"Первично-операбельный рак молочной железы:диагностика, клиника, лечение, прогноз" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Мехтиева Нигяр Исмаил гызы

• Мехтиева Нигяр Исмаил гызы
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Мехтиева Нигяр Исмаил гызы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности клинического течения

1.2 Молекулярные типы рака молочной железы

1.3 Диагностика первично-операбельного рака молочной железы

1.4 Лечение первично-операбельного рака молочной железы

1.5 Молекулярно-биологические факторы прогноза

1.6 Молекулярно-генетические исследования: диагностика генов семейства цитохромов

1.7 Определение индивидуальной чувствительности к тамоксифену у пациенток с гормон-позитивным раком молочной железы на основе CYP2D6-генотипирования

1.8 Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика клинического материала

2.2 Методика выполнения реконструктивных операций

2.3 Морфологические методы исследования

2.4 Генетические методы исследования

2.5 Статистический анализ

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

3.1Люминальный тип А рака молочной железы

3.2 Люминальный В, Нег2/пеи - негативный тип рака молочной железы

3.3 Люминальный В, Нег2/пеи - позитивный тип рака молочной железы

3.4 Нелюминальный Нег2/пеи - позитивный тип рака молочной железы

3.5 Тройной негативный тип рака молочной железы

3.6 Резюме

ГЛАВА 4. ДИАГНОСТИКА

4.1 Маммография

4.2 Ультразвуковое исследование молочных желез

4.3 Магнитно-резонансная томография молочных железы

4.4 Инвазивные методы исследования

4.5 Резюме

ГЛАВА 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА

5.1 Статус регионарных лимфатических узлов

5.2 Опухоль инфильтрирующие лимфоциты

3.3 Ангиолимфатическая и периневральная инвазия

5.4 Края резекции

5.5 Некроз в опухоли

5.6 Микрокальцинаты

5.7 Рак in situ

5.8 Доброкачественные фоновые изменения ткани железы

5.9 Гистологическое строение опухоли

5.10 Иммуногистохимическое строение опухоли

5.11 Резюме

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ CYP2D6 И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

6.1 Оценка отдаленных результатов

6.2 Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГТ - адъювантная гормонотерапия

АПХТ - адъювантная полихимиотерапия

АТТ - адъювантная таргетная терапия

БРВ - безрецидивная выживаемость

БСЛУ - биопсия сторожевого лимфатического узла

ГТ - гормональная терапия

ДИ - достоверный интервал

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИА - ингибиторы ароматазы

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия

КТ - компьютерная томография

ЛС - лекарственные средства

ЛТ - лучевая терапия

ЛУ - лимфатический узел

МЖ - молочная железа

ММГ - маммография

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСГ - маммосцинтиграфия

НАПХТ - адъювантная полихимиотерапия

НЛР - нежелательные лекарственные реакции

ОВ - общая выживаемость

ОП - операция

ОР - относительный риск

ОСО - органосохраняющая операция

ОФЭКТ-КТ - однофототонная эмиссионная компьютерная томография совмещенная с компьютерной томографией

РП - рецепторы прогестеронов РР - радикальная резекция

ПОР - прогностичность отрицательного результата ППР - прогностичность положительного результата ПХТ - полихимиотерапия ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией

РДВ - раздельное диагностическое выскабливание

РМЖ - рак молочной железы

РМЭ - радикальная мастэктомия

РФП - радиофармпрепарат

РЭ - рецепторы эстрогенов

САК - сосково-ареолярный комплекс

СГ - сцинтиграфия

СЛУ - сторожевой лимфатический узел

СОД - суммарная очаговая доза

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

ТДЛ - торакодорзальный лоскут

ТТ - таргетная терапия

УЗИ - ультразвуковое исследование

BSGI - Breast specific gamma imaging (специализированная гамма-визуализация молочной железы)

IPRAS - International confederation for plastic, reconstructive and aesthetic surgery (международная конфедерация пластической, реконструктивной и эстетической хирургии)

pCR - pathological complete response (полный патоморфологический ответ) TILs - timor infiltrating lymphocytes (опухоль инфильтрирующие лимфоциты) TRAM - лоскут - transverse rectus abdominis myocutaneous (поперечный кожно-мышечный лоскут на основе прямой мышцы живота)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Первично-операбельный рак молочной железы:диагностика, клиника, лечение, прогноз"»

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает I место в структуре заболеваемости и смертности женщин развитых экономических стран. Ежегодно в мире выявляется не менее 1,3 млн. новых случаев РМЖ [28].

Первично-операбельный рак характеризуют в зависимости от стадии заболевания по системе ТММ: к нему относят РМЖ 1-11В стадии при Т1-2, К0-1 и при отсутствии отдаленных метастазов - М0. Данное определение позволяет на дооперационном этапе спланировать объем хирургического и комплексного лечения с учетом современных подходов к проблеме РМЖ, однако оно основано лишь на клинико-патологической классификации без учета внутреннего деления РМЖ на подтипы и подгруппы.

В 2000 г. предложена молекулярно-генетическая классификация РМЖ, которая положена в основу назначения рациональной тактики лечения [52].

В ряде исследований продемонстрировано, что различные молекулярные подтипы РМЖ отличаются по клиническому течению, локализации и частоте возникновения рецидивов и метастазов, характером метастатического распространения и выживаемостью после рецидива [150].

В настоящее время в арсенале клиницистов имеется огромное количество биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе первично-операбельного РМЖ и выборе адъювантной терапии.

Ряд рандомизированных клинических исследований и мета-анализов показали высокую ценность индекса пролиферативной активности (Кь67) в качестве прогностического биомаркера. Доказано, что высокий уровень экспрессии Кь67 коррелирует со снижением выживаемости больных [43, 208].

Несмотря на то, что прогноз при первично-операбельном РМЖ благоприятный, в случаях высокой степени злокачественности или гиперэкспрессии Нег2/пеи (3+) показатели выживаемости снижаются до 70-75% [15, 235].

Инвазия лимфатических сосудов вокруг опухоли достоверно коррелирует с размерами первичного очага, гистологической злокачественностью РМЖ, поражением подмышечных лимфатических узлов и экспрессией рецепторов гормонов [149].

Тем не менее, большинство молекулярных маркеров пока еще прочно не вошли в рутинную практику. Среди них несколько клеточных путей, включенных в рост и распространение опухоли: p53, RB, PI3K/Akt/mTOR и Ras/MAPK [31,97,173].

Иммунное микроокружение опухоли, включая лимфоидную инфильтрацию опухоли (TILs), привлекает значительный исследовательский интерес. Показано, что наличие высокого уровня лимфоидной инфильтрации опухоли (TILs) взаимосвязано с более благоприятным прогнозом у больных с ранними стадиями РМЖ (тройной негативный и Нег2/пеи-позитивный типы) [121, 176, 242].

Полученные данные позволяют по-новому оценить прогностическую значимость исследованных биомаркеров и разработать схему лечения с учетом молекулярно-биологических особенностей опухолей данной группы.

Несмотря на то, что инструментальные методы исследования, преимущественно применяемые при диагностике РМЖ (маммография, ультразвуковое исследование (УЗИ) молочной железы и зон регионарного метастазирования, МРТ молочных желез, тонкоигольная биопсию с гистологическим исследованием полученных образцов ткани) хорошо изучены и нашли широкое применение в практике [11], остается ряд вопросов, требующих дальнейшего изучения. РМЖ не имеет абсолютно патогномоничных ультразвуковых признаков [21], не всегда можно дать верное заключение о наличии или отсутствии метастатических изменений лимфоузлов, дифференцировать злокачественные и воспалительные процессы, выявить признаки инвазии [4]. Маммография оказалась малоэффективной в группе молодых женщин с отягощенным семейным анамнезом (семейный рак) и носителей мутаций генов BRCA1 и BRCA2 [29]. В подавляющем большинстве случаев члены экспертной группы 13-й Международной конференции по РМЖ St. Gallen (2016) посчитали, что МРТ не должна быть рутинным методом для

диагностики впервые выявляемого РМЖ [141].

Таким образом, до конца не определена клинически обоснованная комбинация лучевых методов диагностики РМЖ с учетом возрастных, конституциональных особенностей пациенток и молекулярно-биологических подтипов опухоли.

Частота диагностики рака при прицельной тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) под ультразвуковым контролем в образованиях молочной железы составляет 95%. Основными факторами, снижающими эффективность цитологического метода исследования, являются получение неинформативного материала и трудности проведения дифференциальной цитоморфологической диагностики [84].

На сегодняшний день существует великое множество методик хирургического лечения - от малоинвазивных до радикальных, вариабельных по количеству этапов, наличия и объема реконструктивных приемов. Однако, в настоящее время не существует сложившейся концепции, определяющий достаточный объем органосохраняющей операции (ОСО), позволяющей предотвратить развитие местного рецидива.

Картина рецидивирования РМЖ в последние годы существенно не изменилась, однако отмечается статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости. Наблюдается улучшение результатов лечения всех типов РМЖ, особенно Нег2/пеи-позитивного и тройного негативного, со значительным уменьшением частоты ранних рецидивов [110]. Вероятность локального рецидива выше у пациентов с молекулярными подтипами высокого риска [201, 220]. Однако в ряде исследований показано, что локальные рецидивы после выполнения ОСО не связаны с определеным молекулярным подтипом опухоли [197, 236].

Таким образом, в области хирургического лечения РМЖ наблюдается тенденция к применению ОСО. Несмотря на увеличение числа выполняемых ОСО, все еще остается большой группа больных, которым показано выполнение радикальной мастэктомии по Маддену (РМЭ).

Решение в отношении адъювантной химиотерапии при первично-операбельном РМЖ в прошлом всецело принималось на основании клинико-

патоморфологических признаков. Адъювантная лекарственная терапия с учетом биологического типа РМЖ позволяет сократить риск дальнейшего прогрессирования на 74% и компенсировать негативное влияние других клинических и морфологических факторов [42].

Существует категория относительно химиорезистентных больных, характеризующихся при этом благоприятным прогнозом (люминальный тип А), для которых приоритетное значение имеет проведение гормонотерапии [153].

Рекомендации одобряют использование антрациклинов и таксанов у больных с люминальным типом В, в то время как использование антрациклинов, таксанов и алкилирующих агентов рекомендуется при тройном негативном РМЖ. [89, 165, 258].

Однако существуют различные точки зрения на использование последовательной или комбинированной ПХТ доцетакселом и антрациклинами, применения неантрациклиновых режимов [23, 265].

В некоторых исследованиях использование препаратов таксанового ряда привело к весьма скромному улучшению отдаленных результатов лечения РМЖ I-III стадии [6].

Применение герцептина в сочетании с современными режимами химиотерапии и гормонотерапии позволяет положительно влиять на естественное течение процесса, значительно снижая риск развития рецидива при первично-операбельном РМЖ [74, 44, 246, 216].

Однако, в ряде исследований было показано, что клиническая эффективность таргетных препаратов оказалась ниже ожидаемой [254]. Проблемными вопросами остаются определение длительности применения трастузумаба и механизм развития устойчивости к этому препарату [222, 253].

Проблема адъювантной лучевой терапии первично-операбельного РМЖ достаточно актуальна. В настоящее время решение о проведении лучевой терапии обычно принимается без учета типа РМЖ [212]. Традиционно много споров вызывает вопрос, касающийся сроков ее проведения [90].

Многочисленные исследования ускоренного частичного облучения

молочной железы демонстрируют отличный местный контроль и косметические результаты у больных РМЖ [77, 94, 132]. Однако, рандомизированное исследование RAPID показало повышение частоты нежелательных косметических результатов и поздних лучевых реакций при использовании данной методики по сравнению со стандартным облучением всей молочной железы [211].

Также существуют исследования, в которых продемонстрировано, что умеренная защита от инвазивных рецидивов сопровождается увеличением частоты контрлатерального рака, что требует выделения подгрупп больных, у которых лучевая терапия нежелательна или показана мастэктомия с последующей реконструктивной операцией [264].

В настоящее время диагностическое тестирование молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с чувствительностью и эффективностью лекарственной терапии при РМЖ, является перспективным разделом персонализированной медицины.

Тамоксифен является стандартом гормонотерапии в репродуктивном периоде больных гормонопозитивным РМЖ. По результатам проспективных исследований, таких как aTTom (ad- juvant Tamoxifen - To offer more?), ATLAS (Adjuvant Tamoxifen - Longer Against Shorter), NSABBP B-14 показана выгода от длительного приема тамоксифена, на срок превышающий пять лет. Результаты этих исследований актуальны для женщин в репродуктивном периоде с сохраненной овариальной функцией. Однако, у части больных, не смотря на иммуногистохимически подтвержденный гормонопозитивный статус опухоли, применение тамоксифена было не эффективно.

Фармакологическая активность тамоксифена зависит от его преобразования ферментами цитохрома Р450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) [119, 203]. Цитохром Р450 (CYP-450) - суперсемейсво гемопротеинов, катализирующих реакции монооксигеназ у всех живых существ. Было показано, что у лиц - носителей полиморфных вариантов гена CYP2D6 концентрация эндоксифена была ниже на 60 и 74%, по сравнению с пациентами без структурных изменений в CYP2D6.

CYP2D6 - одна из главных изоформ CYP Р450, играющая ключевую роль в

метаболизме различных ЛС (тамоксифен, антидепрессанты, антипсихотики, антиаритмики, опиоиды и др.) [103, 162, 267]. Для гена CYP2D6 описано более 100 аллелей.

CYP2D6*4 самый распространенный неактивный аллель среди представителей Европейской популяции (20-25%). Частота распространения CYP2D6*4 в российской популяции сопоставима с распространением в Европейской популяции и составляет: 15-20% для гетерозигот и 5-7% - для гомозигот.

Каталитическая активность CYP2D6 влияет на концентрацию эндоксифена, определяя терапевтическую эффективность [193]. В ряде ретроспективных исследований было показано, что пациенты с генотипом CYP2D6*4/*4 имели значимо более короткий безрецидивный период, чем пациенты с генотипами, содержащими активный аллель wild type (wt) - *4/wt и wt/wt, хотя по показателям общей выживаемости достоверной различий не обнаружено. Скрининг аллельных вариантов CYP2D6 рекомендован Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG, Нидерланды) в качестве обязательного перед назначением адъювантной гормональной терапии. В 2006 г. FDA (Food and drug administration) рекомендовала внести в инструкцию тамоксифена с целью отражения риска развития рецидива РМЖ у пациентов со сниженным метаболизмом.

Таким образом, выраженная гетерогенность РМЖ и выделение типов этого заболевания, основанное на клинико-морфологических, молекулярно-генетических, эпидемиологических и других подходах, а также заметные различия в факторах риска не позволяют говорить о том, что данный вопрос подвергся окончательному разрешению. Все это послужило основанием для проведения нашей работы.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является улучшение показателей выживаемости больных первично-операбельным раком молочной железы с учетом многофакторного анализа клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей.

Задачи исследования

1) Оценить возможность инструментальных методов исследования в диагностике первично-операбельного рака молочной железы;

2) Определить ценность инвазивных методов обследования в диагностике первично-операбельного рака молочной железы;

3) Определить влияние иммуногистохимического типа на тактику лечения и выживаемость больных при первично-операбельном раке молочной железы;

4) Изучить морфологические, иммуногистохимические факторы прогноза при первично-операбельном раке молочной железы;

5) Провести молекулярно-генетическое исследование с целью определения генотипических вариантов гена CYP2D6 ассоциированных с различным типом метаболизма тамоксифена и эффективностью гормонотерапии у больных первично-операбельным раком молочной железы;

6) Изучить генетические особенности первично-операбельного рака молочной железы;

7) Определить клинически значимые факторы, влияющие на прогноз и выживаемость больных первично-операбельным раком молочной железы;

8) Изучить роль хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения больных первично-операбельным раком молочной железы;

9) Оценить 5 и 10-летнюю общую и безрецидивную выживаемость больных первично-операбельным раком молочной железы;

10) Выявить прогностически значимые факторы, влияющие на общую и безрецидивную выживаемость больных первично-операбельным раком молочной железы.

Научная новизна

Впервые на репрезентативном клиническом материале (970 больных) проведено сравнительное изучение клинических особенностей различных молекулярных типов первично-операбельного РМЖ. Показано, что при сравнительном анализе клинических особенностей различных молекулярных

типов оказалось, что отдаленные метастазы достоверно реже диагностируются при люминальном А и люминальном В, Нег2/пеи-негативном типах по сравнению с люминальным В, Нег2/пеи-позитивным, с нелюминальным Нег2/пеи-позитивным и с тройным негативным типами (р=0,04), метастазы в периферических лимфатических узлах достоверно чаще встречаются при тройном негативном типе РМЖ по сравнению с другими типами (р<0,05), при люминальном А типе достоверно больше среднее время до прогрессирования по сравнению с другими типами (р<0,05).

Впервые проведено сравнительно изучение ведущих диагностических методов (ММГ, УЗИ, ТАБ) различных молекулярных типов первично операбельного РМЖ. Доказано, что ММГ, УЗИ, ТАБ обладают сходной чувствительностью, специфичностью и точностью в диагностике первично операбельного РМЖ. При сравнении маммографических и ультразвуковых критериев, а также таких методов морфологической диагностики, как ТАБ, сог-биопсия и срочное гистологическое исследование, молекулярные типы первично-операбельного РМЖ не отличаются, за исключением того, что при нелюминальном Нег2/пеи-позитивном РМЖ по сравнению со всеми другими типами достоверно чаще выявляются микрокальцинаты при ММГ и мультицентричность при УЗИ.

Лечение первично операбельного РМЖ должно основываться не только на стадии опухолевого процесса, но и молекулярном типе опухоли.

Впервые в России изучена взаимосвязь носительства аллельных вариантов гена CYP2D6 и клинической эффективности адъювантной гормонотерапии тамоксифеном больных первично-операбельным гормонопозитивным раком молочной железы. Проведен анализ взаимосвязи генотипа CYP2D6 и отдаленных результатов гормонотерапии тамоксифеном первично-операбельного РМЖ.

Практическая значимость

Всесторонний анализ молекулярных типов позволил обосновано рекомендовать оптимальные варианты диагностики и лечения больных первично-операбельным РМЖ с учетом неблагоприятных факторов прогноза.

Комбинация маммографии и УЗИ молочных является наиболее эффективным подходом в диагностике РМЖ. Для оценки распространенности процесса (мультицентричности) рекомендуется использование МРТ молочных желез с контрастированием.

Оптимальным хирургическим вмешательством при Нег2/пеи-позитивном РМЖ является РМЭ. В остальных случаях (люминальный А, люминальный В, Нег2/пеи-негативный, тройной негативный типа РМЖ) возможно выполнение радикальной резекции молочной железы независимо от стадии первично-операбельного РМЖ.

При люминальном А и люминальном В, Нег2/пеи-негативный типе РМЖ показано использование гормонотерапии (Тамоксифен, Фемара) в адъювантном режиме.

Оптимальным лечением больных первично-операбельным РМЖ люминальным В, Нег2/пеи-позитивным и нелюминальным, Нег2/пеи-позитивным типами после радикальной операции является проведение в качестве 1 линии адъювантной химиотерапии 6 курсов адъювантной ПХТ по схеме САБ ± гормонотерапия ингибиторами ароматазы, прием Герцептина в течение 1 года.

Молекулярно-генетическая диагностика при первично-операбельном РМЖ при назначении гормонотерапии позволит снизить риск развития прогрессирования заболевания у больных со сниженной метаболической активностью гена CYP2D6.

Положения, выносимые на защиту

1. Маммография, узи молочных желёз являются золотым стандартом диагностики злокачественных заболеваний молочной железы. МРТ является высокоточным методом, позволяющим выявить мультицентричный рост опухоли. Трепан-биопсия позволяет подтвердить клинический диагноз в подавляющем большинстве случаев и установить иммуногистохимический тип опухоли.

2. К неблагоприятным факторам прогноза рецидива первично-операбельного РМЖ относятся: наличие макрометастазов в двух и более регионарных лимфоузлах, ангиолимфатическая и периневральная инвазия, наличие опухолевых

клеток в краях резекции, III степень злокачественности опухоли и показатель экспрессии Кь67 > 40%.

3. Иммуногистохимический тип первичной опухоли и стадия заболевания оказывают непосредственное влияние на отдаленные результаты лечения больных первично-операбельным РМЖ.

4. CYP2D6-генотипирование должно быть рекомендовано больным гормон-позитивным первично-операбельным РМЖ, с целью выявления групп пациентов со сниженным метаболизмом тамоксифена.

5. Аллельные варианты *3, *4, *6 гена CYP2D6 являются предиктивными маркерами для назначения ПХТ больным гормон-позитивным РМЖ.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования подтверждается проведением ретроспективного когортного нерандомизированного контролируемого клинического исследования, позволившего получить объективную и воспроизводимую информацию, а также статистическими методами описания полученных результатов. Основные положения диссертационной' работы были доложены и одобрены на научно-практических конференциях:

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 11 научных статей, из них 11 - в журналах, включенных в перечень ВАК.

Личный вклад автора в выполнение работы

Автором была сформулирована основная идея работы, обоснована цель и задачи, определена методология исследования, проведены обследование и лечение больных, всесторонняя оценка и анализ полученных результатов исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 289 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Работа иллюстрирована 125 таблицами, 85 рисунками. Список литературы включает 84 отечественных и 185 зарубежных источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности клинического течения первично операбельного рака

молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает I место в структуре заболеваемости и смертности женщин развитых экономических стран. Ежегодно в мире выявляется не менее 1,3 млн новых случаев РМЖ. Заболеваемость РМЖ в Европе составляет 50-105 случаев, а смертность от него — 21,5 случая на 100 тысяч женщин в год. В 2020 году в России диагностировано 64308 тысяч новых случаев заболевания [28].

РМЖ представляет собой фенотипически и генотипически сложное онкологическое заболевание, при котором клиническая симптоматика, результаты лечения и прогноз зависят от типа и подгруппы опухоли, определяемых на основании комплексных методик с привлечением инструментальных методов, традиционных маркеров, иммуногистохимии, генетических факторов и инновационных методик на основании мультигенного анализа и применения нанотехнологий. Методы лечения заболевания прошли длительный путь от сложных схем комбинированного, комплексного лечения, до сокращения его объема до минимальных [247].

Первично-операбельный РМЖ - условное понятие, выделенное специально для клинической практики хирургов-онкологов. К термину первично-операбельного рака относят 1-11В стадии РМЖ, имеющие показатели Т1-2Ы0-1М0 по классификации ТКМ, 8 издание. Данная классификация позволяет на дооперационном этапе спланировать объем хирургического и комплексного лечения с учетом современных подходов к проблеме РМЖ. Одним из минусов данного подхода является то, что он основан лишь на клинико-патологической классификации, без учета внутреннего деления РМЖ на типы и группы. Существует аналогичное первично-операбельному РМЖ понятие «раннего РМЖ», основанное не только на классификации ТКМ, но и на результатах иммуногистохимического исследования и других современных лабораторных

методах исследования. Такой подход позволяет более дифференцированно подходить к выбору объема хирургического вмешательства и делает прогноз лечения более предсказуемым [106, 136, 141, 214, 215, 224]. В 2000 г. предложена молекулярно-генетическая классификация РМЖ, которая положена в основу назначения рациональной тактики лечения [52].

1.2 Молекулярные типы рака молочной железы

Рак молочной железы - гетерогенное заболевание, обладающее генотипической и фенотипической вариабельностью [209, 231, 249]. Следует отметить, что в исследованиях, в которых первоначально определяли внутренние типы генов, основанные на измерении матричной РНК, была выявлена сегрегация по рецепторам эстрогена (РЭ) и трансмембранного белка Нег2/пеи, что позволило предположить важность гормонального статуса, как определяющего фактора при лечении РМЖ и разделить все случаи заболевания в зависимости от РЭ на две основные группы: РЭ-позитивные (люминальные типы А и В) и РЭ-негативные типы (нормальные, Нег2/пеи-обогащенные, базальные) [155, 223].

Определение типов РМЖ значительно облегчает определение показаний к терапии, так как типы сами по себе характеризуются многими факторами риска и прогнозирующими признаками, которые используются по отдельности в рекомендациях. Последние предложенные рекомендации по выбору адъювантного системного лечения в специфических популяциях людей основываются на определении внутренних биологических типов с разным ответом на системную и местную терапию [109, 160].

Люминальные РЭ-позитивные опухоли характеризуются относительно высокой экспрессией многих генов. Уровни экспрессии и пролиферации являются наиболее заметными различиями между люминальными А и В типами РМЖ. Люминальный тип А связан с наивысшей экспрессией генов, характерной для кластера РЭ, и низкой экспрессией маркеров пролиферации.

Люминальный тип В характеризуется умеренно низкой экспрессией РЭ-связанных генов, переменной экспрессией Нег2/пеи-ассоциированных генов,

более высокой экспрессией маркеров пролиферации и умеренной экспрессией некоторых генов, общих с базальным типом опухолей. Предполагают, что люминальный тип В опухоли является более разнородным, чем тип А. В целом, все РЭ-негативные типы обладают высокой пролиферацией совместно с Нег2/пеи-ассоциированными генами, что играет важную роль в сегрегации типов опухолей [111, 115, 228, 189].

При люминальном типе В наблюдается сниженная экспрессия рецепторов гормонов, повышенная экспрессия маркеров пролиферации и более высокая степень гистологической злокачественности, чем при люминальном типе А. Для типа В характерен более неблагоприятный прогноз и другой профиль ответа на гормоно- и химиотерапию. Несмотря на то, что люминальные типы рака во многом сходны, исследования последних лет показали, что люминальный РМЖ типов А и В следует рассматривать как различные заболевания со специфическими онкогенами, но не как пролиферативную разновидность люминальных опухолей [85, 187].

В клинической практике наиболее часто выделяют 5 главных типов РМЖ: люминальный тип А (с позитивными РЭ, отсутствием белка Нег2/пеи, низким уровнем пролиферативной активности), люминальный тип В, Нег2/пеи-негативный (с позитивными РЭ, отсутствием белка Нег2/пеи, высоким уровнем пролиферативной активности), люминальный тип В, Нег2/пеи-позитивный (с позитивными РЭ, наличием белка Нег2/пеи, высоким уровнем пролиферативной активности), тройной негативный тип (с негативными РЭ, отсутствием белка Нег2/пеи, высоким уровнем пролиферативной активности) [105].

Выявлено, что опухоли с Нег2/пеи-позитивным типом встречаются у больных молодого возраста (до 40 лет), характеризуются множественным метастатическим поражением лимфоузлов, отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона, более высоким уровнем экспрессии антигена Кь67. Такие фенотипы опухоли, имеющие набор неблагоприятных факторов, обладают более агрессивным злокачественным течением и являются неблагоприятными не только в плане

прогноза клинического течения, но и ответа на специальное лечение, что может потребовать проведения полихимиотерапии в адъювантном режиме [81].

Тройной негативный РМЖ, характеризующийся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, а также отсутствием гиперэкспрессии Нег2/пеи, встречается у 8-20% больных РМЖ и представляет собой агрессивную форму заболевания. Эпидемиологические и клинические характеристики, отличающие его от других типов, включают: молодой возраст на момент постановки диагноза, более высокий риск рецидива, несмотря на повышенную чувствительность к химиотерапии, и более частое метастазирование в легкие и головной мозг [101, 126, 142].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мехтиева Нигяр Исмаил гызы, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова Е.В. НЕК2-позитивный метастатический РМЖ: новые возможности терапии. / Артамонова Е.В., Манзюк Л.В. // Опухоли жен. репродуктивной сист. 2013; N 3 - 4 , - С. 60-66.

2. Артамонова Е.В. Дозо-интенсивные режимы введения паклитаксела в химиотерапии раннего и метастатического РМЖ. / Артамонова Е.В. // Онкогинекология. 2014; N 3, - С. 4-10.

3. Артамонова Е.В., Доцетаксел в адъювантной терапии раннего РМЖ без поражения лимфатических узлов (N0). / Артамонова Е.В. // Современ.онкол. 2012; Т. 14, N 1. - С. 10-14.

4. Бойкова Е.И. Ультразвуковое исследование регионарных лимфатических узлов при раке молочной железы с оценкой эффекта в процессе лечения. / Бойкова Е.И., Черномазова И.В., Укроженко А.Ю., и др. // Актуальные вопросы клинической онкологии: Сборник материалов Научно-практической конференции, посвященной 70-летию Ставропольского краевого клинического онкологического диспансера. Ставрополь. 2015; - С. 23-25.

5. Болотина Л.В. Описание клинических случаев применения комбинаций с лапатинибом в лечении НЕК2-позитивного распространенного РМЖ. / Болотина Л.В., Крамская Л.В., Смирнова И.А., и др. // Соврем. онкол. 2012; Т. 14, N 1. - С. 21-22.

6. Болотина Л.В. Роль таксанов в адъювантной химиотерапии РМЖ. / Болотина Л.В., Королева Л.А., Дешкина Т.И. // Онкол. ж. им. П. А. Герцена. 2012; N 1. - С. 66-69.

7. Борисова Е.И. Эндокринотерапия РМЖ: оптимальная последовательность и вопросы преодоления резистентности. /Борисова Е.И., Гуторов С.Л., Воронцов А.Ю. // Фарматека.2012; N 18. - С. 56-60.

8. Боровиков А.М. Восстановление груди после мастэктомии. - Тверь: Издательство ООО «Губернская медицина». 2000; - С. 5.

9. Бусько Е.А. Определение порогового значения соноэластографического коэффициента жесткости в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований молочной железы. / Бусько Е.А., Мищенко А.В., Семиглазов В.В. // Кремл. мед. Клин. вестн. 2013; N 1. - С. 112-113.

10. Владимирова А.В. Оценка эффективности цитологического метода исследования в диагностике новообразований молочной железы. / Владимирова

A.В., Новик В.И., Красильникова Л.А. и др. // Вопр. онкол. 2015; Т. 61, N 4. - С. 614-618.

11. Волченко А.А. Выбор реконструктивно-пластических операций при комплексном лечении больных раком молочной железы. / Волченко А.А., Чиссов

B.И., Зикиряходжаев А.Д. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2014; N 1. - С. 3-9.

12. Гажонова В.Е. Особенности применения соноэластографии в диагностике непальпируемых образований молочной железы. / Гажонова В.Е., Заец М.В. // Кремл. мед. Клин. вестн. 2012; N 2. - С. 8-14.

13. Демидов С.М.Экономическая эффективность лимфодиссекций у пациентов с ранним раком молочной железы люминального типа А. / Демидов С.М., Ирих Т.О., Демидов Д.А., Лан С.А. и др. // Опухоли жен. репродуктивной сист. 2015; Т. 11, N 2. - С. 56-58.

14. Дружков О.Б. Динамика иммунофенотипа РМЖ. / Дружков О.Б., Гатауллин И.Г., Дружков М.О. // Казан. мед. ж. 2012; Т. 93, N 5. - С. 731-734.

15. Ермашенкова А.М. Минимальный РМЖ: некоторые прогностические признаки. / Ермашенкова А.М. // Вопр.онкол. 2013; Т. 59, N 3. - С. 299-301.

16. Жукова Л.Г. Адъювантная терапия трастузумабом при ранних стадиях РМЖ: 12 или 24 месяца (по данным ESMQ, Вена, октябрь, 2012). / Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. // Фарматека. 2012; N 18. - С. 69-70.

17. Завьялова М.В. Клинико-морфологическая характеристика билатерального рака молочных желез. / Завьялова М.В., Крахмаль Н.В., Фесик Е.А., Бондарь Л.Н. и др.// Сиб. онкол. ж. 2015; N 6. - С. 26-32.

18. Завьялова М.В. Клинико-морфологические особенности билатерального инвазивного протокового рака молочных желез. / Завьялова М.В., Шведова М.В., Перельмутер В.М. и др., //Сиб. онкол. ж. 2010; N 6. - С. 17-21.

19. Захарцева Л.М. Молекулярно-биологические принципы в индивидуализации лечения больных раком молочной железы (РМЖ) молодого возраста. / Захарцева Л.М., Лобанова О.Е. // Клиническая онкология, 2011; N 2. - С. 78-80.

20. Злобнова О.А. Особенности экспрессии рецепторов к гормональным и ростовым факторам в динамике распространения неоплазии при узловой форме РМЖ. / Злобнова О.А., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю. // Научная дискуссия: вопросы медицины. 2013; - С. 58-61.

21. Зубарева И.А. Значение тонкоигольной чрескожной пункционной биопсии под ультразвуковым контролем в диагностике РМЖ в юго-западных районах Брянской области. / Зубарева И.А. // Sonoace Ultrasound. 2010; N 20. - С. 61-66.

22. Иванова О.А. Эффективно ли применение низких доз тамоксифена при CA IN SITU молочной железы. / Иванова О.А., Жильцова Е.К., Бараш Н.Ю., и др. // Вопр. онкол. 2011; Т. 57, N 5. - С. 601-603.

23. Иванова Ф.Г. Изучение эффективности и токсичности стандартной схемы химиотерапии при раке молочной железы. / Иванова Ф.Г., Николаева Т.Н., Горбунова В.А. // Сиб. онкол. ж. 2009; N 5. - С. 56-59.

24. Сычев Д.А. 15-летний опыт проведения фармакогенетических исследований: итоги и перспективы. / Сычев Д.А., Андреянова М.А. // Патогенез. 2016; Т. 14, N 4. - С. 15-21.

25. Кабин Ю.В. Первый опыт применения ультразвуковой эластографии сдвиговой волной в диагностике РМЖ. / Кабин Ю.В., Громов А.И., Капустин В.В. // Ультразвук и функц. диагност. 2013; N 5. - С. 79-84.

26. Канаев С.В. Возможности ОФЭКТ-КТ в диагностике опухолевого поражения подмышечных лимфоузлов у больных раком молочной железы. / Канаев С.В., Новиков С.Н., Крживицкий П.И., и др. // Вопр. онкол. 2014; Т. 60, N 2. - С. 51-56.

27. Канаев С.В. Возможности раннего выявления новообразований РМЖ с помощью ультразвуковых и радионуклидных методов диагностики. / Канаев С.В., Новиков С.Н., Семиглазов В.Ф., и др. // Вопр.онкол. 2011; Т. 57, N 5. - С. 622-626.

28. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году. - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - С. 239.

29. Карпова М.С. Тактика лучевой диагностики РМЖ у женщин с наследственной предрасположенностью. / Карпова М.С., Корженкова Г.П., Любченко Л.Н. // Опухоли жен. репродуктивной сист. 2014; N 4. - С. 29-34.

30. Карселадзе А.И. Оценка эффекта применения трастузумаба при лечении РМЖ в неоадъювантном режиме (клинико-морфологические параллели). / Карселадзе А.И., Зейналова К.Р., Карселадзе Д.А. // Вестн. РОНЦ РАМН. 2013; Т. 24, N 2. - С. 41-48.

31. Кириллина М.П. Иммуногистохимическое исследование маркера апоптоза Р53 как прогностического фактора при раке молочной железы. / Кириллина М.П., Лоскутова К.С., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. //Якут.мед.ж. 2013; N 2. - С. 55-58.

32. Кольман Я. Наглядная биохимия. / Кольман Я., Рём К.Г. // М.: Мир, 2000; -С. 470.

33. Колядина И.В. Биология опухоли или адъювантная системная терапия: что определяет риск развития рецидива при раке молочной железы I стадии? / Колядина И.В., Поддубная И.В., Трофимова О.П., и др. // Соврем.онкол. 2014; Т. 16, N 4. - С. 24-28.

34. Колядина И.В. Прогностическое значение экспрессии р53 у больных раком молочной железы I стадии. / Колядина И.В., Поддубная И.В., van de Velde C.J.H., и др. // Соврем. онкол. 2013; Т. 15, N 2. - С. 17-21.

35. Колядина И.В. Роль таксотера в адъювантной терапии раннего РМЖ. / Колядина И.В., Поддубная И.В. //Опухоли жен. репродуктивной сист. 2013; N 3 -4. - С. 54-59.

36. Колядина И.В. Эверолимус: новые перспективы терапии грмонопозитивного РМЖ. / Колядина И.В., Макаренко Н.П., Поддубная И.В. // Соврем. онкол. 2012; Т. 4, N 4. - С. 16-20.

37. Колядина И.В. Эволюция адъювантной лекарственной терапии «раннего» РМЖ (многоцентровое исследование). Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А., Карселадзе А.И., с соавт. // Соврем.онкол. 2012; Т. 14, N 1. - С. 16-20.

38. Комбинированное использование сцинтиграфии с 99тТс-технетрилом и эхографии в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов у больных раком молочной железы. / Канаев С.В., Новиков С.Н., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф. и др. // Вопр. онкол. 2013; Т. 59, N 1. - С. 52-58.

39. Копосов П.В. Супрессия функции яичников: насколько она необходима у пременопаузалных пациенток, страдающих операбельным гормоночувствительным раком молочной железы? / Копосов П.В. // Опухоли жен. репродуктивной сист. 2015; Т. 11, N 3. - С. 35-42.

40. Криворотько В.П. Диагностическая значимость маммографии и маммосцинтиграфии при мультицентричном раке молочной железы. / Криворотько В.П. // Вопр.онкол. 2013; Т. 59, N 1. - С.59-64.

41. Криворотько П.В. Методологические проблемы биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы. / Криворотько П.В., Канаев С.В., Семиглазов В.Ф., Новиков С.Н. и др. // Вопр.онкол. 2015; Т. 61, N 3. -С.418-423.

42. Крячок И.А. Современные принципы адъювантного лечения при злокачественных новообразованиях грудной железы. / Крячок И.А., Губарева А.А, Алексик Е.М., и др.//Клинич.онкол. 2013; N 2. - С. 118-122.

43. Лазукин А.В. Является ли фактор пролиферации Кь67 критерием чувствительности к химиотерапии больных раком молочной железы? / Лазукин А.В. // Рос. биотерапевт. ж. 2014; Т. 13, N 3. - С. 95-100.

44. Лысенко О.В. Ближайшие результаты лечения НЕЯ-позитивного РМЖ. / Лысенко О.В., Мажарова Е.С., Коробкова Т.Н. // Тюмен. мед. ж. 2012; N 4. - С. 5961.

45. Мальчугина Е.Л. Диагностика РМЖ по характеру аккумуляции радиофармпрепарата при планарной маммосцинтиграфии. / Мальчугина Е.Л., Диомидова В.Н., Агафонкина Т.В. // Казан.мед.ж. 2014; Т. 95, N 1. - С. 25-31.

46. Манзюк Л.В. Бевацизумаб в комбинации с химиотерапией при раке молочной железы. / Манзюк Л.В., Коваленко Е.И., Артамонова Е.В., Османова Л.И. // Соврем. онкол. 2013; Т. 15, N 3. - С. 27-32.

47. Маркосян С.И. Результаты комплексного лечения РМЖ, с применением неоадъювантной химиотерапии. / Маркосян С.И., Лазарев А.Ф., Чурилова Л.А, и др. // Высокие технологии в онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, Барнаул, 26-27 июня, 2012; - С. 170-171.

48. Методические вопросы радионуклидной диагностики РМЖ с помощью 99тТс-технетрила. / Канаев С.В., Новиков С.Н., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф. и др. // Вопр. онкол. 2012; Т. 58, N 6. - С. 768-772.

49. Мирошниченко И.В. Роль эластографии сдвиговой волной в диагностике образований молочных желез в амбулаторных условиях. / Мирошниченко И.В., Ананьева Н.А., Шахворостов В.А. // Ультразвук и функц. диагност. 2013; N 5. - С. 72-78.

50. Митрофанова Э.А. Клиническая эффективность лучевой терапии РМЖ в зависимости от морфологического строения и степени дифференцировки опухоли. / Митрофанова Э.А., Рыжкина Л.Л., Семисаженова О.В., Симонова Ю.С. // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы 16 Юбилейной межрегиональной научно-практической конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России. Пенза, 21 июня, 2012; - С. 261-263.

51. Новиков С.Н. Оценка эффективности неоадъювантной полихимиотерапии у больных раком молочной железы с помощью туморотропного препарата 99т1:с-технетрил. / Новиков С.Н., Канаев С.В., Семиглазов В.Ф., и др. // Злокачеств. опухоли. 2013; N 2. - С. 118-119.

52. Огнерубов Н.А. Клиническое значение биологических вариантов РМЖ. / Огнерубов Н.А. // Молекул.мед. 2015; N 2. - С. 31-35.

53. Портной С.М. Адъювантная гормонотерапия РМЖ длительностью 10 лет: за и против. Обзор литературы. / Портной С.М., Шендрикова Т. А. //Опухоли жен. репродуктивной сист. 2013; N 3 - 4. - C. 50-53.

54. Постнова Н.А. Возможности эластографии сдвиговой волной в дифференциальной диагностике изменений молочных желез. / Постнова Н.А., Васильев А.Ю. // Ультразвук и функц. диагност. 2013; N 5. - C. 60-71.

55. Сакаева Д.Д., Ранний РМЖ. Различные аспекты комбинированного лечения. Новые подходы к неоадъювантной терапии раннего her2 позитивного РМЖ. / Сакаева Д.Д. // Злокачеств. опухоли. 2013; N 1. - C. 38-40.

56. Семиглазов В.В. Таксотер в неоадъювантном лечении РМЖ. / Семиглазов В.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., и др. // Вопр. онкол. 2011; T. 57, N 5. - C. 645-650.

57. Семиглазов В.Ф. Адъювантное лечение НЕК2-позитивного РМЖ. / Семиглазов В.Ф, Палтуев Р.М., Семиглазов В.В., и др. // РМЖ: Рус. мед. ж. 2013; N 2. - C. 49-51.

58. Семиглазов В.Ф. Неоадъювантная таргетная терапия РМЖ. / Семиглазов В.Ф., Семиглазов Т.Ю., Божок Т.А., и др. // Эффектив. фармакотерапия. 2013; N 6. - C. 12-16.

59. Семиглазов В.Ф. Общие рекомендации по лечению рака молочной железы (позиция Панели экспертов St. Gallen 16-й Международной конференции по терапии рака молочной железы). / Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В. // Опухоли женской репродуктивной системы. 2019; T. 15, N 4. - C. 50-57.

60. Семиглазов В.Ф. Органосохраняющее лечение после неоадъювантной терапии РМЖ. / Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Петренко О.Л., и др. // Вопр.онкол. 2015; T. 61, N 3. - C. 381-386.

61. Семиглазов В.Ф. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормон-рецепторположительного РМЖ. / Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., и др. // Вопр. онкол. 2011; T. 57, N 5. - C. 567-577.

62. Семиглазов В.Ф. РМЖ: мультидисциплинарный подход к лечению. / Семиглазов В.Ф. // Практ. онкол. 2015; T. 16, N 2. - C. 49-54.

63. Семиглазов В.Ф. Четыре аспекта адъювантной таргетной терапии НЕК2-позитивного РМЖ. / Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. // Фарматека, 2013; N 8. -С. 10-14.

64. Семиглазов В.Ф. Эндокринотерапия РМЖ: преодоление резистентности. /Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., // Эффектив. фармакотерапия. 2015; N 10. - С. 32-42.

65. Семиглазова Т.Ю. Новый подход к преодолению резистентности к гормонотерапии РМЖ. / Семиглазова Т.Ю., Семиглазов В.В., Филатова Л.В., и др. // Фарматека. 2012; N 18. - С. 50 - 52.

66. Серебрякова С.В. Возможности магнитно-резонансной томографии и однофототонной эмиссионной компьютерной томографии в диагностике рецидива РМЖ после органосохраняющих операций. / Серебрякова С.В., Юхно Е.А., Декан В.С., Демшина Т.Е. // Многопрофильная клиника XXI века. Высокотехнологичная медицинская помощь: Тезисы Международной научно-практической конференции, Санк-Петербург, 17-18 апр., 2014; - С. 212-213.

67. Серебрякова С.В. Критерии дифференциальной диагностики узловых образований молочных желез по данным магнитно-резонансной томографии. / Серебрякова С.В., Юхно Е.А. // Многопрофильная клиника XXI века. Высокотехнологичная медицинская помощь: Тезисы Международной научно-практической конференции. Санк-Петербург, 17-18 апр., 2014; - С. 211-212.

68. Симонов К.А. Влияние послеоперационной лучевой терапии на эффективность комплексного лечения больных операбельным раком молочной железы. / Симонов К.А. // Биология-наука XXI века.2012; с. 334.

69. Симонов К.А. Отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы с использованием различного объема адъювантной лучевой терапии. / Симонов К.А., Старцева Ж.А., Слонимская Е.М., // Сиб. онкол. ж. 2013; N 2. - С. 30-35.

70. Слонимская Е.М. Опыт применения капецитабина в неоадъювантной химиотерапии РМЖ. / Слонимская Е.М., Тарабановская Н.А., Брагина О.Д., и др. // Соврем.онкол. 2012. Т. 14, N 4. - С. 22-25.

71. Слонимская Е.М. Пятилетние результаты органосохраняющего лечения раком молочной железы с применением интраоперационной лучевой терапии. / Слонимская Е.М., Дорошенко А.В., Гарбуков Е.Ю., и др. // Высокие технологии в онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, Барнаул, 26-27 июня, 2012; - С. 184-185.

72. Соболевский В.А. Варианты реконструктивных оперативных вмешательств у больных раком молочной железы. / Соболевский В.А., Егоров Ю.С., Крохина О.В. // Вместе против рака. 2007; N 1 - 2. - С. 10-14.

73. Соноэластографическое исследование молочных желез: методические аспекты и дифференциальная диагностика новообразований. / Труфанов Г.Е., Рязанов В.В., Фокин В.А., и др. // Бюл.ФЦСКЭ. 2013; N 2. - С. 45-53.

74. Суходольская Ю.В. Герцептин в адъювантном лечении больных раком молочной железы в амбулаторных условиях. / Суходольская Ю.В., Петрова В.Д. // Новые методы в онкологической практике. 2013; - С. 164-165.

75. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование по CYP2D6 и СУР2С19: значение для персонализации применения лекарственных средств в клинической практике. / Сычев Д.А., Миронова Н.А. // Лаборатория 2012; N 2. - С. 11-3.

76. Тодоров С.С. Морфоиммуногистохимическая характеристика синхронного билатерального РМЖ. / Тодоров С.С., Кит О.И., Босенко Е.С. и др. // Бюл. эксперим. биол.и мед. 2014; Т. 157, N 5. - С. 663-666.

77. Трофимова О.П. Предварительные результаты ускоренного частичного облучения молочной железы в комплексном органосохраняющем лечении больных ранним раком молочной железы. / Трофимова О.П., Колядина И.В., Аврамиди С.Ф., Прямикова Ю.И., и др. // Опухоли жен. репродуктивной сист. 2013; N 1 - 2. - С. 28-34 .

78. Уйманов В.А. Комбинированное и комплексное органосохраняющее лечение больных раком молочной железы. / Уйманов В.А. // Автореф. дис. на соиск. уч. степ. докт. мед. наук. - М. 2013; - С. 46.

79. Уйманов В.А. Прогностические факторы местного рецидивирования после органосохраняющего лечения больных раком молочной железы. / Уйманов В.А.,

Нечушкин М.И., Гладилина И.А. и др. // Вестн. РОНЦ РАМН. 2010; T. 21, N 2. -C. 65-70.

80. Шаповал Е.В., Винорельбин-циклофосфамид-5-фторурацил в неоадъювантном лечении больных раком молочной железы T1-2N0-1M0. / Шаповал Е.В. // Соврем. технол. в мед. 2011; N 1. - C. 24-28.

81. Шестаков А.А. Оценка экспрессии онкобелка HER-2/NEU при раке молочной железы. / Шестаков А.А., Сабиров А.Х., Садыкова Е.В. // Мед.наука и образ. Урала. 2014; N 1. - C. 142-145.

82. Штанько А.И. Пятнадцатилетний опыт органосохраняющей хирургии РМЖ. / Штанько А.И., Тимофеев Н.Ф., Кульминский В.И., и др.// Злокачеств. опухоли. 2014; N 3. - C. 272-273.

83. Щепотин И.Б. Результаты применения неоадъювантной лучевой терапии для лечения больных с I стадией РМЖ. / Щепотин И.Б., Зотов А.С., Любота Р.В. и др. // Луч. диагност. Луч. Терапия 2014; N1 - 2. - C. 21-24.

84. Ярмолюк А.Л. Тонкоигольная чрескожная аспирационная биопсия под ультразвуковым контролем в диагностике РМЖ. / Ярмолюк А.Л., Половинкин А.А., Гладышева О.Г. и др. // Таргетная терапия в онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, Барнаул, 19-20 июня, 2014; - C. 101.

85. Ades Felipe, et al. Luminal B breast cancer: molecular characterization, clinical management, and future perspectives /Ades Felipe, Zardavas Dimitrios, Bozovic-Spasojevic Ivana и др. // J Clin Oncol. 2014 Sep 1; 32(25): 2794-803.

86. Anderson W.F., Rosenberg P.S., Prat A. How many etiological subtypes of breast cancer: two, three, four, or more? // J Natl Cancer Inst. 2014 Aug 12; 106(8): dju165.

87. Andersson T., et al. Drug-metabolizing enzymes: evidence for clinical utility of pharmacogenomic tests. // Clin PharmacolTher 2005; 78(6): 559-581.

88. Arvanitidis K., et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. // J Clin Pharmacol 2003; 59(4): 303-312.

89. Ataseven B., et al. PTK7 expression in triple-negative breast cancer. // Anticancer Res. 2013; 33(9), 3995-3999.

90. Baehner F.L., et al. Human epidermal growth factor receptor 2 assessment in a case-control study: comparison of fluorescence in situ hybridization and quantitative reverse transcription polymerase chain reaction performed by central laboratories. // J Clin Oncol. 2010; 28: 4300-4306.

91. Baselga J., et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2- positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. // Lancet. 2012; 379: 633-640.

92. Bauman L., Barth R.J., Rosenkranz K.M. Breast conservation in women with multifocal-multicentric breast cancer: is it feasible? // Ann Surg Oncol. 2010; 17: 325329.

93. Becker H. Breast reconstruction using an inflatable with detachable reservoir. // Plast Reconstr Surg 1984; 73: 678-683.

94. Beitsch Peter D., Shaitelman Simona F., Vicini Frank A. Accelereted partial breast irradiation. // J. Surg. Oncol. 2011; 103(46) 362-368.

95. Ben Abdelkrim S., et al. OM.Breast cancer in very young women aged 25 year-old or below in the center of Tunisia and review of the literature. // Pathol Oncol Res. 2015 Jul; 21(3): 553-561.

96. Berrino P., Santi P. Applications of the "recharged" TRAM flap. // Clin Plast Surg 1994; 2: 233-245.

97. Bertheau P., et al. P53 in breast cancer subtypes and new insights into response to chemotherapy. // Breast. 2013 Aug; 22(2): S27 - 29.

98. Bharat Ankit, Aft Rebecca L., Gao Feng. Patient and tumor characteristics associated with increased mortality in young women (<40) with breast cancer. // J. Surg. Oncol. 2009; 100(3), 248-251.

99. Bliss Judith M., et all. Resalts of treatment of breast cancer: new datas of analisys Intergroup Exemestane Study. // J.Clin.Oncol. 2011; 103(4), 337-340.

100. Borges S., et al Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment. // Clin

Pharmacol 2006; 80(1): 61-74.

101. Bose S. Triple-negative Breast Carcinoma: Morphologic and Molecular Subtypes. // Adv Anat Pathol. 2015; Sep; 22(5): 306 - 13.

102. Bostwick JUL Breast reconstruction using modified tissue expansion for matching a small opposite breast. // Perspect Plast Surg 1987; 1: 79 - 92.

103. Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. // Pharmacogenomics 2001; 3(2): 229 - 243.

104. Bullier Benedicte et al. Imaging features of sporadic breast cancer in women under 40years old. // Eur.Radiol. 2013; 23(12), 3237 - 3245.

105. Cadoo K.A., Traina T.A., King T.A. Advances in molecular and clinical subtyping of breast cancer and their implications for therapy. // Surg Oncol Clin N Am. 2013; Oct; 22(4): 823 - 40.

106. Cancello G. Progesterone receptor loss identifies Luminal B breast cancer subgroups at higher risk of relapse. // Annals of Oncology. 2013; 24: 661-668

107. Caruso F., et al. Nipple sparing subcutaneous mastectomy: sixty-six months follow-up. // Eur J Surg Oncol. 2006; 32(9): 937.

108. Centraal Begeleidings Orgaan (CBO). Fysieke en cognitieve effecten, voorlichting en psychosociale zorg. // Richtlijn mammacarcinoom 2008; 222 - 224.

109. Cheang M.C., et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast Cancer. // J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 736 - 750.

110. Cossetti R.J., et al. Comparison of breast cancer recurrence and outcome patterns between patients treated from 1986 to 1992 and from 2004 to 2008. // J Clin Oncol. 2015 Jan 1; 33(1): 65-73.

111. Creighton C.J., et al. Molecular profiles of progesterone receptor loss in human breast tumors. // Breast Cancer Res Treat. 2009; 114: 287 - 299.

112. Crewe H.K., et al. Metabolism of tamoxifen by recombinant human cytochrome P450 enzymes: formation of the 4-hydroxy, 40 -hydroxy and N-desmethyl metabolites and isomerization of trans-4-hydroxytamoxifen. // Drug Metabolism Dispos 2002; 30(8): 869 - 874.

113. Crewe H.K., et al. Variable contribution of cytochromes P450 2D6, 2C9 and 3A4

to the 4-hydroxylation of tamoxifen by human liver microsomes. // Biochem Pharmacol 1997; 53(2): 171-178.

114. Cronin T.D., Gerow F. Augmentation mammoplasty: A new anatural feel prosthesis. // The Third International Congress of Plastic Surgeons. Amsterdam, Excerpta Medica, 1964.

115. Cui X., et al. Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy. // J Clin Oncol. 2005; 23: 7721-7735.

116. Dabbs D.J., et al. High false-negative rate of HER2 quantitative reverse transcription polymerase chain reaction of the Oncotype DX test: an independent quality assurance study. // J Clin Oncol. 2011; 29: 4279-4285.

117. Davies C., et al. Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomized trial. // Lancet 2013; 381(9869): 805-816.

118. de Vries Schultink A.H., et al. Effects of pharmacogenetics on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tamoxifen. Clin Pharmacokinet 2015; 54(8): 797-810

119. de Vries Schultink AH, et al. Effects of pharmacogenetics on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tamoxifen. // Clin Pharmacokinet 2015; 54(8): 797-810.

120. Dempsey W.C., Latham W.D. Subpectoral implants in augmentation mammoplasty. // Plast Reconstr Surg 1968; 42: 515-521.

121. Denkert C., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers. // J Clin Oncol. 2015 Mar 20; 33(9): 983-91

122. Desta Z., et al. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. // J Pharmacol Exp Ther 2004; 310(3): 1062-1075.

123. Desta Z., et al. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential

biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. // J Pharmacol Exp Ther 2004; 310(3): 1062-1075.

124. Doughty Julie C. When to start an aromatase inhibitor: Now or later? // J.Surg.Oncol. 2011; 103(7), 730-738.

125. Dowsett M., et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence (ROR) score with Oncotype DX and IHC4 for predicting residual risk of RFS and distant-(D) RFS after endocrine therapy: a transATAC study. // Cancer Res. 2011; 71(3): 4-5.

126. Duffy M.J., McGowan P.M., Crown J. Targeted therapy for triple-negative breast cancer: where are we? // Int J Cancer. 2012; Dec 1; 131(11): 2471-2477.

127. Eichelbaum M., Evans W.E. Pharmacogenomics and individualized drug therapy. //Annu Rev Med 2006; 57: 119-137.

128. Elliott L.F., Eskenazi L., Beegle P.H. Immediate TRAM flap breast reconstruction. // Plast Reconstr Surg 1992; 92: 217-227.

129. Evangelista Laura, et al. Tumor markers and FDG PET/CT for prediction of disease relapse in patients with breast cancer. // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. 2011; 38(2), 293-301.

130. Evans W.E., Relling M.V. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. // Science 1999; 286(5439): 487-491.

131. Feng Li-min, et al. Corresponding clinical and morphological factors of prognosis in the presence of cancer elements along the edge of the remote during organ-saving operations in patients with breast cancer. // Chin. J. Curr. Adv. Gen. Surg. 2007; 10(6) , 479-481.

132. Fisher C.M., Rabinovitch R. Frontiers in radiotherapy for early-stage invasive breast cancer. // J Clin Oncol. 2014 Sep 10; 32(26): 2894-901.

133. Franceschi M., et al. Prevalence, clinical features and avoidability of adverse drug reactions as cause of admission to a geriatric unit: a prospective study of 1756 patients. // Drug Saf 2008; 31(6): 545-556.

134. Galimberti V., et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. // Lancet Oncol. 2013; 14: 297-305.

135. Giuliano A.E., et al. Axillary dissection versus no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis. // JAMA 2011; 305: 569-575.

136. Gobardhan P.D., et al. The role of radioactive iodine-125 seed localization in breastconserving therapy following neoadjuvant chemotherapy. // Ann Oncol. 2013; 24(3): 668-673.

137. Goetz M.P., et al. CYP2D6 metabolism and patient outcome in the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial (ABCSG) 8. // Clin Cancer Res 2013; 19(2): pp. 500-507.

138. Goetz M.P., Sangkuhl K., Guchelaar H.J., Schwab M., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018 May; 103(5): 770-777.

139. Goetz MP1, et al. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. // J. Clin. Oncol. 2005; 23(36): 9312 - 9318.

140. Goldhirsch A., et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. // Ann Oncol 2007; 18(7): 1133-1144.

141. Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S., Gelber R.D. Panel membersf Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer. Annals of Oncology. 2013; 24.(9): 2206-2223.

142. Gonçalves A., et al. Triple-negative breast cancer: histoclinical and molecular features, therapeutic management and perspectives. // Bull Cancer. 2013; May; 100 (5): 453-64.

143. Gonzalez F.J., et al. Isolation and characterization of mouse full-length cDNA and genomic clones of 3-methylcholanthrene-inducible cytochrome P1-450 and P3-450. // Gene 1984; 29(3): 281-292.

144. Gonzalez-Sistal Angel, et al. Assosiation between tumor size and immunohistochimical expression of Ki-67, p53 and BCL2 in node-negative breast

cancer population selected from a breast cancer screening program. // Anticancer Res. 2014; 34(1A6): 269-273.

145. Gray R.G., et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. // J Clin Oncol 2013; 31(18S): 5.

146. Grotting J.C., et al. Conventional TRAM flap versus free microsurgical TRAM flap for immediate breast reconstruction. // Plast Reconstr Surg 1989; 83: 828-844.

147. Guarneri V., et al. Final results of a phase II randomized trial of neoadjuvant anthracyclinetaxane chemotherapy plus lapatinib, trastuzumab, or both in HER2-positive breast cancer (CHER-LOB trial) [abstract]. // J Clin. Oncol. 2011; 29: a507.

148. Guidroz Julie A., Scott-Conner Carol E.H., Weiget Ronald J. Management of pregnant women with breast cancer. // J.Surg.Oncol. 2011; 103(4), 337-340.

149. Gurleyik G., et al. Lymphovascular invasion, as a prognostic marker in patients with invasive breast cancer. // Acta chir. belg. 2007; 107(3), 284-287.

150. Hagen K., et al. Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes. // J.Clin.Oncol. 2010; 4, (4) 271-277.

151. Hammond M.E., et al. American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. // J Clin. Oncol. 2010; 28(16): 2784-2795.

152. Hammond M.E., Hayes D.F., Wolff A.C. Clinical Notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer. // J Clin Oncol. 2012 Feb 10; 30(5): 570571.

153. Hart CD., et al. Defining optimal duration and predicting benefit from chemotherapy in patients with luminal-like subtypes. // Breast. 2015 Nov; 24(2): S136 -142.

154. Hartrampf C.R.Jr, Scheflan M., Black P.W. Breast reconstruction with a transverse abdominal island flap // Plast Reconstr Surg 1982; 69: 216-225.

155. Hennessy B.T., et al. Characterization of a naturally occurring breast cancer subset enriched in epithelial-to-mesenchymal transition and stem cell characteristics. // Cancer Res. 2009; 69: 4116-4124.

156. Hester T.R. The polyurethane-covered mammary prosthesis: facts and fiction. // Perspect Plast Surg 1988; 2: 135.

157. Heuts E.M., et al. Incidence of axillary recurrence in 344 sentinel node negative breast cancer patients after intermediate follow-up. A prospective study into accuracy of sentinel node biopsy in breast cancer patients. // Acta chir. Belg. 2007; 107(3), 279-83.

158. Hirshfield K.M., Ganesan S. Triple-negative breast cancer: molecular subtypes and targeted therapy. // Curr Opin Obstet Gynecol. 2014 Feb; 26(1): 34-40.

159. Huang B., et al. Differential expression of estrogen receptor a, P1 and p2 in lobular and ductal breast cancer. // ProC. Nat. Acad. Sci. USA. 2014; 111(5), 1933-38.

160. Hugh J., et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an Immunohistochemical definition in the BCIRG 001 Trial. // J Clin Oncol. 2009; 27: pp. 1168-1176.

161. Hughes J.H., et al. A Multi-site validation trial of radioactive seed localization as an alternative to wire localization. // Breast J. 2008; 14: 153-157.

162. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. // Pharmacogenomics J 2005; 5(1): 6-13.

163. Jacquemier J., et al. Protein expression, survival and docetaxel benefit in nodal-positive breast cancer treated with adjuvant chemotherapy in the FNCLCC-PACS 01 randomised trial. // Breast Cancer Res. 2011; 13(6): R109.

164. Joensuu H., et al. Adjuvant Capecitabine in Combination With Docetaxel, Epirubicin, and Cyclophosphamide for Early Breast Cancer: The Randomized Clinical FinXX Trial. // JAMA Oncol. 2017 Jun; 3(6): 793-800.

165. Joerger M., Thurlimann B. Chemotherapy regimens in early breast cancer: major controversies and future outlook. // Expert Rev Anticancer Ther. 2013 Feb; 13(2): 16578.

166. Johnson M.D., et al. Pharmacological characterization of 4-hydroxy-N-desmethyl

tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen. // Breast Cancer Res Treat 2004; 85(2): 151-159.

167. Jovmir Vasile, et al. Diagnostical immunocitochimic a statutului HER2/neu prin biopsia aspirativa cu ac fin la pacientele cu cancer mamar (In basa proiectului de transfer tehnologic 133T). // Bul. Acad. sit. Moldova. Sti.med. 2013; 4: 123-126.

168. Kaidar-Person O, Lai C, Kuten A, Belkacemi Y "The Infinite Maze" of breast cancer, signaling pathways and radioresistant. // Breast. 2013 Aug; 22(4): 411-418.

169. Kalinyak Judith E., et al. Breast cancer detection using high-resolution breast PET or PET/CT. //Eur.J.Nucl.Med. and Mol.Imag. 2014; 41(2), 260-275.

170. Karle J., et al. Influence of CYP2D6-genotype on tamoxifen efficacy in advanced breast cancer. // Breast Cancer Res Treat 2013; 139(2): pp. 553-60.

171. King Tari A. Selecting local therapy in the young breast cancer patient. // J. Surg. Oncol. 2011; 103(4), 330-336.

172. Komorowski A.L., et al. Necrotic complications after nipple- and areolasparing mastectomy. // World J Surg. 2006; 30 (8): 1410.

173. Kourea H.P., Zolota V., Scopa C.D. Targeted pathways in breast cancer: molecular and protein markers guiding therapeutic decisions. // Curr Mol Pharmacol. 2014; 7(1): 4-21.

174. Kraenzlin F., et al. Revision Breast Reconstruction with Prepectoral Pocket Conversion of Submuscular Breast Implants. // Plastic and Reconstructive Surgery. 2021; 147(5): 743-748.

175. Krekel N.M., et al. Ultrasoundguided breast-sparing surgery to improve cosmetic outcomes and quality of life. A prospective multicentre randomized controlled clinical trial comparing ultrasound-guided surgery to traditional palpation guided surgery (COBALT trial). // BMC Surg. 2011; 16: 11-18.

176. Kruger Juliane M., et al. Combat or surveillance? Evaluation of the heterogeneous inflamatory breast cancer microenvironment. // J.Pathol. 2013; 229(4), 569-578.

177. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. // JAMA 1998; 279(15):

1200 - 1205.

178. Lehmann B.D., Pietenpol J.A. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes. // J Pathol. 2014 Jan; 232(2): 142150.

179. Lehmann Brian D., Pietenpol Jennifer A. Indetification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes. // J.Pathol.2014; 232(2), 142 - 150.

180. Lim H.S., et al. Clinical implications of CYP2D6 genotypes predictive of tamoxifen pharmacokinetics in metastatic breast cancer. // J Clin Oncol 2007; 25(25): 3837 - 3845.

181. Lim Y.C., et al. Endoxifen (4-hydroxy-#-desmethyltamoxifen) has anti-estrogenic effects in breast cancer cells with potency similar to 4-hydroxytamoxifen. // Cancer Chemother Pharmacol 2005; 55(5): 471 - 478.

182. Lindstrom L.S., et al. Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor, progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression. J Clin Oncol. 2012 Jul 20; 30(21): 2601 -2608.

183. Lobbes Marc B.I., et al. Contrast-enhanced spectral mammography in patients referred from the breast cancer-screening programme. // Eur.Radiol. 2014; 24(7), 1668 -1676.

184. Lovrics P.J., et al. A multicentered, randomized, controlled trial comparing radio guided seed localization to standard wire localization for nonpalpable invasive and in situ breast carcinomas. // Ann Surg Oncol. 2011; 18: pp. 3407 - 3414.

185. Lumachi F., et al. Axillary lymph node metastases detection with 99mTc-sestamibi scintimammography in patients with breast cancer undergoing curative surgery. // Anticancer Res. 2007; 27(4C): 2949 - 2952.

186. Madlensky L., et al. Tamoxifen metabolite concentrations, CYP2D6 genotype, and breast cancer outcomes. // Clin Pharmacol Ther 2011; 89(5): 718 - 725.

187. Maisonneuve P., et al. Proposed new clinicopathological surrogate definitions of luminal A and luminal B (HER2-negative) intrinsic breast cancer subtypes. // Breast Cancer Res. 2014; Jun 20; 16(3): R65.

188. Malaguti P., Vari S., Cognetti F. The mammalian target of rapamycin ingibitors in breast cancer. // Anticancer Res. 2013; 33(1), 21-28.

189. Marcom P.K., et al. The combination of letrozole and trastuzumab as first or second-line biological therapy produces durable responses in a subset of HER2 positive and ER positive advanced breast cancers. // Breast Cancer Res Treat. 2007; 102: 43-49.

190. Martin M., et al. Epirubicin Plus Cyclophosphamide Followed by Docetaxel Versus Epirubicin Plus Docetaxel Followed by Capecitabine As Adjuvant Therapy for Node-Positive Early Breast Cancer: Results From the GEICAM/2003-10 Study. // J Clin Oncol. 2015 Nov 10; 33(32): 3788-3795.

191. Martin M., et al. Molecular predictors of efficacy of adjuvant weekly paclitaxel in early breast cancer. // Breast Cancer Res Treat. 2010 Aug; 123(1): 149-157.

192. Massarweh S., et al. Mechanisms of tumor regression and resistance to estrogen deprivation and fulvestrant in a model of estrogen receptor-positive, HER-2/neu-positive breast cancer. // Cancer Res. 2006; 66: 8266-8273.

193. Maximov P.Y, et al. Simulation with cells in vitro of tamoxifen treatment in premenopausal breast cancer patients with different CYP2D6 genotypes. // Br J Pharmacol 2014; 171(24): 5624-5635.

194. Maxwell G.P. Latissimus dorsi breast reconstruction: An aesthetic assessment // Clin Plast Surg 1981; 8: 373-387.

195. Maxwell G.P., Horton C.E., McGrow J.B. Cancer trends: Breast reconstruction after mastectomy. // Va Med Q 1981; 108: 328-337.

196. McGraw J., Waller D. Cytochrome P450 variations in different ethnic populations. // Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012; 8(3): 371-382.

197. Mersin H., et al. Prognostic factors affecting postmastectomy locoregional recurrence in patients with early breast cancer: are intrinsic subtypes effective? // World J Surg. 2011 Oct; 35(10): 2196-2202.

198. Millard D.R.Jr. Breast aesthetics when reconstruction with the latissimus dorsi musculocutaneous flap. // Plast Reconstr Surg 1982; 70: 161-172.

199. Mohammadi A., Rosa M., Masood Sh.. The use of fine-needle aspiration biopsy samples for the assessment of basal phenotype in triple negative breast cancer patients. // Diagn.Cytopathol. 2011; 39(1): 1-7.

200. Montserrat Magali, et al. Duration of adjuvant trastuzumab treatment in rutine practice. // Anticancer Res. 2012; 32(10), 4585-4588.

201. Morrow M. Personalizing extent of breast cancer surgery according to molecular subtypes. // Breast. 2013 Aug; 22 Suppl 2: S106-109.

202. Murdter T.E., et al. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. // Clin Pharmacol Ther 2011; 89(5): 708-717.

203. Mwinyi J., et al. Impact of variable CYP genotypes on breast cancer relapse in patients undergoing adjuvant tamoxifen therapy. // Cancer Chemother Pharmacol 2014; 73(6): 1181-1188.

204. Nebert D.W., et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. // DNA 1987; 6(1): 1-11.

205. Nebert D.W., Jorge-Nebert L.F. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. // In book: Emery and rimoin's principles and practice of medical genetics. 4th edn. Eds.: D.L. Rimoin, J.M. Connor, R.E .Pyeritz, B.R. Korf. Edinburgh: HarcourtBrace, 2002; 590-631.

206. Nelson D.R., Cytochrome P450 gene superfamily. // Cited 2002 July 10. 235. Phillips K.A., et al. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review. // JAMA 2001; 286(18): 2270-2279.

207. Niikura Naoki, et al. Loss of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Expression in Metastatic Sites of HER2-Overexpressing Primary Breast Tumors. // J Clin Oncol. 2012 Feb 20; 30(6): 593-599.

208. Nishimiya Hiroshi, et al. Prognostic significance of Ki-67 in chemotherapy-native breast cancer patients with 10-year follow-up. //Anticancer Res. 2014; 34(1A), 259268.

209. Oh D.S., et al. Estrogen-regulated genes predict survival in hormone receptor-positive breast cancers. // J. Clin Oncol. 2006; 24: 1656-1664.

210. Olivas-Maguregui Silvia, et al. Importance of the preoperative evaluation of multifocal and multicentric breast cancer with magnetic resonance imaging in women with dense parenchyma. // Rev.invest.clin. 2008; 60(5), 382-389.

211. Olivotto I.A., et al. Interim cosmetic and toxicity results from RAPID: a randomized trial of accelerated partial breast irradiation using three-dimensional conformal external beam radiation therapy. // J Clin Oncol. 2013 Nov 10; 31(32): 40384045.

212. Orecchia R., Leonardi MC. Partial breast irradiation: targeting volume or breast molecular subtypes? // Breast. 2013 Aug; 22(2): S137- 140.

213. Pallone Matthew J., et al. Combining supine MRI and 3D optical scanning for improved surgical planning of breast conserving sugeries. // ProC. SPIE. 2012; pp. 8316, 83163B/1-83163B/8.

214. Park S., et al. Expression of androgen receptors in primary breast cancer. // Ann Oncol. 2010; 21: 488-492.

215. Park S., Park H.S., Kim S.I. The impact of a focally positive resection margin on the local control in patients treated with breast-conserving therapy. // J Clin Oncol. 2011; 5: 600-608.

216. Perez E.A., et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2 - positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B- 31. // J Clin Oncol. 2011; 29: 3366-3373.

217. Perez E.A., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. // J Clin Oncol. 2014 Nov 20; 32(33): 3744-3752.

218. Phillips Kelly-Anne, et al. Tamoxifen and risk contralateraly breast cancer for women with gen BRCA 1 and BRCA 2 mutations. // Clin. Oncol. 2013; 7(4): 329.

219. Pickrell K.L., Puckett C.L., Given K.S. Subpectoral augmentation mammoplasty. // Plast Reconstr Surg 1977; 60: 325-336.

220. Pilewskie M., King T.A. Age and molecular subtypes: impact on surgical decisions. // J Surg Oncol. 2014 Jul; 110(1): 8-14.

221. Pollock H. Polyurethane-covered breast implants. // Plast Reconstr Surg 1984; 74: 729-730.

222. Prat A., et al. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer. // Breast. 2015 Nov; 24(2): 26-35.

223. Prat A., et al. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer. // Breast Cancer Res. 2010; 12: R68.

224. Prat A., Perou C.M. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer. // Mol Oncol. 2010; 5: 5-23.

225. Provenzano E, Brown JP, Pinder SE. Pathological controversies in breast cancer: classification of ductal carcinoma in situ, sentinel lymph nodes and low volume metastatic disease and reporting of neoadjuvant chemotherapy specimens. // Clin Oncol (R Coll Radiol). 2013 Feb; 25 (2): 80-92.

226. Radovan C. Tissue expansion in soft tissue reconstruction. // Plast Reconstr Surg 1984; 74: 282-292.

227. Raica M., et al. Hormone receptors and HER2 expression in primary breast carcinoma and corresponding lymph node metastasis: Do we need both? //Anticancer Res. 2014. 34(3), 1435-1440.

228. Rakha E.A., et al. Biologic and clinical characteristics of breast cancer with single hormone receptor positive phenotype. // J Clin Oncol. 2007; 25: 4772-4778.

229. Rees T., Guy C., Coburn J. The use of inflatable breast implants // Plast Reconstr Surg 1973; 52: 609-615.

230. Regan M.M., et al. CYP2D6 genotype and tamoxifen response in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: the Breast International Group 1-98. //Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. J Natl Cancer Inst 2012; 104(6): 441-451.

231. Rouzier R., et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. // Clin Cancer Res. 2005; 11: 5678-5685.

232. Rowland J.H. Psychological impact of treatments for breast cancer. // Surgery of the breast: principles and art/aditor, Scott L. Spear. 2006; -2nd ed. 383.

233. Goes J.C.S. Immediate breast reconstruction after skin-sparing mastectomy through a periareolar approach. // Surgery of the breast: principles and art/aditor, Scott L. Spear; 2006; -2nd ed. 780-781.

234. Royal Dutch Pharmacists Association (KNMP). Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Pharmacogenetic Guidelines [Internet]. Netherlands. Tamoxifen - CYP2D6 [Cited May 2021]. Available from: http://kennisbank.knmp.nl

235. Ruibal A., et al. Histological grade (HG) in invasive ductal carcinomas of the breast of less than 1 cm: Clinical and biological assosiations during progression from HG1 to HG3. //Anticancer Res. 2015; 35(1), 569-573.

236. Sabatier R., et al. Gene expression profiling and its utility in prediction of local relapse after breast-conserving therapy in early breeast cancer. // Cancer Genom. and Proteom. 2011; 8(4), 199-209.

237. Sabel Michael S., et al. Residual disease after re-excision lumpectomy for close margins. // J. Surg. Oncol. 2009; 99(2), 99-103.

238. Sacchini V.S., et al. Nipple-sparing mastectomy for breast cancer and risk-reducing surgery: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience. // Ann Surg Oncol. 2011; 18 (11): 3117-3122.

239. Sadigh G., et al. Impact of breast mass size on accuracy of ultrasound elastography vs. conventional B-mode ultrasound: A meta-analysis of individual participants. // Eur. Radiol. 2013; 23(4), 1006-1014.

240. Sandberg Maria E.C., et al. Influence of radiotherapy for the first tumor on agressiveness of contralateral breast cancer. // Int. J. Cancer. 2013; 132(10), 2388-94.

241. Sarah Camilla Sim, Magnus Ingelman-Sundberg. The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature website: A peer-reviewed database of CYP variants and their associated effects. // Human Genomics April 2010; 4(4): 278-281.

242. Savas P., et al. Clinical relevance of host immunity in breast cancer: from TILs to the cliniC. // Nat Rev Clin Oncol. 2016 Apr; 13(4): 228 - 241.

243. Schilling Kathy, et al. Positron emission mammography in breast cancer presurgical planning: Comparisons with magnetic resonance imaging. // Eur. J. Nucl. Med. and Mol. Imag. 2011; 38(1), 23-26.

244. Schroth W., et al. Association between CYP2D6 polymorphisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen. // JAMA 2009; 302(13): 1429-1436.

245. Shabaik Ahmed, et al. Reliability of Her2/neu, estrogen receptor, and progesterone receptor testing by immunohistochemistry on cell blok of FNA and serous effusions from patients with primary and metastatic breast carcinoma. // Diagn. Cytopathol. 2011; 39(5): 328-332.

246. Slamon D., et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. // N Engl J Med. 2011; 365: 1273-1283.

247. Sonnenblick A., et al. Is the differentiation into molecular subtypes of breast cancer important for staging, local and systemic therapy, and follow up? // Cancer Treat Rev. 2014 Oct; 40(9): 1089-1095.

248. Sonnenblick A., et al. New strategies in breast cancer: the significance of molecular subtypes in systemic adjuvant treatment for small T1a,bN0M0 tumors. // Clin Cancer Res. 2014 Dec 15; 20(24): 6242-6246.

249. Sorlie T., et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. // Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 8418-8423.

250. Tabbetts J.B. Transaxillary subpectoral augmentation mammoplasty // Plast Reconstr Surg 1984; 74: 636-647.

251. Takei Hiroyuki, et al. Recurrence after sentinel lymph node biopsi with or without axillary lymph node dissection in patients with breast cancer. // SeleC.Pap. Saitama Cancer Cent. 2007; 29, 16-24.

252. Tevaarwerk A.J., et al. Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone

receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): A trial of the eastern cooperative oncology group. // Journal of Clinical Oncology, 2014; 32(35): 3948-3958.

253. Tookman Laura, Roylance Rebecca. New drugs for breast cancer/ Tookman Laura, Roylance Rebecca. // Brit. Med. Bull. 2010; 96, 111-129.

254. Toss A., Cristofanilli M. Molecular characterization and targeted therapeutic approaches in breast cancer. // Breast Cancer Res. 2015 Apr 23; 17: 60.

255. Toth B.A., Lappert P. Modified skin incisions for mastectomy: the need for plastic surgical input in preoperative planning. // Plast Reconstr Surg. 1991; 87 (6): 1048-53.

256. Trabulsy P.P., Anthony J.P., Mathes S.J. Changing trends in post mastectomy breast reconstruction: A 13 - year experience. // Plast Reconstr Surg 1994; 93: 14181427.

257. Tredan O., et al. Angiogenesis and tumor microenvironment: bevacizumab in the breast cancer model. // Target Oncol. 2015 Jun; 10(2): 189-198.

258. Turner N., et al. The continued evidence from overviews: what is the clinical utility. // Breast. 2013 Aug; 22(2): S8-11.

259. Tuttle Todd M., et al. Trends in the local treatment of breast cancer: Should we be worried? // J.Surg.Oncol. 2011; 103(4), 313-316.

260. Untch M., et al. Current and future role of neoadjuvant therapy for breast cancer. // Breast. 2014 Oct; 23(5): 526-537.

261. Vaz-Luis I., Winer E.P., Lin N. U. Human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer: does estrogen receptor status define two distinct subtypes? Ann Oncol. 2013 Feb; 24(2): 283-291.

262. Viale G., et al. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. // J Clin Oncol. 2007; 25: 3846-3852.

263. Voogd A.C., et al. Long-term prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer. // Eur J cancer. 2005; 41: 2637-2644.

264. Warnberg F. et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery for ductal carcinoma in situ: 20 years follow-up in the randomized SweDCIS Trial. // J Clin Oncol. 2014 Nov 10; 32(32): 3613-3618.

265. Weissenbacher T.M., et al. Multicentric and multifocal versus unifocal breast cancer: is the tumor node metastasis classification justified? // Breast Cancer Res. Treat. 2010; 122: 27-34.

266. Wu X., et al. The tamoxifen metabolite, endoxifen, is a potent antiestrogen that targets estrogen receptor alpha for degradation in breast cancer cells. // Cancer Res 2009; 69(5): 1722-1727.

267. Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(1): 23-37.

268. Zeng Z., et al. CYP2D6 polymorphisms influence tamoxifen treatment outcomes in breast cancer patients: a meta-analysis. // Cancer Chemother Pharmacol 2013; 72(2): 287-303.

269. Zhou S.F. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: part II. // Clin Pharmacokinet 2009; 48(12): 761-804.