"Влияние гликемического контроля на параметры микроциркуляции крови и функцию эндотелия при сахарном диабете 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Сучкова Ольга Владимировна

• Сучкова Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Сучкова Ольга Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА НА СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ, ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Влияние гипергликемии и функции бета-клеток на состояние капилляров и артерий при СД-2

1.2. Микроциркуляция крови и сахарный диабет 2-го типа

1.3. Макроваскулярные нарушения и функция эндотелия при СД-2

1.4. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Характеристика методов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка клинико-лабораторных данных

3.2. Микроциркуляторные и макроциркуляторные особенности СД-2. Роль гипергликемии в их развитии

3.3. Влияние степени нарушения гликемического контроля на параметры микроциркуляции и функции эндотелия при СД-2

3.4. Суммарная оценка влияния факторов ГК и функции бета-клеток на МЦ, макроциркуляцию и функцию эндотелия

3.5. Корреляционный анализ

3.6. Разработка диагностической модели раннего выявления микроваскулярных осложнений СД-2

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЬЛ1С- гликозилированный гемоглобин АГ- артериальная гипертензия, АГ-терапия - антигипертензивная терапия АД - артериальное давление,

САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД

АЛТ- аланин аминотрансфераза,

АО - артериальный отдел капилляра

АСТ- аспартат аминотрансфераза

ВО - венозный отдел капилляра

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

Г-ГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ГК - гликемический контроль

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

Кво/ао - коэффициент ремоделироания

ЛПВП- липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МЦ - микроциркуляция крови

НК- недостаточность кровообращения

НТГ- нарушенная толерантность к глюкозе

ОТ - окружность талии

ПЗ - периваскулярная зона

ПО - переходный отдел капилляра

СД-2 - сахарный диабет 2-го типа

СКК - скорость капиллярного кровотока

СМ-препараты - сульфонил мочевины препараты

ССР - сердечно-сосудистый риск

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ЭФ - эндотелиальная функция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Влияние гликемического контроля на параметры микроциркуляции крови и функцию эндотелия при сахарном диабете 2-го типа»

ВВЕДЕНИЕ

Чрезвычайный рост заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД-2) превысил эпидемиологические прогнозы [4]. При этом лечение диабета имеет высокую стоимость- на его долю приходятся 12% общемировых затрат на здравоохранение [95], что связано с лечением тяжелых осложнений, развивающихся в результате хронической гипергликемии. Основой этих осложнений являются нарушения микро- и макроциркуляции [85].

Патологические отклонения в системе микроциркуляции (МЦ) крови лежат в основе патогенеза СД-2 и участвуют в развитии макроангиопатии, микроангиопатии и нарушении метаболизма на разных стадиях этого заболевания [169;155]. Сочетание гипергликемии, нарушенной функции бета-клеток и инсулинорезистентности (ИР) предполагает развитие сосудистых осложнений у пациентов с СД-2 еще до установления диагноза и ассоциировано с высоким сердечно-сосудистым риском [95]. Выявлено несколько патофизиологических эффектов гипергликемии в развитии микроваскулярных и макроваскулярных осложнений. Гипергликемия способствует нарушению реологических свойств крови - повышению агрегации тромбоцитов, вязкости, снижению фибринолитической активности [51,115]; ассоциирована с повышением холестерина фракции низкой плотности и триглицеридов [128], что негативно влияет на эндотелий сосудов и способствует развитию атеросклероза. Отмечено непосредственное неблагоприятное воздействие гипергликемии на сосудистую стенку в виде нарушения функции эндотелия (как микроваскулярного, так и макроваскулярного звеньев), проявляющееся снижением синтеза вазодилататоров [2,30] и увеличением синтеза вазоконстрикторов [145]. В то же время за счет увеличения гликирования происходят структурные васкулярные изменения, в результате чего увеличивается сосудистая проницаемость с экстравазацией белков [46]. Увеличенная проницаемость капилляров является одной из причин развития и прогрессирования диабетической

микроангиопатии: в почках это проявляется микро/макроальбуминурией, в сетчатке - макулярным отеком, экссудатами при пролиферативной ретинопатии. Указанные осложнения ведут к инвалидизации и смерти из -за потери зрения, развития почечной недостаточности [134,59].

Степень разработанности проблемы

Несмотря на проводимые диагностические и лечебные мероприятия в современной медицинской практике смертность от осложнений СД-2 остается крайне высокой. В связи с этим появляются новые и совершенствуются существующие методы диагностики микроциркуляторных нарушений при СД-2. Среди них лазер-доплеровская анемометрия/LDF/LSCI кожи [12;8], биомикроскопия глаза [9], оптическая когерентная томография [36], флюоресцентная ангиография [42], биопсия тканей [33]. Каждый их этих методов, имея свою область успешного применения, не может обеспечить прямую и неинвазивную визуализацию микрососудов, в отличие от метода цифровой капилляроскопии с количественной оценкой статических и динамических параметров [14,88]. Для специалистов, изучающих микроциркуляцию крови предметом исследования оказывается связь сосудистых изменений с осложнениями СД2, такими как нейропатия [127], ретинопатия [9, 36], когнитивные нарушения [126]. В других случаях изучаются характерные васкулярные нарушения диабета, в сравнении со здоровыми добровольцами [147, 17, 47], исследуется связь диабета с ожирением и состоянием капиллярного русла [82]. Различный дизайн указанных исследований обусловлен сложным патогенезом СД-2: гипергликемия с глюкозотоксичностью, липотоксичность, нарушение функции бета-клеток, инсулинорезистентность (ИР), высокая коморбидность. При этом работ по изучению влияния уровней гликемии на капиллярное звено, с одномоментной оценкой секреции инсулина в литературе нами не обнаружены.

Цель исследования

Изучение влияния гликемического контроля на параметры микроциркуляции, функцию эндотелия для раннего выявления микрососудистых и макроваскулярных осложнений СД-2.

Задачи исследования

1. Выявить микроциркуляторные и макроциркуляторные особенности СД-2 и изучить роль гипергликемии в их развитии.

2. Исследовать влияние показателей гликемического контроля (ГК) на капиллярное и магистральное звенья кровотока у пациентов с СД-2.

3. Оценить влияние функции бета-клеток на микрососудистые и макрососудистые показатели в условиях разного гликемического контроля.

4. Изучить взаимосвязь препрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина (HbA1C), С-пептида, а также антропометрических, лабораторных показателей с микро- и макроваскулярными параметрами в условиях СД-2 и нормального углеводного обмена.

5. Разработать диагностическую модель раннего выявления микрососудистых осложнений СД-2.

Научная новизна результатов исследования

Определены сосудистые изменения при HBA1C<7% в виде повышения степени извитости, полиморфизма, расширения венозного отдела (ВО) капилляров, увеличения коэффициента ремоделирования (КВО/АО). Гипергликемия приводит к сужению артериального отдела (АО) капилляров, снижению плотности капиллярной сети, повышению жесткости артерий, эндотелиальной дисфункции. Детализация фактора гипергликемии при изучении сосудистых особенностей, характерных для СД-2, отличает данную работу от опубликованных ранее [Shore A.C., 2000, Barchetta V., 2011, Глазков А.А., 2014, Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В., 2011].

Установлены различия состояния микрососудов и крупных артерий в зависимости от степени гипергликемии: при 7<НЬА1С<9 - увеличение КВО/АО, скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), снижение эндотелиальной функции (ЭФ); при НЬА1С>9 - повышение извитости и полиморфизма капилляров, снижение плотности сети, сужение АО капилляров и увеличение КВО/АО. Выявленные особенности являются диагностическими критериями нарушения гликемического контроля СД-2. Связь васкулярных параметров с градациями ИЬЛ1C определяет новизну работы и отличает ее от ранее опубликованных ^йгЬап Л., 2014 ЛНге7а К, 2015, Овсянников К.В., 2007, Каменская О.В., 2012].

Выявлена различная реакция микро- и макроваскулярного эндотелия на высоко нормальный уровень С-пептида при СД-2: у капилляров -благоприятные изменения в виде их расширения, уменьшения извитости, в то время как у артерий - негативные изменения в виде эндотелиальной дисфункции и увеличения жесткости, что может быть связано с различной чувствительностью инсулиновых рецепторов эндотелия микрососудов и эндотелия магистральных артерий.

Обнаружены разнонаправленные эффекты влияния гликемии и С-пептида на МЦ в условиях СД-2: вазопротективный эффект С-пептида сопровождается расширением отделов капилляра, уменьшением извитости и полиморфизма капиллярных петель, а негативный эффект гипергликемии проявляется ремоделированием капилляров, их извитостью и полиморфизмом, снижением плотности сети.

Теоретическая и практическая значимость

Разработана новая концепция интерпретации микроваскулярных и макроваскулярных изменений, в которой учитываются одновременно 2 фактора: гликемический контроль и функция бета-клеток.

Проведена модернизация существующих методов капилляроскопии и вазографии в виде их комплексного использования с современной интерпретацией.

Практическая значимость состоит в разработке диагностической модели, позволяющей выявлять ранние микроваскулярные осложнения СД-2 на стадии функциональных и обратимых нарушений с возможностью своевременной коррекции терапии на основании изменения количественных параметров МЦ, макроциркуляции.

Определены антропометрические, биохимические показатели, влияющие на развитие сосудистых нарушений у пациентов с СД-2.

Методология и методы исследования

Основой методологии представленного исследования стали работы, посвященные изучению состояния микроваскулярного и макроваскулярного звеньев кровообращения при СД-2 [Tooke J.E., 1987, Bollinger A., Fagrell B., 1990, Shore A.C., 2000].

Для выявления характерных для СД-2 сосудистых особенностей проводилось двойное сравнение исследуемых параметров с контрольной группой: всех пациентов с СД-2 (вне зависимости от значения HbA1C) и пациентов с СД-2 с HBA1C<7%. Далее для оценки влияния степени нарушения ГК изучаемые показатели сравнивались между пациентами групп трех градаций ГК (HbA1C <7% и 7%< HbA1C <9% и HbA1C > 9%). После этого пациенты каждой группы ГК были разделены на 3 подгруппы по значению С-пептида (<400 пмоль/л; 400,1 - 999,9 пмоль/л; >1000 пмоль/л) для суммарной оценки влияния факторов гипергликемии и функции бета-клеток. После сравнительного анализа проводился корреляционный анализ в трех выборках: всех участников исследования (n=235), пациентов с СД-2 (n=161), здоровых добровольцев (n=74). В корреляционном анализе изучались связи HbA1C, глюкозы плазмы натощак (ГПН), С-пептида с сосудистыми параметрами. Дополнительно изучались связи антропометрических (масса тела, ОТ, ИМТ и

их производные - общее и абдоминальное ожирение), лабораторных показателей (трансаминазы, гамма-глутамилтранспептидаза (Г-ГТП), липидный профиль, мочевина, креатинин, мочевая кислота) с сосудистыми параметрами для выявления дополнительных факторов риска развития васкулярных нарушений у пациентов с СД-2.

Предмет исследования - оценка влияния ГК на параметры микро- и макроциркуляции для раннего выявления сосудистых осложнений СД-2.

Объект исследования - пациенты с СД-2 и здоровые добровольцы.

Работа выполнена в дизайне проспективного линейного исследования.

Основные научные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Доказано развитие микроваскулярных нарушений при СД-2 у пациентов с НЬА1С менее 7% (повышение степени извитости, полиморфизма, расширение ВО капилляров, увеличение КВО/АО), усугубляющихся с увеличением гипергликемии, что позволяет использовать метод капилляроскопии для ранней диагностики нарушений МЦ.

2. Доказано, что показатели капиллярного кровотока при НВА1С>9% значительно отличаются от состояния 7%<НВА1С<9% выраженной извитостью, полиморфизмом, сниженной плотностью сети, что отражает связь градаций ГК с функциональными и структурными сосудистыми нарушениями.

3. Доказан капилляропротективный эффект сохранной функции бета-клеток (при значении С-пептида>1000 пмоль/л отмечено расширение отделов капилляров, уменьшение их извитости), который наблюдается при эугликемии и снижается, и исчезает с повышением гликемии, что обусловлено развитием глюкозотоксичности и инсулинорезистентности.

Соответствие паспорту специальности

В данном исследовании определяется влияние ГК на развитие нарушений микроваскулярного и макроваскулярного звеньев кровообращения что соответствует формуле специальности 14.01.02 -Эндокринология и области

исследования: п. 4 - "Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования".

Личный вклад соискателя в получение научных результатов, изложенных в диссертации

Автором проведен анализ литературы, изучена степень разработанности проблемы с определением цели, задач исследования и его дизайна. Проведено обследование всех пациентов, включая инструментальную диагностику с дальнейшим статистическим анализом и интерпретацией результатов, формулировкой выводов, разработкой научных рекомендаций. Степень достоверности и апробация диссертации Степень достоверности результатов данного исследования обоснована представительными выборочными совокупностями (235 человек) применением сертифицированного оборудования (цифрового капилляроскопа «Капилляроскан-1», НЭТ, Россия; пульсового тонометра «Тонокард», АМДТ, Россия), современными методиками сбора и статистической обработки информации (пакетом программ Statistical Analysis System, SAS Institute, Cary, NC, USA, версия 8.1). Выводы, положения и практические рекомендации подтверждены статистической значимостью полученных результатов и обоснованы. Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований (27.02.2017, №3). Апробация состоялась 26.12.2018 на заседании кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России».

Материалы диссертации доложены на конференциях: Global CVCT Forum (Париж, 2011, 2013), IUPS (Бирмингем, 2013), Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2016), II Всероссийской конференции «Сахарный диабет: макро- и микрососудистые осложнения» (Москва, 2017).

Внедрение результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в работу эндокринологического и терапевтического отделений НУЗ «НКЦ» ОАО «РЖД», ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина Филиала №1, ООО «Центр терапевтической офтальмологии».

Публикации

По материалам исследования опубликовано 14 печатных работ, из них 5 -в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 1 статья в зарубежном издании, 1 монография.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников литературы (содержит 175 источников: отечественных 46 и иностранных 129). Работа иллюстрирована 13 рисунками и 11 таблицами.

ГЛАВА 1.СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ

САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА НА СОСТОЯНИЕ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ КРОВИ, ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Влияние гипергликемии и функции бета-клеток на состояние капилляров и артерий при СД-2

Гипергликемия в развитии сосудистых осложнений СД-2 Гипергликемия влияет на большинство обменных процессов, в том числе, клеточный метаболизм, что в результате отражается на состоянии микроциркуляции. В условиях гипергликемии происходит активация полиолового шунта 2-мя ферментами - альдозо-редуктазой и сорбит-дегидрогеназой, в результате чего происходит превращение глюкозы в сорбит и фруктозу. Накопление сорбитола и фруктозы повышает осмолярность клеток и тканей, приводит к накоплению калия и натрия. Вследствие этого нарушается транспорт аминокислот в клетку и возникают биоэнергетические нарушения в клетке, что ведет к функциональным, затем органическим поражениям клетки [24]. Кроме того, происходит перегрузка капиллярного кровотока, нарушение транскапиллярной перфузии, увеличение периваскулярных пространств.

Другим механизмом развития микроциркуляторных нарушений является увеличения продуктов гликирования в условиях гипергликемии [10;46]. Нарушение обмена мукополисахаридов, которые, составляя функциональную и структурную целостность мембран, в условиях форсированного гликирования меняют свои свойства, приводит к утолщению мембран с изменением структуры стенки сосуда (артерий и капилляров) [24]. Увеличение образования гликированного гемоглобина (НЬА1С) влияет на эволюцию оксигемоглобина в дезоксигемоглобин со снижаением транспорта кислорода к тканям с дальнейшим развитием гипоксии. Это связано с тем, что ИЬЛ1С обладает большим сродством к кислороду, чем гемоглобин [24]. В результате

недоокисленные продукты меняют осмотическое давление в капиллярах и перикапиллярном пространстве, способствуя нарушению МЦ. В дополнение к этому снижается активность антиоксидантной системы [10;37;9] с развитием хронического воспаления и оксидативного стресса, сопровождаемых секрецией провоспалительных цитокинов, свободных радикалов [139], влияющих на проницаемость капилляров, тонус пре- и посткапиллярных сфинктеров. Проницаемость капилляров изменяется также из-за внутриклеточного аутоокисления глюкозы с увеличением образования дикарбонилов (глиоксала, 3-дезоксиглюкозона, метилглиоксала), которые способствуют модификации внутриклеточных белков. В результате, модифицированные белки связываются с рецепторами клеток эндотелия, мезангия, макрофагов с последующим синтезом тромбоцитарного фактора роста, тромбомодулина, фактора роста эндотелия (VEGF), приводящим повышением проницаемости сосудов [10; 134].

Гипергликемия способствует нарушению метаболизма липидов. Установлена корреляция повышения уровня глюкозы плазмы с повышением холестерина фракций низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), что способствует атерогенезу [128;51;52] и усугубляет нарушение циркуляции крови. Дополнительно к этому, гипергликемия приводит к изменению реологических свойств крови: повышается вязкость крови, нарушается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, уменьшается фибринолитическая активность, что ведет к нарушению гемодинамики [51;52]. Развитие коагулопатии с повышением свертывающей активности крови увеличивает вероятность тромбообразования [51 ;128], усугубляет микроциркуляторные нарушения.

Известно негативное влияние гипергликемии непосредственно на сосудистую регуляцию: увеличивается стресс-потенциированное сосудистое сопротивление с нарушением эндотелий-зависимой дилатации, связанной с оксидом азота (N0) [3;12;40;21;27]. Как показано в ряде исследований, рассмотренных Де Vriese, на ранних стадиях заболевания гладкомышечная

ткань поддерживает регуляторные механизмы, однако на фоне длительной хронической гипергликемии происходит подавление ЭФ. [69]. В других исследованиях, напротив, указано, что резкое повышение гликемии может нарушить поток-зависимую вазодилатацию плечевой артерии даже у людей без зарегистрированного СД или ожирения [107;162]. Помимо нарушения секреции вазодилататоров, гипергликемия способствует повышению уровня эндотелина с дальнейшей вазоконстрикцией [145;39].

Гипергликемия оказывает влияние не только на эндотелиоциты. Тромбоциты [159] и лейкоциты [142] быстро активируются при уровне глюкозы плазмы 30 ммоль/л, увеличивая микроциркуляторные нарушения. При оценке функции лейкоцитов, Schroder et al. [142] обнаружили, что при колебании уровня гликемии, когда гипергликемия возвращается в нормогликемию, активированные лейкоциты остаются в ретинальных капиллярах. и, по их мнению, в капиллярах всего организма. Функция нейронов также нарушается при гипергликемии, что влияет на сосудистую регуляцию. Vincent et al. [165] показали, что у нейронов корешка спинного мозга, как и у эндотелиоцитов, [132; 146] начинался процесс апоптоза в ответ на гипергликемию. Основной причиной апоптоза нейронов является оксидативная формация [165] из-за появления митохондриальных свободных радикалов [132] и образования перекиси водорода в эндотелиальных клетках [132;146].

Функция бета-клеток в сосудистой регуляции при СД-2

Инсулин оказывает важное биологическое действие на сердечнососудистую ткань, ЭФ. Инсулин и его аутокринный/паракринный пептид, инсулиноподобный фактор-1 индуцируют вазодилатацию за счет стимулирования NO и уменьшения концентрации кальция в гладкомышечных клетках и легкой цепи кальций-миозинкиназы-сенситазы [96;56;140].

Инсулинсекреторную функцию поджелудочной железы в клинике изучают с помощью инсулина и С-пептида- остатка от проинсулина, из-за стабильности этой молекулы и из-за более длительного периода полураспада в

крови [25;64;94;103]. C-пептид (от англ. connecting peptide, «соединяющий пептид») — белок, образующийся при расщеплении проинсулина ферментом-пептидазой [73]. Вместе с образовавшимся инсулином C-пептид циркулирует в системном кровотоке [93]. Имеются данные, что с-пептид может самостоятельно реализовывать биологические эффекты [138]. С-пептид влияет на активность №+/К+-ЛТФазы, регулируя действие внутриклеточных ферментов [100]. С-пептид инициирует клеточные реакции: способствует повышению внутриклеточного кальция, увеличивает активность PI-3-киназы, стимулирует №+/К+-АТФазу с увеличением eNOS-транскрипции и активации цепи митоген-активированной протеинкиназы, которые участвуют в вазодилатации [100;148]. Указанные клеточные реакции изучались и подтверждены в различных тканях [93]. Хорошо известно, что при СД активность №+/К+-АТФазы существенно снижена в клетках различных тканей, что вносит вклад в патогенез диабетических сосудистых осложнений [111 ;133]. У инсулинозависимых пациентов с СД-2, по сравнению с пациентами, получающими пероральную антигипергликемическую терапию активность №+/К+-ЛТФазы в эритроцитах значительно ниже. Кроме того, в различных исследованиях была выявлена корреляция тощаковой концентрации С-пептида с активностью №+/К+-ЛТФазы [100]. У С-пептида были обнаружены свойства гормона белковой природы с положительным влиянием на нервную ткань, почечную и микрососудистую функции у людей и животных, имеющих СД. [76;99]. Опубликованы работы, в которых был показан эффект при назначении С-пептида при СД-1 в виде улучшения процессов МЦ в тканях и органах, включая мышцы, кожу, почки [148]. Причиной улучшения процессов МЦ крови является С-пептид-зависимая стимуляция секреции NO. Это продемонстрировано в исследовании, где у животных с диабетом зафиксировано С-пептид-зависимое увеличение утилизации глюкозы, со снижением ее утилизации при ингибировании NOS [109]. Эти данные коррелируют с ранними исследованиями, описывающими NO-зависимый путь

для транспорта и метаболизма глюкозы в мышечной ткани [173]. Таким образом, подтвержден КО-зависимый механизм действия С-пептида на артериолярную дилатацию [173].

Синдром инсулнорезистентности в развитии сосудистых осложнений

СД-2

Появляется все больше данных, подтверждающих связь между действием инсулина и ЭФ. Нарушение действия инсулина отрицательно влияет на регуляцию сосудистой функции с развитием сосудистых осложнений СД-2. Этому способствует развитие инсулинрезистентности (ИР) [23] - одного из основных и постоянных патологических проявлений СД-2 [136]. Возможно выявление ИР в течение нескольких лет, предшествующих манифестации сахарного диабета [168;89].

Термин инсулинрезистентность означает нарушение биологической реакции в ответ на экзогенное введение инсулина или его эндогенную секрецию [160;102]. Чувствительность к инсулину определяется множеством факторов, включая возраст [102], массу тела, этническую принадлежность, количество жировой ткани в организме (особенно абдоминальной), физическую активность, прием лекарственных препаратов, условия внешней среды [117]. Абдоминальное ожирение в большей степени, чем ожирение связано с ИР, а также с другими показателями метаболизма, включая гипергликемию, гиперинсулинемию, дислипидемию. Абдоминальный жир обладает большей липолитической активностью, чем подкожный, так как содержит большое количество адренергических рецепторов [48] и устойчив к антилиполитическому эффекту инсулина [122], за счет чего обеспечивает избыточное поступление жирных кислот в системный кровоток, при котором портальное кровообращение получает большую нагрузку жирными кислотами, что негативно влияет на эндотелиальную функцию. Другой причиной связи ИР с абдоминальным жиром является избыточное содержание в мезентериальной жировой ткани фермента гидроксистероиддегидрогеназы, обеспечивающего

гиперконверсию неактивного кортизона в активный кортизол с дальнейшей гиперкортизолемией. Гиперкортизолемия способствует увеличению липолиза адипоцитами с образованием адипокинов, напрямую влияя на метаболизм глюкозы, усугубляет развитие ИР [26]. ИР развивается вследствие митохондриальной патологии, нарушения метаболизма жира (повышение свободных жирных кислот (СЖК), внутримышечных ТГ), нарушения сигнальной способности инсулина (повышение ФНО-альфа, глюкозотоксичность, гиперкортицизм) [26].

Поддержание нормального уровня гликемии в условиях ИР обеспечивается компенсаторной способностью бета-клеток поджелудочной железы вырабатывать инсулин [26]. ИР провоцирует развитие компенсаторной гиперинсулинемии. В условиях ожирения возникает повышение чувствительности бета-клеток к глюкозе с гиперсекрецией инсулина даже при нормальных значениях гликемии [131]. Это происходит в результате увеличения массы бета-клеток с нарушением синтеза ферментов со смещением дозозависимой кривой секреции глюкозы-инсулина влево [65]. Гиперинсулинемия, являясь основным признаком ИР [106], в свою очередь, усугубляет ИР за счет десенсибилизации пострецепторных проводящих путей со снижением регуляции инсулиновых рецепторов [129]. Подавление секреции инсулина у тучных инсулинрезистентных людей способствует повышению чувствительности к инсулину [135]. Увеличение чувствительности к инсулину при соблюдении диеты и/или выполнении физических упражнений улучшает сосудистую функцию [118;110;154]. Del Prato S. с соавторами показал, что длительная физиологическая гиперинсулинемия у здоровых людей специфически ингибирует действие инсулина (неокислительное запасание глюкозы, стимуляция активности гликогенсинтазы) [71].

Предполагается выраженный генетический компонент развития ИР - у родственников больных диабетом 1й степени родства наблюдают ИР даже в отсутствие ожирения [168;108]. Кроме того, установлена тесная связь в

наследовании АГ и ИР, что может привести к их сосуществованию у пациента [144; 149]. По результатам исследований, дети родителей-гипертоников имеют аномальный метаболизм глюкозы даже в отсутствии АГ.

Инсулинорезистентность ассоциируют с артериальной гипертензией (АГ) из-за тесной связи ИР с нарушением функции эндотелия. Установлено, что у нелеченых пациентов с артериальной гипертензией (АГ), с избыточной массой тела, тощаковый и постпрандиальный уровень инсулина выше, чем у нормотензивных людей соответствующего возраста и пола. Определена корреляция между концентрацией инсулина плазмы крови и АД [144;149]. Кроме того, подтверждено, что первичная АГ характеризуется дефицитом восприимчивости к инсулину [119;144;149;150;164]. В других работах ИР была определена у людей и животных с ожирением и с генетической АГ [144;63]. Проспективное когортное исследование показало, что среди пациентов с АГ распространенность СД2 была в 2,5 раза выше, чем среди нормотензивных людей [87]. Возможный механизм развития АГ, способствующий ИР, это дефект вазодилатации, уменьшающий перфузионную площадь поверхности сосудов, в том числе для перфузии глюкозы. Это предположение было подтверждено назначением сосудорасширяющих препаратов (ингибиторов АПФ), которые улучшили утилизацию глюкозы тканями [174].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сучкова Ольга Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян Н. А., Власова И.Г. Основы физиологии человека 2-е издание, М., 2001. - с. 181-196

2. Агеев Ф. Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний //Сердечная недостаточность. - 2003. - Т. 4. - №. 1. - С. 22-25

3. Алмазов В. А., Беркович О. А., Ситникова М. Ю. Ишемическая болезнь сердца. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте //Кардиология. - 2001. -№. 5. - С. 1-5

4. Аметов А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. Том 3 -М.: Геотар-Медиа, 2015. С.14

5. Аметов А. С. Соловьева О.Л. Эндотелиальная дисфункция и пути ее коррекции.// Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. Том 3- М.: Геотар-Медиа, 2015. - Глава 4 - С.135-168

6. Анциферов М. Б., Староверова Д. Н. Методы диагностики и лечения диабетической макроангиопатии //Русс. мед. ж. - 2003. - Т. 11. - №. 27. -С. 1503-1506

7. Арутюнов Г. П. Коронарный атеросклероз. Новые данные для нового взгляда на вечную проблему //Сердце. - 2005. - Т. 4. - №. 1. - С. 4-11

8. Волков В. С., Руденко Е. В. Состояние микроциркуляции и эндотелиальной дисфункции у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией //Клиническая медицина. - 2008. - Т. 86. - №. 3. - С. 41-43.

9. Винник Э., Казиев С. Н. Егорова Э. В. и др. Ультразвуковая биомикроскопия в диагностике патологии периферии сетчатки и прилежащего стекловидного тела у пациентов с периферическими дистрофиями сетчатки //Офтальмология. - 2014. - Т. 9. - №. 1. - С. 63-66

10. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология Гормоны поджелудочной железы и сахарный диабет. М.: издательство Бином, 2016. - С. 329-338

11. Гартнер Л. П., Хайатт Д. Л. «Цветной атлас гистологии» М. - 2008 - С. 167-170

12. Глазков А. А. и др. Разработка способа диагностики нарушений микроциркуляции крови у больных сахарным диабетом методом лазерной допплеровской флоуметрии //Альманах клинической медицины. - 2014. -№. 31.

13. Голованова Е. Д. Ремоделирование сосудов и вариабельность сердечного ритма при фармакотерапии артериальной гипертонии различными средствами //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2008. - Т. 4. - №. 1

14. Гурфинкель Ю. И., Макеева О. В. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии //Функциональная диагностика. - 2010. - №. 2. - С. 18-25.

15. Гурфинкель Ю. И. и др. Возможности использования неинвазивной компьютерной капилляроскопии в космической медицине и в клинической практике //Методы нелинейного анализа в кардиологии и онкологии. Вып. 2. - 2010. - С. 111.

16. Гурфинкель Ю. И. и др. Особенности микроциркуляции у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения ингибиторами АПФ и диуретиками //Российский кардиологический журнал. - 2011. - №. 2. - С. 43-48.

17. Гурфинкель Ю. И., Макеева О. В. Особенности микроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа //Технологии живых систем. -2011. - Т. 8. - №. 2. - С. 44-49.

18. Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В., Острожинский В.А. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с сахарным диабетом второго типа. // Реферативный сборник «Клиническая эндокринология» №5, 2010, с.7-15

19. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М., 1989

20. Задионченко В. С., Адашева Т. В., Сандомирская А. П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности //Рус. мед. журн. - 2002. - Т. 10. - №. 1. - С. 11-15

21. Каменская О. В. и др. Функциональное состояние микроциркуляторного кровотока периферических тканей у пациентов с системным атеросклерозом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. - Т. 11. - №. 2. - С. 16-21

22. Козлов В. И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006. - Т. 5. - №. 1. - С. 84-101

23. Кособян Е. П. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии цереброваскулярного поражения у пациентов с сахарным диабетом //Сахарный диабет. - 2012. - №. 1

24. Кронненсберг Г. М., Мелмед Ш., Полонски К. С., Ларсен П. Р. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена// Эндокринология по Вильямсу. - 2010. - Глава 3 - С. 201-230

25. Кронненсберг Г.М., Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена// Эндокринология по Вильямсу. - 2010. - С. 111-112

26. Кронненсберг Г.М., Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р. Сахарный диабет и нарушения углеводного обмена// Эндокринология по Вильямсу. - 2010. - Глава 2 - С. 88-101

27. Макеева О. В., Гурфинкель Ю. И. Оценка параметров макро и микроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа //3-й Съезд врачей железнодорожного транспорта. - 2012. - С. 46-48.

28. Маколкин В. И., Подзолков В. И., Павлов В. И., Богданова Э. А., Камшилина Л. С.,Самойленко В. В. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни // Кардиология - 2002. - Т.42, - № 7 - С. 36-39

29.

синдром // Клиническая фармакология и терапия -2004. - №4 - С.70-74

30. Обрезан А. Г., Бицадзе Р. М. Структура сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа, диабетическая кардиомиопатия как особое состояние миокарда //Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. - 2008. - №. 2

31. Овсянников К. В. и др. Изменения микроциркуляции у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа //Здоровье и образование в XXI веке. - 2007. - Т. 9. - №. 1

32. Рекомендации ESH/ESC 2013 г. по лечению артериальной гипертонии// Journal of Hypertension - 2013 - 31(7) - С. 1281-1357

33. Салтыков Б. Б., Пауков В. С. Диабетическая микроангиопатия. М., Медицина. - 2002

34. Северина А. С., Голицина Н. А., Роль дисфункции эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий// Пособие для врачей. М. МЗ и Соц.развития РФ Фед.агентство по здравоохранению и соц.развитию ФГУ Эндокринологический научный центр росмедтехнологий - 2007

35. Смирнова Е. Н. и др. Нарушение механизмов вазодилатации у больных сахарным диабетом 2-го типа при проведении контралатеральной холодовой пробы //Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2011. - Т. 26. - №. 4-2

36. Сорокин Е. Л., Пшеничнов М. В. Значение морфометрических параметров сетчатки в прогнозировании дебюта диабетического макулярного отека у больных сахарным диабетом 2 типа //Сахарный диабет. - 2008. - №. 3

37. Строков И. А., Аметов А. С., Гурфинкель Ю. И. соавт. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом типа 2 //Неврологический журнал. - 2003. - Т. 8. - №. 2. - С. 43-49

38. Строков И. А. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином //Рус. мед. журн. - 2006. -Т. 14. - №. 9. - С. 698

39. Сучков И. А. Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы) //Российский медико-биологический вестник имени академика ИП Павлова. - 2012. - №. 4. -С.151-157.

40. Сучкова О. Гурфинкель Ю.И., Аметов А.С. Влияние гликозилированного гемоглобина на параметры мкроциркуляции крови при сахарном диабете 2-го типа //Достижения персонализированной медицины сегодня-результат практического здравоохранения завтра. Материалы конференции ВКЭ 2016- 2016. - С. 99-99.

41. Чернух А. М. Микроциркуляция/Чернух АМ, Александров ПН, Алексеев ОВ-2-е изд //М.: Медицина. - 1984.

42. Шадричев Ф. Е. Диабетическая ретинопатия (взгляд офтальмолога) //Сахарный диабет. - 2008. - №. 3. - С.8-11

43. Шахламов В.А. Капилляры. М. - 2007 - С. 122-132

44. Шестакова М. В. и др. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1-го типа: роль дисфункции эндотелия //Кардиология. - 2005. - Т. 45. - №. 6. - С. 35-41

45. Шляхова А.А. Сахарный диабет 2 типа и хроническая венозная недостаточность: клинико-патогенетические особе

Новгород. - 2014

46. Юшков П. В., Опаленов К. В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете //Сахарный диабет. - 2001. - №. 1

47. Rajaei A., Dehghan P., Farahani Z. Nailfold Capillaroscopy Findings in Diabetic Patients (A Pilot Cross-Sectional Study) //Open Journal of Pathology.

- 2015. - Т. 5. - №. 02. - С. 65

48. Arner P., Hellstrom L., Wahrenberg H., Bronnegard M., Beta-adrenoceptor expression in human fat cells from different regions// J.Clin.Invest.-1990-N86

- C.1595-1600

49. Arrebola-Moreno A. L., Laclaustra M., Kaski J. C. Noninvasive assessment of endothelial function in clinical practice //Revista Española de Cardiología (English Edition). - 2012. - Т. 65. - №. 1. - С. 80-90

50. Barchetta I. et al. High prevalence of capillary abnormalities in patients with diabetes and association with retinopathy //Diabetic medicine. - 2011. -Т. 28. - №. 9. - С. 1039-1044

51. Barrett-Connor E. et al. Women and heart disease: the role of diabetes and hyperglycemia //Archives of internal medicine. - 2004. - Т. 164. - №. 9. - С. 934-942

52. Beckman J. A., Creager M. A., Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management //Jama. - 2002. - Т. 287. -№. 19. - С. 2570-2581

53. Blacher J., Asmar S, Djane S. et al. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients // Hypertension. - 1999 - Т.33 -C. 1111—1117

54. Bohlen H. G. Functional studies of NO mechanisms in obesity, hyperglycemia, and diabetes // Handbook of microcirculation. - 2007 - Chapter 19.4 - C . 903-905

55. Bohlen H. G. Microvascular Consequences of Obesity and Diabetes //Handbook of physiology Microcirculation. - 2008 - Chapter 19 - P. 890-920

56. Bohlen H. G. Mechanisms for Early Microvascular Injury in Obesity and Type II Diabetes // Curr Hypertens. - 2004 - Rep. 6 - P. 61-66

57. Bollinger A., Fagrell B. Clinical capillaroscopy // Hogrefe & Huber Publishers. - 1990

58. Bonetti P. O., Pumper G. M., Higano S. T. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia //Cardiology - 2004 - №44 - C. 2137-2141

59. Bourne R. R. A. et al. Causes of vision loss worldwide, 1990-2010: a systematic analysis //The Lancet Global Health. - 2013. - T. 1. - №. 6. - C. e339-e349.

60. Braquet P., Hosford D. Ethnopharmacology and the development of natural PAF antagonists as therapeutic agents // J. Ethnopharmacol. - 1991 - T. 32 - P. 135-139

61. Brunner H., Cockcroft J. R., Deanfield J. et al. Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension.// J Hypertens. - 2005 - T.23 - C.233-246

62. Celermajer D. S. Endothelial dysfunction: does it matter? Is it reversible? // Journal of the American College of Nutrition. - 1997 - 30 - 325-333

63. Cheng C., Daskalakis C., Falkner B. J Vis Non-invasive Assessment of Microvascular and Endothelial Function // J Vis. Exp. - 2013 - 71 - doi: 10.3791/50008

64. Chitturi S. et al. NASH and insulin resistance: insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome //Hepatology. - 2002. - T. 35. - №. 2. - C. 373-379

65. Cockburn B.N., Ostrega D.M., Sturis J. et al. Changes in pancreatic islet glucokinase and hexokinase activities with increasing age, obesity, and the onset of diabetes// Diabetes. - 1997 - T 46 - C. 1434 - 1439

66. Corretti M. C., Anderson T. J., et al. International Brachial Artery Reactivity Task Force. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force // J Am Coll Cardiol. -2002 - T. 39 - C. 257-265

67. Cruicshank K., Riste L. et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerence: an integrated index of vascular function // Circulation. - 2002 - 106 - C. 2085 - 2090

68. Davy K. P., Hall J. E. Obesity and hypertension: two epidemics or one? // Am J Physiol/ Regul Integr Comp Physiol. - 2004 - 286 - C.R803-R813

69. De Vriese A. S, Verbeuren T. J. et al. Endothelial dysfunction in diabetes // Br J Pharmacol. - 2000 - 130 - C. 963-974

70. Deanfield J. E., Halcox J. P., Rabelink T. J. Endothelial function and dysfunction //Circulation. - 2007. - T. 115. - № 10. - C. 1285 - 1295

71. Del Prato S., Leonetti F., Simonson D.C. et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man// Diabetologia - 1994 - T. 37 - C.1025-1035

72. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl.J.Med. -1993 - T. 329 - C. 977-986

73. Dietrich Brandenbur. History and diagnostic significance of C-peptide // Experimental Diabetes Research. - 2008 - T. 2008 Article ID 576862

74. Duckworth W. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // New England Journal of Medicine. - 2009. - T. 360. - №. 2. - C. 129-139

75. Edwards G., Feletou M., Weston A. H. Endothelium-derived hyperpolarising factors and associated pathways: a synopsis // Pflugers Arch. -2010 - T. 459 - C. 863-879

76. Ekberg K., Brismar T., Johansson B.-L., et al. C-peptide replacement therapy and sensory nerve function in type 1 diabetic neuropathy // Diabetes Care. - 2000 - T. 30 - №1 - C. 71-76

77. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD // European Heart Journal. - 2013 -T. 34 - C. 3035-3087 doi:10.1093/eurheartj/eht108

78. Ferrara F., Ferrara G. Sclerotherapy in the patient with diabetes: indications and results // Phlebolymphology. - 2012 - T. 19 - N4 - C. 193

79. Flammer A. J., Luscher T. F. Human endothelial dysfunction: EDRFs // Pflugers Arch. - 2010 - T. 459 - C. 1005-1013

80. Florea I, Stoica L. E., Jolea I. Chronic venous insufficiency. Clinical-Evolutional Aspects // Current Health Sciences Journal. - 2011 - T. 37 - N1 -C. 21-25

81. Forstermann U., Munzel T. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace // Circulation. - 2006 - T. 113 - C. 1708-1714

82. Frisbee J. C. Obesity, insulin resistance, and microvessel density // Microcirculation. - 2007 - T. 14(4-5) C. 289-98

83. Gerstein H. C., Miller M. E., Byington R. P., et. al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N Engl J Med. - 2008 - T. 358 - C. 2545-2559

84. Giannini C. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy //Diabetic neuropathy. - 1999 - C. 279-295

85. Glycemic Targets. ADA // Diabetes Care. - 2015 - T. 38 (1) - C. S33-S40

86. Govers R., Rabelink T. J. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase // Am J Physiol Renal Physiol. - 2001 - T. 280 - C. F193-F206

87. Gress T. W., Nieto F. J., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities study// N.Engl.J.Med. - 2000 - Т. 342 - С. 905-912

88. Gurfinkel Y. I. Suchkova O.V. et al. Implementation of digital optical capillaroscopy for quantifying and estimating the microvascular abnormalities in type 2 diabetes mellitus // International Society for Optics and Photonics. -2016 - С. 991703-991703-8

89. Haffner S. M., Stern M. P., Dunn J. et al. Diminished insulin sensivity and increased insulin response in nonobese, nondiabetic Mexican Americans// Metabolism. - 1990 - Т. 39 - С. 842-847

90. Halcox J. P., Narayanan S., et al. Characterization of endothelium-derived hyperpolarizing factor in the human forearm microcirculation // Am J Physiol/ Heart Circ Physiol. - 2001 - Т. 280 - С. H2470-H2477

91. Hamdy O. et al. Lifestyle modification improves endothelial function in obese subjects with the insulin resistance syndrome //Diabetes care. - 2003. -Т. 26. - №. 7. - С. 2119-2125

92. Hemmingsen B. et al. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials //Bmj. - 2011. - Т. 343. - С. d6898.

93. Hills C. E., Brunskill N. J. Intracellular signalling by C-peptide //Experimental diabetes research. - 2008. - Т. 2008.

94. Hui J. M. et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and virus infection fibrosis progression //Gastroenterology. - 2003. - Т. 125. - №. 6. - С. 1695-1704.

95. IDF diabetes atlas - 7th edition 2016 Доступно по: http: //www.diabetesatlas .org/

96. Sudar-Milovanovic E. et al. Hormonal regulation of nitric oxide (NO) in cardio-metabolic diseases //Current pharmaceutical design. - 2017. - Т. 23. -№. 10. - С. 1427-1434.

97. Jaap A. J. et al. Skin capillary density in subjects with impaired glucose tolerance and patients with type 2 diabetes //Diabetic medicine. - 1996. - Т. 13. - №. 2. - С. 160-164.

98. Jen H. Lin, John L. D., Martin S. Roginsky. Microcirculation in diabetes mellitus: A Study of gingival biopsies // Human Pathology. - 1975 - Т. 6 - № 1 - С. 77-96.

99. Johansson B. L. et al. C-peptide improves adenosine-induced myocardial vasodilation in type 1 diabetes patients //American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism. - 2004. - Т. 286. - №. 1. - С. E14-E19.

100. Johansson J. et al. Molecular effects of proinsulin C-peptide //Biochemical and biophysical research communications. - 2002. - Т. 295. - №. 5. - С. 10351040.

101. Kader K. N. et al. eNOS-overexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro //Tissue engineering. - 2000. - Т. 6. - №. 3. - С. 241-251.

102. Kashyap S. R., Defronzo R. A. The insulin resistance syndrome: physiological considerations //Diabetes and Vascular Disease Research. -2007. - Т. 4. - №. 1. - С. 13-19.

103. Kayali A. G. et al. Limited capacity of human adult islets expanded in vitro to redifferentiate into insulin-producing ß-cells //Diabetes. - 2007. - Т. 56. -№. 3. - С. 703-708.

104. Kinlay S. et al. Role of endothelin-1 in the active constriction of human atherosclerotic coronary arteries //Circulation. - 2001. - Т. 104. - №. 10. - С. 1114-1118.

105. Laakso M. et al. Impaired insulin-mediated skeletal muscle blood flow in patients with NIDDM //Diabetes. - 1992. - Т. 41. - №. 9. - С. 1076-1083.

106. Laakso M. How good a marker is insulin level for insulin resistance? //American Journal of Epidemiology. - 1993. - Т. 137. - №. 9. - С. 959-965.

107. Lee I. K., Kim H. S., Bae J. H. Endothelial dysfunction: its relationship with acute hyperglycaemia and hyperlipidemia //International journal of clinical practice. Supplement. - 2002. - №. 129. - С. 59-64.

108. Lehtovirta M., KAprio J., Forsblom C. et al. Insulin sensitivity and insulin secretion in monozygotic and dizygotic twins //Diabetologia. - 2000. - Т. 43. -№. 3. - С. 285-293.

109. Li L. et al. Rat C peptide I and II stimulate glucose utilization in STZ-induced diabetic rats //Diabetologia. - 1999. - Т. 42. - №. 8. - С. 958-964.

110. Loimaala A. et al. Exercise training improves baroreflex sensitivity in type 2 diabetes //Diabetes. - 2003. - Т. 52. - №. 7. - С. 1837-1842.

111. Luzi L., Zerbini G., Caumo A. C-peptide: a redundant relative of insulin? //Diabetologia. - 2007. - Т. 50. - №. 3. - С. 500-502.

112. Ma X., Zhu S. Metabolic syndrome in the prevention of cardiovascular diseases and diabetes—still a matter of debate? //European journal of clinical nutrition. - 2013. - Т. 67. - №. 5. - С. 518-521.

113. Mani R., Yarde S., Edmonds M. Prevalence of deep venous incompetence and microvascular abnormalities in patients with diabetes mellitus //The international journal of lower extremity wounds. - 2011. - Т. 10. - №. 2. - С. 75-79.

114. Mather K. J. et al. Endothelin contributes to basal vascular tone and endothelial dysfunction in human obesity and type 2 diabetes //Diabetes. -2002. - Т. 51. - №. 12. - С. 3517-3523.

115. Mather K. J., Steinberg H. O., Baron A. D. Outside of its effects on blood glucose levels, insulin resistance is also associated with a 2- to 3-fold increased risk of cardiovascular mortality // J Clin Invest. - 2013 - Т. 123 - №3 - С. 1003-4. doi: 10.1172/JCI67166

116. Mattace-Raso F. U. S. et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke //Circulation. - 2006. - T. 113. - №. 5. - C. 657-663.

117. Mayer E. J. et al. Genetic and environmental influences on insulin levels and the insulin resistance syndrome: an analysis of women twins //American journal of epidemiology. - 1996. - T. 143. - №. 4. - C. 323-332.

118. Mayhan W. G. et al. Influence of exercise on dilatation of the basilar artery during diabetes mellitus //Journal of Applied Physiology. - 2004. - T. 96. - №. 5. - C. 1730-1737.

119. McFarlane S. I., Banerji M., Sowers J. R. Insulin resistance and cardiovascular disease //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

- 2001. - T. 86. - №. 2. - C. 713-718.

120. McFarlane S. I., Banerji M., Sowers J. R. Insulin resistance and cardiovascular disease //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

- 2001. - T. 86. - №. 2. - C. 713-718.

121. NAVIGATOR Study Group et al. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events //N Engl J Med. - 2010. - T. 2010. - №. 362. - C. 1477-1490.

122. Mittelman S. D. et al. Longitudinal compensation for fat-induced insulin resistance includes reduced insulin clearance and enhanced beta-cell response //Diabetes. - 2000. - T. 49. - №. 12. - C. 2116-2125.

123. Mizutani M., Kern T. S., Lorenzi M. Accelerated death of retinal microvascular cells in human and experimental diabetic retinopathy //Journal of Clinical Investigation. - 1996. - T. 97. - №. 12. - C. 2883.

124. Mogensen C. E. New treatment guidelines for a patient with diabetes and hypertension //Journal of hypertension. Supplement: official journal of the International Society of Hypertension. - 2003. - T. 21. - №. 1. - C. S25-30.

125. Nase G. P., Tuttle J., Bohlen H. G. Reduced perivascular PO 2 increases nitric oxide release from endothelial cells //American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2003. - T. 285. - №. 2. - C. H507-H515.

126. Nazzaro P. et al. Effect of clustering of metabolic syndrome factors on capillary and cerebrovascular impairment //European journal of internal medicine. - 2013. - T. 24. - №. 2. - C. 183-188.

127. Netten P. M. et al. Skin microcirculation of the foot in diabetic neuropathy //Clinical Science. - 1996. - T. 91. - №. 5. - C. 559-565.

128. Newgard C. B. Interplay between lipids and branched-chain amino acids in development of insulin resistance //Cell metabolism. - 2012. - T. 15. - №. 5. -C. 606-614.

129. Olefsky J. M. et al. Insulin resistance in non-insulin dependent (type II) and insulin dependent (type I) diabetes mellitus //Comparison of Type I and Type II Diabetes. - Springer US, 1985. - C. 175-205.

130. Ouchi N. et al. Sfrp5 is an anti-inflammatory adipokine that modulates metabolic dysfunction in obesity //Science. - 2010. - T. 329. - №. 5990. - C. 454-457.

131. Pick A. et al. Role of apoptosis in failure of beta-cell mass compensation for insulin resistance and beta-cell defects in the male Zucker diabetic fatty rat //Diabetes. - 1998. - Т. 47. - №. 3. - С. 358-364.

132. Piconi L. et al. Constant and intermittent high glucose enhances endothelial cell apoptosis through mitochondrial superoxide overproduction //Diabetes/metabolism research and reviews. - 2006. - Т. 22. - №. 3. - С. 198203.

133. Raccah D. et al. Erythrocyte Na+-K+-ATPase activity, metabolic control, and neuropathy in IDDM patients //Diabetes Care. - 1996. - Т. 19. - №. 6. -С. 564-568.

134. Rasio E. A., Bendayan M. Sequential morphological and permeability changes in the rete capillaries during hyperglycaemia //Microscopy research and technique. - 2002. - Т. 57. - №. 5. - С. 408-417.

135. Ratzmann K. P., Ruhnke R., Kohnert K. D. Effect of pharmacological suppression of insulin secretion on tissue sensitivity to insulin in subjects with moderate obesity //International journal of obesity. - 1983. - Т. 7. - №. 5. - С. 453-458.

136. Reaven G. M. Insulin resistance, the insulin resistance syndrome, and cardiovascular disease //Panminerva medica. - 2005. - Т. 47. - №. 4. - С. 201210.

137. Redon J. et al. Mechanisms of hypertension in the cardiometabolic syndrome //Journal of hypertension. - 2009. - Т. 27. - №. 3. - С. 441-451.

138. Rigler R. et al. Specific binding of proinsulin C-peptide to human cell membranes //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1999. - Т. 96. - №. 23. - С. 13318-13323.

139. Roberts C. K., Sindhu K. K. Oxidative stress and metabolic syndrome //Life sciences. - 2009. - Т. 84. - №. 21. - С. 705-712.

140. Sandu O. A., Ito M., Begum N. Selected contribution: insulin utilizes NO/cGMP pathway to activate myosin phosphatase via Rho inhibition in vascular smooth muscle //Journal of applied physiology. - 2001. - Т. 91. - №. 3. - С. 1475-1482.

141. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies // Lancet. - 2010 - Т. 375 - С.2215 - 2222.

142. Schröder S., Palinski W., Schmid-Schönbein G. W. Activated monocytes and granulocytes, capillary nonperfusion, and neovascularization in diabetic retinopathy //The American journal of pathology. - 1991. - Т. 139. - №. 1. -С. 81.

143. Sebestjen M. et al. Fibrinolytic parameters and insulin resistance in young survivors of myocardial infarction with heterozygous familial hypercholesterolemia. - 2001.

144. Sechi L. A., Melis A., Tedde R. Insulin hypersecretion: a distinctive feature between essential and secondary hypertension //Metabolism. - 1992. - T. 41. -№. 11. - C. 1261-1266.

145. Sena C. M., Pereira A. M., Sei?a R. Endothelial dysfunction—a major mediator of diabetic vascular disease //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2013. - T. 1832. - №. 12. - C. 2216-2231.

146. Sheu M. L. et al. High glucose induces human endothelial cell apoptosis through a phosphoinositide 3-kinase-regulated cyclooxygenase-2 pathway //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2005. - T. 25. - №. 3. -C. 539-545.

147. Shore A. C. Capillaroscopy and the measurement of capillary pressure //British journal of clinical pharmacology. - 2000. - T. 50. - №. 6. - C. 501513.

148. Sima A. A. F., Kamiya H., Li Z. G. Insulin, C-peptide, hyperglycemia, and central nervous system complications in diabetes //European journal of pharmacology. - 2004. - T. 490. - №. 1. - C. 187-197.

149. Sowers J. R., Epstein M., Frohlich E. D. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease //Hypertension. - 2001. - T. 37. - №. 4. - C. 10531059.

150. Sowers JR. Insulin resistance and hypertension // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2004 - T. 286 - C. H1597-H1602

151. Stehouwer C. D. A., Henry R. M. A., Ferreira I. Arterial stiffness in diabetes and the metabolic syndrome: a pathway to cardiovascular disease //Diabetologia. - 2008. - T. 51. - №. 4. - C. 527.

152. Steinberg H., Baron A. Vascular function, insulin resistance and fatty acids //Diabetologia. - 2002. - T. 45. - №. 5. - C. 623-634.

153. Steinberg H. O. et al. Type II diabetes abrogates sex differences in endothelial function in premenopausal women //Circulation. - 2000. - T. 101. - №. 17. - C. 2040-2046.

154. Stewart K. J. Exercise training and the cardiovascular consequences of type 2 diabetes and hypertension: plausible mechanisms for improving cardiovascular health //Jama. - 2002. - T. 288. - №. 13. - C. 1622-1631.

155. Stirban A. Microvascular dysfunction in the context of diabetic neuropathy //Current diabetes reports. - 2014. - T. 14. - №. 11. - C. 541.

156. Strijdom H., Chamane N., Lochner A. Nitric oxide in the cardiovascular system: a simple molecule with complex actions //Cardiovascular journal of Africa. - 2009. - T. 20. - №. 5. - C. 303-310.

157. Stuard S. et al. Five-year treatment of chronic venous insufficiency with O-(P-hydroxyethyl)-rutosides: Safety aspects //International Journal of Angiology. - 2008. - T. 17. - №. 03. - C. 143-148.

158. Suchkova (Makeeva) O., Zezyulya S. Abstract PCC312 Assessment of correlation of microcirculation parameters and secretion of c-peptide in diabetic patients// IUPS 2013 programmebook. - 2013 - C. 125

159. Sudic D. et al. High glucose levels enhance platelet activation: involvement of multiple mechanisms //British journal of haematology. - 2006. - T. 133. -№. 3. - C. 315-322.

160. Summers S. A. Ceramides in insulin resistance and lipotoxicity //Progress in lipid research. - 2006. - T. 45. - №. 1. - C. 42-72.

161. Taubert D. et al. Acute effects of glucose and insulin on vascular endothelium //Diabetologia. - 2004. - T. 47. - №. 12. - C. 2059-2071.

162. Title L. M. et al. Oral glucose loading acutely attenuates endothelium-dependent vasodilation in healthy adults without diabetes: an effect prevented by vitamins C and E //Journal of the American College of Cardiology. - 2000.

- T. 36. - №. 7. - C. 2185-2191.

163. Tooke J. E. et al. Skin microvascular blood flow control in long duration diabetics with and without complications //Diabetes research (Edinburgh, Scotland). - 1987. - T. 5. - №. 4. - C. 189-192.

164. Vecchione C. et al. Impaired insulin-like growth factor I vasorelaxant effects in hypertension //Hypertension. - 2001. - T. 37. - №. 6. - C. 14801485.

165. Vincent A. M. et al. Short-term hyperglycemia produces oxidative damage and apoptosis in neurons //The FASEB Journal. - 2005. - T. 19. - №. 6. - C. 638-640.

166. Virdis A, Ghiadoni L, Taddei S. Human endothelial dysfunction: EDCFs.// Pflugers Arch. - 2010 - T. 459 - C. 1015-1023

167. Wald H. et al. Renal tubular Na (+)-K (+)-ATPase in diabetes mellitus: relationship to metabolic abnormality //American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism. - 1993. - T. 265. - №. 1. - C. E96-E101.

168. Warram J. H. et al. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents //Annals of internal medicine. - 1990. - T. 113. - №. 12. - C. 909-915.

169. Wiernsperger N. F., Bouskela E. Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication //Diabetes & metabolism. - 2003. - T. 29. - №. 4. - C. 6S77-6S87.

170. Wiernsperger N. F. Oxidative stress as a therapeutic target in diabetes: revisiting the controversy //Diabetes & metabolism. - 2003. - T. 29. - №. 6. -C. 579-585.

171. Winer N., Safar M. E., Frohlich E. D. (ed.). Atherosclerosis, large arteries and cardiovascular risk. - Karger, 2007.

172. Woo K. S. et al. Effects of diet and exercise on obesity-related vascular dysfunction in children //Circulation. - 2004. - T. 109. - №. 16. - C. 19811986.

173. Yong M. E., Radda G. K., Leighton B. Nitric oxide stimulates glucose transport and metabolism in rat skeletal muscle in vitro //Biochemical Journal.

- 1997. - T. 322. - №. 1. - C. 223-228.

174. Yusuf S. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients //The New England journal of medicine. - 2000. - T. 342. - №. 3. - C. 145-153.

175. Zhang L. Y. et al. Risk of developing retinopathy in Diabetes Control and Complications Trial type 1 diabetic patients with good or poor metabolic control //Diabetes care. - 2001. - T. 24. - №. 7. - C. 1275-1279.