Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ермаченкова, Анастасия Михайловна

• Ермаченкова, Анастасия Михайловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ермаченкова, Анастасия Михайловна

Содержание

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I

Обзор литературы

ГЛАВА II

Материалы и методы

ГЛАВА III

Результаты исследования

3.1 Диагностика минимального рака молочной железы

3.2.0ценка эффективности хирургических методов лечения минимального рака молочной железы

3.3.Оценка эффективности послеоперационной лучевой терапии минимального РМЖ (р) Т1а-ЬМ)М0

3.4.Влияние патоморфологических признаков на эффективность лечения. 65 3.4.1. Влияние степени злокачественности

3.5.Оценка эффективности адъювантной химиотерапии минимального

РМЖ (р) Т1а-ЬМ)М0

3.5.1. Влияние статуса Нег2 - рецепторов

З.б.Оценка эффективности адъювантной гормонотерапии минимального

РМЖ (р) Т1а-ЬМ)М0

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 79 ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 89 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ90

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выявление и лечение минимальных форм рака молочной железы»

Введение.

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у женщин. В мире ежегодно регистрируется свыше 1,3 млн. случаев РМЖ (МАИР, В03,2012).

В Российской Федерации в настоящее время ежегодно выявляется свыше 53.000 новых случаев РМЖ (Мерабишвили В.М.,2012; Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И.,2012; Чиссов В.И.,2010). Следует отметить, что за прошедшие 10 лет удельный вес 1-Й стадий рака молочной железы в России вырос почти на 10%, несколько увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9% до 21,9%). В Санкт-Петербурге за 2011 год зарегистрировано 2240 новых случаев РМЖ (Мерабишвили В.М, 2012г).

Благодаря развитию маммографической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммографического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной (стереотаксической) биопсии наметилась тенденция к определенному росту частоты выявления минимальных форм РМЖ, включая карциномы тзки.

С целью стандартизации и сравнимости результатов скрининга в различных центрах и странах, по предложению американского патолога Н.Оа11а§ег (1971) был принят термин «минимальный» рак молочной железы, под которым понимались опухоли размером до 1см при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфоузлов.

В течение почти 25 лет единственным методом лечения минимальных опухолей считался хирургический - различного объема (от органосохраняющих операций, дополняемых подмышечной лимфодиссекцией, до мастэктомии).

Обычно в клинической практике РМЖ I стадии (pTINOMO), не говоря уже о минимальных опухолях (pTla-bNOMO) относят к прогностически весьма благоприятным, не требующим как правило цитотоксического адъювантного лечения. И действительно, свыше 90% таких пациенток переживает 5-10 лет и больше после одного локального лечения. Даже в общепризнанных консенсус-AOKyMeHTaxSt. Gallen, 2013 рекомендуется назначение таргетной терапии в комбинации с химиотерапией при минимальных опухолях Tib (G5mm) только с высокой (3+) экспрессией HER2. Из этого следует, что даже при столь ранней клинической стадии опухоли формируется биологическое разнообразие РМЖ. В последние годы предпринимаются интенсивные экспериментальные и т.н. трансляционные исследования молекулярно-генетических характеристик РМЖ, определяющих патогенетическую неоднородность заболевания. Однако, в клинических условиях нет крупных проспективных исследований, тем более при столь редких - минимальных РМЖ.

Цель исследования.

Основной целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения минимальных форм рака молочной железы.

Задачи исследования.

1. Изучить чувствительность и специфичность физикального метода (пальпации), маммографии и ультразвукового исследования в диагностике минимальных (рТ1а-Ь) форм рака молочной железы.

2. Оценить сравнительную точность УЗИ-направленной тонкоигольной биопсии и стереотаксисбиопсии непальпируемых опухолей молочной железы, выявленных при маммографии.

3. С помощью иммуногистохимической оценки уровней экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР), HER2, степени

злокачественности (в) по ЕШб-Е^оп определить удельный вес суррогатных подтипов минимальных РМЖ: люминатьного А и В, НЕ112-позитивного и трижды-негативного.

4. Изучить эффективность различных видов хирургического вмешательства: радикальная мастэктомия, органосохраняющие операции с/без лучевой терапии у больных минимальным РМЖ.

5. Проанализировать отдаленные результаты лечения, включающего адъювантную химиотерапию и/или гормонотерапию, больных различными биологическими подтипами минимального РМЖ.

6. Разработать алгоритм лечения (местного и адъювантного) больных минимальным (рТ1а-ЬШМ0) РМЖ.

Научная новизна.

В работе представлена уникальная информация о 465 больных минимальным раком молочной железы (рТ1а-ЬМ)М0), полученная из базы данных канцер-регистра опухолей молочной железыНИИ онкологии им. Н.Н.Петрова МЗРФ с 2000 по 2012г.

Пациентки с минимальными опухолями были отобраны из серии больных с I стадией РМЖ (рТШОМО) - 1384 пациента, леченных в эти же годы.

С помощью иммуногистохимического исследования уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ЕИ/РИ.), НЕ112 у значительного числа этих пациентов удалось определить биологический подтип РМЖ (люминальный А и В, НЕК2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и предиктивные значения этих признаков.

Практическое значение.

Изучение отдаленных результатов лечения больных минимальным РМЖ с учетом биологического многообразия даже при столь ранних стадиях опухоли (pTisNO, pTla-bNOMO) позволило уточнить показания как к местному лечению (объем операции ± лучевая терапия) так и к проведению адъювантного системного лечения (химиотерапия, гормонотерапия).

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербург.

Положения, выносимые на защиту

1. Окончательная идентификация минимальных опухолей молочной железы осуществлялась с помощью или УЗИ-направленной биопсии или с помощью рентгено-маммографии и стереотаксисбиопсии. У женщин 45 лет и моложе наиболее высокая диагностическая точность (чувствительность, специфичность) наблюдалась при ультразвуковом исследовании молочных желез. В более старших возрастных группах достоверных отличий между УЗИ - исследованием и рентгеномаммографией не обнаружено. Возможности физикального (пальпации) метода ограничены.

2. Объем хирургического вмешательства при минимальном РМЖ не сказывался на отдаленных результатах, за исключением случаев, когда после органосохраняющих операций не проводилась лучевая терапия.

3. Больные минимальным РМЖ (pTla-bNOMO) характеризуются благоприятным прогнозом. Вместе с тем, 15-17% этих больных, отнесенных к НЕ112-позитивному (нелюминальному) подтипу и трижды-

негативному раку, характеризуются агрессивным течением заболевания с возникновением отдаленных метастазов у 16%-20% больных.

4. Иммуногистохимическое определение подтипа минимального РМЖ имеет существенное значение при планировании адекватного адъювантного системного лечения.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 110 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц и 15 рисунков. Список литературы состоит из 183 источников, в том числе 26 отечественных и 157 иностранных авторов.

ГЛАВА I Обзор литературы.

Среди различных заболеваний у женщин рак молочной железы (РМЖ) представляет важнейшую проблему из-за высокой заболеваемости и смертности. В последние годы рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин. Смертность от РМЖ снижается во многих странах благодаря осведомленности населения, ранней диагностики и повышению эффективности лечения. В противоположность этому, заболеваемость продолжает неуклонно расти.

Благодаря развитию маммологической техники, внедрению в ряде стран и регионов маммологического скрининга, более широкому использованию ультрасонографии и внедрению новых методов прицельной стереотаксисбиопсии появилась тенденция к определенному росту частоты выявления клинически скрыто протекающих минимальных форм рака молочной железы, включая карциному insitu (В.В.Семиглазов, 2004; Н.И.Рожкова, 2004; M.D.Lagios,1996; M.J.Silverstein,1997).

По данным Американского противоракового сообщества частота выявления опухолей размером менее 2 см в диаметре, за период с 1988года по 2000 год увеличивалась на 2% ежегодно (Andreopoulou Е. и соавт.,2008).

В 1971 году H.Gallager и Martin ввели термин «минимальный» рак молочной железы для обозначения таких форм опухолей, как преинвазивный (carcinomainsitu) дольковый и протоковый, инвазивный дольковый и протоковый рак, при размере опухолевого узла не более 0,5 см в диаметре. Эта формулировка была введена на основании изучения большого материала, включающего морфологическое исследование срезов и анализа маммограмм

больных раком молочной железы. В результате проведенного исследования авторы пришли к заключению, что рак молочной железы представляет не фокальный процесс, а диффузное заболевание, начинающееся с гиперплазии протокового и долькового эпителия, переходящей впоследствии в рак (Gallager и соавт., 1971). Крайне важным в развитии концепции «минимального рака» было выявление мультицентрического роста опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов, так как от этих данных зависел выбор объема хирургического вмешательства (Ackerman, Katzenstein - 1977; O'Higgins -1978). Термин «минимальный рак молочной железы» нашел широкое практическое применение, особенно при оценке эффективности программ скрининга. Однако, позднее ряд исследователей стал относить к определению «минимального» рака опухоли молочной железы размером не более 1 см в диаметре (Hayward - 1974; Mustakallio - 1972; Wanebo, Huvos, Urban - 1979. Bedwani и соавт. (1981) предложили относить к минимальному раку молочной железы неинвазиные и инвазивные опухоли размером не более 1 см и без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

В 1971 году Gallageretal. предложили подразделить категорию T1N0M0 в классификации TNM с выделением опухолей молочной железы не более 1 см. В последующем, Bedwanietal. (1981) подтвердили необходимость и обоснованность выделения «минимального» рака молочной железы в отдельную группу и включение в систему TNM.

В настоящее время к минимальному раку относят неинвазиные опухоли (carcinomainsitu), инвазивный дольковый и протоковый рак размером до 1 см в диаметре при отсутствии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, в классификации по системе TNM в рубрикацию (р)Т включены «минимальные» раки от (p)Tis (carcinomainsitu) до (p)Tla-b.

Среди «минимальных» раков молочной железы встречаются практически все гистологические типы: неинвазивный, инвазивный дольковый и протоковый рак. Наблюдаются различные формы инвазивного роста: солидный, скиррозный, железистый.

В последнее время вызывали большой интерес работы по изучению молекулярно-биологических особенностей рака молочной железы. На сегодняшний день выделяют две большие группы опухолей молочной железы, происходящие из базального и люминального эпителия. Работы РегоиС.М.и соавт., 2000г. и SorlieT-и соавт.,2001г. позволили создать молекулярную классификацию РМЖ. По этой классификации выделяют подтипы РМЖ, различающиеся по прогнозу и чувствительности к различным видам лекарственного лечения (DeVitaV., LawrenceT., RosenbergS. etal. 2008; PerouC.M. 2011).

• Люминальный:

Люминальный А:ЭР положительный (+) и/или ПР положительный (+)/ Нег-2/neu негативный (-) и низкий Ki67 (< 14%).

Люминальный В: ЭР положительный (+) и/или ПР положительный (+) / Нег-2/neu отрицательный (-) и высокий Ki67 (>14%).

Люминальный В: ЭР положительный (+) и/или ПР положительный(+) / Нег-2/neu положительный (+)

• Her-2/neu положительный (+) (Нелюминальный):

ЭР отрицательный (-) / ПР отрицательный (-) / Her-2/neu положительный(+)

• Базальноподобный:

ЭР отрицательный (-) / ПР отрицательный (-) / Her-2/neu отрицательный (-) СК5/6 положительный (+) и /или EGFR положительный (+) Claudin - low - положительный.

Люминальный биологический подтип рака молочной железы делитсяна два варианта: - люминальный А, наиболее благоприятный прогностически, люминальный В, отличающийся высоким пролиферативным потенциалом, характеризующийся неблагоприятным прогнозом. С учетом этих особенностей у больных люминальным В раком молочной железы, помимо гормонотерапии, важную роль в лечение играет и химиотерапия. Второй подтип рака (люминальный В) характеризуется высокой экспрессией Her2 (3+).

Следующий биологический подтип РМЖ - базальноподобный. Происходит из базального эпителия, экспрессирует базальные цитокератины и не экспрессирует ни ЭР, ПР, ни Нег-2 (трижды-негативный). Трижды-негативные опухоли отличаются крайне агрессивным течением и отсутствием мишеней для гормональных и анти - Нег-2 препаратов. Вследствие этого единственным системным видом лечения больных трижды - негативным раком молочный железы является химиотерапия. Недавно была выделена подгруппа трижды - негативного РМЖ - claudin - low вариант богатый стволовыми клетками CD44+CD24+(PerouC.M. 2011).

Механизмы инвазии.

Морфологическим критерием инвазии является проникновение опухолевых клеток через базальную мембрану молочного протока и их распространение в строму.

Механизмы инвазии:

1. Давление некротического фокуса на миоэпителиальные клетки в области пролиферации опухолевых эпителиальных клеток;

2. Литическое действие неопластических клеток;

3. Ферментативная дегенерация фибропектина, участвующего в создании базальной мембраны.

Роль каскада активации плазминогена в опухолевой инвазии.

Стромальные клетки опухоли секретируют урокиназный активатор плазминогена (uPAR) в неактивной форме, на поверхности опухолевых клеток они связываются со своим рецептором (PAR) и активируются. Урокиназный активатор плазминогена - это протеиназа, которая в активной форме катализирует превращение плазминогена в плазмин, то есть в активную протеиназу. Затем плазмин активирует матриксные протеиназы при помощи расщепления их неактивных проферментов, превращая их в активные ферменты, которые в последствии расщепляют компоненты внеклеточного матрикса.

Проникновение опухолевых клеток по мелким каналикулярным разветвлениям ошибочно расценивают как инвазию, но целостность базальной мембраны, наличие миоэпителиального слоя, окружающего опухоль в канальцах, говорит об отсутствии инвазии (В.В.Семиглазов и соавт. 1992). Микроинвазию могут имитировать и другие сопутствующие протоковой карциноме insitu изменения в молочной железе, в том числе вызванные ятрогенными причинами. Наиболее распространенными являются:

1. Артефакты при электрокоагуляции во время операции;

2. Дуктальный склероз;

3. Пролиферация перидуктальных фибробластов и микрососудов;

4. Проникновение опухолевых клеток в строму вдоль тракта иглы при проведении стереотаксической биопсии (Lagios М., 1996; HarterL.,1992). Все эти факторы искажают интерпретацию данных, полученных при микроскопическом исследовании (В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, А.Е.Клецель,2006).

До сих пор остается неясным, какие факторы определяют инвазивный потенциал дуктальной карциномы insitu (DCIS), так как не все случаи

протоковой карциномы insitu, даже высокой степени злокачественности, заканчиваются развитием инвазивного рака. По результатам некоторых исследований установлено, что. у женщин, умерших не от РМЖ, при аутопсии в 6-14% случаев обнаруживают DCIS без признаков инвазии. Эти цифры значительно выше, чем официально регистрируемая заболеваемость РМЖ. При клиническом наблюдении за пациентками, подвергшимися лишь эксцизионной биопсии по поводу предполагаемых доброкачественных опухолей, в 28-53% случаев впоследствии были выявлены инвазивные карциномы. Опухоли были диагностированы в среднем через 10 лет с момента первоначальной биопсии, причем все обнаружены в тех квадрантах, где выполнялась биопсия. У большинства этих больных при пересмотре гистологических препаратов было обнаружена внутрипротоковая карцинома insitu низкой степени гистологической злокачественности (PageD.,1995). Этот тип DCIS часто ошибочно расценивают как атипическую гиперплазию (PageD., 1982,1992). Ни в одном из этих случаев не выявлялся наиболее агрессивный типа DCIS-угреподобный рак (комедокарцинома), который диагностируется при маммографическом скрининге в 35-50% случаев. Последнее, по-видимому, связано с наиболее четкой морфологической и маммографической картиной заболевания, что позволяет легче избежать ошибочного диагноза. DCIS с микроинвазией часто сопровождается выраженным ангиогенезом, который характеризуется эндотелиальным фенотипом, значительно отличающимся от такового при DCIS без инвазии (В.Ф.Семиглазов, В.В.Семиглазов, А.Е.Клецель, 2006).

Диагностика «минимальных» опухолей (размером менее 1 см) рака молочной железы.

Выявлению злокачественных опухолей молочной железы на доклиническом этапе помогает определенный алгоритм диагностики, первичным элементом которого является маммографический скрининг.

Маммографическое исследование выполняется в двух проекциях. Чувствительность этого метода диагностики находится в пределах 80-85% в отношении опухолей от 2мм до 5 мм. Выявление внутрипротокового рака основано часто на косвенных признаках, которые проявляются очагами микрокальцинации. Необходимо проводить дифференциальную диагностику очагов микрокальцификации от доброкачественных образований молочных желез(Но11апс111.,Ре1ег8е1.Ь.., 1994; Но11апсШ..,Непс1пск81.Н., УегЬескА.Ь. е1а1.,1990; Ьапу1М.1986; Азре^гепкК., 1апгопЬ. е1а1.,

1983;81ошрегР.С., ^ЧпзШаГ.Б., РгоикаМ. е1а1.,2000).Настороженность вызывают очаговые скопления кальцинатов различной формы, размеров, плотности, особенно на фоне локального уплотнения ткани молочной железы (ЕуашА., РЫегЗ., ЕШз1.,е1а1.,1994; ЕуашА., Ртс1ег8.,

WilsonR.,etal.,1994;EvansA.,2003; 81апе^Р.1., ^агётоА.А., ОуашаТ.,е1а1.,2001; 81отрегР.,Сопо11у1.,1992). Относительно достоверным признаком

л

злокачественности является наличие минимум 15 кальцинатов на 1 см ткани молочной железы (Веснин А.Г., 2001; Веснин А.Г., Зайцев А.Н, Чебыкин И.А., Черномордикова М.Ф.,1993; Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М.,1992).

Благодаря внедрению в клиническую практику ультразвуковых методов исследования удалось добиться улучшения визуализации опухоли. При помощи УЗИ возможно обнаружить опухоли, величина и плотность которых находится за пределами разрешения рентгенологического исследования. Однако

минимальные узловые образования молочных желез на фоне жировой инволюции наиболее четко визуализируются при маммографическом исследовании.

ПункцияподконтролемУЗИ.

ПодконтролемУЗИвыполняетсякактонкоигольнаяаспирационнаябиопсия, такитрепан-биопсия (KerinM.S., WilliamsN.N., CroninK.J. etal.,1994; KilleenD.M., FraserF., LeinsterL.S. et.al.,1994; LitherlandJ.C., EvansA.J., WilsonA.R. etal., 1996;RobinsonI. A., McKeeG.,1996;YeomanLJ., MichellM.J., HumphreysS., et.al.,1996). Трепан-биопсия выполняется при помощи специальных игл, позволяющих получить столбики ткани, которые впоследствии направляются для гистологического исследования и определения уровня экспрессии стероидных гормонов и статуса Her-2 (BrittonP.D.,1999; BrittonP.D., McCannJ.,1999; JackmanRJ., BurbankF., ParkerS.H.,2001).

Предпочтение пункционной биопсии под контролем УЗИ отдается при наличии узловых образований в субмаммарной складке, подмышечной и подключичной области, а также при наличии непальпируемых узловых образований крупных размеров.

Последние годы при непальпируемых формах все чаще выполняют стереотаксическую биопсию (AzavedoE., SvaneG., AuerG.,1989; BassettL., WinchesterD.P., CaplanR.B.,1997; BurbankF., 1997; BurbankF., 1996; CrossM.G., EvansW.P., PetersG.N., 1995;ElliottA.J., CookeJ.C., McKeeG.,1996;WilliamsA.B., RobertsJ.V., MichellM.J.,et.al.,1999).3TOT метод диагностики особенно удобен при наличии сгруппированных или диффузных микрокальцинатов. Маммографическое исследование выполняется в двух проекциях. На компьютер выводится цифровое стереоизображение интересующей области молочной железы, маркируются подозрительные очаги, после этого

рассчитываются координаты и биопсийное устройство направляется точно к цели (LibermanL., DershawD.D., RosenP.P.,2004). После завершения процедуры устанавливается маркер.

Магнитно-резонансная томография.

Armstrong и соавт.,2000г. установили, что риск развития рака молочной железы у женщин в течение жизни в среднем составляет 1/8 или 12%, в 5-10% случаев развитие рака обусловлено генетическими причинами. Проведенные исследования выявили популяцию женщин с наличием мутации BRCA1 или BRCA2, у которых риск развития РМЖ в течение жизни составляет 50-85% (ArmstrongK.H соавт.,2000; BigenwaldR. и соавт.,2006; GranaderE.J. и

ч

соавт.,2008; KriegeM. и соавт.,2004; LibermanL.2004; LoL.D. и соавт.,2001) и развивается преимущественно в возрасте до 50 лет, у многих — до 35 лет. Традиционный маммографический скрининг у этой группы женщин представляется малоэффективным из-за низкой чувствительности метода в молодом возрасте обследуемых. Поэтому для скрининга могут понадобиться альтернативные методики - МРТ (В.В.Семиглазов, Э.Э.Топузов, 2009г).

Применение МРТ для диагностики заболеваний молочной железы началось в 1980 г., у пациенток с диагностированным раком наблюдалось накопление контраста в опухолях. Минимальная толщина среза составляла 5 мм, а время сканирования - 5 мин. В дальнейшем было доказано отсутствие специфичности этого признака, так как при некоторых доброкачественных опухолях наблюдалось накопление контраста за этот же период времени. В 1994 г. развитие быстрых (47 сек) методик сканирования доказало значение обязательного (100%) и быстрого (в первые 2 мин) накопления контраста в опухоли для дифференциальной диагностики злокачественных опухолей молочной железы. Дальнейшее развитие МРТ-технологий с подавлением сигнала от жировой ткани и вычитания постконтрастных изображений из

доконтрастных повысили чувствительность метода до 95 %, специфичность — до 53 % (StomperP.C. и соавт.,1995).

В 1999 г. были разработаны и классифицированы типы кривых накопления контрастного вещества характерные для доброкачественных и злокачественных образований молочной железы, что повысило специфичность метода до 83 % (KuhlC.K. и соавт.,1999). Появление методики Tl-3D-fat supressed-FSGE в 2002 г. позволило более детально описать морфологические особенности и повысить точность визуальной оценки контрастного накопления (LibermanL.H соавт.,2002).

Современная контрастная магнитно-резонансная томография (МРТ) является высокочувствительным методом диагностики РМЖ. Чувствительность метода составляет 88-100 %, специфичность - 37-97 % (Siegmann К.С. и соавт.,2002; Teifke А.и соавт.,2002). Низкая специфичность метода является до сих пор не решенной проблемой.Несмотря на это, многие исследователи рекомендуют МРТ не только как диагностическое исследование, но и как скрининговый метод для женщин с высоким риском возникновения РМЖ (LoL.D. и соавт.,2001; MorrisE.A. и соавт.,2003; PodoF.H соавт.,2002; StoutjesdijkM.J. и соавт.,2001; WarnerE., и соавт.,2001). Характерно раннее начало заболевания, в трети случаев встречаются атипичные формы РМЖ, с доброкачественной морфологической семиотикой (ровные или полицикличные контуры и однородная структура образований; отсутствие обызвествлений, спикул и зон центрального размягчения, утолщения кожного покрова и ретракции ареолы), которые трудно распознать при стандартных скрининговых исследованиях. Женщинам с выявленными мутациями BRCA1 или BRCA2 рекомендуется особая тактика наблюдения.

Табл. 1

Показатели эффективности методов диагностики РМЖ у женщин с наличием мутации ВЯСА по данным проспективных многоцентровых исследований (СашегР.А.,2007)

Метод Чувствительность, % Специфичность, %

Маммография 24-36 97-99,8

УЗИ 25-33 91-96

МРТ 47-100 (88 - для DCIS) 55-99

Чувствительность МРТ существенно превышает чувствительность отдельных методов диагностики даже при их сочетании (KuhlC.K. и соавт., 2005; LeachM.O. и соавт.,2005).

У пациенток в возрасте 25-35 лет с помощью маммографического исследования выявляются опухоли размерами более 1 см и в 56-78 % уже с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. Частота ложноотрицательных результатов маммографии достигает 10-25 %, а ее чувствительность зависит от анатомического варианта строения молочной железы: для жирового - она составляет 43 %, для плотного - 21 % (BigenwaldR. и соавт.,2006). Женщинам репродуктивного возраста с плотным (железистым) строением молочной железы необходимо включение в программу наблюдения методов УЗИ и МРТ. Так как для большинства опухолей, возникающих у женщин с мутациями BRCA1 или BRCA2, при проведении МРТ характерен «злокачественный» тип накопления контрастирующего вещества в опухоли,

представляется возможным диагностировать РМЖ на самых ранних стадиях. Важным преимуществом МРТ перед другими методами является его высокая чувствительность в диагностике протоковой карциномы in situ - DCIS.

Но существуют ложноположительные результаты (1-15 %). Они могут быть вызваны: локальным накоплением контрастного вещества (фиброаденомы у молодых женщин, с малым количеством фиброзных тканей), в лимфатических узлах (в стадии острого воспаления и гиперплазии), в папилломах, после биопсии; региональным накоплением контрастного вещества при склерозирующем аденозе, пролиферативной форме фиброзно -кистозных изменений; диффузным накоплением контрастного вещества при гормонотерапии, пролиферативных заболеваниях, недавней лучевой терапии, воспалении.Ложноотрицательные результаты (до 12%) могут быть вызваны: невозможностью визуализации кальцинатов; в некоторых случаях внутрипротокового и инвазивного рака с умеренной интенсивностью накопления; DCIS в 50 % случаев имеют злокачественные морфологические черты и тип накопления, в 30 % - среднюю скорость накопления, в 15 % -низкую скорость накопления, в 5 % - не контрастируются (TeifkeA. и соавт.,2002).

При изучении признаков различных форм РМЖ, которые потенциально можно выявить при МРТ, остается много нерешенных вопросов, среди которых лидирующее положение занимают: 1) оптимальный возраст начала и окончания скрининга у определенной группы женщин; 2) оптимальный скрининговый интервал для каждой возрастной группы, в том числе группы риска; 3) группа риска, у которой клинически и экономически оправдан данный метод (В.В.Семиглазов, Э.Э.Топузов, 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ермаченкова, Анастасия Михайловна, 2014 год

Список литературы.

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. // Маммология. - 2006. - №1.- с.9-10.

2. БуськоЕ.А., Мищенко A.B., Семиглазов В.В., Татагуа Т.Т. Эффективность УЗИ и соноэластографии в диагностике непальпируемых и пальпируемых образований молочной железы. // Вопр. онкологии. - 2013. -Том 59,N3.- С. 375-381.

3. Веснин А.Г. Лучевая диагностика рака молочной железы//В кн. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов А.С.Опухоли молочной железы (лечение и профилактика).-Алматы.-2001.- с.98-102.

4. Веснин А.Г., Зайцев А.Н., Чебыкин И.А., Черномордикова М.Ф. Сравнительная оценка эффективности эхографии и рентгенографии молочных желез .//Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы.-Санкт-Петербург.-1993 .-с. 21-22.

5. Вишнякова В.В. Эффективность экономных операций при раке молочной железы.//Вопросы онкологии.-1990.-36.N5.-с.540-545.

6. Виячкин И., Яръмов Н., Пенков Н. Опыт операций по Patey при раке молочной железы./Юнкология.-1993 .-30№ 1 .-с. 120-121.

7. Давыдов М.И., Лазарев А.Ф., Заридзе Д.Г. и др. Анализ причин смертности населения России.//Весн.РАМН.-2007.-Ш.-С. 17-27.

8. Двойрин В.В., Клименков A.A. Методика контролируемых клинических испытаний. // М. - Медицина. - 1985. -С. 142.

9. Мерабишвили В.М. Динамика показателей деятельности онкологической службы Санкт-Петербурга по районам города в 2009 - 2011г.г. (заболеваемость, смертность, контингенты, выживаемость). Экспресс-информация Популяционного ракового регистра.// - СПб. 2012. - 47с.

Ю.Переводчикова Н.И., Портной С.М., Анурова O.A. Гормонотерапия рака молочной железы.//М. - 2010. - С.25-32.

П.Рожкова Н.И. Организационная модель щадящего обследования молочных желез женщин, подвергшихся радиационному воздействию / Н. И. Рожкова, В. П. Харченко, Т. В. Шерстнева // Вестник Российского Научного Центра Минздрава России.-2004. -№4.-С.9 .

12.Семиглазов В.В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы. // СПб.-«Эскулап». - 2004. - С.47.

13.Семиглазов В.В., Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы.//СПб.-1992.-c.240.

14.Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы // Под ред. Семиглазова В.Ф. - М.: Медпресс-информ. 2009. -С. 172.

15.Семиглазов В.Ф. Органосохраняющее лечение рака молочной железы.//ТеггаМес1.-1996.-Н2.-С.6-8.

16.Семиглазов В.Ф. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов.//Вопросы онкологии.-2011.-N5.-С.542-552.

17.Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы.//-СПб.-Гиппократ.- 1992.-С.240.

18.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашан Г.А. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы. // М.-2011. - с. 10—17;54-78.

19.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г. и др. Гормонотерапия операбельного рака молочной железы. // Медицинский академический журнал.-2007.-Т.2 - №1 _ С.57-67.

20.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неинвазивные опухоли молочной железы.// - СПб.- 2006. - С.349.

21.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия.//М.-2012.-С. 19-38.

22.Семиглазов В.Ф., Чагунава O.JI. Сберегательные и органосохраняющие операции при раке молочной железы//Вопросы онкологии-1990.-N5.-С.535-539.

23.Семиглазов В.Ф.,Семиглазов В.В., Клетцель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы.//Санкт-Петербург.-2006.-С.350.

24.Тодоров В., Александрова Е., Марков Н., Гаврилов И., Мушмов М, Милев А. Органосохраняющие операции при раке молочной железы./Юнкология.-1992.-26.N1 -2.с.-51.

25.Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы.// - Л.Медицина.-1975. - 231 с.

26.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). // Москва.-2011.-260 С.

27.Abe Kikiya. Breast conservation treatment of breast cancer.//Asian.Med.J.-1993.-36.N9.-P.443-449.

28.Ackerman L.V., Katzenstein A.L. The concept of minimal breast cancer and the pathologist's role in the diagnosis of "early carcinoma" .//Cancer.-1977.Vol.39.-N6.-P.2755-63.

29.Andreopoulou E. et al.American Cancer Society. Breast Cancer Facts &Figures 2007-2008.Atlanta.// GA: American Cancer Society.Inc.-2008.

30.Anscher M.S., Jones P., Prosnitz L.R., et al. Local failure and margin status in early-stage breast carcinoma treated with conservation surgery and radiation therapy.// Ann Surg.-1993.-Vol.218.-P.22-28.

31.Armstrong K., Eisen A., Weber B. Assessing the risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med.-2000.-Vol. 342.-P. 564-571.

32.Arriagada R., Le M.G., Rochard F., et al. Conservative treatment versus mastectomy in early breast cancer: Patterns of failure with 15 years of follow-up data: Institute Gustave-Roussy Breast Cancer Group.// J. Clin. Oncol.-1996.-Vol.14.-P. 1558-1564.

33.Azavedo E., Svane G., Auer G. Stereotactic fine needle biopsy in 2594 mammographically detected non-palpable lesions//Lancet.-1989.-Vol.i.-P.1033-1035.

34.Baratta V., Percudani M., Palli D., Dell'Anna B. Carcinoma of the breast in young women.//G. Ital. Oncol.-1987.-Vol.7.-P.l 15-7.

35.Bardou V.J., Arpino G., Elledge R.M., Osborne C.K.,Clark G.M. Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases//.!. Clin. Oncol.-2003.-Vol.21(10).-P.1973-9.

36.Bartelink H., Horiot J., Poortmans P., et al. Impact of a high radiation dose on local control and survival in Breast-conserving therapy for early stage breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 22881-10882.//J. Clin. Oncol.-2006.-Vol. 25.-P.3259-3265.

37.Bartelink H., Horiot J.C., Poortmans P., et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation.//N. Engl. J. Med.-2001.-Vol. 345.-P. 1378-1387.

38.Bassett L., Winchester D.P., Caplan R.B., et al. Stereotactic core-needle biopsy of the breast: a report of the Joint Task Force of the American College of Radiology, American College of Surgeons and College of American Pathologists//Cancer J. Clin.-1997.-Vol.-47(3).-P. 171-190.

39.Baum M., on behalf of the ATAC Trialists' Group. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in combination) adjuvant breast cancer trial in postmenopausal women.// Breast Cancer Research Treatment. Special Issue: 24th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2002. Vol. 69. - P. 210 (abstr. 8).

40.Bedwani R., Vana J., Rosner D., Schmitz R.L., Murphy G.P. Management and survival of female patients with "minimal" breast cancer: as observed in the long-term and short-term surveys of the American College of Surgeons.//Cancer.-1981 .-Vol. 12.-P.2769-78.

41.Bigenwald R., Warner E., Gunasekara A. et al. Is mammography adequate for screening BRCA mutation carriers with low breast density? // J. Clin. Oncol.-2006. Vol. 24.-P. 100-14.

42.Black D., Younger J., Martei Y., et al. Recurrence risk in Tla-b, node-negative, HER2 positive breast cancer.//Breast Cancer Res. Treat.-2006.-Vol. 100.-P.2037.

43.Britton P.D. Fine needle aspiration or core biopsy for impalpable breast lesions?// The Breast.-1999.-Vol.9.-P. 18-21.

44. Britton P.D., McCann J. Needle biopsy in the NHS Breast Screening Programme 1996/97: how much and how accurate?// The Breast.-1999.-Vol.8.-P.5-11.

45.Burbank F. Stereotactic breast biopsy: its history, its presents, its future//Am. Surg.-1996.-Vol.62.-P. 128-150.

46.Burbank F. Stereotactic breast biopsy of atypical ductal hyperplasia and ductal carcinoma in situ lesions: Improved accuracy with directional, vacuum-assisted biopsy//Radiology.-1997.-Vol. 202.-P. 843-847.

47.Carbone Paul P. Adjuvant therapy of stage II breast cancer.//Cancer.-1990.-65 .N9.-P2149-2154.

48.Causer P.A. Breast Cancers Detected with Imaging Screening in the BRCA Population: Emphasis on MR Imaging with Histopathologic Correlation // RadioGraphics.-2007.-Vol. 27.-P. 165-182.

49.Chia S., Norris B., Speers C., et al. Human epidermal growth factor receptor 2 overexpression as a prognostic factor in a large tissue microarray series of node-negative breast cancers//J. Clin. Oncol.-2008.-Vol.26.-P.5697-6704.

50.Clarke M., Collins R., Darby S., Davies C., Elphinstone P., Evans E., Godwin J., Gray R., Hicks C., James S., MacKinnon E., McGale P., McHugh T., Peto R., Taylor C., Wang Y., Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.//Lancet.-2005.-Vol.366.-P.2087-106.

51.Cohen I., Perel E., Tepper R., Flex D., Figer A., Shapira J., Altaras M.M., et al. Dose-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathologies in postmenopausal breast cancer patients//Breast Cancer Res.Treat.-1999.-Vol.-53(3).-P.255-62.

52.Collette S., Collette L., Budiharto T., et al. Predictors of the risk of fibrosis at 10 years after breast conserving therapy for early breast cancer: A study based on the EORTC trial 22881-10882 'boost versus no boost'.// Eur. J. Cancer.-2008.-Vol. 44.-P.2587-2599.

53.Cross M.G., Evans W.P., Peters G.N., et al. Stereotactic breast biopsy as an alternative to open excisional biopsy//Ann. Surg. Oncol.- 1995.-Vol.2.-P. 195200.

54.Curigliano G., Viale G., Bagnardi V., Fumagalli L., Locatelli M., Rotmensz N. Clinical relevance of HER2 overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer.//J. Clin. Oncol.-2009.-Vol.27,-P.5693-9.

55.Cuzick J., et al. Treatment of DCIS—results from clinical trials.//Surg. Oncol.-2003 .-Vol. 12(4).-P.213-9.

56.Decensi A., Gandini S., Serrano D., Cazzaniga M., Pizzamiglio M., Maffini F., Pelosi G, et al.Randomized dose-ranging trial of tamoxifen at low doses in hormone replacement therapy users//J.Clin.Oncol.-2007.-Vol.25(27).-P.4201-9.

57.Decensi A., Robertson C., Viale G., Pigatto F., Johansson H., Kisanga, et al. A randomized trial of low-dose tamoxifen on breast cancer proliferation and blood estrogenic biomarkers//J. Natl. Cancer. Inst.-2003.-Vol.95(l 1).-P.779-90.

58.DeVita V., Lawrence T., Rosenberg S. et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of oncology.8thed Philadelphia // J.B. Lippincott. - 2008. - P. 1634.

59.DiBiase S.J., Komarnicky L.T., Schwartz G.F., et al. The number of positive margins influences the outcome of women treated with breast preservation for early stage breast carcinoma.// Cancer.-1998.-Vol.82.-P.2212-2220.

60.Dowsett M., Allred C., Knox J., Quinn E., Salter J., Wale C., Cuzick J. Relationship between quantitative estrogen and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) status with recurrence in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial// J. Clin. Oncol.-2008.-Vol. 1 ;26(7).-P. 1059-65.

61.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Systemic Quality of life in relation to tamoxifen or exemestane treatment in postmenopausal breast cancer patients: a Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational (TEAM).// Trial side study Breast Cancer Res. Treat.-2012.-Vol.l34(l).-P.267-76.

62.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Correa C., McGale P., Taylor C., Wang Y., Clarke M., Davies C., Peto R., Bijker N., Solin L., Darby S. Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast.//J. Natl. Cancer Inst. Monogr.-2010.-Vol.41.-P. 162-77.

63.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG): Effects of radiation and differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: An overview of the randomized trial.//Lancet.-2005.-Vol.366.-P.2087-2106.

64.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomized trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. // Lancet. - 2005. - Vol. 339. - P. 1-15-71-85.

65.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. // Lancet. - 2010. - Vol. 351. -P. 1451-1467.

66.Elliott A.J., Cooke J.C., McKee G. A 4-year retrospective analysis of screen-detected and stereotactically biopsied microcalciflcation with emphasis on ways to reduce the number of benign surgical biopsies.//The Breast.-1996.-Vol.5 .-P.410-415.

67.Evans A. The diagnosis and management of pre-invasive breast disease: radiological diagnosis.//Breast Cancer Res.-2003.-Vol.5.-P.250-3.

68.Evans A., Pinder S., Ellis I., et al. Screening-detected and symptomatic ductal carcinoma in situ: mammographic features with pathologic correlation//Radiology.- 1994.-Vol. 191.-P. 237-240.

69.Evans A., Pinder S., Wilson R., et al. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographic and pathologic findings // Am. J. Radiol.-1994.-Vol. 162.-P. 1307-1311.

70.Fisher B., Anderson S., Bryant J., et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer.// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.347.-P. 1233-1241.

71.Fisher B., Anderson S., Redmond C.K., Wolmark N., Wickerham D.L., Cronin W.M. Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer.// N. Engl. J. Med.-1995.-Vol.-333.-P.1456-1461.

72.Fisher B., Osborn K., et al. Neoplasms of the Breast.//Cancer Medicine.-1997.-2.-P.2349-2429.

73.Freedman G., Fowble B., Hanlon A., et al. Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 44.-P.1005-1015.

74.Gage I., Schnitt S.J., Nixon A.J., et al. Pathologic margin involvement and the risk of recurrence in patients treated with breast-conserving therapy.// Cancer. -1996.-Vol.78.P. 1921-1928.

75.Gallager H.S., Martin J.E.Mammographic diagnosis of minimal breast cancer.//Cancer.-1971 .-Vol.28(6).-P. 1519-26.

76.Gallager H.S., Martin J.E. An orientation to the concept of minimal breast cancer// Cancer.-1971.-Vol. 28.-P.1505-1507.

77.Goldhirsch A., Francis P., Castiglione-Gertsch M. et al. Taxanes as adjuvant for breast cancer //Lancet.-2000.-Vol.356.-P.507 (letter).

78.Goldhirsch A., Ingle J.N.,et al. Panel members Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011.//Ann. 0ncol.-2011.-Vol.21.-P. 1319-29.

79.Goldstein N.S., Kestin L., Vicini F. Factors associated with ipsilateral breast failure and distant metastases in patients with invasive breast cancer treated with breast conserving therapy. A clinicopathology study of 607 neoplasms from 583 patients.//Am. J. Clin. Pathol.-2003.-Vol.l20.-P.500-527.

80.Gonzalez-Angulo A.M., Litton I.K., Broglio K.R., et al. High risk of recurrence for breast cancer patients with HER2-positive node negative tumors 1 cm or smalIer//J. Clin.0ncol.-2009.-Vol.27.-P.5700-5706.

81.Goss P.E. et al. Breast cancer prevention—clinical trials strategies involving aromatase inhibitors.//.!. Steroid Biochem. Mol. Biol.-2003.-Vol.86.-P.487-93.

82.Granader E.J., Dwamena B., Carlos R.C. MRI and mammography surveillance of women at increased risk for breast cancer recommendations using an evidence-based approach//Acad. Radiol.-2008.-Vol. 15.- P.1590-1595.

83.Greco M., Agresti R., Cascinelli N., Casalini P., Giovanazzi R., Maucione A., Tomasic G., Ferraris C., Ammatuna M., Pilotti S., Menard S. Breast cancer patients treated without axillary surgery: clinical implications and biologic analysis.// Ann. Surg.-2000.-Vol.232(l).-P.l-7.

84.Guerrieri-Gonzaga A., Botteri E., Lazzeroni M., Rotmensz N., et al. Low-dose tamoxifen in the treatment of breast ductal intraepithelial neoplasia: results of a large observational study .//Ann. Oncol.-2010.-Vol.21(5).-P.949-54.

85.Guerrieri-Gonzaga A.,Galli A., Rotmensz N., Decensi A. The Italian breast cancer prevention trial with tamoxifen: findings and new perspectives.//Ann. NY. Acad. Sci.-2001.-Vol.949.-P.l 13-22.

86.Haagensen C. Diseases of the Breast. //Philadelphia.P.A. Saunders.- 1986.

87.Haffty B.G., Reiss M., Beinfield M., et al. Ipsilateral breast tumor recurrence as a predictor of distant disease: Implications for systemic therapy at the time of local relapse.//J. Clin. Oncol.-1996.-Vol. 14.-P.52-57.

88.Halsted W.S. A clinical and histological study of certain adenocarcinoma of the breast.// Ann Surg. - 1898. -Vol. 28. - P. 557.

89.Halsted W.S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894. // Johns Hopkins Hosp. Bull. - 1895. - Vol. 4. - P. 297.

90.Hansen N.M., Grube B., Ye X., Turner R.R. et al. Impact of micrometastases in the sentinel node of patients with invasivebreast cancer. // J. Clin. Oncol. -2009. - Vol.27. - P.4679-4684.

91.Harter L.P., Curtis J.S., Ponto G., Craig P.H. Malignant seeding of the needle track during stereotaxic core needle breast biopsy. //Radiology.-1992.-Vol.l85(3).-P.713-4.

92.Hayward J. Conservative surgery in the treatment of early breast cancer.//Br. J. Surg.-1974.-Vol.61 (10).-P.770-1.

93.Holland R., Hendriks J.H., Vebeek A.L., Mravunac M., Schuurmans-Stekhoven J.H. Extent, distribution, and mammographic/histological correlations of breast ductal carcinoma in situ. //Lancet.-1990.-Vol.335.-P.519-22.

94.Holland R., Peterse J.L., et al. Microcalcification associated with ductal carcinoma in situ: mammographic-pathologic correlation.// Semin. Diagn. Pathol. - 1994,- Vol. 11. - P. 181-192.

95.Hutchins L., Green S., Ravdin P., et al. CMF versus CAF with and without tamoxifen in high-risk node-negative breast cancer. //J. Clin. Oncol.-2005.-Vol. 20.-P.8313-21.

96.1ngle J.N., et al. Pharmacogenomics of tamoxifen and aromatase inhibitors.//Cancer.-2008.-Vol. 112.-P.695-9.

97.Jackman R.J., Burbank F., Parker S.H., et al. Stereotactic breast biopsy of nonpalpable lesions: determinants of ductal carcinoma in situ underestimation rates. //Radiology.- 2001 .-Vol. 218.-P. 497-502.

98.Jacobson J.A., Danforth D.N., Cowan K.H., et al. Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer.//N. Engl. J. Med.-1995.-Vol. 332.-P.907-911.

99.Jobsen J.J., van der Palen J., Ong F., et al. The value of a positive margin for invasive carcinoma in breast-conservative treatment in relation to local recurrence is limited to young women only. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2003 .-Vol.57.-P.724-731.

100. Joensuu H., Isola J., Lundin M., Salminen T., Holli K., Kataja V., Pylkkanen L., et al. Amplification of erbB2 and erbB2 expression are superior to estrogen receptor status as risk factors for distant recurrence in pTINOMO breast cancer: a nationwide population-based study .//Clin. Cancer Res.-2003.-Vol.9(3).-P.923-30.

101. Kajawara T., Haga S., Shimizu T., Jamamura H., Ookawa T.Conservative surgery and radiotherapy of early breast cancer.//J.Cancer Clin.-1991 .-37.N 12.-P. 1267-1272.

102. Kerin M.J., Williams N.N., Cronin K.J. et al. Stereotactic cytology in a regional breast-screening programme.//Br. J. Surg.-1994.-Vol.81.-P.221-222.

103. Killeen D.M., Fraser F., Leinster L.S. et al. The effect of stereotactic fine needle aspiration biopsy on the management of impalpable breast lesions.// The Breast.- 1994.-Vol.3.-P.173-176.

104. Kinne David W. Surgical management of stage I and stage II breast cancer.//Cancer.-1990.-66.N6.-P. 1373-1377.

105. Kosaka Akio, Osaku Masayoshi et.al. Early breast cancer.//J.Jap.Soc.Cancer Therapy.-1994.-29.N2.-P.342.

106. Kreike B., Hart A.A., Van de Velde T., et al. Continuing risk of ipsilateral breast relapse after breast-conserving therapy at long-term follow-up.// Int. J. Radiat. Onco.l Biol. Phys.-2008.-Vol.71.-P. 1014-1021.

107. Kriege M., Brekelmans C.T., Boetes C. et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition.//N. Engl. J. Med. -2004.-Vol. 351 (5). -P. 427^137.

108. Kuhl C.K., Mielcareck P., Klaschik S. Dynamic breast MR imaging: are signal intensity time course data useful for differential diagnosis of enhancing lesions? //Radiology. -1999. -Vol.211.-P.101-110.

109. Kuhl C.K., Schrading S., Leutner C.C. et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol.23(33).-P.8469-8476.

110. Lagios MD. Duct carcinoma in situ: biological implications for clinical practice.//Semin. Oncol.-1996.-Vol.23.-P.6-l 1.

111. Lamy P.J., Pujol P., Thezenas S., Kramar A. Progesterone receptor quantification as a strong prognostic determinant in postmenopausal breast cancer women under tamoxifen therapy//Breast Cancer Res.Treat.-2002.-Vol.76.-P.65-71.

112. Lanyi M. Diagnosis and differential diagnosis of breast calcifications // Springer-Verlag, New York, NY.-1986.-Vol. 91.-P. 107.

113. Leach M.O., Boggis C.R., Dixon A.K. et al Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). // Lancet.-2005. -Vol. 365.-P. 1769-1778.

114. Liberman L. Breast cancer screening with MRI - what are the data for patients at high risk? //N. Engl. J. Med.-2004.-Vol.351.-P.497-500.

115. Liberman L., Morris E.A., Lee M.J. et al. Breast lesions detected on MR imaging: features and positive predictive value. // Am. J. Roentgenol.-2002.-Vol.179.-P. 171-178.

116. Litherland J.C., Evans A. J., Wilson A.R., et al. The impact of core biopsy on pre-operative diagnosis of screen detected breast cancers.//Clin. Radiol.-1996.-Vol.-51 (8).-P.562-565.

117. Lo L.D., Rosen M.A., Schnall M.D. et al. Pilot study of breast MR screening of a high-risk cohort // Radiology. 2001. Vol. 221. P. 432.

118. Madden J.L. Modified radical mastectomy. //Surg. Gynecol. Obstet.-1965.-Vol. 121 (6).-P. 1221-30.

119. Mansfield C.M., Komarnicky L.T., Schwartz G.F., et al. Ten-year results in 1070 patients with stages I and II breast cancer treated by conservative surgery and radiation therapy. //Cancer.-1995.-Vol.-75.-P.2328-2336.

120. Mikuriya S., Konoeda K., Hatano K., et al. Therapeutic efficacy of postoperative irradiation on carcinoma of the breast.//Cancer.-1990.-Vol.25.-P. 1215-20.

121. Mirza N.Q., Vlastos G., Meric F., et al. Predictors of locoregional recurrence among patients with early-stage breast cancer treated with breast-conserving therapy.// Ann. Surg. Oncol.-2002.-Vol. 9.-P.256-265.

122. Morris E.A., Liberman L., Ballon D.J. et al. MRI of occult breast carcinoma in a high risk population // AJR. Am. J. Roentgenol.-2003.-Vol. 181.-P. 619-626.

123. Mustakallio S. Conservative treatment of breast carcinoma—review of 25 years follow up.//Clin/ Radiol.-1972.-Vol.23(l).-P.l 10-6.

124. O'Higgins N. Advances in diagnosis of cancer of the breast.//Ir. Med. J.-1978.-Vol.71(17).-P.558.

125. Okudaira Sadauuki, Mochinaya Nabio, Eto Toshifuni, et.al.surgical treatment ofbreast cancer.//Nagasaki Med.J.-1991.-61.N3.-P.290-294.

126. Page D.L., Dupont W.D., Rogers L.W., Landenberger M. Intraductal carcinoma of the breast: follow-up after biopsy only. //Cancer .-1982,-Vol.49(4).-P.751-8.

127. Page D.L., Johnson J.E. Controversies in the local management of invasive and non-invasive breast cancer.// Cancer.-1995.-Vol.90.-P.91-6.

128. Page D.L., Rogers L.W. Combined histologic and cytologic criteria for the diagnosis of mammary atypical ductal hyperplasia. //Hum. Pathol.-1992,-Vol.23.-P.1095-7.

129. Palmel James O., McDivitt Robert W., Stone Kenneth R., Rudloff Mary Anne, Gonsales Juan G. Flow cytometric analysis of breast needle aspirates.//Cancer.-1988.-62.Nl 1.-P.23 87-2391.

130. Park C.C., Mitsumori M., Nixon A., et al. Outcome at 8 years after breast-conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: Influence of margin status and systemic therapy on local recurrence.// J. Clin. Oncol.-2000.-Vol. 18.-P. 1668-1675.

131. Perez C. Conservation therapy in T1-T2 breast cancer: Past, current issues and future challenges and opportunities.// Cancer J.-2003.-P. 442-453.

132. Perou C.M. Molecular Stratification of Triple-Negative Breast Cancer // The Oncologist. - 2011. - Vol.16. -P.61-70.

133. Perou C.M., Borresen-Dale A.L. Systems biology and genomics of breast cancer. //Cold Spring Harb. Perspect. Biol.-2011.-Vol.3.-P.293-298.

134. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast tumors.//Nature.-2000.-Vol.406.-P747-752.

135. Pezner R.D., Wagman L.D., Ben-Ezra J., et al. Breast conservation therapy: Local tumor control in patients with pathological clear margins who receive 5000 c Gy breast irradiation without local boost. //Breast Cancer Res Treat.-1994.-Vol.32.-P.261-267.

136. Podo F., Sardanelli F., Canese R. et al. The Italian multicentre project on evaluation of MRI and other imaging modalities in early detection of breast cancer in subjects at high genetic risk //J. Exp. Clin. Cancer Res.-2002.-Vol.21.-P. 115-124.

137. Poortmans P.M., Collette L., Horiot J.C., et al. Impact of the boost dose of 10 Gy versus 26 Gy in patients with early stage breast cancer after a microscopically incomplete lumpectomy: 10-year results of the randomised EORTC boost trial.// Radiother. Oncol.-2009.-Vol. 90.-P.80-85.

138. Pritchard K.I., Trudeau M.E., Chapman J.W. et al. Prognostic variables in node-negative breast cancer: an all subset analysis.//Clin. and Invest.Med.-1993.-Vol.16.N4.-P.94.

139. Rainer H. Impact of surgery on survival in locally advanced breast cancer.//Oncologie.l990.-Vol.l4.N2.-P.129-130.

140. Rasponi A., Luini A., Sacchini V.et al. Quadrantectomy versus lumpectomy for small size breast cancer.//Agromenti. oncol.-1989.-Vol.lO.Nl.-P.113-l 14.

141. Ravdin P.M., Green S., Dorr T.M., McGuire W.L., et al. Prognostic significance of progesterone receptor levels in estrogen receptor-positive patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen: results of a prospective Southwest Oncology Group study//J. Clin. Oncol.-1992.-Vol. 10(8).-P. 1284-91.

142. Recht A., Harris J.R. Selection of patients with early-stage breast cancer for conservative surgery and radiation.//Oncology.-1990.-Vol.4.N2.-P.23-28.

143. Robinson I.A., McKee G. Cytological performance in palpable versus stereotactically sampled breast lesions//The Breast.-1996.-Vol.5.-P.415-418.

144. Rochet Y. Treatment of in situ ductal cancers of the breast.//Rev.Fr.Gynecol.Et obstet.-1991.-86.Nl 1.-P.666-668.

145. Romestaing P., Lehingue Y., Carrie C., et al.(1997) Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: Results of a randomized clinical trial in Lyon, France.// J. Clin. Oncol.-1997.-Vol. 15.-P.963-96.

146. Sacks N.P.M., Baum M. Primary management of carcinoma of the breast.//Lancet.-l 993 .N8884.-P. 1402-1408.

147. Salmon R.J., Zafrani B., Vielh P., Fourquet A., Mosseri V., Durand J.C., Vilcoq J.R. Conservative treatment of early breast cancer: prognostic value of the ductal in situ component and other pathological variables on local control and survival. Long-term results.//Eur. J. Cancer Clin.Oncol.-1989.-Vol.ll.-P. 1645-50.

148. Sannazzari G.L. Role of radiotherapy in the treatment of carcinoma of the breast.//Minerva Chir.-1988.-Vol.43.-P.53-54.

149. Scholl S.M., Asselain B., Campana F., Fenton J. Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma.//Lancet.-1993.-Vol.341.-P.1039-43.

150. Siegmann K.C., Muller-Schimpfle M., Schick F. et al. MR imaging-detected breast lesions: histopathologic correlation of lesion characteristics and signal intensity data // Am. J. Roentgenol.-2002.-Vol.178.-P. 1403-1409.

151. Sigfiisson I., Aspergren K., Janzon L., et al. Clustered breast calcifications //Acta. Radiol. (Diagn.) (Stockh.).-1983.-Vol.24.-P.273-281.

152. Silverstein M.J. Recent advances. Diagnosis and treatment of early breast cancer.//B.M.J.-1997.-Vol.;314.-P. 1736-1739.

153. Slamon D.J., Pegram M.D., Lopez A., Konecny G. Trastuzumab and chemotherapeutics: drug interactions and synergies.//Semin. 0ncol.-2000.-Vol.27(6).-P.21-5; 92-100.

154. Slamon D.J., Press M.F. Alterations in the TOP2A and HER2 genes: association with adjuvant anthracycline sensitivity in human breast cancers.//J. Natl. Cancer Inst.-2010.-Vol.l01(9).-P.615-8.

155. Slanetz P.J., Giardino A.A., Oyama T., et al. Mammographic appearance of ductal carcinoma in situ does not reliably predict histologic subtype. // Breast J.-2001 .-Vol.7.-P.417-421.

156. Smitt M.C., Nowels K.W., Zdeblick M.J., et al. The importance of lumpectomy surgical margin status in long term results of breast conservation.//Cancer.-1995.-Vol.76.-P.259-267.

157. Sorlie T., Pérou C.M., Tibshirani R., et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2001.-Vol.98.-P. 10869-10874.

158. Stomper P., Conolly J. Ductal carcinoma in situ of the breast: correlation between mammographie calcification and tumor subtype.//Am. J. Radiol.-1992.-Vol. 159.-P.483-5.

159. Stomper P.C, Winston J.S., Proulx G.M., et al. Mammographie detection and staging of ductal carcinoma in situ: Mammographie-pathologie correlation //Semin. Breast Dis.-2000.-Vol.3.-P.26-41.

160. Stomper P.C., Herman S., Klippenstein D.L. et al. Suspect breast lesions: findings at dynamic gadolinium-enhanced MR imaging correlated with mammographie and pathologic features.//Radiology.-1995.-Vol.197.-P.387-395.

161. Stoutjesdijk M.J., Boetes C., Jager G.J. et al. Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer.//J. Natl. Cancer Inst.-2001.-Vol.93.-P. 1095-1102.

162. Teifke A., Hlawatsch A., Beier T. et al. Undetected malignancies of the breast: dynamic contrast-enhanced MR imaging at 1.0 T.//Radiology.-2002.-Vol.224.-P.881-888.

163. The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group. Ovarian Ablation or Suppression in Premenopausal early breast cancer: results from the International adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression randomized trial//J.Natl.Cancer.Inst.-2008.-Vol.99.N.7.-P.516-525.

164. Touboul E., Buffat L., Belkacemi Y., et al. Local recurrences and distant metastases after breast-conserving surgery and radiation therapy for early breast cancer.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1999.-Vol. 43.-P.25-38.

165. Tovey S.M., Brown S., Doughty J.C., et al. Poor survival outcomes in HER2-positive breast cancer patients with low-grade, node-negative tumors//Br.J.Cancer.-2009.-Vol. 100.-P.680-683.

166. Urban J.A. Primary surgical treatment of breast cancer.// Semin. Surg. Oncol.-1988.Vol.4.-P.234-243.

167. van Dongen J.A., Voogd A.C., Fentiman I.S., et al. Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organisation for Research and Treatment of Cancer 10801 trial.//J. Natl. Cancer Inst.-2002.-Vol. 92.-P.1143-1150.

168. Verkooijen H.M., Buskens E., Peeters P.H., Borel Rinkes I.H., de Koning H.J., van Vroonhoven T.J.; COBRA Study Group. Diagnosing nonpalpable breast disease: short-term impact on quality of life of large-core needle biopsy versus open breast biopsy .//Surg. Oncol.-2002.-Vol.10.-P.177-181.

169. Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer.//New Dehly.-1988.-P.164-170.

170. Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L., et al. Twenty-year follow- up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer.// N. Engl. J. Med.-2002.-Vol.347.-P.1227-1232.

171. Viani G.A., Afonso S.L., Stefano E.J., De Fendi L.I., Soares F.V. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials//BMC Cancer.-2007.-Vol.7.-P.153.

172. Vicini F., Baglan K., Kestin L., et al. The emerging role of brachytherapy in the management of patients with breast cancer.//Semin. Radiat. Oncol.-2002.-Vol.l2.-P.31-39.

173. Voogd A.C., Nielsen Peterse J.L., et al. Differences in risk factor for local and distant recurrence after breast conserving therapy or mastectomy for stage I or II breast cancer: Pooled result of two large European randomized trials.//J. Clin. 0ncol.-2001.-Vol. 19.-P. 1688-1697.

174. Vrieling C., Collette L., Fourquet A., et al. Can patients-treatment and pathological related characteristic explain the high local recurrence rate following breast conserving therapy in young patients?// Eur. J. Cancer.-2003.-Vol.39.-P.932-944.

175. Wanebo H.J., Huvos A.J., Urban J.A. A treatment of minimal breast cancer.//Cancer.-1974.-Vol.33.-P.349-357.

176. Warner E., Plewes D.B., Shumak R.S. et al. Comparison of breast magnetic resonance imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer. // J. Clin. 0ncol.-2001.-Vol.l9.-P.3524-3531.

177. Wazer D.E., Schmidt-Ullrich R.K., Ruthazer R., et al. Factors determining outcome for breast-conserving irradiation with margin-directed dose escalation to the tumor bed.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1998.-Vol.40.-P.851-858.

178. Whelan T.J., Lada B.M., Laukkanen E., et al. Breast irradiation in women with early stage invasive breast cancer following breast conservation surgery.// Cancer Prev. Control.-1997.-Vol.l.-P.228-240.

179. Whelan T.J., Lada B.M., Laukkanen E., et al. Early stage invasive breast cancer breast conservation surgery.// Cancer Prev. Control.-2010.-Vol.l.-P.258-270.

180. Williams A.B., Roberts J.V., Michell M.J., et al. Prone stereotactic breast core biopsy: the impact on surgical management of nonpalpable breast cancers//The Breast.-1999.-Vol. 8.-P. 12-15.

181. Winchester D.P., Cox J.D. Standards for breast-conservation treatment.//Cancer.-1992.-Vol.42.N3 .-P. 134-162.

182. Winchester D.P., Murphy G.P., Bowman Harold E., et.al. Surgical management of stages 0, I, and IIA breast cancer.//Cancer.-1990.-Vol.65.N9.-P.2105-2107.

183. Yeoman L.J., Michell M.J., Humphreys S., et al. Radiographically guided fine needle aspiration cytology and core biopsy in the assessment of impalpable breast lesions.//The Breast.-1996.-Vol.5.-P.41-47.