Оценка предсказательной значимости клинико-морфологических и молекулярных параметров у больных трижды негативным раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Брагина, Ольга Дмитриевна

• Брагина, Ольга Дмитриевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Брагина, Ольга Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика трижды негативного рака молочной железы

1.2. Системная терапия при трижды негативном раке молочной железы

1.3. Предсказательное значение клинических и морфологических параметров у больных трижды негативным раком молочной железы

1.4. Предсказательное значение молекулярных параметров у больных трижды негативным раком молочной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние клинико-морфологических параметров на эффективность

НАХТ у больных трижды негативным раком молочной железы

3.2 Влияние молекулярных параметров на эффективность НАХТ

у больных трижды негативным раком молочной железы

3.3. Зависимость эффективности НАХТ от изменения уровня количественных молекулярных параметров у больных

трижды негативным раком молочной железы

3.4. Создание математической модели для прогнозирования достижения полных морфологических регрессий у больных трижды негативным раком молочной железы

3.5. Изучение показателей двухлетних результатов лечения в зависимости от основных предсказательных клинико-морфологических и молекулярных критериев

и эффективности НАХТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Абс. ч. - абсолютное число

AXT - адъювантная химиотерапия

БРВ - безрецидивная выживаемость

НАХТ - неоадъювантная химиотерапия

OB - общая выживаемость

ПМР - полная морфологическая регрессия

РМЖ - рак молочной железы

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

ТНР - трижды негативный рак

ТС - тимидилатсинтетаза

ТФ - тимидинфосфорилаза

ХТ - химиотерапия

4P - частичная регрессия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка предсказательной значимости клинико-морфологических и молекулярных параметров у больных трижды негативным раком молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В современной клинической практике для выбора тактики лечения у больных раком молочной железы (РМЖ) широко используется молекулярно-генетическая классификация, созданная С.М. Pérou и T. Sorlie в 2001 году [140]. Согласно данной классификации все опухоли делятся на РЭ-позитивные (люминальные типы А и В) и РЭ-отрицательные (Нег-2/пеи-позитивный тип, трижды негативный рак и опухоли, подобные нормальной ткани молочной железы) [29].

Трижды негативный рак (ТНР) занимает особое место. Этот вид опухоли встречается в 10-20 % случаев, преимущественно у молодых женщин, средний возраст которых составляет 40-50 лет [27], часто ассоциируется с мутацией гена BRCA1 [45], имеет специфический характер метастазирования (чаще в легкие и головной мозг) [67], агрессивное течение и неблагоприятный прогноз в отношении безрецидивной (БРВ) и общей (ОВ) выживаемости [42].

Наиболее существенной характеристикой ТНР является отсутствие мишеней воздействия для проведения гормонотерапии и таргетной терапии герцептином, в отличие от люминальных и Нег-2/пеи-позитивного типов опухоли [94], что обусловлено отрицательной экспрессией к рецепторам стероидных гормонов (РЭ и РП) и к Her-2/neu.

С этих позиций основным методом системного лечения данной категории пациентов является химиотерапия (ХТ) [101]. Активно применяются различные схемы с включением антрациклинов (FAC, АС), таксанов (T-FAC, АС-Т, таксотер в монорежиме), препаратов платины (цисплатин в монорежиме, цисплатин и доксорубицин) и капецитабина (FEC, капецитабин в монорежиме) [42, 97]. Несмотря на разнообразие применяемых препаратов стандартных подходов в выборе схемы для больных ТНР сегодня нет.

В последние годы особое внимание уделяется проведению химиотерапии в неоадъювантном режиме (НАХТ) [126], что позволяет не только уменьшить

размеры первичного опухолевого узла, тем самым увеличив количество выполняемых органосохраняющих операций, но и оценить чувствительность опухоли к проводимому лечению за достаточно небольшой промежуток времени (U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, 2012). Следует отметить, что далеко не всегда достижение даже высоких показателей непосредственной эффективности ассоциируется у больных ТНР с благоприятным исходом заболевания, и только полная морфологическая регрессия (ПМР) позволяет говорить о лучшем прогнозе в отношении безрецидивной и общей выживаемости, практически сходном с таковым при РЭ+ опухолях [31].

Все вышесказанное свидетельствует о том, что при определении тактики лечения необходимо опираться на данные, использование которых позволяло бы предполагать не просто эффективность химиотерапии, а достижение полных морфологических регрессий. К сожалению, такие традиционно анализируемые клинико-морфологические параметры, как возраст больной, состояние менструальной функции, распространенность опухолевого процесса [122], гистологический тип опухоли, степень ее злокачественности [150], чаще рассматриваются в качестве прогностических критериев, характеризующих возможный исход заболевания, и далеко не всегда позволяют ответить на вопросы, касающиеся эффективности предоперационной химиотерапии. В настоящее время активно ведется поиск информативных параметров, которые могли бы рассматриваться в качестве предсказательных, и наиболее перспективными в этом отношении являются молекулярные маркеры [49].

С момента создания молекулярно-генетической классификации ТНР рассматривался как достаточно однородная группа в отношении возможного исхода заболевания. Накопленные к настоящему моменту знания позволяют говорить о ТНР как о гетерогенной группе, имеющей различные морфологические и молекулярные особенности, а также биологическое течение [139]. Lehmann B.D. et al. в 2011 году посредством транскрипторного анализа идентифицировали 6 подтипов трижды негативного рака, имеющих различный

генный набор, выделив базальноподобные подтипы 1 и 2, иммуномодуляторный, мезенхимальный, мезенхимальный, подобный стволовым клеткам, и люминальный андрогенный.

Однако наиболее распространенным остается разделение ТРН на 2 основных подтипа: базальноподобный и небазальноподобный. Базальноподобный подтип характеризуется более агрессивным клиническим течением и неблагоприятным прогнозом [170]. Такое типирование стало возможно с помощью определения иммуногистохимическим методом базальных маркеров CK 5/6, CK 14, CK 17, vimentin и рецепторов к эпидермальному фактору роста EGFR1 (HERI) [89]. «Золотым стандартом» является использование «пятикомпонентной» панели, предложенной Nielsen О. et al. и включающей определение РЭ, РП, Her-2/neu, CK 5/6, EGFR1 [56, 133]. Она имеет 100 % специфичность и 76 % чувствительность для идентификации базальноподобного рака [150]. Тем не менее, вышеуказанные иммуногистохимические параметры рассматриваются в большей степени как прогностические [125], а предсказательная роль базальных маркеров практически не изучалась.

Интерес исследователей сегодня обращен к маркеру клеточной пролиферации Ki-67, который традиционно имеет важное прогностическое значение [134]: высокий уровень его экспрессии ассоциируется с низкой БРВ и OB [105]. В последние годы все больше внимания уделяется изучению предсказательной роли Ki-67 [106]. Показано, что при высоком уровне пролиферативной активности возможно достижение большего количества полных морфологических регрессий, что ассоциируется и с более высокими показателями выживаемости [115].

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что выделение новых информативных предсказательных критериев позволит не только оценивать ожидаемую эффективность предоперационного лечения, но и планировать выбор адекватной тактики лечения у больных операбельным ТНР молочной железы, а следовательно, является актуальным научным направлением.

Цель исследования

Изучить взаимосвязь клинико-морфологических и молекулярных параметров с эффективностью НАХТ у больных операбельным трижды негативным раком молочной железы и определить их предсказательную и прогностическую значимость.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность НАХТ у больных трижды негативным раком молочной железы в зависимости от основных клинико-морфологических параметров (возраст больной, состояние менструальной функции, размер опухолевого узла, состояние лимфатических узлов, гистологический тип опухоли, степень злокачественности) и применяемой схемы химиотерапии (БАС и САХ).

2. Определить экспрессию молекулярных параметров до начала лечения в ткани опухоли у больных трижды негативным раком (СК5/6, БвРЮ, Кл-67, УЕОРЯ-2, тимидилатсинтетазы и тимидинфосфорилазы) и оценить ее взаимосвязь с эффективностью НАХТ.

3. Проанализировать изменение уровня количественных иммуногистохимических параметров (ЕОРШ, Кл-67, УЕОРЯ-2, тимидилатсинтетазы и тимидинфосфорилазы), определяемых в биопсийном и операционном материале, оценить их сопряженность с эффективностью проводимого предоперационного лечения у больных трижды негативным раком молочной железы.

4. Выделить наиболее информативные предсказательные критерии у больных трижды негативным раком молочной железы и создать математическую модель, позволяющую прогнозировать ожидаемую эффективность неоадъювантной химиотерапии.

5. Провести анализ двухлетних результатов лечения в зависимости от основных предсказательных клинико-морфологических и молекулярных критериев и эффективности НАХТ.

Научная новизна

Впервые показано, что достижение полных морфологических регрессий достоверно чаще отмечается у больных с базальноподобным трижды негативным раком молочной железы, в опухолевой ткани которых определяется умеренная или выраженная экспрессия эпидермального фактора роста БОБЮ с локализацией в цитоплазме клетки и уровнем >10 %.

Впервые отмечено, что большее количество полных морфологических регрессий наблюдается при слабой или умеренной выраженности экспрессии УЕСР11-2 с локализацией в мембране и цитоплазме опухолевой клетки и уровнем >70 %.

Впервые выявлена сопряженность полных морфологических регрессий с низким уровнем (<20 %) фермента тимидинфосфорилазы в ядре опухолевой клетки и высоким (>20 %) в цитоплазме.

Показано, что достижение частичных регрессий опухоли при проведении предоперационной химиотерапии ассоциируется с увеличением экспрессии эпидермального фактора роста БвРЮ, рецепторов к сосудистому фактору роста УЕСРЯ-2 и тимидинфосфорилазы в ядре опухолевой клетки и уменьшением уровня маркера клеточной пролиферации К1-67.

Впервые с помощью метода логистической регрессии разработаны математические модели, позволяющие прогнозировать достижение полных морфологических регрессий у больных трижды негативным раком молочной железы с чувствительностью 96 % и специфичностью 73 %, а у пациентов, получивших неоадъювантную химиотерапию, включающую капецитабин, с чувствительностью и специфичностью 100 %.

Практическая значимость

Показано, что такие клинико-морфологические факторы, как сохранная менструальная функция, размер первичного опухолевого узла менее 30 мм, отсутствие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, I— II степень злокачественности, и использование схемы химиотерапии с включением капецитабина могут рассматриваться в качестве дополнительных информативных параметров, определяющих более высокую вероятность достижения полных морфологических регрессий у больных трижды негативным раком молочной железы.

Идентифицированы информативные, молекулярные параметры, такие как эпидермальный фактор роста ЕОРШ, рецепторы к эндотелиальному фактору роста УЕОРЯ-2, тимидинфосфорилаза, а также маркер клеточной пролиферации Ю-67, которые могут использоваться в качестве предсказательных критериев.

Установлено, что увеличение экспрессии эпидермального фактора роста ЕОРШ, рецепторов к сосудистому фактору роста УЕОРЯ-2, фермента тимидинфосфорилазы в ядре опухолевой клетки, а также уменьшение уровня маркера клеточной пролиферации Кь67 при проведении неоадъювантной химиотерапии информативно в отношении достижения частичных регрессий опухоли и эти параметры могут определяться при выполнении этапных биопсий.

Показана возможность прогнозирования достижения полных морфологических регрессий у больных трижды негативным раком молочной железы с чувствительностью 96 % и специфичностью 73 %, а у пациентов, получавших лечение, включающее капецитабин, с чувствительностью и специфичностью 100 %.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Молекулярные маркеры, такие как эпидермальный фактор роста EGFR1, рецепторы к эндотелиальному фактору роста VEGFR-2, пролиферативная активность опухоли и фермент тимидинфосфорилаза, могут рассматриваться в качестве дополнительных информативных предсказательных критериев у больных трижды негативным раком молочной железы.

2. Увеличение экспрессии эпидермального фактора роста EGFR1, рецепторов к сосудистому фактору роста VEGFR-2, тимидинфосфорилазы в ядре опухолевой клетки, а также уменьшение уровня маркера клеточной пролиферации Ki-67 может быть сопряжено с эффективностью неоадъювантной химиотерапии.

3. Разработанные модели логистической регрессии позволяют рассчитывать вероятность достижения полных морфологических регрессий у больных трижды негативным раком с чувствительностью 96 % и специфичностью 73 %, а у больных, получавших лечение, включающее капецитабин, с чувствительностью и специфичностью 100 %.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на конференциях молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2010-2014); XII всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Москва, 2013); конкурсе молодых ученых VIII съезда онкологов и радиологов стран СНГ (Казань, 2014); на IX, X, XI международных ежегодных конференциях «Белые ночи Санкт-Петербурга. Стандарты диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2012—2014); на I Ежегодном конгрессе российского общества онкомаммологов (Сочи, 2014).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на этапах отбора пациенток, вошедших в исследование, проведения больным курсов неоадъювантной химиотерапии, хирургического вмешательства и адъювантного лечения, оценке результатов исследования, их обработке, интерпретации, а также подготовке научных публикаций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 11 тезисных работ в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций, 1 статья в зарубежном издании. Получено 3 патента.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 30 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который включает 180 источников, из них 23 отечественных и 157 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Создание молекулярно-генетической классификации Perou et al. и Sorlie et al. в 2001 году [139, 159] с помощью метода микрочипирования ДНК позволило коренным образом изменить подходы к определению прогноза заболевания и выбору объема системного лечения у больных раком молочной железы [17, 139]. Согласно данной классификации все опухоли молочной железы подразделяются на 2 группы:

опухоли с положительной - люминальный тип А (РЭ+ и/или РП+, Her-2/neu-) и люминальный тип В (РЭ+ и/или РП+, Her-2/neu-/+), и отрицательной - Нег-2/пеи-позитивный тип (РЭ-, РП-, Her-2/neu +), трижды негативный рак (РЭ-, РП-, Her-2/neu-), экспрессией к стероидным гормонам (эстрогену и прогестерону);

опухоли, подобные нормальной ткани молочной железы (normal-like) [26,

159].

В течение последних 10 лет большое внимание уделяется изучению ТНР [12, 23], что обусловлено не только достаточно агрессивным клиническим течением заболевания [21, 104], но и отсутствием чувствительности опухоли в связи с отрицательным рецепторным статусом к проведению таких видов направленного лечения, как гормональная терапия (тамоксифен и/или ингибиторы ароматазы) и таргетная терапия герцептином [16, 61].

1.1. Характеристика трижды негативного рака молочной железы

Ежегодно в мире диагностируется более 1 миллиона новых случаев РМЖ, из них примерно у 170000 больных выявляется тройной отрицательный фенотип [9, 14, 100, 136]. Наиболее часто данный тип опухоли наблюдается у молодых пациенток (моложе 40 лет) [28, 140] с сохранной менструальной функцией [43, 48, 141].

Многими исследованиями выявлена высокая встречаемость этого подтипа РМЖ у представительниц афро-американской этнической группы [27, 119,

162]. Так, сведения, представленные в 2006 году Carey L.A. et al. на San-Antonio Breast Cancer Symposium, продемонстрировали более чем двукратное преобладание заболеваемости ТНР молочной железы у данной группы пациенток по сравнению с общей популяцией (47 % и 22 %) [51].

Клинически опухоли с тройным отрицательным рецепторным фенотипом характеризуются большими размерами (более 2 см) [34, 77] и нередко вовлечением в процесс регионарных (аксиллярных) лимфатических узлов [38, 60, 92].

Морфологически большинство случаев ТНР (до 90 %) представлено неспецифической инвазивной протоковой карциномой [108], к более редким формам относят медуллярный, метапластический, секреторный, адено-кистозный, инвазивный дольковый и апокриновый рак [150]. Данный тип РМЖ часто имеет высокую степень злокачественности, клеточный плеоморфизм, высокий митотический индекс и содержит некроз в центре опухоли [80, 98].

ТНР отличает достаточно агрессивное клиническое течение и неблагоприятный прогноз, который проявляется высоким риском отдаленного метастазирования [24, 107] и низкими показателями общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с другими подтипами РМЖ [76]. По данным Lin et al., у пациенток с тройным отрицательным рецепторным статусом чаще по сравнению с больными, имеющими ER+/Her-2/neu- фенотип, отмечается метастазирование в висцеральные органы (легкие и головной мозг), значительно реже вовлекаются в процесс кости [62, 90, 91]. В ряде исследований показано, что больший риск развития рецидива при ТНР наблюдается в первые три года после выполнения хирургического вмешательства [65, 116, 158], в то время как у пациенток, имеющих опухоли с РЭ-позитивным фенотипом, наиболее часто местный возврат заболевания отмечается в период между 5 и 10 годами после оперативного лечения [118, 172].

1.2. Системная терапия при трияеды негативном раке молочной железы

Наличие тройного отрицательного фенотипа (РЭ-, РП-, Her-2/neu-) обусловливает неэффективность таких видов направленного лечения, как гормональная терапия и таргетная терапия герцептином, в отличие от люминальных и Нег-2/пеи-позитивных типов опухолей [70, 89, 131]. В связи с этим согласно большинству национальных и международных рекомендаций (NCCN, ESMO, St. Gallen, RUSSCO) [13, 83, 84, 132] химиотерапия остается единственным принятым методом системного лечения данной категории пациентов [40, 57, 99, 101]. Рекомендуемыми схемами адъювантной терапии (AXT) являются схемы с включением антрациклинов (FAC, FEC) [54, 58, 168], таксанов (T-FAC, АС-Т, таксотер в монорежиме) [81, 95, 105, 111, 121, 163], препаратов платины (цисплатин в монорежиме, САР, АР) [78, 88] и капецитабина [20, 42, 97]. Несмотря на разнообразие применяемых препаратов стандартной схемы лечения больных ТНР сегодня нет [8, 10, 11].

В настоящее время XT активно используется в неоадъювантном режиме [1, 18], что позволяет не только уменьшить размеры первичного опухолевого узла, тем самым увеличив количество выполняемых органосохраняющих операций с достижением удовлетворительного косметического результата, но и оценить чувствительность опухоли к проводимому лечению за достаточно небольшой промежуток времени [15, 154]. При этом наиболее важным критерием оценки НАХТ является количество полных морфологических регрессий (ПМР), достижение которых имеет важное прогностическое значение [75, 87, 115]. Так, ретроспективный анализ двух крупных рандомизированных исследований National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-18 и B-27 показал, что у больных раком молочной железы при достижении ПМР показатели общей и безрецидивной выживаемости были значительно выше по сравнению с пациентами, у которых данный эффект химиотерапии получен не был (р< 0,0001) [34, 149, 178].

Достижение ПМР сегодня является конечной точкой в многочисленных исследованиях, изучающих роль НАХТ у больных раком молочной железы. Однако до сих пор отсутствует единая позиция в отношении того, что именно понимать под термином «полная морфологическая регрессия» [126, 179]. Например, ряд исследователей определяют ПМР как отсутствие в удаленной при выполнении хирургического вмешательства ткани признаков инвазивного рака и возможного наличия карциномы in situ, не чувствительной к XT (ypTO/is ypNO) [67]. Другие под ПМР подразумевают отсутствие остаточной опухоли как в ткани молочной железы, так и в регионарных лимфатических узлах (урТО ypNO) [124]. Третьи оценивают ПМР как полную регрессию опухоли только в ткани МЖ без учета состояния лимфатических узлов (ypT0/isyN0/+).

Общепризнанным в настоящее время остается определение, принятое FDA (U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration) в 2012 году, которое трактует термин «полная морфологическая регрессия» как отсутствие остаточных опухолевых элементов в удаленной ткани молочной железы и лимфатических узлах, оцениваемых после курсов НАХТ при стандартной обработке материала гематоксилином и эозином [52, 173].

Особое значение достижение ПМР имеет у больных ТНР. Это обусловлено прежде всего тем, что только такой ответ опухоли на проводимое лечение ассоциируется с благоприятным исходом заболевания, как при РЭ-позитивных опухолях [53, 94]. Данный факт был наглядно продемонстрирован в ходе одного из крупнейших ретроспективных анализов, включавшего 1118 пациенток, пролеченных в период с 1985 по 2004 гг. в MD Anderson Cancer Centre, в котором было выявлено, что у больных ТНР с достигнутой ПМР показатели трехлетней OB не отличались от таковых при опухолях с положительным рецепторным статусом (99 % и 98 %, р=0,24). В то же время у пациентов с частичным ответом опухоли на проводимое лечение отмечались существенные различия в исследуемом параметре (74 % и 89 % соответственно) [50, 115].

Известно, что опухоли с тройным отрицательным рецепторным фенотипом более чувствительны к проведению химиотерапии по сравнению с РЭ-позитивными опухолями, что доказано многочисленными исследованиями с использованием различных химиотерапевтических схем [38, 86, 152, 153]. Так, по результатам III фазы рандомизированного исследования GeparTrio, включающего 2072 пациентки, получивших 6-8 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме ТАС (доцетаксел 75 мл/м , доксорубицин 50 мг/м , циклофосфамид 500 мг/м ), достижение полных морфологических регрессий у больных ТНР и Нег-2/пеи-позитивным раком отмечалось в 38,9% и 39% наблюдений соответственно по сравнению с 15,2 % при люминальных типах РМЖ (р<0,0001) [96].

В связи с тем что спорадический ТНР имеет клиническую и молекулярную схожесть с BRCA1-ассоциированным раком молочной железы [85, 110], продолжаются исследования по изучению эффективности препаратов платины в лечении данной категории пациенток [78, 88, 114, 156]. Так, в анализе GeparSixto было показано более высокое количество ПМР у больных ТНР при добавлении карбоплатина к стандартной схеме химиотерапии (паклитаксел+доксорубицин) (58,7 % и 37,9 %, р<0,05) [45, 46, 82].

В поисках новых терапевтических агентов для лечения больных ТНР все больше внимания уделяется изучению эффективности препарата капецитабина (кселода) [20, 29, 42, 103]. Результаты анализа III фазы клинического исследования ABCSG-24 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) продемонстрировали увеличение у пациентов количества ПМР с 31,2 до 47,5 % при добавлении в схему лечения капецитабина (6 курсов по схеме EDC: эпирубицин, доцетаксел, капецитабин) по сравнению с контрольной группой (6 курсов по схеме ED: эпирубицин, доцетаксел) [102, 127].

Поскольку ответ опухоли на проводимое лечение может быть различным, актуальным в настоящее время является поиск маркеров, использование которых позволяло бы с высокой достоверностью прогнозировать не просто

эффективность НАХТ у больных трижды негативным раком, а прежде всего достижение полных морфологических регрессий [63, 66, 165, 171].

1.3. Предсказательное значение клинических

и морфологических параметров у больных трииады негативным раком молочной железы

К сожалению, такие традиционно анализируемые клинико-морфологические параметры, как возраст больной, состояние менструальной функции, распространенность опухолевого процесса, гистологический тип опухоли, степень ее злокачественности, чаще рассматриваются в качестве прогностических критериев, характеризующих возможный исход заболевания, и далеко не всегда позволяют ответить на вопросы, касающиеся эффективности предоперационной химиотерапии [137, 144].

В своем анализе Маэиёа Н. е1 а1. изучали предсказательное значение таких клинических параметров, как возраст больной, размер первичного опухолевого узла и состояние лимфатического аппарата, у 33 больных трижды негативным раком молочной железы, получавших в предоперационном режиме 4 курса химиотерапии с включением антрациклинов (БЕС: 5-фторурацил 500 мг/м2,

(Ч А

эпирубицин 100 мг/м , циклофосфамид 500 мг/м ) или таксанов (паклитаксел 80 мг/м2). По результатам проведенного исследования авторы не обнаружили корреляцию данных параметров с достижением ПМР (р=0,69; р=0,09; р=0,78) [122].

Противоречивыми остаются результаты, полученные и в отношении морфологических критериев. Так, Маэиёа Н. е1 а1. не была выявлена зависимость достижения ПМР от гистологического типа опухоли и степени ее злокачественности (р=0,06 и р=0,26) [122]. В то же время исследование Моп1а§па Е. е1 а1. показало, что метапластическая карцинома молочной железы с тройным отрицательным фенотипом характеризуется меньшей

чувствительностью к системному лечению по сравнению с инвазивным протоковым трижды негативным раком [130].

1.4. Предсказательное значение молекулярных параметров у больных трияеды негативным раком молочной железы

В связи с недостаточностью данных относительно предсказательной значимости клинико-морфологических параметров в последние годы все больше внимания исследователи уделяют изучению молекулярных маркеров. Интерес к этой группе параметров также обусловлен необходимостью получения дополнительных сведений, касающихся биологии опухоли, что, вероятно, позволило бы объяснить чувствительность или ее отсутствие к тому или иному виду направленной системной терапии [7, 71].

Большинство пациенток с трижды негативным раком имеет базальноподобный фенотип, частота встречаемости которого достигает 75 % [39], а по данным Rakha Е. et al. - 85 % [59]. Как правило, эти опухоли характеризуются высокой экспрессией СК5, СК14, СК17, р53, P-cadherin, c-Kit, уровнем пролиферативной активности [145, 147] и более частой ассоциацией с мутацией гена BRCA1 [128]. Выделение базальноподобного и небазальноподобного подтипов прежде всего имеет важное клиническое значение [55, 72], что обусловлено молекулярными и биологическими особенностями каждой подгруппы [109]. Так, базальноподобный подтип отличает агрессивное клиническое течение и неблагоприятный исход заболевания по сравнению с небазальноподобным [125, 127,128].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Брагина, Ольга Дмитриевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова Е.В. Новые возможности терапии химиорезистентного рака молочной железы / Е.В. Артамонова // Газета общества онкологов-химиотерапевтов. - 2013. — Вып. 8. - С. 3-7.

2. Гернштейн Е.С. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы / Е.С. Гернштейн, Л.С. Бассалык, В.П. Летягин // Вопросы онкологии. - 1994. - Т. 40. - С. 266275.

3. Жуков Н.В. Современное состояние антиангиогенной терапии. Целевая терапия без мишени? / Н.В. Жуков // Практ. онкология. - 2007. - Т. 8, № 3. -С. 164-171.

4. Жукова Л.Г. Антиангиогенная терапия при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом / Л.Г. Жукова // Газета общества онкологов-химиотерапевтов. - 2013. - Вып. 3. - С. 4-7.

5. Жукова Л.Г. Современные возможности и перспективы таргетной терапии при раке молочной железы / Л.Г. Жукова // Практ. онкология. - 2010. -Т. 11,№3.-С. 182-191.

6. Имянитов E.H. Принципы индивидуализации противоопухолевой терапии / E.H. Имянитов // Практ. онкология. - 2013. - Т. 14, № 4. - С. 187-194.

7. Имянитов E.H. Молекулярная онкология: клинические аспекты / E.H. Имянитов, К.П. Хансон. - СПб., 2007. - 211 с.

8. Клинические рекомендации. Онкология / под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -928 с.

9. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Е.Ш. Кулигина // Практ. онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. -С. 203-216.

10. Родионов В.В. Индивидуализация терапии рака молочной железы. Новые мишени, инновационные препараты, нестандартные подходы / В.В. Родионов // Практ. онкология. - 2013. - Т. 14, № 4. - С. 195-207.

11. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И. Переводчиковой. - 3-е изд., доп. и пер. - М.: Практическая медицина, 2011.-512 с.

12. Секундова М.А. Современные возможности химиотерапии трижды негативного рака молочной железы / М.А. Секундова, А.М. Сдвижков, В.И. Борисов // Современная онкология. - 2014. - № 01. - С. 7-12.

13. Семиглазов В.Ф. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы: новые идеи, старые подходы / В.Ф. Семиглазов // Газета общества онкологов-химиотерапевтов. - 2014. - Вып. 1. - С. 3-5.

14. Семиглазов В.Ф. Стратегические и практические подходы к решению . проблемы рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Газета общества

онкологов-химиотерапевтов. - 2013. - Вып. 4. - С. 1-3.

15. Семиглазов В.Ф. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина) / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Современная онкология. - 2003. - Т. 5, № 3. - С. 103-107.

16. Семиглазов В.Ф. Лечение «трижды негативного» рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Фарматека. - 2009. - № 18. - С. 14-17.

17. Семиглазов В.Ф. Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Рус. мед. журнал. — 2007. — №25.-С. 1912-1914.

18. Семиглазов В.Ф. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Е. Клетсель. — М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 288 с.

19. Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.Г. Манихас. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 360 с.

20. Слонимская Е.М. Кселода в неоадъювантном лечении операбельного рака молочной железы / Е.М. Слонимская [и др.] // Сиб. онкол. журнал. - 2009. -№ 1 (31).-С. 8-14.

21. Тюляндин С. А. Тройной негативный рак молочной железы / С.А. Тюляндин, М.Б. Стенина, М.А. Фролова // Практ. онкология. — 2010. — Т. 11, №4.-С. 247-252.

22. Халафян A. Statistica 6. Математическая статистика с элементами теории вероятности / А. Халафян. - М.: Бином, 2010. - 496 с.

23. Щепотин И.Б. Клинико-биологические особенности трижды негативного рака грудной железы / И.Б. Щепотин, А.С. Зотов, Р.В. Любота // Клин, онкология. - 2012. - № 5 (1). - С. 55-58.

24. Albergaría A. Nottingham Prognostic Index in triple-negative breast cancer: a reliable prognostic tool? / A. Albergaría [et al.] // BMC Cancer. - 2011. -Vol. 11.-P. 299.

25. Aleskandarany M.A. Prognostic value of proliferation assay in the luminal, HER2-positive, and triple-negative biologic classes of breast cancer /

. M.A. Aleskandarany [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14(1). - R3.

26. Allred D.C. Issues and updates: evaluating estrogen receptor-alpha, progesterone receptor, and HER2 in breast cancer / D.C. Allred // ModPathol. -2010. - Vol. 23 (Suppl. 2). - S. 52-59.

27. Amirikia K.C. Higher population-based incidence rates of triple-negative breast cancer among young African-American women: implications for breast cancer screening recommendations / K.C. Amirikia [et al.] // Cancer. — 2011. -Vol. 117.-P. 2747-2753.

28. Azim H.A. Jr. Elucidating prognosis and biology of breast cancer arising in young women using gene expression profiling / H.A. Jr. Azim [et al.] // Clin. Cancer Res.-2012.-Vol. 18.-P. 1341-1351.

29. Aysola K. Triple-negative breast cancer- An overview / K. Aysola [et al.] // Hereditery genetics. - 2013. - S2:l-3.

30. Bae S.Y. The prognoses of metaplastic breast cancer patients compared to those of triple-negative breast cancer patients / S.Y. Bae [et al.] // Breast Cancer Res. Treat.-2011.-Vol. 126.-P. 471-478.

31. Balko J.M. Molecular profiling of the residual disease of triple-negative breast cancer after neoadjuvant chemotherapy identifies actionable therapeutic targets / J.M. Balko [et al.] // Cancer Discovery. - 2014. - Vol. 4(2). - P. 232-245.

32. Baselga J. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial / J. Baselga [et al.] // The Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 633-640.

33. Baselga J. Cetuximab + cisplatin in estrogen receptor-negative, progesterone receptor-negative, HER2-negative (triple-negative) metastatic breast cancer: results of the randomized phase II BALI-1 trial / J. Baselga [et al.] // Cancer Res. - 2010. - 70abst PD01-01.

34. Bear D. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 / D. Bear [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21, no. 22. - P. 4165^174.

35. Bear H.D. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 / H.D. Bear [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2019-2027.

36. Bear H.D. The effect on pCR of bevacizumab and/or antimetabolites added to standard neoadjuvant chemotherapy: NSABP protocol B-40 / H.D. Bear [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - 29abst LBA 1005.

37. Bear H.D. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer / H.D. Bear [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366. - P. 310-320.

38. Berry D.A. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer / D.A. Berry [et al.] // JAMA. — 2006. -Vol. 295.-P. 1658-1667.

39. Bertucci F. How basal are triple-negative breast cancers? / F. Bertucci [et al.] // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 123. - P. 236-240.

40. Brady-West D.C. Triple Negative Breast Cancer: Therapeutic and Prognostic Implications Asian Pacific / D.C. Brady-West, D.A. McGrowder // J. Cancer Prevention. - 2011. - Vol. 12. - P. 2129-2133.

41. Brenton J.D. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? / J.D. Brenton [et al.] // J. Clin. Oncol. -2005. - Vol. 23. - P. 7350-7360.

42. Brouckaert O. Update on triple-negative breast cancer: prognosis and management strategies / O. Brouckaert [et al.] // International Journal of Women's Health. - 2012. - Vol. 4. - P. 511-520.

43. Boyle P. Triple-negative breast cancer: epidemiological considerations and recommendations / P. Boyle // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23 (Suppl. 6). - vi7-vil2.

44. Brown R.W. Prognostic value of Ki-67 compared to S-phase fraction in axillary node-negative breast cancer / R.W. Brown [et al.] // Clin. Cancer Res. - 1996. -Vol. 2.-P. 585-592.

45. Byrski T. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy / T. Byrski [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 375-379.

46. Byrski T. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients / T. Byrski [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. — 2009. -Vol. 115.-P. 359-363.

47. Calleoni M. Expression of ER, PgR, Her-2 and Ki-67 as predictors of response to neoadjuvantantracycline chemotherapy for operable breast cancer / M. Calleoni [et al.] // Breast J. Cancer. - 2005. - Vol. 92. - P. 147-155.

48. Cancello G. Prognosis and adjuvant treatment effects in selected breast cancer subtypes of very young women (<35 years) with operable breast cancer / G. Cancello [etal.] //Ann. Oncol. -2010. - Vol. 21. - P. 1974-1981.

49. Carey L.A. Directed therapy of subtypes of triple-negative breast cancer / L.A. Carey // The Oncologist November. - 2010. - Vol. 15 (Suppl). - P. 549556.

50. Carey L.A. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes / L.A. Carey [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2007. -Vol. 13, no. 8. - P. 2329-2334.

51. Carey L.A. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study / L.A. Carey, C.M. Perou, C.A. Livasy // JAMA. - 2006. -Vol. 295(21). - P. 2492-2502.

52. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Pathologic Complete Response in Neoadjuvant Treatment of High-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval. -2012, May.

53. Chagpar A.B. Accuracy of physical examination, ultrasonography, and mammography in predicting residual pathologic tumor size in patients treated with neoadjuvant chemotherapy / A.B. Chagpar [et al.] // Annals of Surgery. -2006. - Vol. 243, no. 2. - P. 257-264.

54. Cheang M. Anthracyclines in basal breast cancer: The NCIC-CTG trial MA5 comparing adjuvant CMF to CEF / M. Cheang [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. -Vol. 27.-P. 519.

55. Cheang M.C. Basal-like Breast Cancer Defined by Five Biomarkers Has Superior Prognostic Value than Triple-negative Phenotype / M.C. Cheang [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 1368-1376.

56. Choo J.R. Biomarkers For Basal-like Breast Cancer / J.R. Choo, T.O. Nielsen // Cancers.-2010.-Vol. 2.-P. 1040-1065 ; doi: 10.3390/cancers2021040.

57. Clarke M. Adjuvant chemotherapy in oestrogen receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis of randomized trials / M. Clarke [et al.] // Lancet. -2008.-Vol. 371.-P. 29—40.

58. Colleoni M. Classical cyclophosphamide, methotrexate,and fluorouracil chemotherapy is more effective in triple-negative, node-negativebreast cancer: results from two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer / M. Colleoni [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. -Vol. 28.-P. 2966-2973.

59. Collett K. A basal epithelial phenotype is more frequent in interval breast cancers compared with screen detected tumors / K. Collett [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14. - P. 1108-1112.

60. Crabb S J. Basal breast cancer molecular subtype predicts for lower incidence of axillary lymph node metastases in primary breast cancer / S.J. Crabb [et al.] // Clin. Breast. Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 249-256.

61. Criscitiello C. Understanding the biology of triple-negative breastcancer / C. Criscitiello [et al.] // Annals of oncology. - 2012. - Vol. 23 (Suppl. 6). -P. 13-19.

62. Dawood S. Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases / S. Dawood [et al.] // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20. -P. 621-627.

63. Denkert C. Predictor of response to neoadjuvant chemotherapy: new biomarker approaches and concepts / C. Denkert [et al.] // Breast. Care. - 2011. - Vol. 6. -P. 266-272.

64. Dent S.F. The role of VEGF in triple negative breast cancer: where do we go from here? / S.F. Dent // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20. - P. 1615-1617.

65. Dent R. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence / R. Dent [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 44294434 ; ESMO Clinical practice guidelines, 2013.

66. Desmedt C. Multifactorial approach to predicting resistance to anthracyclines / C. Desmedt [et al.] //J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 1578-1586.

67. Dogan B.E. Imagine of triple-negative breast cancer / B.E. Dogan, L.W. Turnbull // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23 (Suppl. 6). - P. 23-29.

68. Dowsett M. Assessment of Ki-67 in Breast Cancer: Recomindations from the international Ki-67 in breast cancer working group / M. Dowsett [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2011. - Vol. 103. - P. 1-9.

69. Duffy M.J. Targeted therapy for triple-negative breast cancer: Where are we? / M.J. Duffy, M. Patricia, J.C. McGowan // International Journal of Cancer. -2012.-Vol. 131 (Issue 11).-P. 2471-2477.

70. Peto R. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials / R. Peto [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379(9814). -P. 432-444.

71. Eroles P. Moleular biology in breast cancer: intrinsic subtypes and signaling pathways / P. Eroles [et al.] // Cancer Treatment Rev. - 2012. - Vol. 38. -P.698-707.

72. Farade O. Clinical and pathologic aspects of basal-like breast cancers / O. Farade, F.A. Tavassoli // Natural Clin. Pract. Oncol. - 2008. - Vol. 5. -P. 149-159.

73. Fasching P.A. Ki-67, chemotherapy response, and prognosis in breast cancer receiving neoadjuvant treatmen / P.A. Fasching [et al.] // BMC Cancer. - 2011. -Vol. 11.-P. 486.

74. Ferrara N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. Le Couter // Nature Medicine. - 2003. - Vol. 9, № 6. - P. 669-676.

75. Fisher B. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer / B. Fisher [et al.] // J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 16, no. 8.-P. 2672-2685.

76. Freedman G. Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radiation / G. Freedman [et al.] // Cancer. - 2009. -Vol. 115.-P. 946-951.

77. Foulkes W.D. Triple-negative breast cancer / W.D. Foulkes, I.E. Smith, J.S. Rheis-Filho // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 363. - P. 1938-1948.

78. Foulkes W.D. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer / W.D. Foulkes [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. -P. 1482-1485.

79. Gerber B. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapy in 686 triple-negative primary breast cancers: Secondary endpoint analysis of the GeparQuinto study (GBG 44) / B. Gerber [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - 81 s. - abst 1006.

80. Gluz O. Triple-negative breast cancer - current status and future directions / O. Gluz [et al.] // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20. - P. 1913-1927.

81. Green M.C. Weekly paclitaxel improves pathologic complete remission in operable breast cancer when compared with paclitaxel once every 3 weeks / M.C. Green [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, no. 25. - P. 5983-5992.

82. Gronwald J. Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1 -positive breast cancer patients / J. Gronwald [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27 (7s Suppl). - abst 502.

83. Goldhirsch A. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer / Goldhirsch A. [et al.] // Ann. Oncol. — 2013. — Vol. 24(9).-P. 2206-2223.

84. Goldhirsch A. Panel members Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer / A. Goldhirsch [et al.] // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22(8). - P. 1736-1747.

85. Gonzalez-Angulo A.M. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer / A.M. Gonzalez-Angulo [et al.]//Clin. Cancer Res.-2011.-Vol. 17, no.5.-P. 1082-1089.

86. Guarneri V. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors / V. Guarneri [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, no. 7. - P. 1037-1044.

87. Hammond M.E. American society of clinical oncology/college of American pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer / M.E. Hammond [et al.] // J. Oncol. Pract. - 2010. - Vol. 6(4). - P. 195-197.

88. Hashimoto K. Breakthrough breast cancer treatment - Parp inhibitor, BRCA, and triple negative breast cancer / K. Hashimoto, K. Tamura // GanTo Kagaku Ryoho. - 2010. - Vol. 37. - P. 1187-1191.

89. Hawk N. Treatment of triple-negative breast cancer / N. Hawk, R. O'Regan // Community oncol. - 2010. - Vol. 7. - P. 328-332.

90. Heitz F. Triple-negative and HER2-overexpressing breast cancers exhibit an elevated risk and an earlier occurrence of cerebral metastases / F. Heitz [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol. 45. - P. 2792-2798.

91. Heitz F. Cerebral metastases (CM) in breast cancer (BC) with focus on triple-negative tumors / F. Heitz [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26 (Suppl). -abst 1010.

92. Hernandez-Aya L.F. Nodal status and clinical outcomes in a large cohort of patients with triple-negative breast cancer / L.F. Hernandez-Aya [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 2628-2634.

93. Hicklin D.J. Interaction of VEGF ligands and VEGF receptors / D.J. Hicklin, L.M. Ellis // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 1011-1027.

94. Hudis C. Triple-negative breast cancer: An unmet medical need / C. Hudis, L. Gianni // The Oncologist. - 2011. - Vol. 16 (Suppl. 1). - P. 1-11.

95. Hugh J. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial / J. Hugh [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 1168-1176.

96. Huober G.J. Effect of neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy in different biological breast cancer phenotypes: overall results from the GeparTrio study / G.J. Huober [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2010. -Vol. 124, no. l.-P. 133-140.

97. Isakoff S.J. Triple-negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents / S.J. Isakoff// J. Cancer. - 2010. - Vol. 16. - P. 53-61.

98. Ismail-Khan R. A Review of Triple-Negative Breast Cancer Control / R. Ismail-Khan, M.M. Bui // Cancer Control. - 2010. - Vol. 17, no. 3. - P. 173176.

99. Jatoi I. Breast cancer adjuvant therapy: time to consider its time-dependent effects /1. Jatoi [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29(17). - P. 2301-2304.

100. Jemal A. Global cancer statistics / A. Jemal [et al.] // Cancer J. Clin. - 2011. -Vol. 61(2).-P. 69-90.

101. Joensuu H. Adjuvant treatments for triple-negative breast cancers / H. Joensuu, J. Gligorov // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23 (Suppl. 6). - P. vi40-vi45.

102. Joensuu H. FinXX final 5-year analysis: results of the randomised, open-label, phase III trial in medium-to-high risk early breast cancer / H. Joensuu [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70 (Suppl. 2). - Abstr S4-1.

103. Joensuu H. Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel and cyclophosphamide plus epirubicin for breast cancer: an open-label, randomised controlled trial / H. Joensuu [et al.] // Lancet Oncol. - 2009. - Vol. 10. -P. 1145-1151.

104. Jung S.Y. Worse prognosis of metaplastic breast cancer patients than other patients with triple-negative breast cancer / S.Y. Jung [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. - Vol. 120. - P. 627-637.

105. Keam B. Prognostic impact of clinicopathologic parameters in stage II/III breast cancer treated with neoadjuvant docetaxel and doxorubicin chemotherapy: paradoxical features of the triple-negative breast cancer / B. Keam, S.A. Im, H.J. Kim // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 203.

106. Keam B. Ki-67 can be used for further classification of triple-negative breast cancer into two subtypes with different response and prognosis / B. Keam [et al.] // Breast Cancer Res. - 2011. - Vol. 13. - R22.

107. Kennecke H. Metastatic behavior of breast cancer subtypes / H. Kennecke [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28(20). - P. 3271-3277.

108. Kreike B. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas / B. Kreike [et al.] // Breast Cancer Res.-2007.-Vol. 9.-R65.

109. Kusinska R. Immunohistochemical identification of basal-type cytokeratins in invasive ductal breast carcinoma relation with grade, stage, estrogen receptor and HER2 / R. Kusinska [et al.] // Pol. J. Pathol. - 2005. - Vol. 56. - P. 107110.

110. Lakhani S.R. The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, Her-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2 / S.R. Lakhani [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 2310-2318.

111. Laporte S. Consistency of effect of docetaxel-containingadjuvant chemotherapy in patients with early stage breast cancer independent of nodal status: meta-analysis of 12 randomized clinical trials / S. Laporte [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69 (Suppl 1): abstr 605.

112. Lehman B.D. Transcriptome analysis of triple negative breast cancers identifies six distinct biological subgroups and reveals therapeutic strategies / B.D. Lehman [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70 (24s Suppl.): abst PD01-07.

113. Lehmann B.D. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies / B.D. Lehmann [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121.

114. Leong C.O. The p63/p73 network mediates chemosensitivity to cisplatin in a biologically defined subset of primary breast cancers / C.O. Leong [et al.] // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 1370-1380.

115. Liedtke C. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / C. Liedtke [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. -Vol. 26, no. 8.-P. 1275-1281.

116. Lin N.U. Clinicopathological features and sites of recurrence according to breast cancer subtype in the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) / N.U. Lin [et al.] // ASCO Meeting Abstracts. - 2009. - Vol. 27. - P. 543.

117. Linderholm B.K. Significantly higher levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and shorter survival times for patients with primary operable triple-negative breast cancer / B.K. Linderholm [et al.] // Ann. Oncol. - 2009. -Vol. 20.-P. 1639-1646.

118. Lowery A.J. Locoregional recurrence after breast cancer surgery: a systematic review by receptor phenotype / A.J. Lowery [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. -2012.-Vol. 133(3).-P. 831-841.

119. Lund M.J. Race and triple negative threats to breast cancer survival: A population-based study in Atlanta, GA / M.J. Lund [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol. 113. - P. 357-370.

120. McCullough A.E. Concordance of HER2 central assessment by two international central laboratories: a ring study within the framework of the adjuvant HER2-positive ALTTO trial (BIG2-06/N063D/EGF106708) /

A.E. McCullough [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70 (Suppl); abst P3-10-36.

121. Martin M. Adjuvant docetaxel for high-risk, node negative breast cancer / M. Martin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 2200-2210.

122. Masuda H. Predictive factors for the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in triple-negative breast cancer patients / H. Masuda [et al.] // Cancer. Chemotherapy. Pharmacology. - 2011. - Vol. 67. -P. 911-917.

123. Masuda H. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes / H. Masuda [et al.] // Clin. Cancer Res.-2013.-Vol. l,no. 19 (19).-P. 5533-5540.

124. Metzger-Filho O. Dissecting the heterogeneity of triple-negative breast cancer / O. Metzger-Filho [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30(15). - P. 18791887.

125. Millikan R.C. Epidemiology of basal-like breast cancer / R.C. Millikan [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 109(1). - P. 123-139.

126. Von Minckwitz G. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes / G. von Minckwitz [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. -P. 1796-1804.

127. Mohammed R.A. Lymphatic and blood vessels in basal and triple-negative breast cancers: characteristics and prognostic significance / R.A. Mohammed [et al.] // Mod. Pathol. - 2011. - Vol. 24(6). - P. 774-785.

128. Mohammadizadeh F. Expression of basal and luminal cytoceratins in breast cancer and their correlation with clinicopathological prognostic variables /

F. Mohammadizadeh [et al.] // Indian J. Med. Science. - 2009. - Vol. 63. -P. 152-162.

129. Montagna E. Breast cancer subtypes and outcome after local and regional relapse / E. Montagna [et al.] // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23(2). - P. 324331.

130. Montagna E. Heterogeneity of triple-negative breast cancer: histologic subtyping to inform the outcome / E. Montagna [et al.] // Clin. Breast Cancer. -2013.-Vol. 13.-P. 31-39.

131. Muss H.B. Adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer / H.B. Muss, D.A. Berry, C.T. Cirrincione // N. Engl. J. Med. - 2009. -Vol. 360.-P. 2055-2065.

132. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. - 2014. - Vol. 2.

133. Nielsen T.O. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma / T.O. Nielsen [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 5367-5374.

134. Nishimura R. Ki-67 as a prognostic marker according to breast cancer subtype and a predictor of recurrence time in primary breast cancer / R. Nishimura [et al.] // Experim. and Ther. Medicine. - 2010. - Vol. 1. - P. 747-754.

135. Park H.S. High EGFR gene copy number predicts poor outcome in triple-negative breast cancer / H.S. Park [et al.] // Modern Pathol. - 2014. - Vol. 27. -P. 1212-1222.

136. Park Y.H. Clinical relevance of TNM staging system according to breast cancer subtypes / Y.H.Park [et al.] // Ann. Oncol. - 2011. - Vol.22. -P. 1554-1560.

137. Parker J.S. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes / J.S. Parker [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 11601167.

138. Peddi P.F. Molecular basis of triple-negative breast cancer and amplification for therapy / P.F. Peddi, M.J. Ellis, C. Ma // International J. Breast Cancer. -2012.-Vol.3.-P. 1-7.

139. Perou C.M. Molecular stratification of triple-negative breast cancers / C.M. Perou // Oncologist. - 2010. - Vol. 15 (Suppl. 5). - P. 39-48.

140. Perou C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 406. - P. 747-752.

141. Piccart M. Tips and tricks in triple-negative breast cancer: how to manage patients in real-life practice? / M. Piccart [et al.] // Cancer medical science. -2011.-Vol. 5.-P.217.

142. Pintens S. Triple negative breast cancer: a study from the point of view of basal CK5/6 and HER-1 / S. Pintens [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2009. - Vol. 62(7). -P. 624-628.

143. Phipps A.I. Body size, physical activity, and risk of triple-negative and estrogen receptor-positive breast cancer / A.I. Phipps [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers and Prevention. - 2011. - Vol. 20, no. 3. - P. 454-463.

144. Rakha E.A. Prognostic markers in triple negative breast cancer / E.A. Rakha [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 109. - P. 25-32.

145. Rakha E.A. Breast carcinoma with basal differentiation: a proposal for pathology definition based on basal cytokeratin expression / E.A. Rakha [et al.] // Hystopathology. - 2007. - Vol. 50. - P. 434-438.

146. Rakha E. Are triple-negative and basal-like breast cancer synonymous? / E. Rakha, I. Ellis, J. Reis-Filho // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, no. 618. -P. 618-619.

147. Rakha E.A. Triple-negative breast cancer: distinguishing between basal and nonbasal subtypes / E.A. Rakha [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. -P. 2302-2310.

148. Rao C. Immunohistochemical Profile and Morphology in Triple-Negative Breast / C. Rao, J. Shetty, H.L. Prasad // J. Clin. Diag. Res. - 2013. - Vol. 7(4). -P. 1361-1365.

149. Rastogi P. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27 / P. Rastogi [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 778-785.

150. Reis-Filho J.S. Metaplastic breast carcinomas are basal-like tumors / J.S. Reis-Filho [et al.] // Histopathology. - 2006. - Vol. 49. - P. 10-21.

151. Riberiro-Silva A. Vascular Endothelial factor expression in the basal subtype of breast carcinoma / A. Riberiro-Silva, F.R. Vale, S. Zucoloto // American J. Clin. Pathol. - 2006. - Vol. 125. - P. 512-518.

152. Ronde J.J. Concordance of clinical and molecular breast cancer subtyping in the context of preoperative chemotherapy response / J.J. Ronde [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. - Vol. 119. - P. 119-126.

153. Rouzier R. Breast cancer molecular sybtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2005. -Vol. 11(16).-P. 5678-5685.

154. Schott A.F. Defining the Benefits of neoadjuvant chemotherapy for Breast Cancer / A.F. Schott [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012.- Vol. 30, no. 15. -P. 1747-1749.

155. Shibuya M. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Its Receptor (VEGFR) Signaling in Angiogenesis: A Crucial Target for Anti- and Pro-Angiogenic Therapies / M. Shibuya // Genes & Cancer. - 2011. - Vol. 2. -P. 1097-1105.

156. Silver D.P. Efficacy of neoadjuvant cisplatin in triple-negative breast cancer / D.P. Silver [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, no. 7. - P. 1145-1153.

157. Sinn B.V. Vascular endothelial growth factor C mRNA expression is a prognostic factor in epithelial ovarian cancer as detected by kinetic RTPCR in formalin-fixed paraffin-embedded tissue / B.V. Sinn [et al.] // Virchows Archiv. - 2009. - Vol. 455, no. 6. - P. 461-467.

158. Smid M. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse / M. Smid [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - P. 3108-3114.

159. Sorlie T. Gene expression patterns of breastcarcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. Sorlie [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 10869-10874.

160. Sorlie T. Distinct molecular mechanisms underlying clinically relevant subtypes of breast cancer: gene expression analyses across three different platforms BMC / T. Sorlie [et al.] // Genomics. - 2006. - Vol. 7. - P. 127.

161. Sotiriou C. Gene-expression signatures in breast cancer / C. Sotiriou, L. Pusztai // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 790-800.

162. Stead L.A. Triple negative breast cancers are increased in black women regardless of age or body mass index / L.A. Stead [et al.] // Breast Cancer Res. -2009.-Vol. 11(2). — R18.

163. Steger G.G. Pathologic complete response with six compared with three cycles of neoadjuvant epirubicin plus docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor in operable breast cancer: results of ABCSG-14 / G.G. Steger [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, no. 15. - P. 2012-2018.

164. Steger G.G. Review of capecitabine for the treatment of triple-negative breast cancer / G.G. Steger [et al.] // Breast Cancer. - 2010. - Vol. 10, no. 1. - P. 2122.

165. Straver M.E. The 70-gene signature as a response predictor for neoadjuvant chemotherapy in breast cancer / M.E. Straver [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2010. - Vol. 119(3). - P. 551-558.

166. Stuart-Harris R. Proliferation markers and survival in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 85 studies in 32, 825 patients / R. Stuart-Harris [et al.] // Breast. - 2008. - Vol. 17. - P. 323-334.

167. Takahashi H. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/ VEGF receptor system and its role under physiological and pathological condition / H. Takahashi, M. Shibuya // Clin. Science. - 2005. - Vol. 109. - P. 227-241.

168. Tan D.S. Triple negative breast cancer: molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients /D.S. Tan [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 111. - P. 27-44.

169. Tang Y. Overexpression of epithelial growth factor receptor (EGFR) predicts better response to neo-adjuvant chemotherapy in patents wih triple-negative

breast cancer / Y. Tang [et al.] // J. Trans. Med. - 2012. - Vol. 10 (Suppl. 1). -S4.-P. 1-7.

170. Thike A.A. Triple-negative breast cancer: clinicopathological characteristics and relationship with basal-like breast cancer / A.A. Thike [et al.] // Mod. Pathol. - 2010. - Vol. 23. - P. 123-133.

171. Turner N. Integrative molecular profiling of triple-negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets / N. Turner [et al.] // Oncogene. - 2010. - Vol. 29. - P. 2013-2023.

172. Urruticoechea A. Prolifaration Marker Ki-67 in Early Breast Cancer / A. Urruticoechea, I.E. Smith, M. Dowsett // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. -P. 7212-7220.

173. Guidance for Industry Pathological Complete Response in Neoadjuvant Treatment of High-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval. - 2014. - P. 1-19.

174. Umemura S. High expression of thymidine phosphorilase in basal-like breast cancer: Stromal expression in EGFR- and/or CK5/6-positive breast cancers / S. Umemura [et al.] // Oncol. Letters. - 2010. - Vol. 1. - P. 261-266.

175. Viale G. Invasive ductal carcinoma of the breast with the «triple-negative» phenotype: prognostic implications of EGFR immunoreactivity / G. Viale [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - Vol. 116(2). - P. 317-328.

176. Voduc K.D. Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse / K.D. Voduc [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28(10). - P. 1684-1691.

177. Wiesner F.G. Ki-67 as a prognostic molecular marker in routine clinical use in breast cancer patients / F.G. Wiesner // Breast. - 2009. - Vol. 18. - P. 135141.

178. Wolmark N. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 / N. Wolmark [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - P. 96-102.

179. Yamamoto Y. Clinicopathological features and treatment strategy for triple-negative breast cancer / Y. Yamamoto, H. Iwase // Int. J. Clin. Oncol. - 2010. -Vol. 15.-P. 341-351.

180. Yerushalmi R. Ki-67 in breast cancer: prognostic and predictive potential / R. Yerushalmi [et al.] // Lancet Oncol. - 2010. - Vol. 11. - P. 174-183.