Течение и прогноз рака молочной железы при наступлении беременности после лечения основного заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Нурбердыев, Максат Байраммухамедович

• Нурбердыев, Максат Байраммухамедович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Нурбердыев, Максат Байраммухамедович

ОГЛАВЛЕНИЕ стр.

Список условных сокращений 5

Введение 6 Глава I. Современные представления о влиянии последующей беременности на течение и прогноз рака молочной железы. Обзор литературы.

1.1. Актуальность рассматриваемой проблемы. 11

1.2. Взаимосвязь факта беременности и рака молочной железы. 13

1.3. Риск рецидива и прогрессирования. 15

1.4. Оценка риска прогрессирования у больных с последующей беременностью в зависимости от стадии заболевания. 20

1.5. Оценка риска прогрессирования у больных с рецепторопозитивными опухолями при последующей беременности. 20

1.6. Гипотезы, объясняющие лучшую выживаемость в группе больных с последующей беременностью. 21

1.7. Влияние срока наступления беременности после лечения на прогноз 22

1.8. Мониторирование состояния пациентки во время беременности. 24

1.9. Беременность после рака молочной железы и безопасность для плода 25

1.10. Лактация после лечения рака молочной железы. 26

1.11. Юридические аспекты обсуждаемого вопроса. 27 Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Дизайн исследования. 29

2.2. Общие методы исследования 30

2.3. Статистические методы исследования. 32

2.4. Общая характеристика больных в исследуемой группе с последующей беременностью. 33

2.5. Варианты проведенного лечения в исследуемой группе 37

2.6. Особенности анамнеза, связанные с репродуктивной функцией в исследуемой группе. 41

2.7. Характеристика контрольной группы сравнения. 44

Глава III. Течение и прогноз рака молочной железы при наступлении последующей беременности

3.1. Безрецидивная выживаемость. 45

3.2. Общая выживаемость. 50

3.3. Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от наличия метастатических лимфатических узлов. 52

3.4. Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от размеров первичной опухоли. 53

3.5. Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от рецепторного статуса опухоли. 54

3.6. Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от связи с предыдущей беременностью. 55

3.7. Влияние исхода беременности (роды/аборт) на прогноз заболевания 58

3.8. Прогноз рака молочной железы в группе с «рецептороположительными» опухолями и последующей беременностью в сравнении с

контрольной группой 61

3.9. Особенности прогрессирования заболевания в группе больных раком молочной железы при наступлении последующей беременности.

3.9.1. Нерадикально проведенное лечение. 63

3.9.2. Беременность, наступившая на фоне прогрессирования заболевания. 66 Глава IV. Расчет безопасного интервала для возможной последующей беременности после лечения рака молочной железы

4.1. Безопасный интервал при планировании последующей беременности. 69

4.2. Расчет безопасного интервала наступления беременности с учетом распространенности заболевания 75

4.3. Анализ случаев прогрессирования и смерти пациенток в различные сроки наступления беременности 76

4.4. Возможности лактации после лечения рака молочной железы 78 Практические рекомендации. Планирование беременности и контрольное обследование. 80

Обсуждение полученных результатов Выводы

Список литературы

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

аГРГ- агонист гонадотропин-рилизинг гормона

БДУ - без дополнительных уточнений

ДИ-доверительный интервал

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ИР - интерквартильный размах

КТ- компьютерная томография

МРТ-магнитно-резонансная томография

ОР- относительный риск

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

РП - рецепторы прогестерона

РЭ - рецепторы эстрогенов

УЗИ - ультразвуковое исследование

± М - стандарная ошибка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Течение и прогноз рака молочной железы при наступлении беременности после лечения основного заболевания»

Введение Актуальность исследования

Рак молочной железы (РМЖ) в России на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения, составляя 16% [4].

Мировые данные свидетельствуют о низком абсолютном риске рака молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет 1,1 - 3,0 / 1000 женщин), тем не менее 25 000 молодых женщины до 45 лет заболевает каждый год. Приблизительно 6-7% всех случаев РМЖ отмечены в возрасте до 40 лет, 2.4% в возрасте менее 35 лет и 0,65% в возрасте до 30 лет [7,31].

В настоящее время в России по частоте заболеваемости группа молодых больных РМЖ в возрасте до 39 лет уступает лишь группе больных раком шейки матки (18,9% по сравнению с 21,9%) [4].

Несмотря на то, что адъювантная химиотерапия уменьшает число фертильных больных, от 3 до 11% женщин с сохраненной менструальной функцией в возрасте от 35 до 40 лет имеют запланированную и незапланированную беременность после перенесенного первичного комбинированного лечения. При этом 70% беременностей приходится на первые 5 лет после лечения [73,79]. В связи с ростом подобных наблюдений вопросу безопасности беременности и родов после перенесенного рака молочной железы в последние годы уделяется чрезвычайно пристальное внимание.

На сегодняшний день результаты ряда зарубежных исследований показали, что больные РМЖ с беременностью, наступившей после лечения, имеют выживаемость равную, а в ряде наблюдений даже лучшую по сравнению с пациентками без последующих беременностей. Интервал времени между диагнозом «рак» и наступлением беременности влияет на течение и прогноз заболевания. Однако определить «безопасный интервал» между окончанием лечения рака и беременностью до сих пор не удалось.

Мнения ученых о сроке минимального безопасного интервала между лечением РМЖ и наступлением беременности колеблются от 6 месяцев до 5 лет [19].

При рассмотрении вопроса о течении заболевания при наличии последующей беременности до сих пор не выделены анамнестические, клинические и морфологические особенности заболевания, при которых факт наступления последующей беременности ухудшает прогноз. Неясно влияние наличия мутации генов ВЯСА1/2 на прогноз у пациенток, решивших иметь детей после перенесенного лечения. Спорным остается вопрос о прогнозе заболевания у пациенток, забеременевших после лечения при наличии «положительных» рецепторов опухоли в анамнезе. Ряд исследователей категорично высказывается против решения больных с гормонозависимыми опухолями сохранять репродуктивную функцию перед началом лечения для последующей беременности, в то время как исследования 2013 года демонстрируют оптимистичные результаты, свидетельствующие о лучшей выживаемости в этой группе [11].

Вопросам оценки здоровья рожденных детей у матерей, получавших комбинированное лечение РМЖ, также не уделено достаточного внимания. В России нет данных, оценивающих состояние потомства больных, получавших лечение по поводу рака молочной железы. На сегодня в онкологии нашли применение новые виды противоопухолевых препаратов, в том числе таргетные, тератогенный потенциал которых не оценен до сих пор.

Не существует алгоритма обследования пациенток, имеющих в анамнезе РМЖ и планирующих беременность.

В настоящее время нет данных и доказательств, что последующая лактация влияет на риск рецидива или развитие рака во второй молочной железе у больных, забеременевших после перенесенного лечения. Отсутствует единое мнение о противопоказаниях к лактации в резецированной и оставшейся здоровой молочной железе. В последние десятилетия в странах Европы и США появились сообщения

общенациональных исследований, изучающих течение РМЖ с учетом наступившей беременности после перенесенного лечения. Ретроспективные исследования уже проведены в Финляндии, Швеции, Дании, Франции. Продолжается анализ случаев последующей беременности в США. Имеются обобщенные данные 14 исследований, которые велись в течение 39 лет с 1970 по 2009 годы в Италии, Греции, Бельгии с участием около 20000 женщин, получавших ранее лечение РМЖ. Организована международная Ассоциация, объединяющая ученых из более чем 8 стран Европы с целью создания общего регистра случаев беременности и рака (в том числе и рака молочной железы). В феврале 2014 года на заседании ESGO Task Force 'Cancer in Pregnancy'ßo Франкфурте-на Майне (ноябрь 2013 года) заявлено новое проспективное международное исследование по изучению прогноза РМЖ у больных с последующей беременностью [11].

В России исследований, посвященных вопросу сохранения репродуктивного потенциала и возможности наступления беременности у больных РМЖ после лечения, не проводилось, что подтверждает актуальность заявленной темы диссертационной работы.

Цель исследования

Оценить прогноз заболевания у больных раком молочной железы при наступлении беременности после первичного лечения основного заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить анамнестические данные, клинические, молекулярно-

биологические, морфологические особенности заболевания в группе больных РМЖ, имевших беременность после лечения.

2. Оценить общую и безрецидивную выживаемость у больных РМЖ, имевших беременность после лечения.

3. Определить факторы неблагоприятного прогноза в группе больных, имевших последующую беременность.

4. Оценить прогноз заболевания в зависимости от исхода беременности.

5. Оценить прогноз заболевания в зависимости от рецепторного статуса опухоли.

6. Определить минимальный «безопасный интервал» для наступления последующей беременности.

7. Определить возможности лактации у женщин, имевших последующую беременность.

8. Выработать алгоритм обследования и наблюдения пациенток, планирующих беременность после проведенного лечения.

9. На основании полученных данных разработать рекомендации для

онкологов и акушеров-гинекологов.

Научная новизна

Впервые будут изучены особенности течения и прогноза РМЖ у пациенток с последующей беременностью. Впервые будут определены критерии прогноза заболевания в зависимости от времени наступления беременности после лечения РМЖ. Впервые в отечественной практике будет:

> изучены анамнестические данные, клинические, молекулярно-биологические, морфологические особенности заболевания, в группе больных, имевших последующую беременность;

> определена общая и безрецидивная выживаемость и оценен риск прогрессирования у женщин, имевших беременность после лечения РМЖ;

> определен минимальный «безопасный интервал» для наступления последующей беременности;

> определена «безопасность» наступления беременности для больных с рецепторопозитивным статусом опухоли.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования будет решен вопрос: о возможности последующей беременности после лечения РМЖ, сформирован алгоритм обследования, наблюдения пациенток планирующих беременность; определены тактические мероприятия по наблюдению за больными в период беременности; выработаны рекомендации для онкологов и акушеров-гинекологов, которые могут быть использованы как в практике работы онкологических учреждений, так и практике учреждений акушерского профиля.

Форма внедрения

Результаты исследования и практические рекомендации использованы в практической работе отделений ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина»и могут быть рекомендованы для работы врачей онкологических диспансеров, женских консультаций на территории России.. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК, 1 -соавторство в главе монографии.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 36 рисунков. Библиографический указатель содержит 87 источников, 4 из них отечественных авторов.

Глава I. Современные представления о влиянии последующей беременности на течение и прогноз рака молочной железы.

Обзор литературы.

1.1. Актуальность рассматриваемой проблемы.

Рак молочной железы продолжает оставаться самым частым онкологическим заболеванием в России. Несмотря на то, что вероятность заболеть раком молочной железы увеличивается с возрастом (8 из 10 злокачественных опухолей молочной железы диагностируются у женщин старше 50 лет), с каждым годом растет число женщин, заболевающих раком в более молодой возрастной группе. Заболеваемость среди пациенток в возрасте до 35 лет составляет от 2,6 до 16% от общей популяции больных раком молочной железы [ 54].

Вместе с тем в последние годы вдвое увеличилось количество женщин, имеющих первую беременность в возрасте после 30 лет. До 2000 года изменение возрастного профиля рождаемости в России происходило на фоне снижения ее общего уровня: снижение коэффициентов рождаемости у молодых женщин до 25 лет существенно опережало сокращение интенсивности деторождения у женщин старше 25 лет. В 2007-2009 годах в России приращение коэффициентов рождаемости 30-летних матерей составило 40% за три года. С 1994 года наметилось снижение вклада в итоговую величину рождаемости группы матерей в возрасте 20-24 года, тогда как вклад старших групп повышается и в абсолютном, и в относительном измерении. Максимум интенсивности рождений в 2009-2010 годах впервые с 1930-х годов переместился из возрастной группы 20-24 года в группу 25-29-летних женщин. Соответственно повышается средний возраст женщины при рождении первенца и средний возраст материнства. Таким образом, отмечается стойкая тенденция к достижению возраста деторождения равного 30-36 годам, наиболее характерного для большинства стран Европы и США [2]. Подобная тенденция: снижение возраста заболевших раком молочной железы и увеличение возраста первых родов,-

приводит к ситуации, когда женщины заболевают, не успев реализовать детородную функцию. При этом по данным Schover LR (1999) и Partridge АН (2007) около 70% молодых пациенток хотят иметь детей после завершения лечения [64,78]. Этот процент несколько ниже по данным Partridge А. (2007), чем в общей популяции - из-за боязни негативного влияния противоопухолевого лечения на потомство и из-за страха ухудшения прогноза злокачественного заболевания [64].

Проспективное исследование, инициированное Dana-Farber Cancer Institute (США) в 2011 году (The Young Women's Breast Cancer Study (HOHO: Helping Ourselves, Helping Others), изучив на сегодняшний день результаты опроса более 200 молодых женщин, больных РМЖ, установило, что 50% из них в возрасте до 40 лет интересуются возможностями сохранения фертильности и последующего деторождения [63].

По данным зарубежных исследователей на сегодняшний день от 3 до 11% больных раком молочной железы в возрасте от 35 до 40 лет имеют запланированную или незапланированную беременность [17, 79] от 36 до 60% этих пациенток искусственно прерывают беременность на ранних сроках [65] преимущественно по рекомендации врачей, что отражает неуверенность лечащих врачей в безопасности последующей беременности. Как минимум 7% женщин сохраняют наступившую беременность и в последующем имеют одного и более ребенка [40].

В результате врачи все чаще сталкиваются с вопросами планирования беременности у онкологических пациенток, с необходимостью определения оптимального временного интервала от момента окончания лечения до зачатия.

В России статистики, оценивающей частоту наступления беременности после лечения онкологических заболеваний, не существует, т.к. пациентки, имеющие последующие беременности и роды, в большинстве случаев скрывают этот факт от лечащих врачей. Диагностированный рак молочной железы в молодом возрасте, по мнению большинства российских онкологов,

является непреодолимым препятствием к реализации последующей детородной функции больной, которые рассматривают наступившую беременность как провоцирующий фактор прогрессирования болезни. По единичным демонстрационным случаям в литературе, понять истинное состояние проблемы в России не представляется возможным. Неясными для специалистов остаются вопросы прогноза основного заболевания для матери и акушерские «исходы» для ребенка. Таким образом, проведение в России исследования, посвященного возможности и безопасности планирования беременности у женщин, перенесших РМЖ, является актуальным на сегодняшний день.

1.2. Взаимосвязь факта беременности и рака молочной железы.

Еще с начала 18 века (доктор Бернардино Рамазини 1700 год) стали рассматриваться репродуктивные факторы, которые ряд исследователей посчитали существенными для понимания этиологии рака молочной железы. В те годы этими факторами являлись «отсутствие законного брака» и соответственно «бездетность». Эти наблюдения стали первым шагом на пути понимания беременности как одного из решающих факторов риска развития РМЖ. Далее среди значимымых факторов были определены,- раннее менархе [16,38,76], поздняя менопауза [38,43,56], возраст деторождения после первой беременности, длительность лактации, общее число беременностей и абортов [61,81]. Факт наступившей беременности и все связанные с беременностью «гормональные перестройки» являются на сегодняшний день, по мнению большинства онкологов, усугубляющими риски развития РМЖ и усугубляющими течение уже существующего заболевания.

Однако в последние десятилетия проведен ряд эпидемиологических исследований, не подтвердивших достоверной связи между целым рядом репродуктивных факторов и риском развития РМЖ. К ним относится, в частности, случаи прерванной беременности в анамнезе. ЫешсошЬ и соавт. (1997) в большом популяционном исследовании изучали связь вынужденных и спонтанных абортов с риском РМЖ. В исследование были включены 6888

женщин не старше 75 лет с недавно диагностированным РМЖ. Анализируя истории их заболевания были получены сведения о датах наступления и прерывания беременностей. Если беременность прерывалась раньше 6 мес, уточнялось, был ли это самопроизвольный аборт. По сравнению с относительным риском РМЖ для никогда не имевших прерыванной беременности (HR=1), для женщин имевших аборт, риск составил 1,12. Риск заболевания РМЖ не был связан ни с возрастом на момент первой прерванной беременности, ни с видом аборта, ни с общим числом абортов. Перенесенные до первой выношенной беременности аборты связаны с таким же увеличением риска заболевания, как и перенесенные после нее. Таким образом, обнаружена слабая позитивная связь между вынужденными или спонтанными абортами и риском РМЖ. Риск немного более выражен для женщин, перенесших медицинские аборты [61].

На сегодняшний день пересматриваются риски, связанные с ранним менархе и поздней менопаузей. Они представляются незначительными. Так объединенные данные 2012 года 117 эпидемиологических исследований, включающих 118.964 женщин, больных раком молочной железы и 306.091 женщин без признаков болезни показали, что риск развития рака молочной железы увеличивается на коэффициент 1,050 за каждый год более раннего наступления менархе и еще меньшего риска, равного 1.029 для каждого года отсрочки менопаузы, т.е. увеличиваясь на 3% с каждым годом отсрочки [21]. Т.е. риски не так высоки как можно было ожидать. Значимыми факторами, с которыми бесспорно прослеживается связь увеличения риска РМЖ признаются лишь генетический фактор, а среди репродуктивных- лишь возраст женщины на момент первой завершенной беременности [47]. Так риск заболеть РМЖ в молодом возрасте в 5,3 раза выше у женщин, рожавших после наступления 30-ти летнего возраста по сравнению с рожавшими до возраста 20 лет [80]. При этом каждые последующие роды в возрасте до 30 лет сопровождаются дальнейшим снижением риска развития РМЖ [85]. По мнению Lambe М (1994) и Woo JC (2003), риск после наступившей

беременности у женщин после 30 лет сохраняется в интервале между 3-мя и 15-ю годами после ее завершения [47,86],

Newcomb (1997) и Chie WC (2000) считают, что поздние повторные беременности повышают риск РМЖ в 2,4-3,6 раза по сравнению с женщинами того же возраста, но впервые родившими и рожавшими до 35 лет. То есть планирование повторных беременностей до 35 лет снижает риск РМЖ [18,60].

Таким образом, по имеющимся у нас изученным данным, нельзя категорично делать заключение о негативном влиянии факта беременности на увеличение риска развития РМЖ. И в этой связи, беременность, завершенная родами, рассматривается многими авторами, как важная превентивная мера в отношении развития опухолей молочной железы. Объяснить подобный «защитный» фактор завершенной беременности возможно предположением, что полное развитие молочных желез достигается только в течение полного срока завершенной беременности, и именно дифференцировка ткани влияет на процесс канцерогенеза [1]. По мнению Russo J. (2008) именно завершенная родами беременность снижает риск развития рака. Несомненным остается тот факт, что любая завершенная или незавершенная беременность связана с изменениями гормонального фона, что косвенно отражается на состоянии молочных желез [74].

Все вышеперечисленное подтверждает известное представление о значении репродуктивных факторов в развитии патогенетических вариантов злокачественных новообразований и подчеркивает важность происходящих во время беременности изменений и для матери, и для самого новорожденного. Это актуально и для понимания вопросов, связанных с последующей беременностью у больных, перенесших лечение рака.

1.3. Риск рецидива и прогрессирования РМЖ.

В 90-е годы прошлого века превалировало убеждение, что последующая беременность ухудшает прогноз при раке молочной железы. По результатам исследования, выполненного Guiñee V., (1994) в Техасе (The

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center ) за период с 1977 по 1988 года у 407 женщин в возрасте 20-29 лет прогноз при раке молочной железы оказался плохим, а при наступлении последующей беременности риск смерти увеличился еще на 15 % [14,33].

В то же время еще в 70-е годы прошлого столетия существовали значимые исследования, изменившие представление части врачей о влиянии беременности на течение болезни. По результатам исследования, выполненного Committee for the Study of Delay in Breast Cancer in Philadelphia County (США) в 1970г, беременность возможна после диагностики и лечения РМЖ. Было изучено 7381 случай РМЖ, при этом 593 пациенткам в возрасте 40 лет выполнена радикальная мастэктомия. Из них 40 пациенток имели беременность после проведенного лечения. У 32 женщин период с момента хирургического лечения до беременности составил 5 лет. Проанализировав полученные данные Donald R. с соавт. (1970) пришли к выводу, что 5-летняя выживаемость у этих больных составила 75%, 10-летняя - 60%. Также в этом исследовании изучали вопрос о влиянии стадии заболевания и поражения подмышечных лимфатических узлов на прогноз: 5-летняя выживаемость при I стадии без поражения лимфатических узлов составила 94%, при стадии T1N1 - 80%, при II стадии с поражением лимфатических узлов- 17%.[14]. По мнению авторов, при радикальном лечении последующая беременность не ухудшает прогноз. Относительно вопроса о количестве возможных беременностей после перенесенного лечения, авторы полагают, что успешное завершение одной беременности (родами) не гарантирует, что не наступит рецидив или прогрессирование позже, после следующей беременности, что во многом определяется эффективностью проведенного ранее лечения. Таким образом, уже в 70-80 гг. прошлого века появилось утверждение, что пациенткам при первой стадии РМЖ не нужно отказываться от беременности вообще или прибегать к аборту при ее наступлении. Интересными оказались данные авторов, которые сравнили исследуемую группу больных, имевших последующую беременность и

контрольную группу небеременных пациенток. В исследовании Cooper D. и Butterfield J. (1970), у 40 пациенток, с последующей беременностью, учитывали возраст, стадию заболевания, количество пораженных лимфатических узлов, а также период безрецидивной выживаемости на момент беременности. У пациенток с последующей беременностью 5-летняя выживаемость была выше, чем в контрольной группе и составила 75% [22].

В 80-е годы исследования продолжили французские ученые. В проведенном в 1986 году исследовании, в группе из 68 пациенток, имевших беременность после лечения, 10-летняя общая выживаемость составила 71%. Выживаемость в случаях с «интактными» лимфатическими узлами составила 90%, что соответствовало выживаемости в контрольной группе небеременных больных за этот же срок наблюдения [55].

90-е годы ознаменованы чередой «скандинавских исследований» (Финляндия, Дания, Норвегия, Швеция), основанных на изучении «национальных баз данных» этих стран. В Финляндии известен 91 случай наступления беременности после перенесенного лечения. Все пациентки имели лучшую выживаемость, чем пациентки из контрольной группы [77]. В Швеции Stockholm Breast Cancer Group в 1995 году представило «Национальное исследование», в которое вошло 2.119 женщин с операбельным РМЖ. Изучено 50 случаев РМЖ с последующей беременностью. Риск смерти достоверно ниже (ОР= 0,48) в группе с последующей беременностью. Авторы также не отмечают различий в выживаемости с контрольной группой (р=0,14) [83].

В Дании также удалось проанализировать базу данных 5.725 женщин, больных РМЖ в возрасте до 45 лет и в 1997 году было оценено влияние завершенной беременности, закончившейся родами, на выживаемость в группе. 173 пациентки имели беременность. [46]. Kroman N продолжил это исследование вплоть до 2008 года и проанализировал 465 случаев беременности у 371 пациентки с РМЖ. Завершенная родами беременность ассоциировалась со значительным снижением риска смерти (ОР=0.73).

Самопроизвольные аборты и прерванные беременности у больных также не снижали выживаемость [46]. В Норвежском популяционном исследовании Reed W., изучив истории болезни 51 пациентки с последующей беременностью, отмечает высокий уровень выживаемости как в группе с наличием, так и с отсутствием метастатических лимфатических узлов; 5-летняя выживаемость составила 80% и 73% соответственною, 10-летняя,-86%> и 76%). В результате этого исследования было установлено, что выживаемость пациенток, с диагностированным раком во время беременности, была ниже выживаемости в группе больных, имевших беременность после перенесенного лечения [69]. Сходные результаты были опубликованы и в популяционном анализе Ives А. с соавторами (2007), в который включены 62 пациентки, забеременевшие после установления диагноза. В этом исследовании последующая беременность ассоциировалась с более высокими показателями общей выживаемости. [40]. В исследовании Largillier R. (2009), проанализировано 118 случаев беременности после лечения РМЖ. Последующая беременность снижала риск смерти в 77% случаев (р<001) [49].

С начала 1954 года, когда White Т. впервые изучил 10-летнюю 58%-ю выживаемость у 8 пациенток, которые забеременели после лечения рака молочной железы, ежегодно публикуются результаты европейских и американских исследований с оценкой выживаемости, риска смерти и общего прогноза заболевания (таблица 1) [84].

Чрезвычайно важным явилось исследование, результаты которого были опубликованы в 2011 году. Azim Н. (2011) провел мета-анализ 14 исследований, где было собрано 1244 больных, имевших беременность и 18.145 контрольных случаев, и установил, что риск смерти снижается на 41%) у женщин, имевших беременность после лечения рака, по сравнению с контрольной группой, не имевших беременность [12 ].

Таким образом, на основании изученной литературы можно говорить о 5-летней выживаемости в группе больных с последующей беременностью

равной 68%-80%, и 10-летней выживаемости у больных при отсутствии метастазов в аксиллярных лимфатических узлах равной 90%.

Таблица 1.

Исследования, посвященные изучению выживаемости и риску смерти у _больных РМЖ с последующей беременностью_

Автор Год Число наблюдений/ Число беременностей Риск смерти Общая выживаемость

Шзэапеп [72]1 1969 53 5-летняя-77%; 10-летняя- 69%

С1агк 1989 Нет различий с контрольной группой

БапкПа 1994 91 0,21 Выживаемость выше чем в контрольной группе Р<0,05

Уоп БсЬоикг 1995 50 0,48 Нет различий с контрольной группой Р-0,14

Уакг^аэ 1999 53/87 0,80 Нет различий с контрольной группой Р>0,05

ОегЬег 2001 94/137 0,44 Выживаемость выше чем в контрольной группе

Мие11ег 2003 438/нет данных 0,54 Выживаемость выше чем в контрольной группе Р<0,05

1уеБ 2007 123/175 0,59 Выживаемость выше чем в контрольной группе Р-0,03

Кгошап 2008 371/465 0,73 Выживаемость выше чем в контрольной группе Р=0,04

Ьаг§11Пег 2009 118/ нет данных 0,23 Выживаемость выше чем в контрольной группе Р<0,05

1 Библиографические указания на прочих авторов из таблицы приводятся в тексте.

1.4. Оценка риска прогрессировать у больных с последующей беременностью в зависимости от стадии заболевания.

Для того чтобы сравнить «равные» по условиям группы (контрольная и изучаемая) и исключить влияние заведомо благоприятного прогноза, ученые делали попытки «уровнять» исходные данные в обеих группах [9,70].

Уже в 1965 году Peters и Meakin сравнили выживаемость 96 пациенток с последующей беременностью с выживаемостью пациенток из контрольной группы, учитывая одинаковую клиническую стадию. Пациентки с последующей беременностью имели более высокую общую и безрецидивную выживаемости [67].

В исследовании Cooper и Butterfield (1970) выживаемость 40 пациенток, с последующей беременностью, сравнивалась с двумя контрольными группами. Учитывали стадию болезни, количество пораженных лимфатических узлов, а также период безрецидивной выживаемости на момент беременности. У пациенток с последующей беременностью 5-летняя выживаемость была выше, чем в контрольной группе и составила 75% [22].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нурбердыев, Максат Байраммухамедович, 2015 год

Список литературы

1. Берштейн, JI.M. Гормональный канцерогенез / Jl. М. Берштейн. -СПб.: Наука, 2000.-199 с.

2. Захаров, С. Российская рождаемость -долгожданный рост? [Электронный ресурс] / С. Захаров // интернет-издание Демоскоп-Weekly. - 2008. - № 353. - Режим доступа: http://demoscope.ru/weekly/2008/0353/index.php.

3. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) / ред. рус. перев. С.А. Тюляндин, Д. А. Носов, Н.И. Переводчикова. - М.: Изд. группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2010. - 436 с.

4. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / под редакцией академика РАН и РАМН М.И. Давыдова и доктора биологических наук Е.М. Аксель.- М.: Изд. группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2014. - 226 с.

5. Ahn, В. Pregnancy and lactation associated breast cancer: mammographic and sonographic findings / B. Ahn, H. Kim, W. Moon et al. // J. Ultrasound Med. - 2003. - Vol. 22. - P. 491-499.

6. Ahn, S.H. Korean Breast Cancer Society poor outcome of hormone receptor-positive breast cancer at very young age is due to tamoxifen resistance: nationwide survival data in Korea - a report from the Korean Breast Cancer Society / S.H. Ahn, B.H. Son, S.W. Kim et al. // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 17. - P. 2360-2368.

7. Anders CK Breast cancer before age 40 years / Anders CK, Johnson R, Litton J, et al. // Semin Oncol.- 2009. - Vol.36.- P. 237-49.

8. Anders, C.K. Breast carcinomas arising at a young age: unique biology or a surrogate for aggressive intrinsic subtypes? / C.K. Anders, C. Fan, J.S. Parker et al. // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, N 1. - P. 18-20.

9. Ariel, I.M. The prognosis of patients who become pregnant after mastectomy for breast cancer / I.M. Ariel, R. Kempner // Int. Surg. - 1989. -Vol. 74.-P. 185-187.

10.Averette, H.E. Pregnancy after breast carcinoma: the ultimate medical challenge / H.E. Averette, R. Mirhashemi, F.L. Moffat // Cancer. - 1999. -Vol. 85, N 11.-P. 2301-2304.

11.Azim, H.A. Jr. Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status: a multicenter retrospective study / H.A. Jr Azim, N. Kroman, M. Paesmans et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. -Vol. 31.-P. 73-79.

12.Azim, H.A. Jr. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies / H.A. Jr Azim, L. Santoro, N. Pavlidis // Eur. J. Cancer. - 2011 - Vol. 47, N 1. - P. 74-83.

13.Baker, J. Bone scanning in patients with breast carcinoma / J. Baker, A. Ali, M. Groch // Clin. Nucl. Med. - 1987. - Vol. 12. - P. 519-524.

14.Blakely, L.J. Effects of pregnancy after treatment for breast carcinoma on survival and risk of recurrence / L.J. Blakely, A.U. Buzdar, J.A. Lozada et al. // Cancer. - 2004. - Vol. 100. - P. 465-469.

15.Botelho, F. How might pregnancy immunize against breast cancer? / F. Botelho, D.A. Clark // Am. J. Reprod. Immunol. - 1998. - Vol. 39, N 4. -P. 279-283.

16.Brinton, L.A. Menstrual factors and risk of breast cancer / L.A. Brinton, C. Schairer, R.N. Hoover et al. // Cancer Invest. - 1988. - Vol. 6. - P. 245254.

17.Burkman, R. Infertility drugs and the risk of breast cancer: findings from the National Institute of Child Health and Human development Women's Contraceptive and Reproductive Experiences Study / R. Burkman, M. Tang, K. Mai one et al. // Fertil. Steril.-2003.-Vol. 79.-P. 844-851.

18.Chie, W.C. Age at any full-term pregnancy and breast cancer risk / W.C. Chie, C. Hsieh, P.A .Newcomb // Am. J. Epidemiol. - 2000. - Vol. 151, N7.-P. 715-722.

19.Clark, R.M. Breast cancer and pregnancy: the ultimate chellenge / R.M. Clark, T. Chua // Clin. Oncol. - 1998.-Vol. l.-P. 11-18.

20.Clavel-Chapelon, F. Cumulative number of menstrual cycles and breast cancer risk: results from the E3N cohort study of French women / F. Clavel-Chapelon, E3N Group // Cancer Causes Control. - 2002. - Vol. 13. -P. 831-838.

21 .Collaborative Group on Hormonal factors, breastfeeding Collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease // Lancet. - 2000. - Vol. 260. - P. 187-195.

22.Cooper, D.R. Pregnancy subsequent to mastectomy for cancer of the breast / D.R. Cooper, J. Butterfield // Ann. Surg. - 1970. - Vol. 171. - P. 429433.

23.Copeland, L.J. Malignant disease and pregnancy / L.J. Copeland, M.B. London // Obstetrics, Normal and Problem Pregnancies. - Philadelphia: Churchill Livingston, 2000. - P. 1255-1281.

24.Correa, C. Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast / C. Correa, P. McGale, C. Taylor et al. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 2010. - Vol. 10, N41.-P. 162-177.

25.Dalberg, K. Birth outcome in women with previously treated breast cancer-a population-based cohort study from Sweden / K. Dalberg, J. Eriksson, L. Holmberg // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3, N 9. - 336 p.

26.de la Rochefordiere, A. Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma / A. de la Rochefordiere, B. Asselain, F. Campana et al. // Lancet. - 1993.-Vol. 341, N 8852. - P. 1039-1043.

27.DiFronzo, L.A. Breast cancer in pregnancy and lactation / L.A. DiFronzo, T.X. O'Connell // Surg. Clin. North. Am. - 1996. - Vol. 76, N 2. - P. 267278.

28.Dodds, L. Case-control study of congenital anomalies in children of cancer patients / L. Dodds, L.D. Marrett, D.J. Tomkins et al. // BMJ. - 1993. -Vol. 307, N6897.-P. 164-168.

29.Dow, K.H. Pregnancy after breast-conserving surgery and radiation therapy for breast cancer / K.H. Dow, J.R. Harris, C. Roy // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr. - 1994. - Vol. 16. - P. 131-137.

30.Francis, P.A. Optimal adjuvant therapy for very young breast cancer patients / P.A. Francis // Breast. - 2011. - Vol. 20, N 4. - P. 297-302.

31.Fredholm H, Eaker S, Frisell J, et al. Breast cancer in young women: poor survival despite intensive treatment/ Fredholm H, Eaker S, Frisell J, et al.// PLoS One.- 2009,- Vol.4.- P.7695.

32.Gelber, S. Effect of pregnancy on overall survival after the diagnosis of early stage breast cancer / S. Gelber, A.S. Coates, A. Goldhirsch et al. // J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 19.-P. 1671-1675.

33.Guinee, V.F. Effect of pregnancy on prognosis for young women with breast cancer / V.F. Guinee, H. Olsson, T. Möller et al. // Lancet. - 1994. -Vol. 343, N8913.-P. 1587-1589.

34.Harvey, J.C. The effect of pregnancy on the prognosis of carcinoma of the breast following radical mastectomy / J.C. Harvey, P.P. Rosen, R. Ashikari et al. // Surg. Gynecol. Obstet. - 1981. - Vol. 153. - P. 723-725.

35.Helewa, M. Breast cancer, pregnancy, and breastfeeding / M. Helewa, P. Levesque, D. Provencher et al. // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2002. - Vol. 24, N2.-P. 164-180.

36.Heras, P. Radiologic evaluation of breast disorders related to pregnancy and lactation / P. Heras, E. Lerma // Radiographics. - 2007. - Vol. 27, Suppl. l.-P. 101-124.

37.Hogge, J.P. Imaging and management of breast masses during pregnancy and lactation / J.P. Hogge, E.S. De Paredes, C.M. Magnant et al. // Breast J.-1999.-Vol. 5, N4.-P. 272-283.

38.Hsieh, C.C. Age at menarche, age at menopause, height and obesity as risk factors for breast cancer: associations and interactions in an international casecontrol study / C.C. Hsieh, D. Trichopoulos, K. Katsouyanni et al. // Int. J. Cancer. - 1990. - Vol. 46. - P. 796-800.

39.Isaacs, J.H. Cancer of the breast in pregnancy / J.H. Isaacs // Surg. Clin.

North. Am. - 1995.-Vol.-75, N 1.-P. 47-51. 40.Ives, A. Pregnancy after breast cancer: population based study / A. Ives, C. Saunders, M. Bulsara et al. // BMJ. - 2007. - Vol. 334, N 7586. - 194 p.

41.Janerich, D.T. The fetal antigen hypothesis: cancers and beyond / D.T. Janerich//Med. Hypotheses.-2001.-Vol. 56, N 1. - P. 101-103.

42.Jatoi, I. Breast cancer adjuvant therapy: time to consider its time-dependent effects / I. Jatoi, W.F. Anderson, J.H. Jeong et al. // J. Clin. Oncol.-2011.- Vol. 29,N 17.-P. 2301-2304.

43.Kelsey, J.L. Reproductive Factors and Breast Cancer / J.L. Kelsey, M. D. Gammon, M. Esther // Epidemiologic Reviews. - 1993. - Vol. 15, N 1. -P. 36-47.

44.Khatcheressian, J.L. American society of clinical oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting / J.L. Khatcheressian, A.C. Wolff, T.J. Smith et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N 31. - P. 5091 -5097.

45.Kreienberg, R. German cancer society and german society for gynecology and obstetrics. Interdisciplinary s3 guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up care of breast cancer. 1st updated version / R. Kreienberg, I. Kopp, U. Albert et al. // W. Zuck schwerdt Verlag GmbH, Munich, 2008.

46.Kroman, N. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? / N. Kroman, M.B. Jensen, M. Melby et al. // Lancet. -1997. - Vol. 350. - P. 319-322.

47.Lambe, M. Transient increase in the risk of breast cancer after giving birth / M. Lambe, C. Hsieh, D. Trichopoulos et al. // N. Engl. J. Med. - 1994. -Vol. 331.-P. 5-9.

48.Langagergaard, V. Birth outcome in women with breast cancer / V. Langagergaard, M. Gislum, M.V. Skriver et al. // Br. J. Cancer. - 2006. -Vol. 94, N 1. - P. 142-146.

49.Largillier, R. Prognostic role of pregnancy occurring before or after treatment of early breast cancer patients aged \35 years: a get(n)a working group analysis / R. Largillier, A. Savignoni, J. Gligorov et al. // Cancer. -2009.-Vol. 115,N22.-P. 5155-5165.

51.Lipworth, L. History of breastfeeding in relation to breast cancer risk: a review of the epidemiological literature / L. Lipworth, L.R. Bailey, D. Trichopoulos // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 302-312.

52.Mavrou, A. Identification of nucleated red blood cells in maternal circulation: a second step in screening for fetal aneuploidies and pregnancy complications / A. Mavrou, E. Kouvidi, A. Antsaklis et al. // Prenat. Diagn. - 2007. - Vol. 27, N 2. - P. 150-153.

53.McTiernan, A. Evidence for a protective effect of lactation on risk of breast cancer in young women: results from a case-control study / A. McTiernan, D.B. Thomas // Am. J. Epidemiol. - 1986. - Vol. 124. - P. 353-358.

54.Meneses, K. Current Evidence Supporting Fertility and Pregnancy Among Young Survivors of Breast Cancer / K. Meneses, A.C. Holland // J. Obstet. Gynecol. Neonatal. Nurs. - 2014. - Vol. 43, N 3. - P. 373-381.

55.Mignot, L. Pregnancy after treated breast cancer: results of a case-control study / L. Mignot, F. Morvan, J. Berdah et al. // Presse Med. - 1986. -Vol. 15.-P. 1961-1964.

56.Mouridsen, H.T. Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer: population based study / H.T. Mouridsen, P.K. Andersen, M. Melbye // BMJ. - 2000. - Vol. 320, N 7233. - P. 474-478.

57.Mueller, B.A. Childbearing and survival after breast carcinoma in young women / B.A. Mueller, M.S. Simon, D. Deapen et al. // Cancer. - 2003. -Vol. 98, N6.-P. 1131-1140.

58.Mulvihill, J.J. Pregnancy outcome in cancer patients. Experience in a large cooperative group / J.J. Mulvihill, E.A. McKeen, F. Rosner et al. // Cancer.

- 1987.-Vol. 60, N5.-P. 1143-1150.

59.Nevalainen, M.T. Signal transducer and activator of transcription-5 activation and breast cancer prognosis / M.T. Nevalainen, J. Xie, J. Torhorst et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 2053-2060.

60.Newcomb, P.A. PA Lactation and breast cancer risk / P.A. Newcomb, K.M. Egan, L. Titus-Ernstoff et al. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia.

- 1997.-Vol. 2, N3.-P. 311-318.

61.Newcomb, P.A. Parental age in relation to risk of breast cancer / P.A. Newcomb, A. Trentham-Dietz, B.E. Storer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1997. -Vol. 6.-P. 151-154.

62.Nicklas, A. Imaging strategies in pregnant cancer patients / A. Nicklas, M. Baker // Semin. Oncol. - 2000. - Vol. 27. - P. 623-632.

63.Pagani, O. Pregnancy after breast cancer: if you wish, ma'am / O. Pagani, A. Partridge, L. Korde et al. // Breast. Cancer Res. Treat. - 2011. - Vol. 129.-P. 309-317.

64.Partridge, A.H. Fertility and adjuvant treatment in young women with breast cancer / A.H. Partridge, K.J. Ruddy // Breast. - 2007. - Vol. 16, Suppl. 2.-P. 175-181.

65.Peccatori, F. Subsequent pregnancy after breast cancer / F. Peccatori, S. Cinieri, L. Orlando et al. // Recent. Results. Cancer Res. - 2008. - Vol. 178.-P. 57-67.

66.Peters, M. The effect of pregnancy in breast cancer / M. Peters; ed. P.B. Kunkler // Forrest APM, Baltimore: Williams and Wilkins, 1968. - P. 6580.

67.Peters, V.M. The influence of pregnancy in carcinoma of the breast / V.M. Peters, J.W. Meakin//Prog. Clin. Cancer.- 1965.-Vol. 1.-P. 471-506.

68.Rajkumar, L. Prevention of mammary carcinogenesis by short-term estrogen and progestin treatments / L. Rajkumar, R.C. Guzman, J. Yang et al. // Breast. Cancer Res. - 2004. - Vol. 6, N 1. - P. 31 -37.

69.Reed, W. Pregnancy and breast cancer: a population-based study / W. Reed, E. Hannisdal, E. Skovlund et al. // Virchows. Arch. - 2003. - Vol. 443, N 1. - P. 44-50.

70.Ribiero, G.G. Carcinoma of the breast associated with pregnancy / G.G. Ribiero, D.A. Jones, M. Jones // Br. J. Surg. - 1986. - Vol. 73. - P. 607609.

71.Ring, A.E. Breast cancer and pregnancy / A.E. Ring, I.E. Smith, P.A. Ellis // Ann. Oncol. - 2005. - Vol. 16, N 12. - P. 1855-1860.

72.Rissanen, P.M. Pregnancy following treatment of mammary carcinoma / P.M. Rissanen // Acta. Radiol. Ther. Phys. Biol. - 1969. - Vol. 8. - P. 415422.

73.Royal College of Obstetricians and Gynaecologists // Pregnancy Breast Cancer.-201 l.-N 12.-P. 2-15.

74.Russo, J. Full-term pregnancy induces a specific genomic signature in the human breast / J. Russo, G.A. Balogh, I.H. Russo // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17, N 1. - P. 51 -66.

75.Sabate, J.M. Radiologic evaluation of breast disorders related to pregnancy and lactation / J.M. Sabate, M. Clotet, S. Torrubia et al. // Radiographics. -2007. - Vol. 27, Suppl. 1. - P. 101 -124.

76.Sanderson, M. Perinatal factors and risk of breast cancer / M. Sanderson, M. Williams, K. Malone et al. // Epidemiology. - 1995. - Vol. 7. - P. 3437.

77.Sankila, R. Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: "healthy mother effect" / R. Sankila, S. Heinavaara, T. Hakulinen // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 170. - P. 818-823.

Q ¡Or/^i

78.Schover, L.R. Having children after cancer. A pilpt survey of survivors' attitudes and experiences / L.R. Schover, L.A. Rybicki, B.A. Martin et al. // Cancer. - 1999. - Vol. 86, N 4. - P. 697-709.

79. Sutton, R. Pregnancy and offsping after adjuvant chemotherapy in breast cancer patients / R. Sutton, A.U. Buzdar, G.N. Hortobagyi // Cancer. -1990.-Vol. 65.-P. 847-850.

80.Tavani, A. Risk factors for breast cancer in women under 40 years / A. Tavani, S. Gallus, C. La Vecchia et al. // Eur. J. Cancer, 1999. - Vol. 35, N9.-P. 1361-1367.

81.Trichopoulos, D. Early life events and conditions and breast cancer risk: From epidemiology to etiology / D. Trichopoulos, H. Adami, A. Ekbom et al. // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 122. - P. 481-485.

82.Veronesi, U. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer / U. Veronesi, N. Cascinelli, L. Mariani et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 347.-P. 1217-1232.

83.Von Schoultz, E. Influence of prior and subsequent pregnancy on breast cancer prognosis / E. Von Schoultz, H. Johansson, N. Wilking et al. // J. Clin. Oncol. - 1995.-Vol. 13.-P. 430-434.

84. White, T.T. Carcinoma of the breast and pregnancy / T.T. White // Ann. Surg. - 1954. - Vol. 139, N 1. - P. 9-18.

85.Wohlfahrt, J. Age at any birth is associated with breast cancer risk / J. Wohlfahrt, M. Melbye // Epidemiology. - 2001. - Vol. 12, N 1. - P. 68-73.

86.Woo, J.C. Breast cancer in pregnancy: aliterature review / J.C. Woo, T. Yu, T.C. Hurd//Arch. Surg. - 2003. - Vol. 138, N 1.-P. 91-98.

87.Yuri, T. Biphasic effects of zerona on the growth of estrogen receptor-positive human breast carcinoma cells / T. Yuri, R. Tsukamoto, K. Miki et al.//Oncol. Rep.-2006.-Vol. 16, N6.-P. 1307-1312.