Рак молочной железы у больных молодого возраста: прогноз, особенности адъювантной гормонотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Кравченко, Дмитрий Николаевич

• Кравченко, Дмитрий Николаевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кравченко, Дмитрий Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА. ОСОБЕННОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ. СОВРЕМЕННО СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология

1.2. Прогноз рака молочной железы у больных молодого возраста

1.3. Генетические особенности рака молочной железы в группе молодых больных

1.4. Морфологические и иммуногистохимические особенности рака молочной железы у больных молодого возраста

1.5. Особенности лечебных подходов при раке молочной железы в группе молодых больных

1.6. Роль гормонотерапии в комплексном лечении рака молочной железы

1.7. Влияние овариальной супрессии (аблации) на прогноз у молодых больных раком молочной железы

1.8. Влияние аменореи, индуцированной адъювантной химиотерапией, на прогноз у молодых больных раком молочной железы

1.9. Поиск оптимальных и достоверных маркеров наступления аменореи в практике онколога

1.10. Современные представления о полноте адъювантной гормонотерапии

у молодых больных на примере международных исследований

1.11. Овариопротекторная роль агонистов гонадотропин-рилизинг гормона

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общие методы исследования

2.3. Статистические методы исследования

2.4. Характеристика больных раком молочной железы моложе 40 лет (исследуемая группа)

2.5. Характеристика больных раком молочной железы старше 40 лет (контрольная группа)

2.6. Характеристика исследуемой и контрольной групп в сравнении

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА

3.1. Течение заболевания и характер прогрессирования в исследуемой и контрольной группах

3.2. Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой и контрольной группах

3.3. Общая выживаемость больных в исследуемой и контрольной группах

3.4. Влияние вида хирургического вмешательства на прогноз заболевания в

исследуемой и контрольной группах

3.5. Прогноз рака молочной железы с учетом экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и прогестерона) и возраста

3.6. Оценка экспрессии генов, кодирующих прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, для подтверждения негативных результатов ИГХ

3.7. Различия в прогнозе в зависимости от биологического фенотипа в исследуемой группе

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ГОРМОНОТЕРАПИИ

4.1. Течение заболевания и прогноз в зависимости от факта выключения функции яичников

4.2. Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных в исследуемой группе в зависимости от выключения функции яичников

4.3. Негативные прогностические факторы и их влияние на прогноз

4.4. Течение заболевания и прогноз в зависимости от вида выключения функции яичников

4.5. Показатели общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от вида выключения функции яичников

4.6. Общая и безрецидивная выживаемость молодых больных в зависимости от восстановления менструальной функции

4.7. Общая и безрецидивная выживаемость больных в зависимости от варианта гормонотерапии

Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ НА ОВАРИАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ

5.1. Влияние полихимиотерапии на овариальный статус у больных в возрасте до 40 лет

5.2. Оценка состояния овариального резерва после гонадотоксичного лечения. Современные методы изучения

5.3. Оценка эффективности агонистов гонадотропин-рилизинг гормона с целью уменьшения гонадотоксичности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рак молочной железы у больных молодого возраста: прогноз, особенности адъювантной гормонотерапии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения, причем в последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости РМЖ [1].

«Тенденция к омоложению» РМЖ стала заметна в последние 20 лет, когда фактору молодого возраста и связанным с ним особенностям заболевания, онкологи стали уделять пристальное внимание [9; 10; 11].

Рак молочной железы является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью у женщин репродуктивного возраста [12]. В современной литературе под «молодым возрастом» понимают возраст до 45 лет [15].

Определенные факторы риска, клинические исходы, опухолевая биология подвигли ряд авторов выделить отдельную категорию больных молодых женщин в возрасте до 35 лет, составляющую, так называемую, группу «очень молодых» (very young women) [16]. Заболеваемость в группе «очень молодых» до 35 лет составляет 2,6-7,5% [17].

Несмотря на современные методы диагностики и комплексного лечения, применяемые в группе молодых пациенток, прогноз заболевания в этой возрастной группе хуже [20]. Худший прогноз, по мнению ряда авторов, объясняется двумя следующими основными факторами: в такой возрастной группе чаще встречаются неблагоприятные морфологические черты опухоли, определяется большая распространенность заболевания на момент диагностики, особенности биологии и уникальные «генетические черты» [27]. При оценке прогноза заболевания большинство ученых подчеркивают более низкие показатели выживаемости у пациенток до 40 лет, в сравнении с пациентками после 40-50 лет [27].

Поиски наиболее оптимального варианта адъювантной терапии у больных РМЖ молодого возраста насчитывают не одно десятилетие [62]. Несмотря на

успехи современного адъювантного лечения, модификацию хирургических подходов, применения «таргетных» лучевых методик, направленного подбора препаратов с учетом генетических особенностей пациентки, исходы заболевания в этой возрастной группе продолжают оставаться неудовлетворительными. В этой связи в последние годы пристальное внимание уделяется связи репродуктивного потенциала больной с последующими результатами лечения. На адекватную лечебную тактику с учетом гормональных особенностей пациентки, ее менструального статуса на момент проведения терапии, нацелено на сегодняшний момент большинство современных исследований [113; 114; 1164 117]. В этой связи изучению аспектов своевременного и правильно подобранного эндокринного лечения в группе молодых больных уделяется пристальное внимание. Подобный интерес обусловлен и тем обстоятельством, что до сих пор нет единого мнения о последовательности и «полноте» проведения гормонотерапии в группе молодых пациенток. Нет четкого понимания, какие репродуктивные факторы, в какой мере могут быть оценены и учтены при проведении такого лечения. Не подобраны маркеры, позволяющие достоверно выделить группу пременопаузальных больных, которым показан или же нет, тот или иной вариант эндокринной терапии.

На сегодняшний день, положительный эффект овариальной супрессии показан отнюдь не во всех исследованиях. В ряде исследований - при использовании агонистов ГнРГ с химиотерапией или тамоксифеном выживаемость не улучшалась [84; 85]. С другой стороны, существует «доминантное» мнение о необходимости овариальной супрессии в группе молодых пациенток [86; 87; 88]. При этом возрастные рамки ее проведения не определены.

Улучшение выживаемости при наступлении аменореи после проведенной химиотерапии несомненен, однако нет определенных критериев и выделенных групп пациенток, где подобный вариант медикаментозной супрессии был бы достаточен.

«Очень молодые» пациентки (до 35 лет) с рецепторо-позитивным РМЖ, как правило, сохраняют менструальную функцию и после проведенной химиотерапии. Таким образом, правильная тактика и «полнота» эндокринной терапии в дополнение к химиотерапии крайне необходима именно в этой группе пациенток [92].

Современные тенденции к позднему деторождению, и одновременное «омоложение» РМЖ, а также проведенное гонадотоксичное лечение, лишают возможности иметь детей в будущем ряд пациенток в возрасте до 40 лет. Особенно это касается группы молодых больных, которым показана длительная (до 10 лет) гормонотерапия. Продемонстрированная в ряде исследований и мета-анализах (Azim 2012; Lambertmi M., 2017), безопасность последующей беременности у больных даже в случае рецепторопозитивного РМЖ, позволяют молодым пациенткам после лечения и гормонотерапии иметь детей [28; 132]. В этой связи большой интерес представляет изучение возможностей современных методов овариальной супрессии с целью сохранения репродуктивной функции больных. Острота проблемы диктует необходимость дальнейшего изучения оптимальных вариантов лечения с учетом последующей детородной функцией.

Все вышеперечисленные проблемы и нерешенные вопросы будут рассмотрены в представленной диссертационной работе.

Цель исследования

Цель диссертационного исследования - определить наиболее эффективные варианты адъювантной эндокринной терапии больных раком молочной железы молодого возраста с учетом клинических, биологических особенностей опухоли и менструального статуса с целью улучшения прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-морфологические особенности РМЖ у больных молодо-го возраста.

2. Оценить показатели выживаемости больных РМЖ в различных возрастных группах в сравнении.

3. Выявить наиболее значимые факторы прогноза в группе молодых пациенток.

4. Выявить частоту наступления индуцированной аменореи при адъювант-ном лечении РМЖ в зависимости от используемого режима химиотерапии и возраста больной.

5. Выявить наиболее значимые биологические и клинические маркеры для оценки наступления индуцированной менопаузы у больных, получавших адъювантную химиотерапию.

6. Определить необходимость и последовательность применения овариаль-ной супрессии у больных в пре- и перименопаузе после проведенной адъювантной химиотерапии с оценкой эффективности лечения.

7. Изучить эффективность использования метода фармакопротекции с целью сохранения репродуктивной функции у молодых больных.

8. Разработать алгоритм ведения больных РМЖ при планировании гормонотерапии с учетом особенностей молодого возраста.

Методология и методы диссертационного исследования

Исследование является ретроспективным, нерандомизированным, основанным на изучении 341 архивных материалов (историй болезни) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России с 1998 по 2016 гг. Время наблюдения за всеми больными составило от 9 до 171 месяцев (в среднем 73,6 месяца). Для решения задач исследования сформирована статистическая база данных, которая включает пациенток с верифицированным раком молочной железы (РМЖ). Были определены две группы пациенток, одна из которых обозначена как «исследуемая» и представлена наблюдениями за 163 больными в возрасте от 21 до 40 лет. Вторая группа - «контрольная» - состоит из 178 больных старше 40 лет.

Анализируемые клинические характеристики в исследовании: возраст на момент манифестации заболевания, стадия, вариант проведенного комплексного или комбинированного лечения, вид локального лечения, вариант адъювантной

системной и гормональной терапии. Анализируемые морфологические, биохимические и иммуногистохимические характеристики: гистологический тип опухоли, степень злокачественности, а также рецепторный статус опухоли (РЭ, РП), наличие экспрессии гена HER2/neu, индекс пролиферативной активности Ki67 и степень злокачественности, на основании которых определялся биологический подтип РМЖ.

Для статистической обработки данных была использована статистическая программа Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). При учете выживаемости учитывалась факт смерти пациентки от основного заболевания. Общая выживаемость определялась с учетом даты начала лечения до возникновения «события» - смерти пациентки. Безрецидивная выживаемость определялась с учетом даты постановки диагноза и возникновением первого рецидива и/или метастаза.

В работе были применены следующие методы обработки данных: Каплан -Майера, критерий %2 для таблиц по типу «2*2» (сравнение распространенности параметров в изучаемых группах), регрессионный анализ Кокса. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Научная новизна

Определены наиболее эффективные варианты адъювантного эндокринного лечения молочной железы в группе больных молодого возраста в зависимости от менструального статуса, длительности и стойкости наступившей аменореи.

Подобраны оптимальные варианты адъювантной гормонотерапии у молодых пациенток с учетом выделения групп риска прогрессирования заболевания.

Оценена значимость маркеров иммуногистохимической панели для прогноза заболевания в группе больных РМЖ молодого возраста с планируемой гормонотерапией.

Разработаны показания к использованию половых гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиола, антимюллерового гормона) как маркеров оценки овариального

резерва у молодых больных РМЖ для определения алгоритма варианта адъювантной гормонотерапии с учетом сохраненения фертильности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные проведенного исследования планируется использовать в практической деятельности клинических отделений учреждений здравоохранения, а также в научных дисциплинах медицинских ВУЗов с целью разработки современного подхода к проблеме адъювантного лечения рака молочной железы у пациенток молодого возраста.

Положения, выносимые на защиту

1. При раке молочной железы у молодых женщин чаще встречается: III стадия при постановке диагноза; мультицентричность опухоли; II-III степень злокачественности; наличие мутаций гена BRCA1.

2. Показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных молодого возраста ниже по сравнению с более старшими пациентками.

3. Факторами, ухудшающими прогноз заболевания в группе молодых больных, являются наличие метастатических лимфатических узлов; отрицательный рецепторный статус; отсутствие овариальной супрессии (проявляется в отдаленные сроки наблюдения); восстановление менструальной функции после адъювантного лечения (проявляется в отдаленные сроки наблюдения).

4. Применение современных схем химиотерапии приводит к аменорее в 38% случаев, а восстановление менструальной функции снижает показатели выживаемости на сроке 5 лет.

5. Наиболее эффективным вариантом гормонотерапии у молодых пациенток, повышающим показатели выживаемости как в ближайшем, так и отдаленном периоде является применение тамоксифена на фоне длительной овариальной супрессии. Вариант хирургической кастрации рассматривается как альтернативный.

6. Вариант овариальной супрессии в совокупности с адъювантной гормонотерапией зависит от принадлежности пациентки к той или иной группе риска «возврата болезни и прогрессирования».

7. Мониторинг динамики развития аменореи у больных молодого возраста рекомендовано проводить в течение всего периода гормонотерапии с использованием маркеров овариального резерва.

8. Использование метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) у пациенток молодого возраста позволяет уточнить состояние рецепторного статуса для определения показаний к гормонотерапии.

9. Метод фармакопротекции с использованием аГнРГ для сохранения фертильности, наряду с методами вспомогательных репродуктивных технологий, может быть предложен молодым пациенткам, планирующим последующую беременность, при наличии сохранного овариального резерва и благоприятного онкологического прогноза.

Степень достоверности и апробация результатов

Представленная когорта больных является репрезентативной, период наблюдения за больными выбран адекватно, проведен детальный анализ исходов лечения, использованы математические методы статистической обработки данных. Указанная совокупность аспектов исследования свидетельствует о достоверности полученных результатов.

Описанные в работе положения и выводы базируются на обработке ретроспективного материала с применением набора современных статистических методов, соответствующим поставленным задачам.

Диссертация апробирована и рекомендована к защите 16 июня 2017 года на совместной научной конференции отделения радиохирургии, отделения хирургического № 2 (диагностики опухолей), отделения хирургического № 12 (реконструктивной пластической онкохирургии), отделения хирургического № 5 (опухолей молочной железы), отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения амбулаторной химиотерапии (дневной стационар), отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения

злокачественных опухолей ФГБУ «НМИЦ Онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России и кафедры онкологии лечебного факультет ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, кафедры онкологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

Глава 1. РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА. ОСОБЕННОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология

Рак молочной железы (РМЖ) на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием [1] среди женского населения, причем в последние годы отмечается неуклонный рост заболеваемости [2]. За последние 20 лет заболеваемость РМЖ в России выросла на 64% [3]. Распространенность РМЖ в Российской Федерации с 2005 по 2015 годы выросла в 1,43 раза - с 297 до 426,4 больных на 100 000 населения [4]. В 2009 г. в России зарегистрированы 54 315 новых больных РМЖ, по сравнению с 2004 г. прирост составил 10,3%, а в 2010 -занял первое место [5]. В структуре онкологической заболеваемости женского населения России эта патология занимает 1-е ранговое место в возрастной группе 40-85 лет и 2-е - в возрастной группе 15-39 лет (после рака шейки матки). Максимальная доля РМЖ приходится на возрастную группу 40-54 года (29,2%) [6]. Встречаемость рака молочной железы (РМЖ) увеличивается с возрастом [7, 8]. Но при этом, «тенденция к омоложению» РМЖ стала заметна в последние 20 лет, когда фактору молодого возраста и связанным с ним особенностям заболевания, онкологи стали уделять пристальное внимание [9; 10; 11].

Рак молочной железы является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью у женщин репродуктивного возраста [12]. Так, по данным Samphao S. (2009) в США 5,5% РМЖ диагностируют у женщин моложе 40 лет [13]. Однако распространенность его и в странах Азии по мнению Hai-long Chen с соавт. (2016) - в частности, в Китае - также возрастает. Эти обстоятельства обуславливают проведение в последние 5-6 лет большого количество научных исследований, по изучению этого заболевания у молодых женщин [10-16].

В современной литературе под «молодым возрастом» понимают возраст до 40-45 лет [15]. Примерно у 7% женщин данная патология диагностируется в возрасте до 40 лет [16].

Определенные факторы риска заболевания, опухолевая биология, клинические исходы, подвигли ряд авторов выделить отдельную категорию больных молодых женщин в возрасте до 35 лет, составляющую, так называемую, группу «очень молодых» (very young women) [16; 59]. Заболеваемость в группе «очень молодых» до 35 лет составляет 2,6-7,5% [17].

Интересен тот факт, что заболеваемость РМЖ у женщин молодого возраста зависит от расы [18]. В возрасте до 35 лет РМЖ чаще встречается у женщин европеоидной расы, чем у африканок, в то время как у «афроамериканок» РМЖ в молодом возрасте встречается в 2 раза чаще [19]. В этой группе чаще встречаются гормоно-отрицательные опухоли и, соответственно чаще - тройной-негативный фенотип - по сравнению с европеоидными женщинами.

1.2. Прогноз рака молочной железы у больных молодого возраста

Основные работы, как клинические, так и генетические, по оценке прогноза заболевания относятся к периоду 2005-2012 годов, когда возник особый интерес к «молодой группе». В этой связи мы приводим все наиболее значимые исследовательские работы этого периода.

Несмотря на современные методы диагностики и комплексного лечения, применяемые в группе молодых пациенток, показатели выживаемости в этой возрастной группе неудовлетворительные [20; 21; 22].

Общая выживаемость у пациенток до 40 лет ниже, чем у женщин 40-50 лет, это согласуется с данными исследования, в ходе которого выяснилось, что риск рецидива снижается на 4% за каждый прожитый год [15].

Это объясняется двумя основными факторами: в такой возрастной группе чаще встречаются неблагоприятные морфологические черты опухоли [23; 24], рассматриваемые нами ниже, но даже при наличии благоприятных черт заболевания, таких как - «гормоночувствительность» - у таких пациенток риск рецидивирования все равно повышен по сравнению с более старшей возрастной группой [25].

В случае рецепторо-позитивных опухолей, 5-летняя общая выживаемость женщин до 35 лет («очень молодых») составляет 81,5%, а женщин более старшего возраста 35-50 лет - 89,4% [26]. Интересные данные получены в исследовании международной группы IBCSG, 2011 [15] Авторы пришли к выводу, что в группе женщин до 35 лет, частота рецидивирования и смерти была выше, чем в группе более старших пременопаузальных рецепторо-негативных пациенток. У первых -10-летняя выживаемость составила 35%, у вторых, - 47%. Таким образом, у пациенток с рецепторо-негативными опухолями факт молодого возраста не приводил к ухудшению прогноза.

Показательны данные 2008 года из исследования Anders C.: при изучении биологических и генетических особенностей 411 больных РМЖ в зависимости от возраста было выявлено, что показатели выживаемости ниже у больных моложе 40 лет. Различия становятся значимыми через 12 мес. наблюдения, а на 60-м мес. наблюдения показатели выживаемости составили 48% у больных моложе 40 лет и 67% у более старших пациенток. У больных этой группы также снижена экспрессия эстрогеновых рецепторов (но чаще - гиперэкспрессия онкогена HER2/neu), чаще поражаются аксиллярные лимфатические узлы [27].

Интересными представляются данные Azim H. (2012) [28], которые показали достоверное снижение показателей прогноза у больных молодого возраста в зависимости от биологического подтипа. Пациентки с фенотипами «люминальный А» и «люминальный В» имели четкую связь худшего прогноза с возрастом менее 40 лет: в случае фенотипа «люминальный А» различие появляется на 36-м мес. наблюдения, показатели общей выживаемости равны 79% у больных моложе 40 лет и 94% у более старших; на 60-м мес. наблюдения получена 71%-я выживаемость у больных моложе 40 лет и 82% - у более старших.

В случае фенотипа «люминальный В» различие появляется на 15-м мес. наблюдения, показатели выживаемости равны 78% у больных моложе 40 лет и 91% у более старших; на 60-м мес. наблюдения получено 53% и 62% выживаемости соответственно. В то же время различия в выживаемости

нивелировались и возраст не влиял на прогноз в группе с «HER2-позитивным» и «тройным негативным» фенотипами [28].

Особенностям прогноза заболевания в молодой группе пациенток уделено внимание и в работе Mathew А. (2005). При исследовании результатов лечения показатели выживаемости ниже у больных РМЖ моложе 40 лет (на 120-м мес. наблюдения показатели общей выживаемости у больных моложе 40 лет составили 36%, у более старших - 44%). Эти «различия в прогнозе» становятся особенно заметны и значимы при учете пораженных лимфатических узлов и стадии. С учетом всех факторов 10-летняя выживаемость у больных моложе 40 лет остается более низкой и составляет 25%, у более старших - 46% [29].

Сходные данные получены и в исследовании Saghir N. (2006): когорта из 1320 больных была разделена на 3 группы в зависимости от возраста (моложе 35 лет, 35-50 лет и старше 50 лет). Оказалось, что худший прогноз был отмечен у больных моложе 35 лет (показатели выживаемости становятся значимыми с 24-го мес. наблюдения, на 60-м мес. наблюдения показатели выживаемости у больных моложе 35 лет составили 63%, у больных 35-50 лет - 81%, у более старших -80%), несмотря на более выраженную экспрессию гормональных рецепторов, и большее количество курсов адъювантной химиотерапии, а также назначение тамоксифена [30].

Заинтересованность в том числе и китайских ученых в изучении «молодого рака» подвигает их к проведению мета-анализов с привлечением большого числа наблюдений. Так группа исследователей в 2016 году, оценив прогноз заболевания на примере более чем 133 000 случаев РМЖ показала, что РМЖ в молодом возрасте протекает более агрессивно, отмечается снижение показателей выживаемости: различие в показателях становится значимым с 30-го мес. наблюдения, у больных моложе 40 лет 5-летняя выживаемость составила 81%, у более старших - 89% [31].

Таким образом, всё большее число авторов отмечает, что возраст является независимым прогностическим фактором, ухудшающим прогноз [32].

Продолжаются поиски как биологических, так и генетических факторов, присущих исключительно молодым пациенткам.

1.3. Генетические особенности рака молочной железы в группе молодых больных

На сегодняшний день осуществляются попытки определить возможность манифестации заболевания в более молодом возрасте с учетом «специфики возраста» в зависимости от набора биологических характеристик, свойственных именно этой группе больных.

Неоднозначное отношение к уникальной опухолевой биологии в зависимости от возраста приводит к периодическому появлению дебатов как на ведущих международных конференциях, так и в печати. Например, в 2013 г. двумя антагонистами подобного спора стали M. Colleoni (Италия) и C. Anders (США) [33]. Данные Colleoni М. свидетельствуют в пользу специфичных черт опухолевой биологии, проявляющихся в формировании того или иного фенотипа опухоли. В своем же молекулярном исследовании Anders С. обнаружила, что в группах женщин до 45 лет и старше 65 имеется «различная генная специфика». Автором определены различия по 367 генам, присущим только молодой группе. Это привело Anders С. к заключению, что изначально РМЖ у молодых женщин обладает уникальными биологическими характеристиками [11]. Впрочем, дальнейший анализ показал, что это различие в экспрессируемых генах лишь незначительное [33], что несколько разочаровало автора и положило конец дебатам на некоторое время.

Azim H. (2012) в эти же годы также занимается поиском особенностей биологии рака именно в группе молодых пациенток. Так в своем исследовании он показал, что нет значимых различий в генном профиле в зависимости от возраста и, по-видимому, различия более связаны с созреванием незрелых маммарных эпителиальных клеток (люминальных предшественников, маммарных стволовых клеток) и соответствующими регуляторными биохимическими путями (c-kit, RANKL). Также автором было показано, что подавление генов, связанных с апоптозом (FAS, CASP3, BAD), экспрессия генов, вовлеченных в сигнальные

пути регулирования активности факторов риска (POPkl) и мутации таких известных нам генов как BRCA1/2 непосредственно связаны с фактором возраста [28].

Говоря о мутациях генов BRCA1/2, важно отметить, что РМЖ у молодых больных чаще ассоциирован с положительным семейным анамнезом и соответствующими мутациями, чем у женщин старшего возраста [13].

В обзоре 2010 года Gabriel C. также показывает, что диагностирование РМЖ в возрасте до 35 лет диктует проведение тестирования на мутации BRCA1/2, а иногда и ТР53 [34]. Вероятность, что у больной РМЖ моложе 35 лет, будет мутация BRCA1/2, составляет 9,4%, в отличие от 0,2% в общей популяции. При наличии мутаций отмечается тройной-негативный фенотип. В случае мутаций есть 40-50% шанс развития первично-множественных опухолей, также растет и риск рака яичников.

На сегодняшний день установлено, что все большее значение в развитии РМЖ у молодых пациенток приобретает фактор наследственной предрасположенности [9]. По данным Федоровой О.Е. и соавт. (2007), приблизительно в 5% случаев РМЖ возникает на фоне терминальных мутаций генов BRCA1 или BRCA2, причем на долю мутаций BRCA2 приходится только 0,5%. Еще 15-20% РМЖ ассоциировано с полиморфизмами генов, выступающих в роли модификаторов риска [36]. Имеются данные о том, что риск развития РМЖ в течение жизни у женщин с мутациями генов BRCA составляет 87% [37]. По данным отечественных ученых, при оценке возраст-зависимой пенетрантности пик максимальной заболеваемости женщин, наследующих мутации гена BRCA1, отмечен в возрастной период 30-39 лет, тогда как в группе больных носителей мутаций гена BRCA2 повышение заболеваемости наблюдается в возрасте 43 и 54 года [38].

Ряд особенностей генетически обусловленного рака молочной железы (РМЖ) способствовал выделению пациенток с наличием герминальных мутаций генов BRCA1, BRCA2 и других (PTEN, TP53 [39; 40], CHEK2, FANC, NBC1) и отягощенным семейным анамнезом в особую группу высокого риска развития

РМЖ и разработке эффективных профилактических и адекватных лечебных мер [41].

Несколько лет назад начались исследования о влиянии мутаций гена СНЕК2 на заболеваемость РМЖ у больных молодого возраста. СНЕК2 - это опухолевый супрессор, а его продукт - димеризирующийся при фосфорилировании по треонину фермент серин-треониновая киназа (СНК2), которая запускает арест клеточного цикла (не позволяет клетке делиться) при повреждении ДНК [42]. При мутации СНЕК2 по типу делеции (1100delC) начинается бесконтрольный рост клеток. Эта мутация встречается в общей популяции в 1,1% случаев, по сравнению с 5,1% больных с семейным анамнезом РМЖ, в котором отсутствовали мутации BRCA1, 2 [42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кравченко, Дмитрий Николаевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ferlay, J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 / J. Ferlay, H. R. Shin, F. Bray, et al. // Int. J. Cancer. - 2010. - N 127. - P. 28932917.

2. Аксель, Е. М. Статистика злокачественных новообразований женских половых органов / Е. М. Аксель // ОЖРС. - 2009. - № 1-2. - С. 76-80.

3. Портной, С. М. Адъювантная гормонотерапия рака молочной железы длительностью 10 лет: за и против / С. М. Портной, Т. А. Шендрикова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2013. - № 3-4 (50-53).

4. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - URL: http://oncology-association.ru/docs/medstat/ sostoyznie/2015.pdf.

5. Злокачественные новообразования в России в 2010 г. / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М., 2012. - 260 с.

6. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2011 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ. - 2011. -№ 22 (3 прил 1). - С. 57.

7. Бернштейн, Л. И. Онкоэндокринология. Традиции, современность и перспективы / Л. М. Берштейн. - СПб. : Наука, 2004. - 340 с.

8. Катехолэстрогены: образование, свойства и роль в канцерогенезе // Вопросы онкол. - 1997. - № 43 (3). - С. 257-262.

9. Автономов, Д. Е. Клинико-морфологические характеристики и прогноз BRCA-ассоциированного рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста / Д. Е. Автомонов, А. А. Пароконная, Л. Н. Любченко, М. И. Нечушкин, Н. И. Поспехова // ОЖРС. - 2012. - № 1. - C. 20-23.

10. DeSantis, C. Breast cancer statistics / С. DeSantis, R. Siegel, P. Bandi, et al. // CA Cancer J. Clin. - 2011. - N 61. - P. 409-418.

11. Anders, C. K. Breast cancer before age 40 years / C. K. Anders, R. Johnson, J. Litton, et al. // Semin. Oncol. - 2009. - N 36. - P. 237-249.

12. Torino, F. Chemotherapy-induced ovarian toxicity in patients affected by endocrine-responsive early breast cancer / F. Torino, A. Barnabei, L. de Vecchis, et al. // Oncology Hematology. - 2014. - N 89. - P. 27-42.

13. Samphao, S. Diagnosis of breast cancer in women age 40 and younger: delays in diagnosis result from underuse of genetic testing and breast imaging / S. Samphao, A. J. Wheeler, E. Rafferty, et al. // Am. J. Surg. - 2009. - N. 198. - P. 538-543.

14. Hai-long, Chen. He2PLoS One / Hai-long Chen, Mei-qi Zhou, Wei Tian, et al. Effect of Age on Breast Cancer Patient Prognoses: A Population-Based Study Using the SEER 18 Database. - 2016. N 11(10). - E0165409.

15. Francis, A Optimal adjuvant therapy for very young breast cancer patients Prudence / A. Francis // The Breast. - 2011. - N 20. - P. 297-302

16. Freedman, R. A. Management of breast cancer in very young women / R. A. Freedman, A. H. Partridge // Breast. - 2013 Aug. - N. 22. Suppl 2. - S176-179 [doi: 10.1016/j.breast.2013.07.034].

17. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. / М. И. Давыдов, Е. М. Аксель // Вестник РОНЦ. - 2006. -№ 17 (3). - С. 132.

18. Gabriel, A. Breast cancer in young women Courtney / A. Gabriel, M. Susan // Breast Cancer Research. - 2010. - № 12. - С. 2012.

19. Летягин, В. П. Настоящее и будущее антиНег-2-терапии рака молочной железы / В. П. Летягин // ОЖРС. - 2011. - № 2. - С. 41-44.

20. Давыдов, М. И. Практическое руководство по клинической маммологии / М. И. Давыдов, В. П. Летягин. - М., 2004. - С. 5-7.

21. Anders, C. K. Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression / С. К. Anders, D. S. Hsu, G. Broadwater, et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - № 26. - P. 33243330.

22. De la Rochefordiere, A. Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma / А. de la Rochefordiere, B. Asselain, F. Campana, et al. // Lancet. - 1993. -N 341. - P. 1039-43.

23. El Saghir, N. S. Effects of young age at presentation on survival in breast cancer / N. S. El Saghir, M. Seoud, M. K. Khalil, et al. // BMC Cancer. - 2006. - № 6. -P. 194.

24. Bharat, A. Patient and tumor characteristics associated with increased mortality in young women (< or =40 years) with breast cancer / A. Bharat, R. L. Aft, F. Gao, et al. // J. Surg. Oncol. - 2009. - № 100. - P. 248-251.

25. Han, W. Young age: an independent risk factor for disease-free survival in women with operable breast cancer / W. Han, S. W. Kim, I. A. Park, et al. // BMC Cancer. - 2004. - N 4. - P. 82.

26. Gnerlich, J. L. Elevated breast cancer mortality in women younger than age 40 years compared with older women is attributed to poorer survival in early-stage disease / J. L. Gnerlich, A. D. Deshpande, D. B. Jeffe, et al. // J. Am. Col.l Surg. - 2009. - № 208. - P. 341-347.

27. Anders, C. K. Young Age at Diagnosis Correlates With Worse Prognosis and Defines a Subset of Breast Cancers With Shared Patterns of Gene Expression / Carey K. Anders, David S. Hsu, Gloria Broadwater, et al. // J. Clin. Oncol. - № 26. - P. 33243330.

28. Azim Jr., H. A. Elucidating prognosis and biology of breast cancer arising in young women using gene expression profiling / H. A. Azim Jr., S. Michiels, P. L. Bedard, et al. // Clin. Cancer. Res. - 2012. - N 18. - P. 1341-1351.

29. Mathew, A. Do younger women with non-metastatic and noninflammatory breast carcinoma have poor prognosis? / Aleyamma Mathew, Balakrishnan Rajan and Manoj Pandey // World Journal of Surgical Oncology. - 2004. - N 2. - P. 2.

30. El Saghir, N. S. Effects of young age at presentation on survival in breast cancer./ Nagi S. El Saghir, Muhieddine Seoud, Mazen K. Khalil // BMC Cancer. -2006. - N 6. - P. 194.

31. Chen, H. Effects of age on breast cancer patient prognoses: a population-based study using the SEER 18 database / H. Chen, M. Zhou, W. Tian // PloS One. -2016. Oct 31. - N 11 (10).

32. Loibl, S. Outcome after neoadjuvant chemotherapy in young breast cancer patients: a pooled analysis of individual patient data from eight prospectively randomized controlled trials / Sibylle Loibl, Christian Jackisch, Bianca Lederer // Breast. Cancer. Res. Treat. - 2015. - N 152. - P. 377-387.

33. Colleoni, M. Cancer Survivorship and the Young Breast Cancer Patient: Addressing the Important Issues. Debate: The Biology of Breast Cancer in Young Women Is Unique / M. Colleoni, C. Anders // The Oncologist. - 2013. - N 18. - P. e19-e20.

34. Courtney, A. G. Breast cancer in young women / A. Gabriel Courtney, Susan M. Domchek // Breas. Cancer. Res. - 2010. - N 12 (5). - P. 212.

35. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases. Anglian Breast Cancer Study Group // Br. J. Cancer. - 2000. - N 83. - P. 1301-1308.

36. Hoboken, N. J. The practical guide to the genetic family history (2nd ed.) / N. J. Hoboken, R. L. Bennett eds. - Wiley-Blackwell, 2010.

37. Федорова, О. Е. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK 2 у больных органо-специфичным раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция) / О. Е. Федорова, Л. Н. Любченко, Ю. Г. Паяниди // Мол. биол. - 2007. - № 41 (1). - P. 37-42.

38. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственном раке молочной железы // Рак молочной железы / под ред. Н. Е. Кушлинского, С. М. Портного, К. П. Лактионова, Л. Н. Любченко, Р. В. Гарькавцева. - М. : РАМН, 2005. - С. 198-209.

39. Palmero, E. I. Detection of R337H, a germline TP53 mutation predisposing to multiple cancers, in asymptomatic women participating in a breast cancer screening program in Southern Brazil / E. I. Palmero, L. Schuler-Faccini, M. Caleffi, et al. // Cancer. Lett. - 2008. - N 261. - P. 21-25.

40. Gomes, M. C. The R337H mutation in TP53 and breast cancer in Brazil / M. C. Gomes, J. Kotsopoulos, G. L. de Almeida, et al. // Hered. Cancer. Clin. Pract. -2012. - № 10. - P. 3.

41. Figueiredo, J. C. Influence of young age at diagnosis and family history of breast or ovarian cancer on breast cancer outcomes in a population-based cohort study / J. C. Figueiredo, M. Ennis, J. A. Knight, et al. // Breast. Cancer. Res. Treat. - 2007. - N 105. - P. 69-80.

42. Walsh, M. F. Genomic Biomarkers for Breast Cancer Risk / Michael F. Walsh, Katherine L. Nathanson, Fergus J. Couch // Adv. Exp. Med. Biol. - 2016. - N 882. - P. 1-32.

43. Зикиряходжаев, А. Д. Рак молочной железы у женщин молодого возраста : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.14 / Зикиряходжаев Азизжон Дилшодович. - М., 2007. - С.180-181.

44. Гарин, М. Таргетная терапия солидных опухолей / М. Гарин, И. С. Базин // Лекарственная противоопухолевая терапия : альманах. - М., 2010. - С. 16-49.

45. Бесова, Н. С. Выбор адъювантной лекарственной терапии на основе молекулярной классификации рака молочной железы / Н. С. Бесова // ОЖРС. -2012. - № 3-4. - С. 61-72.

46. Arvold, N. D. Age, breast cancer subtype approximation, and local recurrence after breast-conserving therapy / N. D. Arvold, A. G. Taghian, A. Niemierko, et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - N 29. - P. 3885-3891.

47. Badowska-Kozakiewicz, A. M. The role of oestrogen and progesterone receptors in breast cancer - immunohistochemical evaluation of oestrogen and progesterone receptor expression in invasive breast cancer in women / Anna M. Badowska-Kozakiewicz, Janusz Patera, Maria Sobol, Jacek Przybylski // Contemp. Oncol. (Pozn). - 2015. - N. 19 (3). - P. 220-225.

48. Anders, C. K. A Breast carcinomas arising at a young age: unique biology or a surrogate for aggressive intrinsic subtypes? / C. K. Anders, C. Fan, J. S. Parker, et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - N 29. - P. 18-20.

49. Puhalla, S. Hormonal therapy in breast cancer: a model disease for the personalization of cancer care / Shannon Puhalla, Saveri Bhattacharaya, Nancy E. Davidson // Molecular Oncology. - 2012. - N 6. - P. 222-236.

50. Perou, C. M. Molecular portraits of human breast tumors / C. M. Perou, T. Sorlie, M. B. Eisen // Nature. - 2000. - N 406. - P. 747-752.

51. Семиглазов, В. Ф. Адъювантная терапия рака молочной железы, направленная против рецептора Her/2 / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, Г. А Дашян. // Фарматека. - 2010. - № 17. - С. 12-18.

52. Рябчиков, Д. А. Биологические особенности люминального В фенотипа / Д. А. Рябчиков, К. С. Титков, И. К. Воротников // РМЖ. Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4. - С. 15-20.

53. Ohtani, H. Defining lymphocyte-predominant breast cancer by the proportion of lymphocyte-rich stroma and its significance in routine histopathological diagnosis / H. Ohtani, K. Mori-Shiraishi, M. Nakajima // Pathol. Int. - 2015. Dec. - N 65 (12). - P. 644-651 [doi: 10.1111/pin.12355].

54. Семиглазов, В. Ф. Адъювантная гормонотерапия больных раком молочной железы / В. Ф. Семиглазов, А. А. Малодушева, В. Г. Иванов // Маммол. онкогинекол. - 2008. - № 3. - С. 44-50.

55. Buyse, M. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer / M. Buyse, S. Loi, L. van't Veer // Journal of the National Cancer Institute. - N 98. - P. 1183-1192.

56. Высоцкая, И. В. Адъювантная терапия раннего рака молочной железы / И. В. Высоцкая // ОЖРС. - 2012. - № 1. - P. 37-45.

57. Yang, X. R. Differences in risk factors for breast cancer molecular subtypes in a population-based study / X. R. Yang, M. E. Sherman, D. L. Rimm, et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2007. - N 16. - P. 439-443.

58. Пак, Д. Д. Органосохраняющее лечение рака молочной железы / Д. Д. Пак, Е. А. Рассказова. - М., 2012. - С. 191.

59. Cancello, G. Pathological features and survival outcomes of very young patients with early breast cancer: how much is "very young"? / Giuseppe Cancello, Patrick Maisonneuve, Manuelita Mazza // The Breast. - 2013. - N 22. - P. 1046-1051.

60. Assi, H. A. Epidemiology and prognosis of breast cancer in young women / H. A. Assi, K. E. Khoury, H. J. Dbouk // Thorac. Dis. - 2013. - N. 5. - S2-S8.

61. Brennan, M. Breast cancer in young women / M. Brennan, J. French, N. Houssami, et al. // Aust. Fam. Physician. - 2005. - N 34. - P. 851-855.

62. Cardoso, F. The European Society of Breast Cancer Specialists recommendations for the management of young women with breast cancer / F. Cardoso, S. Loibl, O. Pagani et al. // Eur. J. Cancer. - 2012. Dec. - N 48 (18). - P. 3355-3377.

63. Bollet, M. A. Age remains the first prognostic factor for loco-regional breast cancer recurrence in young (40 years) women treated with breast conserving surgery first / M. A. Bollet, B. Sigal-Zafrani, V. Mazeau, et al. // Radiother. Oncol. - 2007. - N 82. - P. 272-280.

64. de Bock, G. H. Isolated loco-regional recurrence of breast cancer is more common in young patients and following breast conserving therapy: long-term results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer studies / G. H. de Bock, J. A. van der Hage, H. Putter, et al. // Eur. J. Cancer. - 2006. - N 42. - P. 351-356.

65. Pilewskie, M. Age and Molecular Subtypes: Impact on Surgical Decisions / M. Pilewskie, T. A. King // Journal of Surgical Oncology. - 2014. - N 110. - P. 8-14.

66. Coulombe, G. IS MASTECTOMY SUPERIOR TO BREAST-CONSERVING TREATMENT FOR YOUNG WOMEN? / G. Coulombe, S. Tyldesley, C. Speers, et al. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. - 2007. - Vol. 67, No. 5. - P. 1282-1290.

67. Lowery, A. J. Locoregional recurrence after breast cancer surgery: A systematic review by receptor phenotype / A. J. Lowery, et al. // Breast. Cancer. Res. Treat. - 2012. - N 133. - P. 831-841.

68. Zumsteg, Z. S. Breast-conserving therapy achieves locoregional outcomes comparable to mastectomy in women with T1-2N0 triple-negative breast cancer / Z. S.

Zumsteg, M. Morrow, B. Arnold, et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2013. - N 20. - P. 34693476.

69. van Laar, C. Local recurrence following breast-conserving treatment in women aged 40 years or younger: Trends in risk and the impact on prognosis in a population-based cohort of 1143 patients / C. van Laar, M. J. C. van der Sangen, P. M. P. Poortmans, et al. // European Journal of Cancer. - 2013. N 49. - P. 30933101.

70. Bao, T. Adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with early breast cancer / Ting Bao, Nancy Davidson // Breast. Cancer. Research. - 2007. - N 9. -P. 115, 256-259.

71. Torrisi, R. Letrozole plus GnRH analogue as preoperative and adjuvant therapy in premenopausal women with ER positive locally advanced breast cancer / R. Torrisi, V. Bagnardi, N. Rotmensz, E. Scorano, M. Iorfida, P.Veronesi // Breast. Cance. Res. Treat. - 2011 [DOI 10.1007/s10549-010-1340-y.

72. Azim Jr, H. A. Challenges in Treating Premenopausal Women with Endocrine-Sensitive Breast Cancer / Hatem A. Azim Jr., Nancy E. Davidson, Kathryn J. Ruddy // ASCO EDUCATIONAL BOOK. - 2016. - P. 23-32.

73. Jankowitz, R. C. Optimal systemic therapy for premenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer / Rachel C. Jankowitz, Kandace P. McGuire, Nancy E. Davidson // The Breast. - 2013. - N 22. - S165-S170.

74. Al-Mubarak, M. Extended Adjuvant Tamoxifen for early breast cancer: a meta-analysis // Mustafa Al-Mubarak, Ariadna Tibau, Arnoud J.Templeton // PLoS One. - 2014. - N 9 (2). - P. 1-9.

75. Gray, R. G. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer / R. G. Gray, D. Rea, D. Handley, et al. // J. Clin Oncol. - 2013. - N 31.

76. Davies, C. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial / C. Davies, H. Pan, J. Godwin, R. Gray // Lancet. - 2012. -N 4. - P. 61963-61961.

77. Sangang, Wu. Role of Goserelin in Combination with Endocrine Therapy for the Treatment of Advanced Breast Cancer in Premenopausal Women Positive for Hormone Receptor: A Retrospective Matched Case-Control Study / Sangang Wu, Qun Li, Yuliang Zhu // Cancer biotherapy and pharmaceuticals. 2013. - N 0. - P. 1-7.

78. Goldhirsch, A. Strategies for subtypesdealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer / A. Goldhirsch, W. C. Wood, A. S. Coates, et al. // Annals of Oncology. - 2011. - N 22. - P. 1736-1747.

79. Smith, I. E. Adjuvant aromatase inhibitors for early breast cancer after chemotherapy-induced amenorrhoea: caution and suggested guidelines / I. .E Smith, M. Dowsett, Y. S. Yap, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - N 24. - P. 24442447.

80. Добровольская, Н. Ю. Возможности адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы (часть 1) / Н. Ю. Добровольская, Э. К. Ввозный, Ю. М. Бычков // ОЖРС. - 2008. - № 3. - С. 54-57.

81. Taylor, C. W. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive breast cancer: an intergroup study / C. W. Taylor, S. Green, W. S. Dalton // Journal of Clinical Oncology. - 1998. - N 16. - P. 994-999.

82. Слетина. С. Ю. Лапароскопические операции на матке и ее придатках у больных раком молочной железы / С. Ю. Слетина, И. Г. Комаров, Д. В. Комов, Т. М. Кочоян, А. В. Волобуев // ОЖРС. - 2008. - № 2. - P. 23-26.

83. Седов, В. М. Осложнения в лапароскопической хирургии и их профилактика / В. М. Седов, В. В. Стрижелецкий. - СПб. : Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2002.

84. Kaufmann, M. A randomised trial of goserelin versus control after adjuvant, risk-adapted chemotherapy in premenopausal patients with primary breast cancer -GABG-IV B-93 / M. Kaufmann, E. Graf, W. Jonat, et al. // Eur. J. Cancer. - 2007. - N 43. - P. 2351-2358.

85. Sverrisdottir, A. Interaction between goserelin and tamoxifen in a prospective randomised clinical trial of adjuvant endocrine therapy in premenopausal breast cancer / A. Sverrisdottir, H. Johansson, U. Johansson, et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. -N 128. - P. 755-763.

86. Juan Zhou. Ovarian Ablation Using Goserelin Improves Survival of Premenopausal Patients with Stage II/III Hormone Receptor-Positive Breast Cancer without Chemotherapy-Induced Amenorrhea / Juan Zhou, San-Gang Wu, Jun-Jie Wang // Cancer Res. Treat. - 2014. - P. 1-9.

87. Cuzick, J. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group / J. Cuzick, L. Ambroisine, N. Davidson, et al. // Lancet. - 2007. - N 69. - P. 1711-1723.

88. Baum, M. Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: results from the ZIPP study / M. Baum, A. Hackshaw, J. Houghton, et al. // Eur. J. Cancer. - 2006. - N 42. - P. 895-904.

89. St. Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer // Annals of Oncology. - 2015.

90. Moore, C. F. Goserelin for Ovarian Protection during Breast-Cancer Adjuvant Chemotherapy Halle / C. F. Moore, Joseph M. Unger, Kelly Anne, Phillips // NEJM. -2015. - N 372 (10). - P. 923-932.

91. De Vos, F. Y. F. L. Menopausal status and adjuvant hormonal therapy for breast cancer patients: A practical guideline / F. Y. F. L. de Vos, H. W. M. van Laarhoven // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2012. - N 84. - P. 252-260.

92. Meng, K. Impact of chemotherapy-induced amenorrhea in breast cancer patients: the evaluation of ovarian function by menstrual history and hormonal levels / K. Meng, W. Tian, M. Zhou // World Journal of Surgical Oncology. - 2011. - N 11. -P. 101, 325-332.

93. Walshe, J. M. Amenorrhea in premenopausal women after adjuvant chemotherapy for breast cancer / J. M. Walshe, N. Denduluri, S. M. Swain // J. Clin. Oncol. - 2006. - N 24. - P. 5769-5779.

94. Arriagada, R. Randomized trial of adjuvant ovarian suppression in 926 premenopausal patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy / R. Arriagada, M. G. Le, M. Spielmann, et al. // Ann. Oncol. - 2005. - N 16. - P. 389396.

95. Киселева, М. В. Вспомогательные репродуктивные технологии в сохранении репродуктивной функции онкологических больных / М. В. Киселева, Е. В. Абакушина, А. Ф. Цыб // ОЖРС. - 2009. - № 1-2. - С. 108-111.

96. Пароконная, А. А. Беременность у женщин, перенесших рак молочной железы // А. А. Пароконная, М. И. Нечушкин, Л. Н. Любченко, Е. Б. Кампова-Полевая // ОЖРС. - 2009. - N 1-2. - P. 67-71.

97. Biglia, N. Breast cancer, fertility preservation and reproduction / N. Biglia, F. A. Peccatori. - 2015. - P. 17.

98. Swain, S. M. Longer therapy, iatrogenic menorrhea, and survival in early breast cancer / S. M. Swain, J. H. Jeong, C. E. Geyer Jr, et al. // New England Journal of Medicine. - 2010. - N 362. - P. 2053-2065.

99. Pagani, O. Prognostic impact of amenorrhoea after adjuvant chemotherapy in premenopausal breast cancer patients with axillary node involvement: results of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Trial VI / O. Pagani, A. O'Neill, M. Castiglione, et al. // Eur. J. Cancer. - 1998. - N 34. - P. 632-640.

100. Боярский, К. Ю. Факторы, определяющие овариальный резерв женщины / К. Ю. Боярский, С. Н. Гайдуков, А. С. Чкуасели // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. 58, вып. 2. - С. 65-71.

101. Stolk, L. Loci at chromosomes 13, 19 and 20 influence age at natural menopause / L. Stolk, G. Zhai, J. B. van Meurs, et al. // Nature Genetics. - 2009. - N 41. - P. 645-647.

102. Zhou, W. The risk of amenorrhea is related to chemotherapy-induced leucopenia in breast cancer patients receiving epirubicin and taxane based

chemotherapy / W. Zhou, Q. Ding, X. Liang, et al. // PLoS One. - 2012. - N 7 (5). -E37249 [doi: 10.1371/journal.pone.0037249].

103. Carmichael, A. R. Obesity and breast cancer: a review of the literature / A. R. Carmichael, T. Bates // Breast. - 2004. - N 13. - P. 85-92.

104. Cleland, W. H. Effects of aging and obesity on aromatase activity of human adipose cells / W. H. Cleland, C. R. Mendelson, E. R. Simpson // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1985. - N 60. - P. 174-177.

105. Васильев, Д. А. Сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе и злокачественные новообразования: степень риска и меры воздействия / Д. А. Васильев, Н. В. Семенова, Л. М. Берштейн // Рос. онкол. журн. - 2008. - № 3. - P. 49-54.

106. Shulman, A. Smoking out the oestrogens / A. Shulman, A. Ellenbogen, R. Maymon, C. Bahary // Human Reproduction. - 1990. - N 5. - P. 231-233.

107. Burger, H. G. Prospectively measured levels of serum follicle-stimulating hormone, estradiol, and the dimeric inhibins during the menopausal transition in a population-based cohort of women / H. G. Burger, E. C. Dudley, J. L. Hopper, et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1999. - N 84. - P. 4025-4030.

108. Anderson, R. A. Pretreatment anti-Mullerian hormone predicts for loss of ovarian function after chemotherapy for early breast cancer / Richard A. Anderson, Mikkel Rosendahl.

109. Пароконная, А. А. Рак молочной железы и программа экстракорпорального оплодотворения / А. А. Пароконная, М. И. Нечушкин, Е. Б. Кампова-Полевая, Д. Н. Любченко // ОЖРС. - 2008. - № 4. - С. 52-56.

110. Fréour, T. Anti-mullerian hormone levels and evolution in women of reproductive age with breast cancer treated with chemotherapy / T. Fréour, P. Barrière, D. Masson // European Journal of Cancer. - 2017. - Vol. 74. - P. 1-8.

111. Dezellus, A. Prospective evaluation of serum anti-Mullerian hormone dynamics in 250 women of reproductive age treated with chemotherapy for breast cancer / A. Dezellus, P. Barriere // Eur. J. Cancer. - 2017. Apr 29. - N 79. - P. 72-80.

112. Regan, M. M. Premenopausal endocrine-responsive early breast cancer: who receives chemotherapy? / M. M. Regan, O. Pagani, B. Walley, et al. // Ann. Oncol. -2008. - N 19. - P. 1231-1241.

113. Pagani, O. Are SOFT and TEXT results practice changing and how? / Olivia Pagani, Meredith M. Regan, Prudence A. Francis // The Breast. - 2016. - N 27. - P. 122-125.

114. Regan, M. M. Absolute Benefit of Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Early Breast Cancer: TEXT and SOFT Trials / Meredith M. Regan, Prudence A. Francis, Olivia Pagani // J. Clin. Oncol. - 2016. - N 34. - P. 2221-2231.

115. Копосов, П. В. Супрессия функции яичников: насколько она необходима у пременопаузальных пациенток, страдающих операбельным гормоночувствительным раком молочной железы? / П. В. Копосов // ОЖРС. -2015. - № 3. - С. 35-42.

116. Phase III trial (POEMS-SWOG S0230) of LHRH analog during chemotherapy to reduce ovarian failure in early-stage breast cancer: An international Intergroup trial of SWOG, IBCSG, ECOG and CALGB // J. Clin. Oncol. - 2014. - N. 32. - 5s (suppl; abstr LBA505).

117. Long-term outcome results of the phase III PROMISE-GIM6 study evaluating the role of LHRH analog (LHRHa) during chemotherapy (CT) as a strategy to reduce ovarian failure in early breast cancer (BC) patients // J. Clin. Oncol. - 2014. -N 32 (suppl 26; abstr 105).

118. Bottomley, A. The cancer patient and quality of life / A. Bottomley // Oncologist. - 2002. - N 7 (2). - P. 120-125.

119. Meirow, D. Toxicity of chemotherapy and radiation on female reproduction / D. Meirow, H. Biederman, R. A. Anderson, W. H. Wallace // Clin. Obstet. Gynecol. -2010 Dec. - N 53 (4). - P. 727-739 [doi: 10.1097/GRF.0b013e3181f96b54].

120. Patrizio, P. Ethical issues surrounding fertility preservation in cancer patients / P. Patrizio, A. L. Caplan // Clin. Obstet. Gynecol. - 2010 Dec. - N 53(4). -P. 717-726 [doi: 10.1097/GRF.0b013e3181f96a70].

121. Levine, J. Infertility in Reproductive - Age Female Cancer Survivors / J. Levine, J. Kelvin, et al. // Cancer. - 2015. - N 121. - P. 1532-1539.

122. Peccatori F. A. Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging, risk assessment, and treatment of different cancer types during pregnancy; obstetric care and fetal follow-up; pregnancy in cancer survivors; and fertility preservation methods in cancer patients / F. A. Peccatori, H. A. Azim, Jr. R. Orecchia, et al. // Ann. Oncol. -2013. - N 24 (Suppl 6). - vi60-vi70; Johnson, R. H. Optimizing Fertility Preservation Practices for Adolescent and Young Adult Cancer Patients / Rebecca H. Johnson, Leah Kroon // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2013. - N 11. - P. 71-77.

123. Beyer, D. A. Emerging gonadotropin-releasing hormone agonists / D. A. Beyer, F. Amari, M. Thill, A. Schultze-Mosgau // Expert Opin. Emerg. Drugs. - 2011 Jun. - N 16 (2). - P. 323-340 [doi: 10.1517/14728214.2010.547472. Epub 2011 Jan 19].

124. McCray, D. K. Fertility in Women of Reproductive Age After Breast Cancer Treatment: Practice Patterns and Outcomes / D. K. McCray, A. B. Simpson // Ann. Surg. Oncol. - 2016. Oct. - N. 23 (10). - P. 3175-3181 [doi: 10.1245/s10434-016-5308-y. Epub 2016 Jun 22].

125. Shien, T. Fertility preservation in breast cancer patients / T. Shien, et al. // Breast Cancer. - 2014. - N. 21. - P. 651-655.

126. Leonard, R. Hormone Levels in the OPTION Trial Show No Ovarian Protection by Goserelin in Adjuvant Chemotherapy for Early Breast Cancer / R. Leonard, D. Adamson, et al. // Cancer Res. - 2010. - N 70 (24 Suppl). - Abstract nr P5-13-07.

127. Peres, J. New Hope for Young Breast Cancer Patients / J. Peres. - Oxford University Press, 2014 [doi:10.1093/jnci/dju308].

128. Del Mastro, L. Gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy-induced premature ovarian failure in cancer women:

systematic review and meta-analysis of randomized trials / L. Del Mastro, M. Ceppi, F. Poggio // Cancer Treat. Rev. - 2014 Jun. - N 40 (5). - P. 675-683 [doi: 10.1016/j.ctrv.2013.12.001. Epub 2013 Dec 8].

129. Munhoz, R. Gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian function preservation in premenopausal women undergoing chemotherapy for early stage breast cancer: a systematic review and meta-analysis / R. Munhoz, A. Pereira, et al. // JAMA Oncol. - 2016. Jan. - N 2 (1). - P. 65-73.

130. Lambertini, M. Viable options for fertility preservation in breast cancer patients: a focus on Latin America / M. Lambertini, O. Goldrat, R. Barragan-Carrillo et al. // Rev. Inves. Clin. - 2017. - N 69. - P. 103-113.

131. Lambertini, M. Ovarian suppression using luteinizing hormone-releasing hormone agonists during chemotherapy to preserve ovarian function and fertility of breast cancer patients: a meta-analysis of randomized studies / M. Lambertini, F. A. Peccatori, H. A. Azim, et al. // Ann. Oncol. - 2015. - N 26 (12). - P. 2408-2419.

132. Lambertini, M. Pooled analysis of five randomized trials investigating temporary ovarian suppression with gonadotropin-releasing hormone analogs during chemotherapy as a strategy to preserve ovarian function and fertility in premenopausal early breast cancer patients / M. Lambertini, H. C. F. Moore, R. C. F. Leonard, et al. -URL: http://www.abstracts2view.com/sabcs/view.php?nu= SABCS17L_1141&terms.

133. Lambertini, M. Reply / M. Lambertini, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - Vol 35. No 7 (March 1). -P. 807-809.

134. URL: http://www.ascopost.com/issues/june-25-2017/pregnancy-after-breast-cancer/.