or fibrinolysis in type 2 diabetes / Y. Aso, Y. Fujiwara, K. Tayama et al. // Clin. Chim. Acta. 2000. - Vol. 301, N 1-2. - P. 135-145.

203. Renin-angiotensin system activation and interstitial inflammation in human diabetic nephropathy / S. Mezzano, A. Droguett, M.E. Burgos et al. // Kidney Int. 2003. - Vol. 86. - Suppl. - P. S64-S70.

204. Rheological changes in diabetic microangiopathy / V. Negrean, I. Suciu, D. Sampelean, A. Cozma // Rom J. Intern. Med. 2004. - Vol. 42, N 2. - P. 407-413.

205. Role of endothelin-1 receptor antagonists in vasoconstriction mediated by endothelin and other vasoconstrictors in human internal mammary artery / G.W.

206. He, M.H. Liu, Q. Yang et al. // Ann. Thorac. Surg. 2007. - Vol. 84, N 5. - P. 15221527.

207. Rudijanto, A. The expression and down stream effect of lectin like-oxidized low density lipoprotein 1 (LOX-1) in hyperglycemic state / A. Rudijanto // Acta Med. Idones. 2007. - Vol. 39, N 1. - P. 36-43.

208. Rylatt, D.B. Immunoassay for human D-dimer using monoclonal antibodies /D.B. Rylatt, A.S. Blace // Thromb. Res. 1983. - Vol. 31. - P. 767-771.

209. Sagripanti, A. Antitrombotik and protrombotik activities of the vascular endothelium / A. Sagripanti, A. Carpi // Biomed.Pharmacother. -2000. Vol. 54, N 2. -P. 107-111.

210. Seeger, H. Fluvastation increases prostacyclin and decreases endothelin production by human umbilical vein endothelial cells / H. Seeger, A.D. Mueck, T.H. Lippert // Int. J. Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 38. - P. 270-272.

211. Serum lipid levels and the risk of venous thrombosis / C.J. Doggen, N.L. Smith, R.N. Lemaitre et al. // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24, N 10.-P. 1970-1975.

212. Serum sialic acid levels and selected mineral status in patients with type 2 diabetes mellitus / S. Ekin, N. Mert, H. Gunduz, I. Meral // Biol Trace'Elem Res. — 2003. Vol. 94, N 3. - P. 193-201.

213. Sobel, B.E. Effects of glycemic control and other determinants on vascular disease in type 2 diabetes / B.E. Sobel // Am. J. Med. 2002. - Vol. 113.— Suppl. 6A.-P. 12S-22S.

214. Sosothikul, D. Pediatric reference values for molecular markers in hemostasis / D. Sosothikul, P. Seksarn, J.M. Lusher // J. Pediatr. Hematol. Oncol. -2007. Vol. 29, N 1. - P. 19-22.

215. Sugimoto, K. Diabetic neuropathy a continuing enigma / K. Sugimoto, Y. Murakawa, A.A. Sima // Diabetes metab. Rev. - 2000. - Vol. 16. - P. 408-433.

216. Sutor, A.H. Screening children with thrombosis for thrombophilic proteins. Cui bono? / A.H. Sutor // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1, N 5. - P. 886-888.

217. Tedgui, A. Physiopathology of atherosclerosis in diabetics / A. Tedgui // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2004. - Vol. 97. - P. 13-16.

218. The effect of type II diabetes mellitus on platelet aggregation in patients who underwent percutaneous transluminal coronary angioplasty / A. Sagcan, S. Nalbantgil, S.B. Omay, M. Akin // Coron. Artery Dis. 2002. - Vol. 13, N 1. - P. 45-48

219. The EURODIAB IDDM Complications Study Group Different risk factors of microangiopathy in patients with Type 1 diabetes mellitus of short vesus long duration / B. Karamanos, M. Porta, M. Songini et al. // Diabetologia. — 200T. — Vol. 43.-P. 348-355.

220. The multiple faces of the partial thromboplastin time APPT / S. Rapaport, J. Vermylen, M. Hoylaerts et al. // Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 2, N 12.-P. 2250-2259.

221. The role of oxidative stress in diabetic retinopathy / B. Gurler, H. Vural, N. Yilmaz et al. // Eye. 2000. - Vol. 14. - P. 730-735.

222. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) and markers of endothelial cell injury in dialyzed patients with diabetic nephropathy / J. Malyszko, J.S. Malyszko, T. Hryszko, M. Mysliwiec // Thromb Haemost. 2004. Vol. 91, N 3. -P. 480-486.

223. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor activity and global fibrinolytic capacity in Type 1 diabetes: evidence for normal fibrinolytic state / A.

224. Harmanci, N. Kandemir, S. Dagdelen et al. // J. Diabetes Complications. 2006. -Vol. 20, N 1. — P. 40-44.

225. Tissue factor increases in the aqueous humor of proliferative diabetic retinopathy / T. Sakamoto, S. Ito, H. Yoshikawa et al. // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.-2001.-Vol. 239, N 11.-P. 865-871.

226. Treatment of von Willebrand disease with high-purity factor VHI/von Willebrand factor concentrate: a prospective, multicenter study / P.M. Manucci, J. Chediak, W. Hanna et al. // Blood. 2002. - Vol. 99, N 2. - P. 450-456.

227. Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor / P. Trinder // Ann. Clin. Biochem, 1969. — Vol. 6. — P. 24-27.

228. Van Dam, P.S. Oxidative stress and diabetic neuropathy: pathophysiological mechanisms and treatment perspectives / P.S. Van Dam // Diabetes metab. Res. Rev. 2002. - Vol. 18. - P. 176-184.

229. Woodman, R.J. Does compensatory nitric oxide and angiotensin II receptor activity reduce arterial stiffness in early-stage insulin resistance? / R.J. Woodman // Clin. Sci. (Lond.). 2008. - Vol. 114, N 2. - P. 139-146.

230. Yang, Z. Vascular endothelium / Z. Yang, T.F. Lescher // PanVascular Medicine / eds. P. Lancer, E.J. Topol. Berlin ; Heidelberg ; N.Y. : Springer Ver., 2002.-Part 11.-P. 190-204.

231. Yudkin, J.S. Inflammation, obesity, and the metabolic syndrome / J.S. Yudkin // Horm. Metab. Res. 2007. - Vol. 39, N 10. - P. 707-709.

232. Показатели гемостаза здоровых лиц и больных сахарным диабетом 1 и 2 типа Приложение 1

233. Возрастные показатели гемостаза практически здоровых лиц Таблица 1

234. Возраст, лет Показатели 11 -14 п = 32 15-18 п = 27 19-25 п = 24 26-40 п = 25 41-50 п = 22 более 50 п = 27 Р м/груп Р парн1 2 3 4 5 6

235. АПТВ, с (28 -38) 32,44 ± 3,40 32,89 ±3,11 32,50 ± 2,62 33,58 ±3,28 32,52 ± 4,08 33,43 ± 1,27 0,711 ПБ

236. ПВ, с (12- 17) 14,30 ± 1,21 15,56 ±0,94 15,06 ±1,49 14,91 ± 1,59 14,25 ±1,06 13,44 ±1,32 <0,001 Ры= 0,005 Р2-5<0,001 Р2 ^=0,034 Р,. 6=0,004

237. ТВ, с (14-17) 17,18 ±2,06 16,16± 1,31 16,36 ± 1,08 16,12 ± 1,33 16,17 ± 1,75 16,14 ± 1,86 0,333 ПБ

238. Фибриноген, г/л (2-4) 2,64 ±0,51 2,69 ± 0,47 2,91 ± 0,41 2,82 ± 0,50 3,46 ± 0,33 2,97 ± 0,39 <0,001 Р,.5<0,001 Р2-5<0,001 Р4.5=0,002

239. Плазминоген, % (70 140) 96,51 ± 18,86 88,26 ± 16,22 87,71 ± 16,90 97,22 ±21,11 96,92 ± 14,10 94,86 ± 17,71 0,298 ПБ

240. Антитромбин III, % (80 -120) 108,31 ±10,38 109,78 ±10,45 102,86 ±14,74 106,92 ±9,25 102,15 ±8,67 105,71 ±11,80 0,189 ПБ

241. РФМК, Ю'^г/л (0-4) 3,53 ±0,15 3,42 ± 0,24 3,53 ±0,31 3,52 ±0,18 3,51 ±0,26 3,51 ±0,33 0,968 ПБ

242. Б-димер, нг/мл (<500) 12,42 ± 1,56 12,81 ± 1,13 31,12 ±3,52 21,47 ±2,38 43,23 ± 3,79 32,53 ± 4,34 <0,001 Рм=0,022 Р,.5=0,001 Р2.5=0,006

243. Тромбоциты, х10уг/л (180 -360) 308,63± 36,74 281,07± 45,23 296,71± 57,12 264,24± 40,39 273,67± 61,13 255,86 ±32,13 0,001 Р,.4=0,003 Р,.5=0,029 Р1.б=0,032

244. АТ с АДФ, % (75 95) 76,44 ± 15,62 78,89 ± 11,36 71,29 ± 15,44 78,22 ± 13,42 80,75 ± 11,98 74,86 ±8,15 0,325 ПБ

245. АТ с адреналином, % (84- 104) 80,72 ± 17,82 84,41 ± 17,36 81,64 ± 19,46 82,52 ± 19,70 83,75 ± 20,22 81,29 ±17,81 0,924 ПБ

246. АТ с ристомицином, % (60-130) 95,25 ± 19,23 94,93 ±30,16 98,14 ±16,88 102,64± 27,06 104,75± 18,09 96,18 ±19,45 0,281 ПБ

247. АТ с коллагеном, % (75 95) 77,59 ± 13,17 69,67 ±21,48 68,14 ±20,72 79,68 ± 20,36 87,67 ± 18,94 88,57 ± 13,06 0,038 ПБ