Особенности метаболизма и рецепции эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Бочкарева, Наталья Валерьевна

• Бочкарева, Наталья Валерьевна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бочкарева, Наталья Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

CI 1ИСОК СОКРА1ДЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Ofriop литературы

1.1. Мепбвлш юрогеноа о организме.

1.2. Совра

ЯШИН и механизмы гормонального канцерогеие*а

1.2.1 Теория «рикнноА гормональной стимуляции» .,.,,.

1,2.2, ГедотокскчесиЙ вариант гормонального канцерогенеза.

Ш. Прогестины. молекулярные механизмы контроля пролиферации

1J.4. Рак эндометрия в свете современны?! концепций канцерогенеза. ,26 1,3 Рецепция эстрогенов в эндометрии: классический н альтернативный пути активации эстрогснных рецепторов.-.—.—.—.—

1,4. Регуляция апоптоза и неоангиогенеы эстрогенами в эндометрии в норме И при пктояогмн.,.J

1.5 Гонадный н экстрагонадный анпст эстрогенов у больных с гшжрап эпическим и процессами к раком эндометрия

14 t. 'ктрогенный пробель сыворотки крови у больных с гиперияястическичи процессами и раком эндометрия.

1.5.2 Роль ароматаэы и стерондсульфлтазы и развитии прелрака н рина эндометрия

53. Аромлтатиая активность п опухолях тилометрия: крокшш иепйльювання ннпгёнторов ароматазы в лечении больных раком эндометрия, ,,.—,„™-----————„„

1.6. Ферменты метаболизма эстрогенов в эндометрии при гиперплэстическии проиесслх N реке эндометрия.—l.fi: 1 Ферменты метаболизма эстрогенов при шперплвстнческих процессах эндометрия.—н ал оптом горыоночуктгитеиних тканей.

L6.2. Роль ферментол метаболизма эстрогенов и ПЯЮТН1С9В para эндометрия.—.—„,„„,.------„

1.7 Особенности метаболизма и рецепции эстрогенов у больных с гипсрплистэгческмми процессами и раком миометрця в различные возрастные *wf**l<ff* ■ ' ■ —.

1.8. Роль ферментов метаболизма эстрогенов а патогенезе пнирпластнЧеСКНХ процессов и рака эндометрия, ейпшпнр с миомой матки,.~.

1.Й.1 Ферменты метаболизма эстрогенов н некоторые патогенетические аспекты гнпергятмк тюнер*, сочетающейся с миомой ыаткн—.—— t .K-2. Роль фермента метаболизма ктрогслов а патогене-* рюа эндометрия. сочетающегося с миомой ыэгпск.иии„.

ГЛАВА 1 Материал и методы юещонши.„—.

2.1 Клиническая характеристика больных.--.—-—■— , , Щ.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. Результаты собственныхисследований.„.-.

3.1 Особенности гормонального фона и уровень локальной продукции полоны* стсроилоп у больных с гипернластнческимн процессами и раком эндометрия.

3.2. Рецепция половы* стероидов У больных с гиперпластическнми процессами и раком эндометрия.

3-2.1. Уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона о гиперплазированлом и мол нгаизнрованном эндометрии. .SS

3.2.2. Взаимосвязь уровней половых гормонов в системном и локальном ипочком кромтою с рецепцией половых стероидов в эндометрии.

3-3. Активность ферментов метаболизма эстрогенов в гнперпдатированном н мол мпопироваииом эндометрии.S

3,3.1. Вмимооыт активности ферментов с и ни и ко- ц орфоя опгкекимн параметрами у больных с гиперплвстнчсскичи процессами к раком эндометрия.

33.2. Гормональнын статус, рецепторы стероидных гормонов и активность ферментов метаболизма эстрогенов при шпркпШРИСНХ процессах л раке

3 J.3. Втанмосвям» между активностью ферментов метаболизма кгрогенои, an октоим » «еомлюгаюом а опухолях эндометрия .ж.I0S

3.3.4. Прогностическая значимость показателей ropM«uuiL.»ioro стпусд, рецепторов стероидных гормонов н ферментов метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия.

3.3.5. Плтогеиегиччекое обкнмние и рстультпты комбкниромимов рака эндометрия с использованием ингибиторов

3,4. Особенности гормонального статуса и метаболизма эстрогенов у больных гнперпластическими процессами и раком эндометрия л рачлкчиые нпрпстиые периоды,.

3.4.1 Уровень половых гормонов у больных с различной патологией тдометрия и ШМСЯМОСТН от ■ojpuCTiifflo периода, .[

3.42. Активность фермешов метаболиыа эстрогенов в эндометрии у женщин различных нозрвстиых периодов.„.„.„„„.„.„„.N

3.4.3. Оценка риска развития рака эндометрия у больных е гиперилаетическичи процессами эмдометрия » различные возрастные периоды.

3.5 Клннико-морфологические аспекты, метаболизм и рецепщи хтрО«но» у бсяшк с Twiwpivi'KTHiecuwwH процессами и раком "»идометрмя * сочетании с миомой матки.

3.5.1. Кли нико-морфологическне аспекты пнкрпластн'кских профессор л А четки-.-,,.,.lfi

3.5.2. Особснностн рецепции н метаболизма эстрогенов у бол mux с гнпсрапастнчсскимн процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой иатга.*.™.—„.„.^„„„.„^„„„„.„.„.„.«„„♦.„„.„.„.^„ЛТО

3.5.3, Со вреде иная ехеч* метабол иша эстрогепоа у больных с гнперпластнческими процессами н раком эмлометрня в сочетании с мнимой матки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности метаболизма и рецепции эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия»

Изучение (маличных аспектов патогенеза предрака н рака эндометрия (РЭ) '«лютея ОДНОЙ н г акту аль ныл ззддч он ко п tискало п гн и обус.точлаю, прежде всего, неуклонным ростом заболеваемости Jtoft патологии. В России зо последние 20 лет заболеваемость РЭ увеличилась о 2 рота и составляет 12,6 спичам на 100 тьи. населения |47. 121]. За последнее десятилетие & России заболеваемость гипернластмческнми процессами тлометрня в репродуктивном и постменоплуэальном возрасте не имеет тенденции к снижению, й в перименонаузс - значительно увеличилась [48,90. 1121.

Проблема патогенеза гиперплвстическнх процессов II РЭ й течение многих ,тег ассоциируется с развитием «эстрогенной теории» [ 13, 14, 209] Однако постоянно появляющиеся новые данные, касающиеся поиросов синтеза эстрогенов. их транспорта, метаболита » рецепции, заставляют считать, что донны проблема евде далеки от своего разренмния. Особую актуальность представляют комплексные исследования по изучению роли рецепции и метаболизма эстрогенов « патогенезе гипсршиетнческих процессе® н РЭ. а также определению клинического и прогностического значения показателей. связанных с рецепцией и метаболизмом зстрогсио».

Многочисленные исследования показали, что эстрогены в большинстве случаев необходимы для возникновения гипсрплоетических процессов эндометрия, а также для инициации и поддержания роста злокачественных опухолей эндометрия J14, 26, 39. 89, 91. 130). По отношению к гнперпластмчсекпч процессам и РЭ в литературе обсуждается в основном пролиферативный эффект тстрогечмв |4. 89, 153]. Вместе с тем доказан прямой генотоксический эффект метаболитов эстрогенов [145,146,177).

Особенности овариального и экстрагоналнош метаболизма и рецепции женских половых гормонов в ткШДО-Ш< шеНях (эндометрий, миометрнй) при участии фермеиюа метаболизма эстрогенов (ароматаш, етсрондсульфатазы, ■(строгеилироксилат, катехол-О^метилтрансфсразы {КОМТ) и глуттион-S-трансфсразы (I I)), как предполагаете*, определяют возможность реализации в эндометрии кш про моторного, гак н гснотокснческого вариантов гормонального канцерогенеза. Поэтому, является актуальным изучение зстрогенного профиля сывюроткн крови и уровни локальной продукции половых стероидов у больных с шперпластнческим процессами н РЭ, а также их aiia.nn ко шаимосвяэн с активностью ферментов мсгаболшма эстрогенов,

В настоящее время канцерогенез рассматривается как миогоступечатыИ процесс накопления различных генетических повреждений. приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, мюптои. утрате способности к полной днфференцмровке, инвазивному росту н мепствэнроМИ ню, тесно связанных с неоаилюгенетам [12, S3, 63, 65, 109. 200] Поэтому особую актуальность представляют исследования, посвященные изучению активности фсрм«»тч1 метаболтма эстрогенов но взаимосвязи с ►к с пресс ней белков - регуляторов клеточного цикла, апоптоза и неоаигиогененеш и «шип шгшрованком эндометрии для понимания их роли в патогенезе РЭ

Питательный интерес вызывают исследования, в которых оценивается влияние ингибиторов ароматазы на опухолевый рост. В исследованиях in vitro пыявлен л1гтинро.тнфератнвныЙ эффект иншЛиторои аромитизы в отношении злокачественных опухолей эндометрия н яичников [24S. 2S2] Клинические исследования im использованию ингибиторов ароматы в комплексном лечении больных РЭ единичны, что не позволяет сделать корректные выводы об их эффективности [136. 212. 235]. Однако являются перспективными дальнейшие клинические исследования по изучению эффективности современных ингибиторов ароматазы в лечении РЭ е учетом данных по активности тгого фермента в ткани* опухолей.

Вторичиая профилактика РЭ является актуальным направлением в снижении laJjo.iciiacMOcni н смертности от РЭ. Перспективным направлением в решении этой проблемы является объективное формирование групп повыккиного онкологического риска, прежде всего. среди болишх с различными гнпершшстнчесшмн процессами тидометрия 7. 14, -6, 68, 112, ИЗ]- Гилериллстическне процессы и РЭ и репродуктивном возрасте традиционно ассоциируются с нарушением «унции, хронической гнперэстрогсиемнсй, бесплодием, миомой матки, геннтплысын знлометриозеч, часто с гнпертнлрогенемией в сочетании с ожирением и птермнеулннемней |ll. И, 15, 26, 115]. Вопросы патогенеза гнлерпластнческих процессов и РЭ в пернменопаум менее изучены- В постменопаузе развитие патологии эндометрия часто связано с усилением экстрагоиадного синтеза четрогеиоя в периферических тканях и тканях-мишенях [14] Предполагаемая роль ферыеитоп метаболизма эстрогенов о развитии гнперпластических процессов п РЭ в репродуктивном и псрнменопаузшн.иом периоде до настоящего времени не определена. хотя в ряде исследовании подчеркивается значимость состояния менструальной функции для интерпретации данных по активности этих фермента, а также данных по образованию основных гнлроКСНЛНрОНиных зстропенных метаболитов 1272.281].

Недостаточно изученной остается pewit половых гормонов, их рецепторов и ферментов метаболизма эстрогенов в прогнозе РЭ, Традиционно в качестве прогмвепмеекмх факторов при P'J используют клинические и морфодогнчесхие критерии [9, 24, 46, 51, 13£|. Однако многообразие форм и патогенетических оариыгтов РЭ заставляет искать новые биохимические и молскулярно-генетичсские факторы прогноза Высока прогностическая значимость наличия а опухолях рецепторов прогестерона (PR) [92, 158] Среди чолскулярно-генетичсскнх маркеров обсуждается прогностическая значимость Вах, Bcl-2, р53. Kj67 и маркеров иеоаигиогенеза ['47, 161, 225, 223. 226, 225], Данные о прогностической значимости ферментов метаболизма эстрогенов немногочисленны. Есть сведения о том, что экспрессия ароматагш в строыплъыдо, но не эпителиальных клетках алепокарцином эндометрш позитивно коррелировала с запущенностью и плохим прогнозом [252].

Высока* пстречаечрст^ гияерпякхнчесжнх процессе* н РЭ в «непини с миомой матки диктует необходимость изучения патогенетических особенностей этой сочетанной патологии [36. 89. 187. 261]. В настоящее время не изучены уровень патовых гормонов, рецепторов к ним. a taie*e активность ферментов метаболизма эстрогенов к пшершшнропнном и чалнгннзировашюм эндометрии и миоматошых узлах у больных с гиперплазией Н РЭ В сочетании е ыиомоП матки. а онкологические аспекты проблемы не аптпзгрованы Сведения об уровне половых гормонах у данной категории больных немногочисленны и требуют детализации с учетом мемшузшного статуса и морфологического состояния эндометрия т

Все вышесказанное определяет актуальность исследовании, которое позволило выявить участие рецепторов эстрогенов и прогестерона и ферментов метаболизма эстрогенов в патогенезе проянферагнюшх процессов эндометрия* оценке онкологического риска у больных с гиперплаетичсскиыл процессами н прогнозе течения РГ).

Цель и зазичн нес.iсливайии.

Целью настоящей работы явилось комплексное изучение роли рецепции н метаболизма эстрогенов в патогенезе гнперпластичсских процессов и РЭ, а также определение клинического н протиоетнчеекого значения изучаемых показателей

Дм достижении цели были поставлены следующие задачи.

I Оценить особенности гормонального фона, рецепции эстрогенов и прогестерона, а также уровень локальной продукции половых стероидов у больных с гипершаетичеекими процессами и РЭ.

2, Изучить активность фермектов метаболизма эстрогенов во взаимосвязи с клнннко-морфологнческими. гормональными параметрами и уровнем рецепторов етероадиых гормонов у больных исследовании* групп.

3 Оценить активность ферментов метвболиэчп эстрогенов 1и> взаимосвязи с экепрееснсА про- н антиапоптоткчсскнх белков и кеоан) иогенезом я опухолях эндометрии

4. Изучить jqwrnoawiecKyto значимость гормональных параметров, рецепторов стероидных гормонов и фермеров метаболизма эстро«1юв у бальных РЭ.

5. Разработать патогенетическое обоснование иелвльюпимм ингибиторов ароматазы в комплексном лечении реэсктабслъных форм

РЭ.

6. Изучить особенности гормонального стату са и метаболизма эстрогенов у больных с гннерлластическими процессами и РЭ в различные возрастные периоды

7. Создать математическую модель дпя оценки риска развития РЭ у больных с гипсрнпастческими процессами эндометрии с учетом возрастного периода и факторов, ассоциированных с рецепцией и метаболизмом эстрогенов.

8 Изучить особенности рецепции и мета бол inn а эстрогенов у больных с пшсридасгичсекими процессами в РЭ в сочетании с миомой и без миомы матки.

Разработать новую схему метаболизма эстрогенов у больных с гнперпластнческимн процессами и РЭ в сочетании с миомой мягки

Няучиян новизна.

Впервые проверено комплексное исследование рецепции и метаболизма эстрогенов у больных с гнперплаетнческими процессам* н РЭ. Исследован уровень рецепторов стероидных гормонов н активность ферментов метаболизм эстрогенов в эндометрии во взаимосвязи с уровнем половых гормонов в системном к локальном маточном кровотоке Выявлено что, активность ороматазы в гиперпдазированном эндометрии коррелировала с уровнем PR, уровнем эетрадиола и глобулина, связывающею нолопые стероиды (SHBG) в сыворотке крови. а активность ГТ - с SHBCj. Актнмюсть стсроидсул ьфагат к опухолях эндометрия коррелировала с уровнем рецепторов ■эстрогенов (ER) и эстромв в локальном маточном кровотоке, с Урвшм «трона к ■хтрадмо,'И1 a eunopottce крови, активность КОЖ - с уровнем прогестерона и локальном маточном кровотоке, активность ГТ с уровнем прогестерона и SHBG в сыворотке крони.

Впервые с помощью наиболее прогностически значимых клинических показателей, гармоншишк параметров, данных по рецеггторному статусу и активности ферментов метаболизма эстрогенов разработана математическая модель в виде формулы дли прогноза онкологического риска у больны* с гнперпластическими процессами эндометрии в различные возрастные периоды

Получены новые данные о наличии взаимосвязи между экспрсссий аитшпоптотнческого белка ВсЮ, неоаипюгеиеэом и активностью стероид сульфатазы и опухолях эндометрия. Вне зависимости от наличия или отсутствия мугактного р53 в Вс1-2-псиигианыл опухолях в 72,2% выявлялась высокоразвитая сеть кровеносных Сосудов, а в вс1-2-нсГ*пнншх МЦИОМХ о 75% - низкая плотность сосудов. В Bcl-2-позитнвных опухолях активность стероидсул ьфатазы была значимо шик по сравнению с Вс1-2-негативными опухолями В опухолях со слабым кровоснабжением активность етероидсудьфатазы была сптистпчесмн ниже «о сравнению с опухолями с умеренным и высоким кровоснабжением

Впервые выявлено, что акгищюеп. лромаппы н КОМТ в ткани раки эндометрия являются прогностически значимыми факторами лля больных РЭ. Высокая активность ферментов связана с шпкон бетрецндиаиоГ» шжнмсиостыо.

Впервые поийаио, что больные с титрпластическими процессами и Р") л сочетании с миомой матки имеют особенности в метаболизме эстрогенов- У йолыгых с гиперпластнческнмн процессами и ГО с миомой матки доминирует ароматаза-эависнмый пуп. еинттаа эстрогенов в сочетании с высокой активностью IT в эндометрии, а у Сольных бет миомы мятки - стср01Ше>льфвгпги-м1нк11>1ыА путь в сочетании с ниткой активностью ГТ. Впервые представлена схема, характеризующая пути образования и основные эффекты эстрогенов и их тзрокенкированных метабошпов у больных с гипернластичсскимн процессами н РЭ в сочетании с миомой матки

Теоретический и практическая значимость.

Полученные результаты исследования позволяют расширить теоретические представления о ради рецепции и метаболизма эстрогенов при гнперпласти'мскнк процессах и РЭ.

Выявлены особенности метаболита ittpoPcito» у больных с гнперпластическнии процессами и РЭ в различные возрастные периоды Одним из значимых аспектов в патогенезе РЭ в репродуктивном возрасте и неримсиоиаузе является повышение активности КОМТ и суммарной эстропеил1Дро#еилатной активности в малнгинзнрованиоч эндометрии по сравнению с нормальной тканью. Выраженная гнжшрогсстсронсмия и сниженный уровень SHBG являются «сачимыми в развитии РЭ у больных в пери менопаузе. У больных в тюстмеиолауче в нятогенезс РЭ играет значение повышение интенсивности как ароматата-зависимого. так и стсрондсульфотап-завнснмого пути локального синтеза эстрогаюв.

Полученные результаты формирую! новые представления о механизма* стггеза и метаболизма эстрогенов у больных с гмисрвмастнческими процессами и РЭ I сочетании с миомой мягки с выявлением 4 основных источников синтеза эстрогенов (жировая ткань, миомстрнй, миоматозные узлы, эндометрий).

Разработанная математически модель позволяет формировали, группы повышенною онкологического риска среди больных с гнперплаетнческими процессами эндометрия в различные возрастные периоды Чувствительность разработанной модели ■ различные возрастные периоды составляет от SO До 92%, специфичность - от 83 до 90%.

С учетом выявленных новых объективных гормонально* биохимических прогностических факторов возможно разработка индивидуального прогноза для больных РЭ и выбора индивидуальной тактики лечения

Пагогонетнчески обоснован и апробирован новый комбинированный метод лечения рокпбншп форм РЭ с включением в схему адьюваитной гормонотерапии ингибитором ароматаэм виаетразолом Сформулированы оказания к применению разработанного метода лечения. Оценка ею эффективности показала достоверное повышение двухлетней безреаядааной выживаемости по сравнению с контрольной Группой при сохранении высокого уровня качества жизни,

Положения. h1jiidchmmc из зятнту

1. При гиперпластических процессах эндометрия активаций синтеза эстрогенов в эндометрии не сопровождается повышением их биотраисформлшти и не связана с уровнем патовых стероидов в локальном маточном кровотоке В чокачествсиных опухолях эндометрии усиленный синтез эстрогенов за счет повышения активности промлтаты сопровождается повышением активности ферментов Н фа>ы (чиггрикформашн « КОМТ и ГТ. и зависит от уровня патовых стероидов в локальном маточном кровотоке

2. Активность ферментов метаболита эстрогенов в опухолях эндометрия зависит от стадии опухолевого процесса и гистологического типа Уровень эстрадиола, активность внутриопуходевой аромипш и КОМТ являются прогностически значимыми факторами в отношении двухлетней безреннливной выживаемости при РЭ.

3. Использование прогностически наиболее значимых клннико-анамиестичеевк покпдачлей. гормоиалышх параметров, данных по реиеиториому статусу и акпшиоети ферментов метаболизма эстрогенов даст возможность определить риск развития РЭ у больных с гиперплаетическими процессами эндометрия в различные возрастные периоды.

5. У больных с пгперпдистическнмн процессами н РЭ в сочетании с миомой матки наблюдаете* активация ароматаза-завненмого пути синтеза тсгроиеноа в эндометрии, миометрин и «коматозны* узлах, которая сопровождается повышением активности ГТ, V больных без миомы матки усиление синтеза эстрогенов просходит. главным образом, за счет активации сгероидсульфатаза-завнснмого пути синтеза эстрогенов и сопровождается снижением активное™ ГТ в эндометрии.

ЛирЫшиия рвботм

Основные результаты работы доложены на всероссийской научно-практической конференции «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, леченая», Томск, 2002; на всероссийской научзю-практнческой конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкоурологии и онкогииекологни», Барнаул, 2002; на всероссийской конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии», Томск 2003; па всероссийской конференции «Актуальные проблемы лабораторной медицины». Томск 2003; на X национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; на V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке)», Томск 2004; на Ш Съезде онкологов СНГ. Минск. 2004; на всероссийской научно-практической конференции «Современное состояние к перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии». Томск, 2004; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогниекалоши». Кемерово, 2004; на научно-практической конференции «Экетрагеннтальвая патология и репродуктивное здоровье женщин*, Томск, 2004; 14* international mcccting of the ESGO, IrtanbuJ, 2005; на международном симпозиуме "Молекулярные механизмы регуляции функции клетки", Тюмень, 2005; на 9-ой Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушером и гинекологии», /книнск-КушедоЛ, 2005; International meeiing "Endocrine treatmeam. prevention of breast and gynaecological cancers'", Brussels, 2006, на 10-ofl Российской научно-практической конференции и Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Лсиннек-Кузисикий. 2006.

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в 3? печатных работал, в том числе 13 статей л отечественных реферируемых журналах, 10 из которых - в рекомендованных ВАК изданиях Материалы исследования использованы при написании монографии «Клинико-морфо-биохнмичссик аспекты гнперплпетнчеекнх процессов и рака эндометрия* (Коломмец Л А, Чернышева А /I, К редкая Н.Г., Бочкарева Н,В, 2003>

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в учебном процессе для студигтов и клинических ординаторов при изучен ни вопросов, посвященных патогенетическим аспектам и терапии гнпсрпластнчсскнх процессов и РЭ, ил кафедре акушерства и гинекологии ФУС СГМУ, а также внедрены в работу оикогииекологичсского отделения НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН н ГУ НИИ акушерства, гинекологии н перина галоши ТНЦ СО РАМН для объективизации формирования групп повышенного онкологического риска по РЭ и уточнения прогноза у больных РЭ. Получено положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение «Способ комплексного лечения ретектабельных форм рака эндометрия» N2005130582 от 03.10.2005.

Стру ктура и объем лнесертамии.

Диссертация состоит itt введении, 3 глав, заключения, выводов, практически* рекомендаций II списка цитируемой литературы- Работа i пложена на 251 странице и иллюстрирован 1К рисунками и 26 таблицами. Библиография включает литературных источника, hi которые 122 отечеегкшых и 171 иностранный.

It

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бочкарева, Наталья Валерьевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Злокачественные новообразования являются актуальной проблемой современною общества. Большой интерес к изучению различных аспектов патогенеза прелрока и РЭ обусловлен неуклонным ростом заболеваемости РЭ |2б. 81] Особенно высокий прирост заболеваемосгн РЭ отмечен в Москве и Санкт-Петербурге (до <18% за последние 10 лет) [7.70].

Большинство специалистов рассматривают вопросы заболеваемости н патогенеза РЭ в тесной взаимосвязи с гнперпластическими процессами эндометрия. По мнению ряда авторов, нарастание заболеваемости гнперпластическими процессами и РЭ связано с прогрессирующим ростом Таких "болезней цивилизации", как нарушение овуляции, хроническая гнпсрэстрогенсмия, бесплодие, миома матки в сочетании с такими метаболическими нарушениями. как ожирение, гнперлипндемня, гнпсрннсулннсмия, сахарный диабет (14, 26). Однако отдельные патогенетические моменты развития как гнперпдостических процессов, так и РЭ остаются малоизученными.

Большинство проведенных исследований показали, что эстрогены необходимы для возникновения гнперпластнческих процессов эндометрии, a также для инициации и поддержания роста злокачественных опухолей эндометрия [13. 89. 91] Особенности овариадьного и экстрагонмисого синтеза эстрогенов в тканях-мишенях (эндометрий, миометрий) при участии ферментов синтеза эстрогенов - ароматазы, стероидсульфатазы, уровень рейсшин эстрогенов и npojecrepoiia, а также активность ферментов биотраисформаиии эстрогенов (эстрогенгндрокснлаз, КОМГ к ГТ) - в совокупности это факторы, которые предопределяют вероятность реализации в эндометрии как промоторного, так и гтиотокенческого вариантов гормонального канцерогенеза. В связи с этим, является актуальным проведение НССЛСЯОМННЙ по изучению эстрогенного профиля сыворотки крови и уровня локальной продукции патовых стероидов у больных с гнперплаетнческим процессами и РЭ н их анализ во взаимосвязи с активностью ферментов метаболизма эстрогенов и рецепцией эстрогенов в эндометрии.

Известно, 'сто в основе злокачественного роста лежит прогрессирующее и автономное увеличение теистически нестабильной клеточной массы, в которой постоянно происходит отбор клеток с наиболее шрсссионым потенциалом. Нарушение регуляштн количество клеток в опухолях является результатом дисбаланса процессов пролиферации и лпоптоза [23.63, 65, 109. L16]. Получены эхспернмезттвльиые и клинические свидетельства, подтверждающие зависимость процесса метастазирования от нсоанпюгеиеза (29) Поэтому особую актуальность представляют исследования. посвященные изучению активности ферментов метаболизма эстрогенов во взаимосвязи с экспрессией белков - регуляторов клеточного цикла, алопговд. пролиферации и нсоангиагенеза в малигнизированном эндометрии*

Изучекие Особенностей рецепции и мстабазизма эстрогенов в опухолях важно не только с точки зрения понимания патогенетических особенностей РЭ, оио так же позволяет определить новые направления противоопухолевой терапии В свянг с этим. чрезвычайно перспективным является патогенетическое обоснование и проведение клинических исследований по использован ню ингибиторов ароматазы в комплексной терапии бол ьных РЭ, Не менее важным аспектом при решении проблемы РЭ является объективное формирование групп повышенного онкологического риска [8, 14, 17, 26,50, 68,102, 112,113]. В настоящее время факторы риска развития гипсрллостичеекнх процессов н РЭ в различные возрастные периоды, ассоциированные с синтезом, рецепцией и метаболизмом эстрогенов, являются малоизученными [ 124]

Кроме того, а настоящее время недостаточное внимание У делено роли половых гормонов, их рецепторов и ферментов мстаболизми эстрогенов в прогнозе РЭ, Несмотря на то, что в качестве прогностических при РЭ используют в основном клинические и морфологические критерии. биологическое своеобразие РЭ заставляет искать новые биохимические и молекудярно- генетические факторы прогноза данного заболевания (46. 92, 243, 252]. Высокая встречаемость гиперплаеткчесзгнх процессов it РЭ в сочетании с миомой матки определяет необходимость изучения патогенетических моментов этой сочетпиной патологии.

В связи с вышесказанным целью настоящего исследования явилось комплексное изучение роли рецепции и метаболизма эстрогенов в патогенезе гиперллястических процессов и РЭ, а также определение клинического и прогностического значения изучаемых показателей

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

- оценить особенности гормонального фона, рсистшнн эстрогенов н прогестерона, а также уровень локальной продукции половых стероидов у больных с гнперлластнческнмм процессами и РЭ; пучить активность ферментов метаболизма эстрогенов во взаимосвязи с клинико-морфолшнческнми. гормональными параметрами и у ровными pcuentopOB стероидных гормонов у больных исследованных групп; оценить активность ферментов метаболизма эстрогенов во взаимосвязи с экспрессией про- и мгтнаполтотичееких Белков н маркерами неоаигиогенеза в опухолях эндометрия;

- тпуч1пь прогноспгческую значимость гормональных параметров, рецепторов стероидных гормонов н ферментов метаболизма эстрогенов у больных РЭ; разработать патогенетическое обоснование использования ингибиторов ароматазы в комплексном лечении резектабсльных форм РЭ;

- изучить особенности гормонального статуса и метаболизма эстрогенов у больных с птерпдастичоскими процессами и РЭ в различные возрастные периоды и создать математическую модель ддя оценки риска развития РЭ у больных с гипер пластическими процессами эндомефия с учетом возрастного периода и фортран, ассоциированных, с рецепцией к метаболизмом эстрогенов; изучить особенности реиепини к метабол1гэма эстрогенов у бальных с гнперпластнческзтми процессами и РЭ в сочетании с миомой и бел миомы матки и создан, схему метаболизма эстрогенов у больных с пшсрпластическимн процессами и РЭ в сочетании с миомой маткн.

Изучены особенности гормонального фона и уровень половых стероидов в локальном кровотоке в контрольной группе, у больных с гнперпластическнми процессами и РЭ, В контрольной группе уровни эетрона. эстрадном, прогестерона и ИСЭ были одинаковы в системном и локальном маточном кровотоке. При изучении гормонального статуса выявлено, что у больных с гнперлдвстнческиыи процессами эндометрия уровень общего эстраДиола в локальном кровотоке был в 3 раза ниже по сравнению с его уровнем в системном кровотоке, 0,Ы±0,07 и 0,53*0.06 имоль/л, соответственно. (р<0,05), Кроме того, аналогичная менее выриженная зависимость Выявлена н для эетрона Выявленный факт может свидетельствовать о повышенном локальном потреблении хтрогеэюв из кровотока гиперплаэированиым эндометрием У больных РЭ уровень эетрона в локальном кровотоке был несколько выше, чем в системном, в в контрольной группе уровень этого гормона в системном и локальном кровотоке был одинаков Такие особенности в эстрогенном гомеостаэе при РЭ могут быть сажаны с внутритканевым синтезом эстрогенов в тканях РЭ При участии ароматазы н стерондсульфатазы

У больных РЭ уровень эетрона в локальном кровотоке был статистически значимо выше но сравнению с больными с гиперпластнчсскимн процессами эндометрия- Кроме того, ИСЭ у больных РЭ в локальном маточном кровотоке был более чем в 2 раза выше по сравнению с больными с гнпфпяктнческнмн процессами эндометрия и в контрольной группе. 2,05*0,65, 0.84*0,20 и 0,72*0,15. соответственно. (р<0,05У Минимальный уровень SHBG выявлен в локальном маточном кровотоке у больных РЭ, В тоже время в системном кровотоке у больных с гннерпластзртескимн процессами н РЭ не выявлено каких-либо различий в у ром 1С половых гормонов и S1TBG по сравнению с пациентками контроль ной группы.

Получении? результаты по «орчональному статусу у больных РЭ в значительной степени согласуются с основными положениями эстро генной теории гормонального канцерогенеза ]14. 26. J S3), Так. у больных РЭ выявлена гнперэстрогеиемня в локальном маточном кровотоке Полученные результаты не подтверждают значение системной шперэстрогснсмни н развитии гиперпластнческих |троцессоа эндометрия Литературные данные также смиетельствуюг о том. что в патогенезе шперпластических процессов эндометрия в значительной степени играет не столько избыточная пролиферация тии-нноекн иол действием эстрогенов, сколько определенный дисбаланс а соотношении проапоптотических и аитиапоптотичееких факторов, мозаичность распределения рецепторов стероидных гормонов в железах и строме гнперплазиро ванного эндометрия, наличие эндокринной и паракринной регуляции пролиферативных процессов в эндометрии [2.66,98. 103.285].

Проведенные исследования показали, что встречаемость фенотипа ER*PR+ в опухолевой тиши гораздо выше, чем среди гииероластнческкх процессов эндометрия (р<0,(15) В тоже время количество опухолей эндометрия, в которых одновременно отсутствовали ER и присутствовали PR невелико |8.2%У, а среди щпсрпластичсских процессов тот рецепторный фенотип был доминирующим <р<0.05). Учитывая, что доля злокачественных опухолей ER-PR+. в при гиперпласгичсскнх процессах эндометрия наблюдалось доминирование этого фенотипа (34,3%). можно предположить, что у больных P"J происходит постепенное развитие аномалий рецепторов стероидных гормонов с утратой в первую очередь PR. что согласуется с ранее вылоденнымз! исследованиями ] 110]. npll njinjur к взаимосвязей уровня половых гормонов с их рецепцией в эндометрии было выявлено, Что количество ER в неизмененном или атрофнчиоы эндометрии зависит от возраста менархе и НСЭ. У больных с гиперпллстичсскимн процессами эндометрия количество ER ассоциировалось с количество беременностей и абортов в анамнезе, в также с концентрацией SHBG в сыворотке. Количество PR у этих больных коррелировало с концентрацией общего эстрад пола в сыворотке крови и с era свободной фракцией (ИСЭ)

В опухолях эндометрия. как и при пшер пластических процессах эндометрия, выявлена корреляция между уровнем сывороточиог о эстрад иола и уровнем PR, л уровень ER был связан с концентрацией прогестерона и SHBG в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствутот о сходной регуляции количества PR п гл перила шрованном и малипипироншюм эндометрии, между тем как регуляция ER в нормальном, тзтперпдазированном н малнгниэнрованном эндометрии различалась.

При анализе активности ферментов метаболизма эстрогенов во взаимосвязи с клиническими и морфологическими параметрами выявлено, что активность ароматазы в эндометрии у больных с 1зщерплаетическими процессами и РЭ была достоверно выше по сравнению с пациентками контрольной группы Интенсив1н>сп. стероидсульфатаза-зависимого пути синтеза эстрогенов во всех исследованных группах были в несколько раз выше интенсивности лромлтаза-завиеимою пути, Обращает на себя внимание высокая активность ферментов И фазы бногрансформацин КОМТ и ГТ - у больных РЭ по сравнению с больными с г ннерпласгнческими процессами эндометрия Результаты свидетельствуют об определенных особенностях метаболизма эстрогенов у больных с гнпсрпластнческими процессами и РЭ- У больных гиперпластическими процессами эндометрия интенсификация синтеза эстрогенов не влекла за собой повышение активности ферментов бнотраисформашш эстрогенов, а у бальных РЭ усиленный синтез эстрогенов и эндометрии сопровождался повышением активности ферментов I] фазы бнотрмсформацин.

Изучена активность ферментов метаболизма эстрогенов в эндометрии во взаимосвязи С ожирением, сахарным диабетом или нарушением толерантности * глюкозе, наличием доброкачественных опухолей и кнетозных образований яичников, наличием артериальной гипертонии, патологии тшттоандноП железы, показателями менструальной и репродуктивной функции По данным одиофакторното днсперс ионного анализа у больных контрольной группы выявлено, «сто такой фактор как наличие артериальной гипертонии влиял на активностью 1"Т в ззгломегрми (Fta20,72. p=0.0002S). У больных с тперпластическнмн процессами эндометрия корреляционные взаимосвязи изучаемых параметров не выявлены У больных РЭ проведенный однофакториый дисперсионный анализ подтвердил, что такой фактор, как наличие избыточной массы тела достоверно влиял на активность Г1' в опухоли (F*6,75. р-0,048) Наличие доброкачествешюй патологии яичников влияло ив суммарную активность эстрогснгидроксклэп (F=5,3I. р=0.028) и активность ГТ (F"6.75. p=0,0t2), а сопутствующая артериальная гипертони* ■ на активность ГТ (F-4,150, р=0.04в).

Факторы, отражающие состояние менструальной и репродуктивной функции у больных РЭ, ке ассоциировались с активностью ферментов в опухоли.

Проведенные исследования показали, что у больных с гнперплаетнческимн процессами отсутствовала зависимость между активностью ферментов метаболизма эстрюенон и массой тела, наличием доброкачественных опухолей и иктмньи образований яичников, артериальной гипертонией, в тоже время у больных РЭ выявлены зависимости с данными клиническими параметрами в отношении ферментов метаболизма эстрогезюв зстрвгеигндроксилаэ и ГТ- Полученные результаты, с одной стороны, подтверждают данные литературы об отсутствии зависимости между активностью ароматазы и показателями, отражающими состоящие репродуктивной функции, ИМ"Г и экстрагеннталыюй патологии у больных РЭ (l]v с другой стороны, полученные данные являются принципиально новыми, поскольку активность эстрогенгилрокснлаз и ГТ во взаимосвязи с данными клиническими параметрами у больных РЭ ранее не исследовалась.

При КНШОС активности ферментов метаболизма эстрогенов в злокачественных опухолях во взаимосвязи со стадией заболевания выявлено, что для большинства ферментов характерна нелинейная зависимость данных показателей- Исключение составила только ГТ, активность которой непрерывно нарастали при увеличении стадии заболевания. При прели нвазивном РЭ активность всех ферментов, за исключением ароматазы, была невысока, Максимальная активность ферментов, за исключением. ГГ выявлялась в опухолях эндометрия При 1-tl стадии опухолевого процесса При III стадии заболевания активность практически всех фермеров, за исключением ГТ. снижалась. Проведенный корреляционный анализ показал, что активность ГТ коррелировала с глубиной инвазии опухоли в миометрий р<0.05)

Вероятно, метаболизм эстрогенов играет важную роль на ранних стадиях, когда формируется новообразование с присущими ему биолотн'кскимн характеристиками. Исключение составила ГТ. активность которой, по-видимому, имеет важное значение ita всех стадиях опухолевою роста и в формировании ннвазивного фенотнпо

Ныявлено зависимость между активностью тстрогтигидрокеилаз, КОМТ и гистологическим типом опухолей В незндомстрионлных опухолях активность эстрогеитидроксилаз и КОМ'Г оказалась значительно выше, чем в эидомстриондных карциномах Проведенный олтюфакториый дисперсионный анализ показал, что гистологический тип опухоли является достоверно значимым фактором в отношении активности эстроген гидрокеидвэ (F=4.fc7, р=0,0»У и КОМТ , р=0,00001). Полученные данные no активности ферментов метаболизма эстрогенов свидетельствуют о принципиальном различии незндометриоидных н эндометриондных карцином эндометрия В незидоыетркондных опухолях интенсивность ГИдрокснлнровання эстрогенов увеличена практически в 3 раза. Более чем в 2 раза повышена активность КОМТ.

Хот* морфологические, отдельные молекуляраю-геиетнческне аспекты И клинические варианты течения неэндометриоидных опухолей эндометрия достаточно изучены, их Биохимические особенности остаются практически не исследованы (106, 150, 225. 287}, что делает актуальным подобные исследования В представленной работе показано, что эти опухоли характеризуются значительной интенсификацией процессов образования катеходэсгрогенов н их метилирования.

Проведен аналт активности ферментов метаболизма эстрогенов в нс1пмснснном. гнпертшазироваином и молкгниэнрованном эндометрии во взаимосвязи с уровнем половых стероидов, SHBG и ИСЭ в системном и локальном маточном кровотоке В нормальном и атрофнчном эндометрии активность стероид сульфатазы коррелировала с уровнем общего зет радиола и его свободной фракцией в сыворотке крови, а активность ГТ - с с уровнем SHBG в сыворотке крови. Эта взаимосвязь прослежена во всех клинических группах, что может свидетельствовать о сходной регуляции активности ГТ в норме н при пролнфератнвных процессах эндометрия При гннсрпластнчсскнх процессах эндометрия выявлены корреляционные взаимосвязи между активностью ароматазы и уровнем эетрадтюлл и SHBG в сыворотке крови

Только в группе больных РЭ активность ферментов метаболизма эстрогенов - стерондсульфатазы н КОМТ коррелировала с уровнем половых стероидов в локальном маточном кровотоке Актиыюстт» стероид-сульфатази коррелировала с уровнем эетрона. а активность КОМТ - с уровнем прогестерона Активность внутрнопухолевой стерондсульфатазы также коррелировала с уровнем эстрона н эстрадиола в сыворотке крови

Выявлено, что активность ГТ в опухолях эндометрия зависела от уровни прогестерона и SHBG в сыворотке крови. V больных РЭ выявлена корреляционная ивнсимость между акпниюстыо стероид сульфатаэы и ER в опухолевой ткани (г*0,3б9. р-0,048), а у больных с пшсрпластическимн процессами эндометрия активность аромагаты коррелировала с уровнем PR (г«-0,433. p<0,0S).

Таким обратом, проведенное исследование показало, что активность ферментов метаболизма эстрогенов в нормальном, атрофиЧ1гом, гиперплазированиом и малнгннзнроваииом эндометрии коррелирует с рядом гормональных параметров, в том числе и с уровнем половых стероидов п локальном маточном кровотоке. Полученные результаты по гормональной регуляции актнв1вэстн ферментов метаболизма эстрогенов в нормальном и патологически измененном эндометрии в основном созвучны данным литературы [49.J 80, 184.231.290}

Однако ряд полученных данные являются новыми. Получены данные о наличии взаимосвязей между активностью виутрнопухолевой стерондсульфатазы и уровнем общего эстралнола в сыворотке крови, уровнем эетрона в системном и локальном маточном кровитоке. а также с уровнем ER. Выявлено, что уровень прогестерона в локальном маточном кровотоке связан с активностью КОМТ в опухоли у больных РЭ. 'Эти результаты созвучны ранее полученным данным об индукции КОМТ в эндометрии н мнометрии прогестероном [ГКО].

При анализе корреляций между активностью ферментов метаболизма эстрогенов и клинико-морфологическими Параметрами выявлено, что активность ГТ в эндометрии в контрольной группе коррелировала с наличием артериальной гипертонии, а у больных РЭ - с целым рядом параметров: с наличием избыточной массы тела, доброкачественных опухолей и кистоэных образовании яичников, артериальная гипертонии Выявлена зависимость между активностью ГТ и стадией заболевания, а также глубиной инвазии опухоли в миомстрий При анализе гормональных параметров выявлено, что активность ГТ во всех клинических группах коррелировала с уровнем SHBG в сыворотке крови, а у Больных РЭ и е уровнем прогестерона, Полученные данные свидетельствуют о весьма многообразной и сложной регуляции активности ГТ в эндометрии в норме и пролиферетивных процессах эндометрия. Такие результаты, по-вил им ому, свидетельствуют о том, что фермент является ключевым в метаболизме эстрогенов 1151.224.290J.

Была изучена экспрессия белков, регулирующих индукцию впогттоза в клетках <Вах. Bcl-2, р51), F.R н PR, а также плотное п. микрососудои во взаимосвязи с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в злокачественных опухолях эндометрия.

При изучении пммуиогнстохимнческнх характеристик опухолей эндометрия отмечена четкая тенденция к различной ветре чае мости маркера зндотелннлъных клеток CD3I в Bcl-2- позитивных н Ftcl-2- негативных опухолях эндмктрия. В Bcl-2- познтивщах опухолях в 72.2% выявлялась высокоразвитая сеть кровеносных сосудов, в то время как в ВЫ-2-иегативиых опухолях эшюметрня в 75% - низкая плотность сосудов. При изучении активности ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия было выявлено, что в 8с1-2-1юзитнвных опухолях активность стероид сульфатазы была статистически значимо выше по ерашкнню с ВЫ-2-нештивнымн опухолями При проведении корреляционного анализа были аыявлены статистически зтячимые корреляционные взаимосвязи между экспрессией Bel-2 и PR (г=0,462. р=А,009) и плотностью мнкрососудов в опухоли (г-0,477. р-0,007>, зкспрееенП Вах и вотрастом больных {г-0,580, р=й.038>, активностью стсроНДсулкфотвзы и экспрсссий ER (г=0,4б4. Р-0.049), активностью ГТ и экспрсссий PR (г=0.589. рЧЭ.ОМ)

Полученные данные свидетельствуют о дифференциации злокачественных новообразований эндометрия в зависимости от уровня экспрессии Bcl-2 Анализируя выраженность неоанпыиенеза и активность ферментов метаболизма эстрогенов в Bcl-2- негативных и Bcl-2- позитивных опухолях эндометрия, можно отметить, что, по-видимому, Bcl-2-позитивпые опухоли являются более агрессивными по своему биологическому потенциалу, поскольку в этих опухолях наряду е высоким уровнем синтеза эстрогенов выявлялся тахже высокий уровень неангиот сиси, причем и подпаляющем большинстве эти опухоли несли PR.

При аншнгэс активности ферме! по в метаболизма эстрогенов в данных подгруппах выявлено, что в опухолях эндометрия со слабым кровоснабжением активность ст ерондс у л ьфат азы была статистически значимо ниже по сравнению с опухолями с умеренным и высоким уровнем анпюпенезв {563*13,3 и Ю7±19,0 фмоль эстроив 'мг белка в час. соответственно).

В литературе практически не ос пешей вопрос об активности ферментов метаболизма эстрогенов а опухолях эндометрия с различной интенсивностью нсоаигиогенеза. Ранее было показано, что эстрогсн-индунированная экспрессия VEGF и эндометриальной тнмиднНюефорндац.! выявляется с высокой частотой в высоколиффсрешщроваиных опухолях эндометрия, а эстрогены в эндометргпг индуцируют ентгтез специфического рецептора VEGF |49, 159].

Подученные данные свидетельствуют, что в злокачественных новообразованиях эндометрия существует четкая взаимосвязь между экспрессией антзгапоптотичсскопз белка Вс1-2. аигнопенсэом, экспрессией рецепторов стероидных гормонов и активностью фермента синтеза эстрогенов - сгероидсульфатаэоП.

На основании полученных результатов можно предположить несколько вариантов регуляции эстрогенами апоптоза и неоангиогеиеза в опухолях эндометрия Высокая активность етеро«1леульфлгаэы в опухолях эндометрия способствует накоплению эстрона в опухоли Эстрон через ER повышает уровень экспрессии Вс1-2 и рецептора к VEGF [189]. При наличии неповрежденного окосупрсссорного протеина р53 и ER в опухолях эндометрия возможно взаимодействие AF-домсна активированного l:Ru с Стерминальным резуляторным доменом Белка р53. Формирование комплекса приводит к утрате транскрипции р53-зависимых генов, участвующих и р53-завненмом впоптозе н кодирующих ингибиторы онтогенеза [53] При отсутствии F.R а опухолях возможно прямое влияние эстрогенов на рад факторов, ассоциированных с аполтозом и пролиферошгей а опухолях (степень фасфаришранаиня белкового продукта гена PTEN, актишщия PI3K-PK''Ak.t сигнального пути) [164.165]

Поскольку рял Изученных показателей являются прогносгнчески значимыми факторами при РЭ (р53. плотность мнкрососудов), полученные результаты также являются основой для дальнейших исследований, посвященных индивидуальному прогнозированию течения РЭ и формированию группы повышенного риска на основании определения комплекса иммуногнетохимических маркеров и активности стсроидсульфатазы

Изучена прогностическая значимость показателей гормональною статуса, рецепторов стероидных гормонов и ферментов метаболизма хтрвгеко* в отношении двухлетней обшей и безрецнднвной выживаемости у больных РЭ. Для решения поставленной задачи были прощнингзированы клннихо-морфолсиичсскнс параметры, которые по данным литературы ассоциированы с обшей и безрецнднвной выживаемостью у больных РЭ и связаны с синтезом, рецепцией и метаболизмом эстрогенов. Больные наблюдались в сроки от 4 до 56 месяцев после оперативного этапа комбинированного лечения» средний срок наблюдения составил 31,5± 1,93 месяца.

1 [лрамстры, ассоциированные с половыми гормонами, их рецепторами и ферментами метаболизма эстрогенов, не являлись факторами прогноза в отношении двухлетней общей пыживаемостн.

Статистически значимыми факторами двухлетней беэрсцидиююй выживаемости явились стадия заболевания, глубина инвазии опухоли а миометрий, ИМТ, уровень эстрад юля в сыворотке крови» активность ароматазы и КОМТ в опухолях. Высокий предоперационный уровень эстралишт в сыворотке крови у больных РЭ является положительным прогностическим признаком, обуславливающим высокую двухлетнюю бсзрешиивную выживаемость. То. что лучшие прогностические показатели имели пасшенткн с более высоким уровнем эстрадиола. ио-вилимому. отражает пржтлдлежность згой группы больных к I патогенетическому варианту, которые традиционно имеют лучшие показатели выживаемости по сравнению с пациентками со Л патогенетическим вариантом РЭ [26],

Высокие активности ароматазы и КОМТ в ткани РЭ ассоциировались с низкой двухлетней безрецндивиой выживаемостью Двухлетня* безрепиливная выживаемость в группе больных с активностью ароматазы >20 фмоль составила 71,0%, в группе с активностью ароматазы менее 20 фмоль - 97.1% (р<0,05>. Двухлетия бцрещщпии выживаемость в группе больных с активностью КОМТ >300 И КОЛЬ составила 67,2%, а группе с активностью КОМТ менее 300 нмоль - 95,3% (р<0,05). Совпадение результатов о высокой прогностической значимости определения зкепрессин ароматазы нммуногистохнмичсским методом [2S2] и активности этого же фермента радиометрическим методом в отношении как общей, так и безрсииднвиоА выживаемости у больных РЭ свидетельствует о безусловной важности оценки активности данного фермента для прогноза течения заболевания

Проведенное исследование существенно расширило представления а роли половых гормонов, их рецепторов и ферментов метаболизма эстрогенов в качестве прогностических факторов при РЭ Обобщая полученные результаты, можно сказать, что факторами высокого риска рецидива РЭ в первые 2 года после кобннированного лечения являются уровень эстрадиола в сыворотке кропи менее 0,46 имодь/л, активность ароматазы в опухоли более 20 фмоль и активность КОМТ в опухоли выше 300 нмоль.

В настоящее время доказано, что адьюваитная гормонотерапия прогеаннамн в комплексном лечении больных РЭ не влияет на длительность без рецидивного периода и общую выжинаемое п. f 107. 206]- В тоже врсмы риск рецидивов РЭ после проведенного юибммрешшпго лечения остается высоким. Поэтому патогенетически был обоснован и апробирован новый способ лечения реэектабелытых форм РЭ. Метод включал хирургический этап в стандартном объеме оперативного лечения при РЭ. анализ активности ароматазы в удаленном опухолевом материале радиометрическим методом, дистанционную гамма терапию на область малого таза и зоил регионарного днмфоогтока в стандартном режиме фракционирования и адьюаантную гормонотерапию ингибитором ароматазы анветротолом в непрерывном режиме в течение 6 месяцев после окончания хирургического и лучевого этапов .течения Адъювангная гормонотерапия внястрозолом назначалась болыгым, у которых активность ароматазы в опухоли была 7 фмояь андростедноиа /мг белка в час и более, независимо от рецепторного статуса

Клнничсская апробация предлагаемого способа лечения проведена у 19 больных РЭ с IB'ill стадией заболевания, средний возраст составил 57.012.2 года. С tB-IC стадией было 73,7% больных, со второй стадией 15.8%. Ill -[0,5%. Переносимость 6-ти месячного курса адъювантной терапии анатрозолом была удовлетворительной Не отмечено неблагоприятного влияния препарата на показатели общего и баюхимического анализа крови, показатели свертывающей системы. Основными побочными эффектами при терапии аиаегразолом были приливы легкой степени тяжести, которые наблюдались о 32% и не требовали дополнительной коррегирукшкй терапии Оценка 2-летне В безрепиливной выживаемости по методу Каплоня-Mailcpa у больных, пролеченных предлагаемым способом, составила 89.8±3,7%. в контразыюй группе - 69.8±1.68% (р<0,05), Оценка обшей 2-летней общей выживаемости у больных, пролеченных предлагаемым способом, составила 100.0*3.7%, в контразыюй группе - 86,|±].7й% (р>0,05) При данном комплексном способе лечения больных РЭ значительно снижается уровень местных рецидивов заболевания в первые 2 года жизни после проведенною лечения при сохранении высокого уровни качества жизни, вследствие инициального количества осложнений гормонотерапии

При нзучеии и особенностей гормонального статуса, рецепции и метаболизма эстрогена» в различные возрастные периоды выявлено, что у больных РЭ репродуктивного возраста уровень сывороточного эетрона был значительно снижен по сравнении» с пациентками аналогичного возраста с гнперплоетическими провесами эндометрия и в контроле- Наиболее высокий ИСЭ выявлен у больных РЭ в псрнмсиопаузс, что согласуется с данными литературы о существовании "перименолаузального окна" определенного временного периода в жизни женщины, когда естественная гормональная перестройка организма предрасполагает к значительному pocty частоты предраковых изменений иглометрия и РЭ (I*. 48. 104. Ifr6| Следует отметить НИЗКИЙ уровень прогестерона у больных РЭ в псрименопауэе, который был достоверно ниже но сравнению с больными РЭ в ренродуюнвном возрасте н постмеиопауэе. а также по сравнению е пациентками с пниерпластнческимн процессами и контролем в лерпменопаузе (р<0,05). Выявленные изменения в гормональном профиле у больных РЭ наглядно демонстрируют рать гнпснгрогестсронсмни в развитии РЭ в пернменопауте (166,173],

При анализе активности ферментов метаболизма эстрогенов в эндометрии у пациенток контрольной группы в зависимости от возрастною периода выявлено повышение активности ГТ с возрастом.

При анализе активности ферментов у больных гнперпластичсскимн процессами эндометрия выявлена тенденция к повышению активноелг ароматазы у пациенток в постменопаузе по сравнению с нациентзеами в репродуктивном возрасте. Активность егероилсульфатагы у пациенток пой клинической группы в ностменопаук была значительно ниже, чем у пациенток в нерименопаузе и репродуктивном периоде, Активность ГТ у больных гипсрпласгнчеекнмн процессами эндометрия не повышалась с возрастом. Можно предположить, что одним иэ патогенетических механизмов развития гнттсрпластпческнх процессов эндометрия во вес возрастные периоды является повышение активности ароматазы, а в постменонаузе - и отсутствие возрастного повышения активности ГТ.

При изучении активности ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях у больных РЭ в зависимости от возрастного периода выявлено достоверное повышение активности KQMT в опухолях у больных РЭ в периченопауэе по ерлвнению с больными репродуктивного возраста Активность стероидсульфвтшы была значимо повышена в постмеионаузе тто сравнению с больными в репродуктивноч возрасте и пери менопаузе Глутатнон-Б-трансферазная активность а матит нитрованном эндометрии также была повышена у больных в постмеионаузе, по сравнению с пациентками репродуктивного возраста.

Анализируя особенности гормонального статуса и активности ферментов метаболизма эстрогенов у больных гэшернлистнчсскнмн процессами эндометрия в различные возрастные периоды необходимо отметить, что одним из значимых аспектов в патогенезе данной патологии во все возрастные периоды является повышение активности ароматазы в гнперплазнрованном эндометрии по сравнению е нормальным. Развитие гзгперштлстических процессов в постмеионаузе. по-видимому обусловлено и отсутствием возрастного повышения активности ГТ в эндометрии, а также общей гиперэстрогенемин, вследствие тенденции к снижению уровня SHBG в сыворотке крови.

Анализируя особенности гормонального статуса и активности ферментов метаболизма эстрогенов у больных РЭ в различные возрастные периоды следует отметить, что одним из значимых аспектов в патогенезе РЭ в репродуктивном возрасте является тенденция к повышению суммарной эсгрогеншдроксиланюй активности в ма-зигнизироваином эндометрии по сравнению с больными РЭ в другие возрастные периоды. У перимеионаузальных больных РЭ, по-видимому, кроме Ноте не ификишп метокеилнрования, определенный вклад в развитие злокачественного процесса вноси г выявлении ГИПОИрОГесТерОНеМНЯ и сниженный уровень SHBG в сыворотке крови Таким обратом, у больных РЭ в пернменопаузе антнпролнферлтнвиый и проанолтотнческий эффекты прогестерона на эндометрий окатываются в значительной стспснн невслированы

V больных РЭ в поет менопаузе развит ие злокачественного процесса происходит я основном на фоне уровней половых гормоготв и SHBG, соотвегстоуюших возрастной норме У этих пациенток выявлена сочетвнное повышение активности ароматазы и стсрондеульфвтазы в опухолевой ткани, сопровождающееся гтовышеннисм активности ферментов It фазы биотрпнефорчании - КОМТ и ГТ- Таким образом, по-видимому, основную роль в патогенезе РЭ в иостмсиопауэе играет значительное повышение интенсивности как яроматвза-зашкимого. так и стеро идсул ьфвтвза-залнеимого пути локального синтеза эстрогенов,

При иллинии пгпсрпллегических процессов в эндометрии актуальным является опенка риска развития РЭ у обследованных больных с последующим формированием группы повышенного онкологического риска [26, 68, 112. 113]- Разработка математической модели для опенки риска развития РЭ среди больных с гиперпластическими процессами эндометрия в различные возрастные периоды проводилась на основании комплексной опенки анамнестических. клинических, морфологических данных, результатов определения показателей гормонального статуса, рецепторов стероидных гормонов и активности ферментов метаболизма эстрогенов На основании выбранной оптимальной совокупности признаков, обладающих наибольшей диагностической информативностью, была разработана формула для уточнения онкологического риска у больных с гиперллвстичсскнмн процессами эндометрия.

Впервые в качестве факторов предопределяющих риск развития РЭ у больных с птсрлластнчсскнмн процессами эндометрия, были проанализированы параметры, ассоциированные с рецепцией и метаболизмом эстрогенов. Необходимо отмстить, что факторы риска рщнггня гнпсрплостических процессов н РЭ и различные возрастные периоды, ассонииро ваш i ыс с метаболизмом эстрогенов, пркщчкш не определены н не изучены. Этот аспект проблемы приобретает есЦС более острое звучание. так как заболеваемость РЭ в репродуктивном возрасте и псрнмсноггауэе возрастает, Лечение РЭ у женщин «их возрастных категорий сопряжено с рядом совершенно новых социальных и экономических аспектов. В частности, у этих женщин необратимо страдает репродуктивное здоровье, преждевременно утрачивается гормонолродуинрующая функиня яичников. существенны нарушения а их психо-эмоцнональной сфере, огромны экономические потерн страны из-за утраты трудоспособности женщин, страдающих предраком и РЭ в молодом возрасте (26. 31, 72, 78, 112].

При построении математической модели был применен метод мультииомннштьной логистической регрессии. Ни основании выбранной оптимальной совокупности признаков с уровнем значимости р<0,05 была определена регрессионная функция (F) для расчета риска развнтзш РЭ у больных с гнпернластическимн процессами эндометрия в различные возрастные периоды.

V больных репродуктивного периода в регрессионную функцию вошли следующие информативные показатели с уровнем значимости р-"0,05 уровень «трона и прогестерона в сыворотке крови, индекс свободных эстрогенов, суммарная активность зсгрогтнгидроксилаз в эндометрии и наличие миомы матки. V больных в пернменопаузальном периоде в регрессионную функцию вошли следующие информативные показатели уровень эстрока и прогестерона в сыворотке крови, активность KONfT в эндометрии. Да* больных в постменопаузальном периоде регрессионная функция включала следующие информативные показатели. 1:К, уровень прогестерона и нпралнола в сыворотке крови, возраст менархе, наличие гипертонической болезни (I - гипертоническая болезнь есть, 0 • гипертонической болезни ист). Используя значение регрессионной функции н основание натурального логарифма (с) была разработана математическая модель в меле формулы для опенки риска развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в различные возрастные периоды, Общий вид математической модели: ер где Р - вероятность развития РЭ у больных с гнперштлстнческими процессами зидомстрня. е (основание натуральною логарифма) -2,718, F -регрессионная функция для каждою возрастною 1«риола

Учнтывяя. что в уравнение регрессионной функции во все возрастные периоды вошли показатели, которые определяются в ткани гнперплвзироваиного эндометрия, получаемою при выполнении гистероскопии с биопеней, то модель нельм использовать у всех больных с 1-иперплвсгическими процессами эндометрия. Сформулированы показания к использованию данной модели,

Чувствительность модели для прогноза общего риска развития РЭ у больных с гнперштастичсскнми процессами эндометрия репродуктивного возраста составила 87,5%, специфичность - 90%. В перимеиопаузе. соответственно, 80% к 85,7%, в постменопаузе - 92*'» и 85%,

Хотя общеизвестна значимость раннего выявления онкологическою заболевания, посхольку именно оно определяет продолжтттелыгоегь жизни больного, успех или неуспех проводимого лечения f 1011, однако многие вопросы ранней диагностики, выделения групп повышенного онкологическою риска по РЭ среди женщин различных возрастных групп в настоящее время не решены. Проведенное исследование в значительной степени позволило объективизировать опенку риска развития РЭ у больных с гнперплостнческимн процессами эндометрия в различные возрастные периоды.

ИзуЧСНИС КДнИНКО-МОрфОЛОГНЧССКИХ факторов, связанных с метаболизмом эстрогенов у больных с гнперпластическими процессами в сочетании с инююй к бет мномы мягки выявило, что у пациентов с миомой матки в анамнезе было достоверно большее число беременностей и абортов по сравнению с больными бет мномы матки (р<0,05). У больных с СОЧетаннОЯ патологией лило- и миометрня чате встречались доброкачественные опухоли и кнстозные образования яичников

У больных РЭ анализ таких клинических параметров, как возраст, ИМТ, возраст наступления менархе, возраст наступления и длительность менопаузы, показателей, отражающих состояние репродуктивной функции, в зависимости от наличия миомы матки показал, что ИМТ у больных РЭ с миомой матки был достоверно MJUte по сравнению с больными РЭ без мномы матзш, 33,0±1,1Б и 29,4*1,120. соответственно(р<0,05).

При изучении особенностей метаболизма it рецепции эстрогенов у больных с гиперилвйтическими процессами и РЭ в сочетании с мномой и без миомы маткн выявлено, что у пациенток контрольной группы с миомой мотки уровень эстрона был в 4 раза выше по сравнению с пациентками без мномы матки. Аналогичные тенденции выявлены и в других клинических группах.

Не выявлено каких-либо особенностей в уровне рецепторов половых стеро«|ДНЫЧ гормонов в контрольной группе и у больных с гннерплвстичсскнмн процессами эндометрия в сочетании с миомой н без миомы матки. У больных РЭ рсцепторный фенотип ER+PR, встречался лостовсраю чанк в группе без ИНОМУ <49%), в то время как в группе с миомой матки - в 21% случаев (р<0.05)- Полученные результаты согласуются с данными литературы, что фенотип с отсутствием прогестероновых рецепторов н наличием рецепторов эстрогенов, наиболее характерен для больных РЭ со II патогенетическим вариантом и чаще всего без сопутствующей мномы матки [110. I3SJ.

Ana.nn активности ферментов метаболизма эстрогенов показал» что во всех клинических группах имеется общая тенденция к повышению активности ароматазы в эндометрии при наличии сопутствующей патологии мнометрня, В группе больных РЭ эти различия были статистически достоверны. Во всех клинических группах выявлена общая тенденция к повышению активности стерондсульфатазы в эндометрии у пациенток без мномы пи сравнению с соответствующими пациентками с миомой маткн. В группе с гиперпластическими процессами эндометрия эта разница была статистически достоверна, 139*55.0 н 31.2±10,0 фмоль эстрон сульфата /мг белка в час, соответственно.

Таким образом, у больных с различным морфологическим состоянием эндометрия в сочетании с миомой матки выявлены особенности в активности ферментов синтеза эстрогенов. У пациенток с гзнирпласткчемиыи процессами и РЭ в сочетании с миомой мотки доминирует ароматоэа-зависнмый путь синтеза эстрогенов, а у пациенток бет мномы маткн -етероидсульфатаза-зовнсимый путь. Кроме того, при анализе активности энлометриалыюй ГТ было выяв,1е«го. что у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и РЭ в сочетании с миомой матки активность этого фермента была статистически значимо выше по сравнению с пациентками без миомы матхи, При проведении однофакторного дисперсионного анализа было выявлено, что такой фактор как наличие миомы маткн действительно оказывает влияние на активность ароматазы в эндометрии у больных РЭ (F™2.t5, р=О,048}. стероид сульфатвзы у больных с гиперпластическими процессами эндометрия (F«7,12, р=0,011 Ими активность ГТ как у больных с гиперпластическими процессами (F-M.47, р^0,039}, так н РЭ (T=4J5, р=0.042).

Для более детального изучения роли рецепции к метаболизма эстрогенов в развитии пптсрпластических процессов и РЭ, сочетающихся с миомой маткн была исследован! активность ароматазы в мномстрин и миоматоэиых узлах, а также уровень рецепторов стероидных гормонов а мноматолкых умах. Днапнэ полученных результатов показал, что вне зависимости от активности ароматазы а эндометрии, активность ароматазы в миометрин и мтюматоэных уздах у пациенток всех клинических групп была высокой и статистически достоверно не различалась. Однако уровень ER и PR а мноматотных узлах у больных е гнпсрпластнческнми процессами был достовер«ю выше 1ю сравнению с больными РЭ <F.R-19.9±2,5 и PR-38,S±7,0 фмоль по сравнению с £R~8.ti2,0 и PR-4S,{bt3.5 фмоль, р<0,05>.

Полученные результаты свидетельствуют о высоком потенциале миометрин и мтюштозлых узлов к синтезу эстрогенов из аидрогенов у всех больных, имеющих мному маткн. вне зависимости от патологии эндометрия. Также можно предположить независимость процессов синтеза и рецепции эстрогенов в «коматозных узлах у больных РЭ. Е!ыяьленные особенности синтеза и репепшгн эстрогене® в мноме матки у больных РЭ могут способствать реализации в мноме генотоксичеекого варианта гормонального канцерогенеза, Правомерность этого предположения подтверждается данными литературы о встречаемости синхронного РЭ и саркомы тела маткн п практике омкогииеко.эота [ 174,255].

На основании анализа клинических, гормональных параметров, уровня реакторов стероидных гормонов и активности ферментов метаболизма эстрогенов разработана схема метаболизма эстрогенов у больных с гипсрлласгнческнчи процессами и РЭ в сочетании с миомой матки. У «тих больных имеется 4 источника синтеза эстрогенов.

Первым источником является жировая ткань, в которой синтезируется главным образом эстрон из надтючечииковых анлрогеиов при участии ароматазы. Основанием ДЛЯ включения жировой ткани в схему метаболизма эстрогенов были полученные данные о большей выраженности обменных нарушений у больных с миомой матки по сравнению с больными с аналогичной патологией без миомы маткн (ИМТ у больных РЭ достоверно выше у больных с миомой матки по сравнению с пациентками без миомы), Наличие ожирения приводило к повышению уровня эстрона п сыворотке крови у больнык с миомой но сравнению с iHuHeimraMir без мноиы матки. Во-пторых, активный синтез :эетрогеиов происходит в мнометрзш, В-третьих а миоматозиых узлах, где выявлена высокая активность ароматазы, В-четвсртых, эстрогены активно синтезируются н в самом эндометрии, где выявлена высокая активность ароматазы Учитывая присутствие эстрогеигидрокснлаз в эндометрии, можно предположить, что ЭСТрон, поступивший в матку in периферического кровотока, а также синтезированные в эндометрии, мнометрии и миомптоэных узлах хтрогены и их тдрохеи,чира ванные метаболиты стимулируют рост миоматозных узлов, возможно их злокачественную транформанию. а также избыточную пршшферацию эндометрия н рост опухолей эндометрия.

Обобщая полученные дшшые, можно говорить об особенностях синтеза, рецепции и метаболизма эстрогенов у больных с гнперпяаетическимн процессами и РЭ (твбл, 26),

Проведенное исследование позволило изучить особенности синтеза, ренегшнн н меглбоднзма эстрогенов у больных с ткриластическнмн происссами эндометрия и РЭ. выявить особенности гормональной регуляции ферментов метаболизма эстрогенов, определить роль ферментов метаболизма эстрогенов в опухолевом росте и инвазии, выяснить механизмы регуляции эстрогенами апоптоза и неоангногенсза в опухолях эндометрия, создать схему метаболизма эстрогенов у больных с гиперпластическими процессами и РЭ в сочетании с миомой матки,

Кроме того, исследование позволило решить ряд важных клинических задач С использованием разработанной математической модели оценена вероятность развития РЭ у больных с гииерпластическнмн процессами эндометрия в различные «простые периоды. Похаза»ю, что уровень зстролиолв в сыворотке крови, активность ароматазы и КОМТ в опухоли являются статистически значимыми факторами прогноза двухлетней бсэрепндивной выживаемости у больных РЭ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бочкарева, Наталья Валерьевна, 2007 год

1. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака эндометрия /Л.М. Берштейн, А.Е.Чернобровкина, В.Б.Гамаюнова и др. //Вопр. онкологии.- 2003.-T.49.N 1.-С.55-59.

2. Активность Са:* /Mg2" -зависимой эндонуклеазы как биологического маркера апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия /Г.Т. Сухих, В.Н. Серов, М.М. Дементьева и др. //Акушерство и гинекология.-2000.-Ж.-С41 -45.

3. Алгоритмы объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований: методические указания /под ред. акад. В.И.Чиссова; МНИОИ им. П.А. Герцена.-М.: МНйОИ им. П.А. Герцена, 2002.-912с.

4. Артымук Н.В. Особенности гиперпластических процессов эндометрия и гормональный статус у пациенток с гипоталамическим синдромом /Н.В. Артымук. Е. А. Шакирова // Медицина в Ky36acce.-2004.-Nl 1 .-С. 5-7.

5. Атлас TNM: иллюстрированное руководство по TNM/pTNM- классификации злокачественных опухолей: пер. с англ. 4-го издания / под ред. В.Е. Кратенок.- Минск: БелЦНМИ, 1998.-381с.

6. Ашрафян Л.А. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы /Л.А. Ашрафян, Е.Г. Новикова // Журнал акушерства и женских болезней.-2001.-Т. XIX, N1.-C. 27-33.

7. Ашрафян Л.А. Современные принципы первичной и уточняющей диагностики рака эндометрия / Л.А. Ашрафян, Н.В Харченко, В.Л. Огрызкова //Практическая онкология.-2004.-T.5,N1.-С. 16-24.

8. Белушкина Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, СЕ. Северин // Архив патологии.- 2001.- N 1.-С. 51-60.

9. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез.-СПб.: Наука. 2О0О.-199с.

10. Берштейн Л.М. Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция. // Практическая онкология.- 2004.-T.5.N1.-C.1-8.

11. Берштейн Л.М. Генетический полиморфизм ферментов стероидогенеза и содержание рецепторов в опухолях репродуктивной системы /Л.М. Берштейн Л.М., Т.С. Зимарина, ЕВ Цырлина //Вопр о н коло гни. -2004- T.50,N2.-C. 169-173.

12. Берштейн Л.М. Полиморфизм генов ферментов стероидогенеза и риск развития злокачественных опухолей. /Л.М. Берштейн Л.М., Е.Н. Имянитов// Вопросы онкологии.-1999.-Т.45, N З.-С. 213-218.

13. Берштейн Л.М. Изучение полиморфизма гена CYP 19 у больных раком эндометрия. /Л.М. Берштейн Л.М., Е.Н. Имянитов, Е.Н. Суспицын //Вопр. онкологии.-2000.-Т.45, N З.-С. 302-305.

14. Берштейн Л.М. Ароматаза в нормальном и малишизированном эндометрии. / Берштейн Л.М., А.Ю Ковалевский, Ларионов А.А. // Акушерство и гинекология.-2001. -№4.-С.9-11.

15. Берштейн Л.М. Активность ароматазы в ткани рака молочной железы: роль клеточного субстрата. / Берштейн Л.М., Ларионов А.А., Кыштообаева А.Ш. // БЭБиМ. - 1995. - № 10. - С 410-413.

16. Берштейн Л.М. Сравнительные особенности гормонально- метаболического статуса у больных с рецепторнегативными новообразованиями молочной железы и эндометрия. / Л.М.Берштейн, Е.В.Цырлина, И.Г.Коваленко // Вопр. онкологии.- 2003.-T.49,N5.- 716-724.

17. Биохимия человека: в 2-х томах. / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэллидр.- М.:Мир, 1993.-Т.2.-415с.

18. Боровиков В.П. Программа Statistica для студентов и инженеров: 2-е изд. /Боровиков В.П.-М.: КомпьютерПресс, 2001.-301с.

19. Бохман Я В. Руководство по онкогинекологии /Я.В. Бохман,- СПб.: «ООО Изд-во Фолиант», 2О02.-542с.

20. Бохман Я В Гормонотерапия рака эндометрия /Я.В Бохман, Я. Бонтэ, Вишневский А.С. -Спб.: Гиппократ, 1992.-162с.

21. Бычкова Н.В. Проточно-цитометрическое исследование анеуплоидии и пролиферативной активности клеток рака эндометрия как показателей агрессивности опухоли. / Н.В. Бычкова, Е.И. Мешкова, К.М. Пожарисский // Вопр. онкологии.- 1996.-Т.42, N2.-C.57-61.

22. Введение в молекулярную медицину / под ред. М.А. Пальцева.-М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2004.-496с.

23. Вейн A.M. Гипоталамический синдром. / A.M. Вейн, Т.Г. Воскресенская // Врач.-2000.- N4.-C. 12-14.

24. Вишневская Е.Е. Особенности организма и опухоли у больных молодого возраста при раке эндометрия / Е.Е. Вишневская // Вопр. онкологии.-2004.-т.50,№.-С.440-443.

25. Вишневкая Е. Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов / Е.Е. Вишневская. -Мн.: Выш. шк., 2002.-416с.

26. ВозныП Э.К. Эндокринная гер.шия рака молочной железы (нолвадекс, золадекс, аримидекс) / Э.К. Возный.-М.: Изд-во «Финтрекс», 1999.-84с.

27. Высоцкий М.М. Патогенетическое обоснование применения антиэстрогенов в лечении больных с гиперпластическими процессами эндометрия в периоде постменопаузы / М.М. Высоцкий, И.А. Краснова, О.И. Костылева // Акушерство и гинекология,- 1993.- N6- 46-49.

28. Гаврилов А.С. Сочетание миомы матки и рака эндометрия в онко гинекологи чес кой практике. / А.С. Гаврилов, Л. И. Мерекина, СВ. Семенкова // Сибирский медицинский журнал -2002 -N4.-С.34-35.

29. Герасимов А.В. Ферменты метаболизма эстрогенов у больных раком тела матки: автореф. лис. ...канд. мед. наук / А.В. Герасимов. -Томск, 2006.-24с.

30. Гершанович М. Летрозол (Фемара), новый ингибитор ароматазы для лечения больных распространенным раком молочной железы / М. Гершанович, X. Чаудри // Вопр. онкологии.-1999.-Т. 45, N4.-C. 361-368.

31. Гилязутдинова З.Ш. Онкогинекология: руководство для врачей. / Гилязутдинова З.Ш.. Михайлов М.К. - М.: ООО «МИА». - 1998. - 764с.

32. Гланц Медико-биологическая статистика /С. Гланц,- М.: Изд-во «Практика».-1999.-459с.

33. Григорьев М.Ю. Экспрессия генов программируемой клеточной гибели в опухолях молочной железы: автореф. дис. ...канд. мед. наук / М.Ю. Григорьев. -Спб, 2002.-22с.

34. Горделадзе А.С. Серозная папиллярная аденокарцинома эндометрия. / А.С. Горделадзе, В.В. Андреев //Архив патологии.-2002.-ЫЗ.-С.53-55.

35. Гуляева Л.Ф. Сравнительный анализ генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов у больных с новообразованиями яичников и матки /Гуляева Л.Ф., Михайлова О.Н., Пустыльняк ВО. // Медицина в Кузбассе.- 200б.-Спецвыпуск N2.-C. 123-127.

36. Джем и лова Е. Н. Комплексная эхография в первичной диагностике и мониторинге лечения пролиферативных процессов и рака эндометрия. автореф. дис. ...канд. мед. наук / Е.Н. Джемилова. -Томск, 20О6.-19с.

37. Захарцева Л-М Морфологические и иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия / Л.М. Захарцева. Л.И. Воробьева, Е.П. Манжура // Онкология.-2001.-Т.З,Ы4.-С.252-256.

38. Злокачественные новообразования в России а 2002 году / под ред. В. И. Чиссова, В.В.Старинского. - М.: МНИОИ им. П. А. Герцена, 2002. - 264с.

39. Каппушева Л.М. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе / Л.М. Каппушева, СВ. Комарова, ЗА. Ибрагимова // Акушерство и гинекологи я.-2005.-N5.-С. 37-42.

40. Когшин Б. П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения / Б. П. Копнин // Практическая онкология.- 2002.-Т.З, N4. -С.229-235.

41. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза / Б. П. Копнин //Биохимия- 2000.-Т. 65, вып.1. -С.5-33.

42. Куценко А. Основы токсикологии: научн. метод, изд / А. Куценко.-СПб.: Фолиант, 2004.-720с.

43. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник // под ред. В. В. Меньшикова.-М.: Медицина, 1987.-С.149-150.

44. Ларионов А.А. Конверсия андростенлиона в опухолевой и экстрагонадных тканях и ее связь с гормонально-метаболическими факторами у больных раком молочной железы: автореф. дис. ...канд. мед. наук / А.А. Ларионов. -Спб, 1997.-25с.

45. Лихтенштейн А.В. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / A 3 . Лихтенштейн, B.C. Шапот // Патол. физиол. и эксперим. терапия.- 1998.-N3.-C. 25-44.

46. Лукашина МИ. Сравнение иммуноцитохимического и иммуногистохимического методов определения биомаркеров при раке молочной железы / М.И. Лукашина, Л.Г. Жукова, Е.И. Глухова // Клиническая лабораторная диагностика.-2002.-N8.-С. 37-41.

47. Лушников Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз). / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов.- М: Медицина, 2001.-192с.

48. Лысенко О.Н. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии / О.Н. Лысенко, М.Х.Ашхаб, Н.В. Стрижова // Архив патологии.- 2004.-N2.-C. 3-7.

49. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен): учеб. пособие /под ред. М.И. Прохоровой.-Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1982.-272с.

50. Молчанов СВ. Тревожно-депрессивные расстройства у онкогинекологических больных с искусственной менопаузой после радикального противоопухолевого лечения / В. Молчанов, Л.А. Коломиец//Медицина в Кузбассе.-2006.-N2, Спецвыпуск.-С. 157-159.

51. Налбадян А.В. Факторы прогноза у больных раком тела матки / А.В. Налбадян, В.В. Кузнецов, В.М. Нечушкина // Вестник РОНЦ им. Н.Н. БлохинаРАМН.-2006.-Т.17,ЫЗ.-С.30-33.

52. Никитина В.П. Состояние эндокринной системы у больных раком тела матки: автореф. дис....канд. мед. наук / В.П. Никитина -Ростов-на- Дону, 2005.-40с.

53. Новикова Е.Г. Лечение атипической гиперплазии эндометрия fE. Г. Новикова, О. В. Чулкова, СМ. Пронин // Практическая онкология.- 2004,-T.5,Nl.-C.52-58.

54. Оловссон М. Клеточная пролиферация, апоптоз и рецепторы к стероидным гормонам у больных с миомой матки / М. Оловссон, В.А. Бурлеев, Н. И. Волков // Акушерство и гинекология.-2005.-N4.-C.23-28.

55. Петербургская школа о ико гинекологии: некоторые итоги и перспективы. / Я.В. Бохман, А.С. Вишневский, Я. Максимов н др. // Вопр. онкологии,- 1997.-Т.43, NI.-C. 39-46.

56. Побединских Н.М Стероидные рецепторы нормального эндометрия. / Н.М. Побединских, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акушерство и гинекология.- 2000.-N3.-C.5-8.

57. Погосян Н.Р. Особенности течения рака эндометрия у женщин репродуктивного возраста (клиника, лечение, прогноз): авто реф. дне....канд. мед. наук / Н.Р. Погосян. -М., 2О02.-22с.

58. Пожарисский К.М. Значение иммуногнетохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К.М. Пожарисский, ЕЕ. Лееман//Архив патологии.-2000.-N5.-С. 3-11.

59. Пушкарев В.А. Состояние гипофизарно-яичниковой системы у женщин, болеющих раком эндометрия, в постменопаузе / А. В. Пушкарев // Казанский медицинский журнал.-2005.-Т.86, N6.-C.483- 486.

60. Регуляция чувствительности опухолевых клеток с помощью антисмысловых олигонуклеотидов к гену Вс1-2 / Е.Ю. Москалева, Л.В. Сладкова, В.В. Обухова и др. // Молекулярная медицина.- 2003.-N1,- 45-51.

61. Руководство по эндокринной гинекологии / ред. Е.М. Вихляева,- М: МИА, 2000.- 768с.

62. Савельева Г.М. Постменопауза. Физиология и патология. / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каппущева // Вестник Российской Ассоциации Акушеров-гинекологов.-1998.-N2.-С. 20-26.

63. Савицкий Г.А. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенеШЧЫЖОЙ терапии) / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий А.Г.-СПб: ЭЛБИ-СПБ, 2000- 237с.

64. Сергеев П. В. Очерки по биохимической фармакологии / П.В. Сергеев, П.А. Галенко-Ярошевкий, Н.Л. Шимановский - М.: РЦ «Фармединфо», 199б.-384с.

65. Сидоренко ЮС. Гормонально-метаболические нарушения при раке тела матки. / Ю.С. Сидоренко, Э.С. Шурыгина, A.M. Тютюнова- Ростов-на-Дону: Изд-во Рост, ун-та, 1996.- 164с.

66. Сидорова И.С. Миома матки: возможности лечения и профилактики. / И.С. Сидорова // Русский медицинский журнал Электронный ресурс..- 2002.-Т. 10. N7.-Режим доступа кжурн.: http: www.rmj.ru.

67. Сметник В.П. Контрацепция в перименопаузе (клиническая лекция). // Проблемы репродукции.-2001.-Nl-C. 1-15.

68. Сметник В.П. Лечение аденоматоза эндометрия тамоксифеном у больных репродуктивного возраста / В.П. Сметник, Г.Е.Чернуха, Н.Е. Кушлинский//БЭБиМ.-1998.-Т. 125.N1.-C.93-97.

69. Сметник В.П. Рецепторы эпидермального фактора роста при аденоматозе эндометрия / В.П. Сметник, Г.Е. Чернуха, ЕС. Герштейн //БЭБиМ,- I999.-T. 127.N1.-C45-49.

70. Смирнова Л.П. Роль антиоксидантных ферментов в регуляции пролиферации опухолевых клеток: дис....канд. мед. наук /Л. П. Смирнова -Томск, 2003.-218с.

71. Степула В.В. Некоторые особенности встречаемости факторов риска гиперпластических процессов и рака эндометрия у женщин юга Украины / В.В.Степула, А.Г.Андриевский, О.В. Лукьянчук // Вестник морской медицины.-2000.-Ш( 10).-С.9-13.

72. Старатегия и тактика онкологической службы России на современном этапе / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Б. Н. Ковалев и др. // Российский онкологический журнал -2006.-N3.-С.4-11.

73. Стрижова Н.В. Функциональное состояние щитовидной железы у больных с патологией эндометрия в пременопаузе / Н.В. Стрижова, Г.А.Мельниченко, Т.В. Чеботникова //Акушерство и гинекология.- 2002.-N5.-C.24-28.

74. Сухих Г.Т. Пролиферативная активность и а по птоз в гиперплазированном эндометрии. / Г.Т. Сухих, Г.Е. Чернуха. В.П. Сметник // Акушерство и гинекология.-2005.-N5.-С.25-29.

75. Тарасова М.А. Диагностика и лечение дисфункциональных маточных кровотечений в перименопаузе / М.А.Тарасова, М.И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней.-2004.-Т. LIT, N1.-C77-81.

76. Тетерин А.С. Эндо крин но -метабол и чес кие показатели у женщин с эпителиальными опухолями тела матки и ожирением / А.С. Тетерин, В.Г. Селятицкая, В.Одинцов//Бюлл. СО РАМН- 2002.-Т.З, N105 .-С. 24-28.

77. Ульрих Е.А. Редкие формы рака тела матки / А. Е. Ульрих, Э.Л. Нейштадт// Практическая онкология.- 2004.-Т.5, N1.-C. 68-74.

78. Урманчеева А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия /А. Ф. Урмавчвсва •'• Пршедаческая онкология -2004.-Т.5.N1.-С. 41-51.

79. Федосов А.В. Прогестины: молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей /А. В. Федосов. А. В. Семейкин // Вопросы онкологии- 2003,- T..49,N1.-C9- 20.

80. Фильченков А.А. Современные представления о роли апоптоза в опухолевом росте и его значении для противоопухолевой терапии. / А.А. Фильченков // Экспериментальная онкология.- 1998.-Т.20 .-С.259- 268.

81. Хаджимба А.В. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обмепных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия: автореф. дис...канд. мед. наук / А.В. Хаджимба. -СПб, 2003.-27с.

82. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия / О.Ф. Чепик// Практическая онкология.-2004.-Т.5.N1.-C.9- 15.

83. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): автореф. дис....докт. мед. наук /Г.Е. Чернуха. -М., 1999.-40с.

84. Чернышева А.Л. Прогностические критерии онкологического риска при пролиферативных процессах эндометрия: дис....канд. мед. наук / А- Л. Чернышова. -Томск, 2002.-224с.

85. Чивчиш Л.Н. Комбинированное лечение рака тела и шейки матки lb-Па стадии с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией: автореф. дис....канд. мед. наук / Л. Н. Чивчиш. -Томск, 2005.-24с.

86. Чулкова О.В. Предрак и рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис....докт. мед. наук / О.В. Чулкова. -М., 2003.-34С.

87. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью/ П. М. Чумаков// Биохимия.-2000.Т.65, вып. 1.-С.34-47.

88. Эллиниди В.Н. Морфология и морфогенез эндометриолдной аде но карциномы тела матки: автореф. дис....канд. мед. наук / В.Н. Эллиниди. -СПб., 2000.-22с.

89. Эллиниди В.Н. Ядрышковые организаторы и митотический режим в гиперпластических изменениях и раке эндометрия. / В. Н. Эллиниди, К.М. Пожарисский // Вопр. онкологии-1999.-Т. 45, N6.- 636-640.

90. Эллиниди В.Н. К вопросу о морфогенезе рака тела матки / В.Н. Эллиниди, Е.А. Туркевич // Вопр. онкологии.-1999.- Т. 45.N2.- 138- 141.

91. Эпидемиология гормонезависимых новообразований в России и результаты научных исследований по их диагностике и лечению / В. И. Чиссов, В.В. Старинский. Б.Н. Ковалев, Г.В. Петрова // Сибирский онкологический журнал,-2002.-N3-4.-С. 109-114.

92. Adamski J. Characterization of estrone hydroxylase activities in porcine endometrial calls. / J. Adamski. E. Hohls, P. Jungbiut // Exp. Clin. Endocrinol.-1994.-Vol.l02(5).-P.388-393.

93. Adessi G.L. Estrone sulfatase activity in normal and abnormal endometrium / G.L. Adessi, O. Prost, G. Agnani // Arch. Gynecol.-1984.- Vol. 236(I).-P.13-18.

94. Ala-Fossi S.L. Ovarian testosterone secretion during pcrimenopause / SX. Ala-Fossi, J. Maenpaa, R. Aine // Matuntas -1998.-Vol.29.-P.239-245.

95. Albers J.R. Abnormal uterine bleeding / J.R. Albers, S. K. Huli // American family physician.-2004.-Vol. 69.-P. 1931-1936.

96. Albrektsen G Is the risk of cancer of the corpus uteri redused by a recent pregnancy? A prospective sudy of 765. 756 Norvegian women / G. Albrektsen, I.Heuch, S.Tretly //Int. J. Cancer. - 1995.- Vol. 61. - P . 485- 490.

97. Ansell P.J. In vitro and in vivo regulation of antioxidant response element-dependent gene expression by estrogens / P.J. Ansell, С Espmosa- Nicholas, E.M. Curran// Endocrinology.-2004.-Vol. 145(1).-P.311-317.

98. Ayhan A. Surgical stage III endometrial cancer: analysis of treatment outcomes, prognostic factors and failure patterns / A. Ayhan, C.Taskiran, C. Celik // Eur. J. Gynaecol. Oncol.- 2002.-VoI. 23(6).-P.553-556.

99. Bamberger A.M. Molecular and clinical endocrinology of the endometrium / A.M. Bamberger, A.Kleinkauf-Houcken, CM. Bamberger // Patologe--1999.-Bd.20,№ l . - P . 50-55.

100. Bao H. Benzo(a)pyrene exposure induces CYP 1A1 activity and expression in human endometrial cells / H. Bao, M. Vepakomma, M. Sarka //J.Steroid. Biochem.Mol.Biol.-2002.-Vol.81(l).-P.37-45.

101. Barnette K. G. Glutathione S-transferase in human endometrium: quantification and interindividual variability in isoform content / K.G. Barnette, M. A. Sarkar. D.D. Glover // Gynecol. Obstet. Invest.-1999.- Vol. 47{2).-P.114-119.

102. Barth A. Influence of subchronic administraation of oestrone-3-O- sulphamate on oestrone sulphatase activity in liver, spleen and white blood cells of ovariectomized rats /A. Barth. W. Romer. M.Oettel // Arch. Toxicol. -2000. -Vol. 74. -P. 366-371.

103. Benedetto M.T. Estrone sulfatase activity is increased during in vitro decidual ization of stromal cells from human endometrium / M.T. Benedetto, S. Tabanelli, E. Gupride Hi. Clin. Endocrinol. Metab-1990.-Vol. 70(2).-P.342-345.

104. Berstein L.M. Aromatase activity in receptor negative breast and endometrial cancer / L.M. Berstein, A. Kovalevskij, A. Larionov // Exp. Oncology.-2003.-Vol.25(3).-P.228-230.

105. Berstein L.M- Aromatase and comparative response to its inhibitors in two types of endometrial cancers / L. Berstein, S. Kovalevskij, T. Zimarina Hi. Steroid Biochem. Mol. Biol.-2005.-Vo!.3.-P.13-17.

106. Bilgin T. Coexisting endometrial cancer in patients with preoperative diagnosis of atypical endometrial hyperplasia / T. Bilgin, S. Ozuysal, H. Ozan, T. Atakan // J. Obst. Gynaecol. Res.-2004. -Vol. 30(3). -P.205-209.

107. Brit J.M. Lymphovascular space involvement: an independent prognostic factor in endometrial cancer / J. M. Brit, H. Hollema. N. Reensink // Gynecol. Oncol.- 2005.-Vol. 96(3).-P. 799-804.

108. Brody S. Peripheral hormone levels and the endometrial condition in postmenopausal women / S.Brody, K. Carlstrom, A.K. von Uexkull // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1993. -Vol. 62 (5). -P. 525-529.

109. Bulun S.E. Aromatase cytochrome P450 gene expression in human malignant endometrial tumors / S.E. Bulun, K. Economos, D. Miller // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1994.-Vol.79,N6.-P.1831-1834.

110. Bulun S.E. Polymarase chain reaction amplification fails to detect aromatase cytochrome P450 transcripts in normal human endometrium or decidua / S.E. Bulun, M.S. Mahendroo, E.R. Simpsom // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1993.-Vol.76(6).-P.1458-1463.

111. Bulun S.E. Endocrine disorders associated with inappropriately high aromatase expression / S. Bulun, L. Noble, K. Takayama // J. Steroid Biochem. Biol.-1997.-Vol. 61(3-6).-P. 133-139.

112. Bulun S.E. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologic roles and genomic organization of promoters / S.E. Bulun, S. Sebastian, К. Tacayama // J. Steroid- Biochem. - 2003.-Vol.86(3-5). - P. 219-224.

113. Bulun S.E- Expression of the CYP19 gene and product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture. / S. E. Bulun, E.R. Simpson, R.A. Word / J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. -Vol. 78(3).-P. 736-743.

114. Cavatieri EX. Initiation of cancer and other diseases by catechol ortho-quinones: a unifying mechanism /E.L. Cavalieri. E.C.Rogan, D. Chakravarti // Cell. Mol. Life Sci.- 2002. -VoL59. -P. 665-681.

115. Chakravarti D. Evidence that a burst of DNA depurination in SENCAR mouse skin induces error-prone repair and forms mutations in the H-ras gene / D. Chakravarti, P. Mailander, K. Li // Oncogene.-2001.-Vol. 20(55).-P.7945-7953.

116. Chieng D.C. Bcl-2 expression and the development of endometrial carcinoma / D.C. Chieng, J.S. Ross, R.A. Ambros // Mod. Pathol.-1996.- Vol.9(4).-P.402-406.

117. Coughlin S. Gluthione-S-transferase polymorphism and risk of ovarian cancer / S. Coughlin, I. Hall // Genetics in medicine.-2002.- Voi.4(4).-P.250-257.

118. COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Group Adjuvant medroxyprogesterone acetate in high-risk endometrial cancer// J. Gynecol. Cancer.-1998.-Vol. 8.-P. 38 7-3 91.

119. Creasman W.T. Prognosis of papillary serous, clear cell, and grade 3 stage I carcinoma of the endometrium / W.T. Creasman, M.F. Kohler. F. Odicino //Gynecol. Oncol.-2004.-Vol.95(3).-P.593-506.

120. Emons G. Hormonal interactions in endometrial cancer /G. Emons, G. Fleckenstein, B. Hinney // Endocrine-related cancer.-20 00.-Vol. 7.-P. 22 7- 242.

121. Evans T.R. Prognostic significance of aromatase and estrone sulfatase enzymes in breast cancer / T.R. Evans, M.D. Rowlands, M.S. Silva // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.-1993.-Vol. 44,N4-6.-P.583-587.

122. Ezaki K. Immimohistologic localization of estrone sulfatase in uterine endometrium and adenomyosis / K. Ezaki, H. Motoyama, H. Sasaki // Obstet. Gynecol.-2001.-Vol. 98(5Ptl).-P. 815-819.

123. Ferquhar CM. An evaluation of risk factors for endometrial hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual bleeding / CM. Ferquhar, A. Lethaby, M. Sowter // Am. J. Obstet. Gyneco!.-1999.- Vol. 18l(3).-P.525-529.

124. Flake G.P Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review / G.P. Flake. J. Andersen, D. Dixon // Environ. Health Persp.-2003.- VoI.lll(8).-P.I037-1052.

125. Fukuda K. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma / K. Fukuda, M.Mori, M- Uchiyama // Gynecol. Oncol.-1998.-Vol.69(3).-P. 220-225.

126. Fujimoto J. Sex steroid-dependent angiogenesis in uterine endometrial cancers / Fujimoto J.. H. Toyoki, I. Jahan // J. Steroid Biochem. Mol. Biol- 2005.-Vol.93(2-5).-P.161-165.

127. Gao Z Up-regulation by IGF-I of proloferating cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression in human uterine leiomyoma cells / Z. Gao, H. Matsuo, Y. Wang Hi. Clin. Endocrinol. Metab.-2001.-Vol.86(ll).-P.5593- 5599.

128. Graham J.D. Physiological action о Г progesterone in target tissues. /J. D.Graham, C.L.Clark // Endocrin. Rev.-l997.-VoUS.-P.502-515.

129. Gruber J.С Production and action of estrogens / J.С Gruber, W. Tschugguel, C.Schneeberger // New England J- of Medicine.-2002.- VO1.346.-P.340-352.

130. Guzeloghi Kayisli О In vivo and in vitro regulation of Akt activation in human endometrial cells is estrogen dependent / O. Guzeloglu Kayisli, U. Kayisli, G. Luceri //Bio..Reprod.-2004.-Vol.71(3).-P. 714-721.

131. Guzeloglu Kayisli О Regulation of PTEN expression by estradiol and progesterone in human endometrium / O. Guzeloglu Kayisli, U. Kayisli, R. Al-Rejjal //J. Clin. Endocrinol. Metab.-2003.-Vol.88(10).-P. 5017-5026.

132. Hale G.E. Endometrial cancer: hormonal factors, the peri menopausal "Window of risk", and isoflavones / G.E. Hale, C.L. Hughes, J.M. Cline // JCEM.-2002.-Vol. 87(l)--P-3-15.

133. Hanna I.H. Cytochrome P450 1BI(CYP1B1) pharmacogenetics: association of polymorphism with functional differences in estrogen hydroxylation activity / l.H. Hanna, S. Dawling, N. Roodi //Cancer Research.-2000.-VoL60.-P.3440-3444.

134. Hecht J.L. Prediction of endometrial carcinoma by subjective endometrial intraepithelial neoplasia diagnosis / J.L. Hecht, T.A. Ince, G.L. Mutter // Modern Pathology.-2005.-Vol. 18.-P.324-330.

135. Henderson B.E. Estrogen as a cause of human cancer / В. E. Henderson, R.K.Ross, L.Bernstein //Cancer Res.-1988.-VoI.48.-P.246-253.

136. Hlupic L. Prognostic value of different factors in breast carcinoma / L. Hlupic, J. Jakic-Rasumovic, J. Bozikov // Tumori.-2004.-Vol- 90.-P. 112- 119.

137. Ho S.P. Endometrial hyperplasia and the risk of endometrial carcinoma / S.P- Ho, K.T. Tan, M.W. Pang // Singapore Med. J. -2005. - Vol-46(2).-P. 10-15.

138. Horiol J-C. Endometrial carcinomas: which radiotherapy for which patients? / J-C. Horiot, l.Barilott. P.Maigon // Juoumal of BUON.-2004,- Vol.9.-P.5-12.

139. Hrycelak H Coexistence of tree tumors in a giant tumor of the uterus. /H. Hrycelak, B.Ferenc, L.Lassota //Ginekol. Pol.-1994.-Vol.65(5).-P.259- 261.

140. Hukkanen J Expression of cytochrome P450 genes encoding enzymes active in the metabolism of tamoxifen in human uterine endometrium / J. Hukkanen, M. Mantyla, L. Kangas // Pharmacol.Toxicol.-1998.-Vol.82(2).- P.93-97.

141. Improved survival with an intact DNA mismatch repair system in endometrial cancer /D.E. Cohn, W.L. Frankel, K.E.Resnick et al. // Obstetrics & Gynecology.-2006.-Vol. 108.-P. 1208-1215.

142. Jan S.T. Metabolic activation and formation of DNA adducts of hexestrol, a synthetic nonsteroidal carcinogenic estrogen / S.T. Jan, P.D. Davanesan, D.E. Stack // Chem. Res. Toxicol.-I998.-Vol. U(5).-P. 412- 419.

143. Jongen V.H. The postmenopausal ovary as an androgen-producaing gland; hypothesis on the etiology of endometrial cancer / V.H. Jongen, A.V. Sluijmer, M.J. Heineman // Maturitas.-2002.-Vol.43.-P.77-85.

144. Kantor R.R. Monoclonal antibodies to glutathione S-transfarese pi- immunohislochemieal analysis of human tissues and cancers / R. R. Kantor, S.L. Giardina, A. Bartolazzi // Int. J. Cancer.-1991.-Vol. 47(2).-P.193-201.

145. Kennedy J. A. Effect of progesterone on metabolism of noradrenaline by rabbit uterine endometrium and myometrium / J. Kennedy // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.- 1991.-Vol. 333, N4.-P.368-376.

146. Key TJ. Hormones and cancer in humans //Mutat- Res,-1995.- Vol.333.-P.59-67.

147. Kiess W. Hormonal control of programmed cell deatli/apoptosis // Eur. J. Endocrinol.-1998.-Vol.138.-P.482-491.

148. Klauber N. Inhibition of angiogenesis and breast cancer in mice by the microtubule inhibitors 2-meto>;iestradiol and taxol / N Klauber, S. Parangi, E.FHnn//Cancer Res.-1997.-Vol.57.-P.81-86.

149. Kojiama Т. Сhemoprevention of spontaneus endometrial cancer in female Donryu rats by dietary indole-3-carbinol / T. Kojiama, Т. Tanaka, H. Mori //Cancer Res.-1994.-Vol.54(6).-P. 1446-1449.

150. Kokawa К Apoptosis and expression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of endometrium / K. Kokawa, T. Scikone, T. Otani // Hum. Reprod.-2001.-Vol. !6(10).-P. 178-183.

151. Koshiyama M. Pathology, hormonal aspects, and molecular genetics of the two types of endometrial cancer / M. Koshiyama, I. Konishi, S. Fujii //Cancer.-l998.-Vol.l l.-P. 277-283.

152. Koshiyama M. Gynecologic malignancies accompanied by benign hormone-dependent diseases / M. Koshiyama, Y. Morita, H. Fujii // Menopause.-2001 .-Vol.8(2).-P. . 49-150.

153. Koshiyama M. Immunogistochemical analysis of distribution of estrogen receptors and progesterone receptors in the postmenopausal endometrium / M.Koshiyama, M. Yoshida, M. Takemura // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 1996. - Vol. 75(8). - P. 702-706.

154. Lai D. The regulation of estrogen and tamoxifen to Bcl-2 oncogene in endometrial carcinoma / D.Lai, J.Zhou // Zhonghua Fu Ke Za Zhi.-1999.- Vol34(10).-P.615-6!7.

155. Lee К. An in vivo model of intratumoral aromatase using aromatase- transfected MCF7 human breast cancer cells / K. Lee, V. Macaulay, J. Nicholls // Int. J. Cancer.-1995.-Vol.62.-P.297302.

156. Lethaby A. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding / A. Lethaby, J. Suckling, D. Barlow // Cochrane Database Syst. Rev. -2004- -3:CD000402.

157. Leunen M. Low-grade endometrial stromal sarcoma treated with the aromatase inhibitor letrozole / M. Leunen, M. Breugeimans, P- De Sutter // Gynecol. Oncol.-2004.-Vol.95(3).-P.769-771.

158. Li J.J. Carcinogenic activities of various steroidal and nonsteroidal estrogens in the hamster kidney; relation to the hormonal activity and cell proliferation / J.J. Li, S.A. Li, T.D. Oberley // Cancer Res.- 1995.-Vol. 55.- P.4347-4351.

159. Liehr J.G. 4-hydroxylaiion of estradiol by human uterine myometrium and myoma microsomes: implication for the mechanism of uterine tumori genes is / J-G. Liehr, M.J.Ricci, C.R. Jefcoate // Proc.Nat. Acad. Sci. (USA).-1995.- Vol.92.- P. 9220-9224.

160. Lin P.-H. Aldehydic DNA lesions induced by catechol estrogens in calf thymus DNA // P.-H. Lin, J. Nakamura, S. Yamaguchi // Carcinogenesis.-2003.-Vol.6.-P.l 133-1141.

161. Liu W. Estrogen receplor-a binds p53 tumor supressor protein directly and represses its function / W. Liu. S.D. Konduri. S. Bansal // J. Biol. Chem.-2006.-Vol.281(15).-P. 9837-9840.

162. Lowry O.H. Protein measured with the Folin phenol reagent / OH. 1.owry, N.J. Rosenbrough, A.L.Farr, R.J. Rabdall // J. Biol.Chem.-1951.- Vol.l93.-P.265-275.

163. Lukanova A. Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women / A Lukanova, E. Lundin, A. Micheli // Int. J. Cancer.-2004.-Vol. 108{3).-P. 425-432.

164. Lundenberg A.S. Control of the cell cycle and apoptosis / A.S. 1.undenberg, R.A. Weinberg // European J. of Cancer,-1999,-Vol. 35.- P. 531-539.

165. Madigan MP Serum hormone levels in relation to reproductive and lifestyle factors in postmenopausal women / MP. Madigan, R. Troisi, N. Potischman // Cancer Causes Control. - 1998. - Vol. 9(2). - P. 199-207.

166. Maluf F.C. Endometrial stromal sarcoma: objective response to tetrozole. / F.C. Maluf. P. Sabbatini, L. Schwartz // Gynecol.Oncol.-200!.- VoL82(2).-P.3 84-388.

167. Mannisto P.T. COMT: biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors / P.T. Mannisto, S. Kaakkola // Pharmacol. Rewiew.-1999.-Vol.51(4).-P. 593-628.

168. Marou T. Effects of progesterone on uterine leyomyoma growth and apoptosis /T. Marou, H. Matsuo, T. Samoto // Steroids.-2000.-Vol.65.- P.585-592.

169. Manin-Hirsch P.L. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane Review) / P. L. Martiп-Hirsch, G. Jarvis, H. Kitchener // The Cochrane 1.ibrary, Issue 2.-Oxford: Update software, 2001 -20p.

170. Matsuoka R. Regulation of estrogen activity in human endometrium: effect IL-1 beta on steroid sulfatase activity in human endometrial stromal cells / R. Matsuoka, A. Yanaihara, H. Saito // Steroids.-2002.-Vol. 67(7).- P.65 5-659.

171. Microsatellite instability is an independent indicator of recurrence in sporadic Stage 1-11 endometrial adenocarcinoma / S.Fiumicino, A. Ercoli., G. Ferradina et al. // J. of Clinical Oncology.-200I.-Vol. 19(4).-P. 1008- 1014.

172. Mikhailova O.N. Estrogen-m eta bo I i zing gene polymorphisms in the assessment of female hormone-dependent cancer risk / O. N. Mikhailova. 1..F. Gulyaeva, A.V. Prudnikov // The Pharmacogenomics J.-2006.-P. 1-5.

173. Misao R. Expression of sex hormone-binding globulin mRNA in uterine Ieyomyoma, myometrium and endometrium of human subjects / R. Misao, Y. Nakanishi, J. Fujimoto, T.Tamaya // Gynecol.Endocrinol-1995.- Vol.9(4).-P.317-323.

174. Misao R. Expression of sex hormone-binding globulin mRNA in human endometrial cancers / R. Misao, Y. Nakanishi, S. Ichigo // J. Steroid. Biochem. Mol.Biol.-1995.-Vol. 52(6).-P.517-522.

175. Modan B. Cancer incidence in a cohort of infertile women / B. Modan, E. Ron, G. R- Lerner // Amer. J. Epidemiol. - 1998. - Vol. 147. - P. 1038-1042.

176. Moen M.H. Menometrorragia in the perimenopause is associated with increased serum estradiol / M.H. Moen, H. Kahn, K.S. Bjerve // Maturitas.- 2004.-Vo!.47(2).-P.151-155.

177. Murphy LJ. Regulation of transforming growth factor gene expression in human endometrial adenocarcinoma cells / L. J. Murphy, Y. Gong, L. С Murphy//J. Steroid. Mol. Cell. Biol.-1992.-Vol.41.-P.309-314.

178. Mutter G.L. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancer / G.L. Mutter, M.C. Lin, J.T. Fitzgerald // J. of Nat. Cancer Inst.-2000.-Vol.92.-P.924931.

179. Nakata T. Role of steroid sulfatse in local formation of estrogen in post-menopausal breast cancer patienis / T.Nakata, S. Takashima, Y. Shiotsu // J. Steroid. Biochem. Mol.Biol.-2003.-Vol.86 (3-5J.-P.455-460.

180. Newbold R. Induction of uterine adenocarcinoma in CD-I mice by catecholestrogens / R. Newbold, J. Liehr // Cancer Res.-2000.-N60-P.235- 237.

181. Nideracher D. Mutations and amplification of oncogenes in endometrial cancer / D. Nideracher, H. An, Y. Cho // Oncology-1999- Vol.56.-P.59-65.

182. Noble L.S. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derived stromal cells / L.S. Noble, K. Takayama, K.M. Zeitoun //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1997.-Vol.82.-P.600-606.

183. Okamoto T. Rapidly growing leiomyoma in a postmenopausal woman / T. Okamoto, M. Koshiyama, K. Yamamoto // Mod. Pathol. - 2004. -Vol. 17(1).-P. 104-108.

184. P53, C-erb, Ki-67, estrogen and progesterone receptor expression and histological parameters in type I and 11 endometrial carcinomas / A.Veral, O. Zekioglu, D. Nart et al. // Annals of Saudi Medicine.-2002.-Vol.22, N.3- 4.-P.242-244.

185. Peiro G. Cellular apoptosis susceptibility gene expression in endometrial carcinoma: correlation with Bcl-2. Bax, and caspase-3 expression and outcome / G.Peiro, J. Diebold, G. B. Baretton // Int. J.Gynecool.Pathol.-2001.-VoI.20(4).-P.359-367.

186. Perez-Medina T. Tibolone and risk of endometrial polyps: a prospective, comparative study with hormone therapy / T. Perez-Medina, J. Bajo-Arenas, L. Sanfrutos // Menopause. -2003. -Vol. 10(6). -P. 534-537.

187. Potischman N. Case-control study of endogenous steroid hormo-nes and endometrial cancer/N. Potischman, RT. Hoover, LA. Brinton //JNC1. -1996.-Vol. 28(16).-P. 1127-1135.

188. Punnonen R. Activities of antioxidant enzymes and lipid peroxidation in endometrial cancer / R. Punnonen, R. Kudo, K. Punnonen // Eur. J. Cancer.-1993 .-Vol.29A(2).-P.266-269.

189. Ranadive G.N. Rapid, convenient radioimmunoassay of estrone sulfate / G.N. Ranadive, j.S. Mistry, K. Damodaran // Clinical Chemistry - 1998. -Vol.44. -P. 244-249.

190. Reed M.J. Steroid sulfatase: molecular biology, regulation and inhibition / M- J- Reed, A. Purohit, L.W.L. Woo // Endocrine Reviews.- 2005.- Vol.26(2).-P. 171-202.

191. Reich O- Aromatasc expression in low-grade endometrial stromal sarcomas: an immunohistochemical study / O. Reich. S. Regauer // Modern Pathology .-2004.-VoL 17.-P. 104-108.

192. Ricci E. Risk factors for endometrial hyperplasia: results from case control study / E. Ricci, S. Moroni, F. Parazini // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2002- -Vol. 12(3). -P. 257-260.

193. Rice L.W. Biologic targets for therapeutic intervention in endometrioid endometrial adenocarcinoma and malignant mixed mulierian tumors / L.W. Rice, R.L. Stone, M.Xu // Am.J. Obstet. Gynecol.-2006.- Vol.l94(4).-P.llI9-1126.

194. Rose P.G. A phase II trial of anastrazole in advanced recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / P.G. Rose, V.L. Brunetto, L. Val Le // Gynecol. Oncol.-2000.-Vol.78, N2.- P.212-2I6.

195. Roy D. The O-methylation of 4-hydroxyestradiol is inhibited by 2- hydrohyestradiol: implications for estrogen-induced carcinogenesis / D.Roy, J. Weisz, J.G. Liehr //Carcinogenesis.-1990.-Vol. 11.-P.459-462.

196. Rudquist T.R. Extrahepatic cytochrome P-450s-relation to cancer susceptibility / T.R. Rudquist.-Stockholm: ReproPrint AB, 2003.-135p.

197. Saad R.S. Endoglin (CD105) expression in endometrial carcinoma. / R.S. Saad, K.M. Jasnosz, M.Y. Tung // Int. J. Gynecol. Pathol.-2003.-Vol. 22(3).-P. 248-253.

198. Saegusa M. BcI-2 expression is correlated with a low apoptotic index and associated with progesterone receptor immunoreactivity in endometrial carcinomas / M. Saegusa, Y. Kamata, M. Isono // J. Pathol.-1996.-VoI. 180(3).-P. 272-275.

199. Sakuragt N. Bax. Bol-2 and p53 expression in endometrial cancer. / N. Sakuragi, A.E. Salah-eldin , H. Watari // Gynecol. Oncol.-2002.-Vol. 86(3).-P. 288-296.

200. Salazar-Martinez E. Reproductive factors of ovarian and endometrial cancer risk in a high fertility population in Mexico / E. Salazar-Martinez, E. 1.azcano-Ponce, G.G. Lira-Lira // Cancer Research.- 1999.-Vol.59( 15).- P.3658-3662.

201. Salvesen H.B. Prognostic significance of angiognesis and Ki-67, p53, and p21 expression: a pop u I al ion-based endometrial carcinoma study / H.B. Salvesen, O.E. Iversen, L. Akslen // J. of Clinical Oncology,-1999.- Vol. 17{5).-P. 1382-1390.

202. Sasaki H. Aromatase activities of endometrial carcinomas and botii basic and clinical analyses of endometrial hyperplasia as premalignani disease // Nippon Sanka. -1993. -Vol. 45(8). -P. 763-775.

203. Sasaki M. Multiple promoter of с atechol-O-m ethyl transferase gene are selectively inactivated by CpG hypermethylation in endometrial cancer / M. Sasaki. M. Kaneuchi, N. Sakuragi // Cancer Res.-2003.-N63.-P.3101- 3106.

204. Sasano H. Intratumoral aromatase in human breast, endometrial, and ovarian cancer / H. Sasano, N. Harada // Endocr. Rev.-1998.-Vol. 19(5).- P.593-607.

205. Sasano H. Effect of aromatase inhibitors on the pathobiology of human breast, endometrial and ovarian carcinoma / H. Sasano, S. Sato, K. Ito //Endocr. Relat. Cancer.-1999.-Vol.6(2).-P. 197-204.

206. Savelli L. Histopathologic features and risk factors for benignity, hyperplasia, and cancer in endometrial polyps / L. Savelli, P. De laco, D. Santini //Am. J. Obst. Gynecol.-2003.-Vol. 188(4).-P. 927-931.

207. Scully R.E. Uterine corpus / R.E. Scully, T.A. Bonfiglio, B.J. Kunnan // Histological classification of female genital tract tumors-WHO.- New York. : Springer-Verlag. -1994. -P. 13-31.

208. Seeger H. Comparison of possible carcinogenic metabolites: effects on proliferation, apoptosis and metastasis of human breast cancer cells / H. Seeger, D. Wallwiener, E. Kraemer // Maturitas.- 2006.-Vol.54(l).-P.72-77.

209. Segawa T. Aromatase expression in stromal cells of endometrioid endometrial cancer correlates with poor survival / T. Segawa, M. Shozu, K. Murakami // Clin. Cancer Res.- 2005.-V.ll(6).-P.2188-2194.

210. Sherman M.E. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach // Modem Pathology.-2000.-Vol. 13.-P.295-308.

211. Sherman M.E. Risk factors and hormone levels in patients with serous and endometrioid uterine carcinomas / M.E. Sherman, S. Sturgeon, L.A. Brinton //Modem Pathology.-I997.-VoI. 10.-P. 963.-968.

212. Sheyn 1. Concominant well-defferentiated adenocarcinoma and leiomyosarcoma of the uterus / I. Sheyn, J.L.Mira. R. Bianco // Arch. Pathol. 1.ab. Med.-2000.-Vol. 124(10).-P. 1539-1541.

213. Shiozawa T. Stepwise abnormality of sex steroid hormone receptors, tumor supressor gene products (p53 and Rb), and cyclin E in uterine endometrioid carcinomas / T. Shiozawa, K. Nakayama // Cancer,-1996,- Vol.77,N2.-P.321-329.

214. Shozu M. Seccessful treatment of a symptomatic uterine leiomyoma in perimenopausal woman with a nonsteroidal aromatase inhibitor / M. Shozu, K. Murakami, T. Segawa // Fertil. Steril.-2003.-Vol.79(3).-P.628- 631.

215. Simsek T. Impact of different hormone replacement therapy regimes on the size myoma uteri in postmenopausal period: tibolone versus transdermal hormonal replacement system / T. Simsek, C. Karakus, O. Trak // Maturitas.-2002.-Vol. 42(3).-P.243-246.

216. Stanway S. First phase 1 trial of a steroid sulfatase inhibitor in breast cancer / S. Stanway, A.Purohit, L.W.L. Woo // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. Ab5tr.-2004.-P. 13.

217. Studzinski Z. Initial estimation effect of body mass on survival of patients with endometrial carcinoma / 2. Studzinski, D. Branicka // Gynecol. Pol. - 1999. - Vol.70{2). - P. 81-87.

218. Studzinski Z. The analysis of the coexistence of endometrial carcinoma and uterine myoma / Z. Studzinski, A. Filipczak, D. Braniska // Ginekol.Pol.-2000.-VoI.71(3).-P.I23-129.

219. Suguwara T. CYP1AI polymorphism and risk of gynecological malignancy in Japan / T. Suguwara, E. Nomura, T. Sagawa // Int. J. Gynecol. Cancer.-2003.-Vol.l3(6).-P. 14-19.

220. Sumitani H. In situ estrogen synthesized by aromatase P450 in uterine leiomyoma cells promotes cell growth probably via an autocrine/intracrine mechanism / H. Sumitani, M. Shozu, T. Segawa // Endocrinology. -2000. - Vol.l41(10).-P.3852-3861.

221. Suvridis E. Endometrial carcinoma: association of steroid hormone receptor expression with low angiogenesis and Bcl-2 expression / E. Suvridis, A. Giatromanolaki, M. Koukourakis // Virchows Arch.-2001 .-Vol. 438 (5).-P. 470-477.

222. Suzuki T. Sex steroid-producing enzymes in human breast cancer / T. Suzuki, Y. Miki, Y. Nakamura // Endocrine-related Cancer.-20 05.-Vol. 12,- P.701-72.

223. Szymansky W. Neo-angiogenesis in immunohistochemical techniques as a prognostic factor in endometrial carcinoma / W. Szymansky, J Formaniak, M. Szymansky // Ginecol. Pol.-2003.-Vol.74.-P. 885-891.

224. Tada A. Aromatase activity and the effect of estradiol and testosteron on DNA synthesis in endometrial carcinoma cell lines / A. Tada, H. Sasaki, J. Nakamura // J. Steroid Biochem. Mot. Biol.-i993.-Vol.44(4-6).-P.661- 666.

225. Tarkowski R. Aromatase mRNA expression in normal, hyperplastic and malignant endometrium and aromatase activity in endometrial cancer culture / R. Tarkowski, M. Skrzypczak. S. Winiarczyk // Ginekol. Pol.- 2000.-Vol. 71(3).-P.130-135.

226. Taylor L. J. The differential expression of oestrogen receptors, progesterone receptors. Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps / L.J. Taylor, T.L. Jackson, J.G. Reid // В JOG.-2 003 .-Vol.110(9).-P.794-79S.

227. Thaker H.L. Management of peri menopause: focus on alternative therapies/H.L.Thaker, D.L. Booher// Cleveland clinic journal of medicine. -1999. -Vol. 66(4). -P. 213-218.

228. Theron C.N. Substrate dependency of specific and non-specific estrogen-2/4-hydroxylase activityes measured by the radioenzymatic method in rat brain microsomes / C.N. Theron, V.A. Russel, J.J. Taljard // Steroid Biochem.-1986.-Vol. 25(4).-P. 585-591.

229. Tworoger S. Association of CYP17, CYP19, CYP1B1 and COMT polymorphism with serum and urinary sex hormone concentration in postmenopausal women / S. Tworoger, J. Chubak, E. Aiello // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prev.-2004.-Vol.l3.P.94-10S.

230. Urabe M. Estrone sulfatase activity in normal and neoplastic endometrial tissues of human uterus / M. Urabe, T. Yamamoto, J. Kitawaki // Asia Oceania J. Obstet. Gynaecol. -1989.-Vol. 15 (1 ).-P. 101 -106.

231. Utian W.T. The International Menopause Society menopause-related terminology definitions / W.T. Utian // Climacteric- 1999.-Vol. 2.-P. 284- 286.

232. Utsunomiya H. Steroid sulfatase and estrogen sulfotransferase in human endometrial carcinoma / H. Utsunomiya, K. Ito, T. Suzuki // Clin. Cancer Res. -2004. -Vol. 10(17). -P. 5850-5856.

233. Utsunomiya H. The analyses of 17p-hydroxysteroid dehydrogenase isoenzymes in human endometrial hyperplasia and carcinoma / H. Utsunomiya, Т. Suzuki, С- Kaneko // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2001,- Vol.86.-P.3436-3443.

234. Vakiani M. Histopathological findings of the endomelrium in patients with dysfunctional uterine bleeding / M. Vakiani, D. Vavilis, T. Agorastos // Clin. Exp. Obstet. Gynecol.- 1996. -Vol. 23(4).-P. 236-239.

235. Van der Burg B. Effects of progestins on the proliferation of estrogen- dependent human breast cancer under growth factor-defined conditions / B. Van der Burg, E. Kalkhoven, L. Isbrucker, S.W. Laat // J. Steroid. Mol. Biol.-1992.-Vol .42.-P.457-465.

236. Watanabe K. Aromatase in human endometrial carcinoma and hyperplasia Immunohistochemmical, in sutu hibridisation. and biochemical studies / K. Watanabe, H. Sasano, N. Harada //Am. J. Phatol.-1995.-Vol. 146(2).-P.491-500.

237. Xia C. The organisation of the human GSTP1 gene promoter and its response to retinoic acid and cellular redox status / C. Xia, J. Hu, B. Ketterer // Biochem. J.-1993 .-Vol.313.-P. 155-159.

238. Xu X. Menstrual cycle effect on urinary estrogen metabolites / X. Xu, A.M. Duncan, B.E. Merz-Demlow. // JCEM.-1999.-Vol.84(ll).-P.3914- 3918.

239. Yamamoto T. Inhibitory effect of new androstendione derivative, 14- alpha-hydro\y-4-androstene-3,6.17-trione on aromatase activity of human uterine tumors. / T.Yamamoto, J. Kitawaki, M. Fukioka // J. Steroid. Biochem.-1990.-Vol. 36(6).-P.517-521.

240. Yoshimura N. Intratumoral m RNA expression of genes from oeslradiol metabolic pathway and clinical and histopathoiogical parameters of breast cancer / N. Yoshimura, N. Harada, I. Bukholm // Breast Cancer Res. -2003. -Vol.6(2). -P.46-55.

241. Zehavi S. Penological findings in early-stage endometrial cancer / S. Zehavi, D. Schneider, L. Bukovsky, R. Halperin // Eur. J. Gynecol. Oncol. - 2003.-Vol.24(l).-P. 18-20.

242. Zhao Z. Mutagenic activity of 4-hydroxyestradiol, but not 2- hydroxyestradiol, in BB rat2 embryonic cells, and the mutational spectrum of 4-hydroxyestradiol / Z. Zhao, W. Kosinska, M. Khmelnitsky // Chem. Res. Toxicol.-2006.-Vol.l9(3).-P.475-459.

243. Zhu В. T. Functional role of estrogen metabolism in target ceils: review and perspectives / B.T. Zhu, A. Conney //Carcinogenesis.-1998.- Vol. 19(0-P 1-27

244. Zhu B.T. Uterine estrogen sulfatase plays a more important than hepatic sulfatase in determining the sensitivity of the uterus to estrone-3- sulfate /B .T. Zhu, J. Fu //Endocrine.-1997.-Vol.7.-P. 191-198.

245. Zurcher G- Rapid and sensitive single-slep radiochemical assay for COMT / G. Zurcher, M. Da Prada // J. of Neurochemistry.-1982.-Vol.380).- P.191-195.