Молекулярные основы анапластических реакций изменений эпителия эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Ащхаб, Максим Хадрович

• Ащхаб, Максим Хадрович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ащхаб, Максим Хадрович

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТО-ХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НОРМАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИЯ

1.1. Структурные и молекулярные изменения в нормальном эндометрии под действием эстрогенов и прогестерона

1.2. Механизмы действия стероидных гормонов

1.3.Рецепторы стероидных гормонов в эндометрии женщин в ходе нормального менструального никла

1.4. Апоптоз в клетках эндометрия в ходе нормального цикла

ГЛАВА II. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ И

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ АДЕНОКАРЦИНОМ ЭНДОМЕТРИЯ

2.1. Гистологическое строение аденокарцином эндометриоидного типа

2.2. Рецепторы к стероидным гормонам в эндометриоидных аденокарциномах

2.3. Экспрессия факторов апоптоза в аденокарциномах эндометрия

2.4. Апоптоз и эндометриальные аденокарциномы

ГЛАВА III. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общая характеристика клинических наблюдений

3.2. Методика иммуногистохимических исследований

ГЛАВА IV. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Гистологические и иммуногистохимические характеристики циклических изменений в нормальном эндометрии

4.1.1. Морфологические особенности циклических изменений в эндометрии

4.1.2. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при циклических перестройках эндометрия

4.1.3. Экспрессия анти - и проапоптозных факторов в различные фазы цикла неизмененного эндометрия

4.2. Особенности строения аденокарцином эндометрия

4.2.1. Клинико-морфологические особенности аденокарцином эндометрия

4.2.2. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам в аденокарциномах эндометриоидного типа строения

4.2.3. Экспрессия анти - и проапоптозных факторов в аденокарциномах эндометрия

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные основы анапластических реакций изменений эпителия эндометрия»

Актуальность проблемы

Исследования заболеваний раком матки в настоящее время имеют особую актуальность. Это связано, прежде всего, с тем, что в России по частоте выявления аденокарциномы эндометрия занимают третье место среди злокачественных новообразований после раков молочной железы и нижнего отдела кишечника (Хмельницкий O.K., 2000). Этот вид онкопатологии занимает пятое место (6,4%) от всех случаев заболевания раком, после рака молочной железы, кожи, желудка и ободочной кишки (Трапезников H.H., 2001).

В последнее десятилетие в России наряду со снижением заболеваемости раком шейки матки отмечено значительное увеличение количества женщин, с раком тела матки. В 1996 году эти показатели составляли 13,7 новых случаев на 100000 женского населения, тогда как, для рака шейки матки они соответствовали - 11,8, а новообразованиями яичников - 10,8 (Двойрин В.В., Аксенов Е.М., Трапезников H.H., 1998).

В течение последних 20 лет в большинстве экономически развитых стран Европы и Северной Америке также отмечается постепенное повышение заболеваемости раком тела матки (Бохман Я.В., 1989; Трапезников H.H., Аксель Е.А., 1997). Рак эндометрия в некоторых странах конкурирует по данным показателям с раком шейки матки (Хмельницкий O.K., 2000).

Необходимо учитывать и тот факт, что лечение рака тела матки, как правило, проводится с опозданием, поскольку 47% больных правильный диагноз ставится только через год после появления первых признаков заболевания; при этом до 30-40% больных умирают от прогрессирования заболевания. В связи с этим не вызывает сомнения актуальность проблемы предупреждения, своевременной диагностики и лечения предраковых состояний и начальных стадий рака эндометрия (Кондриков Н.И., 1991).

Аденокарцинома эндометрия встречается преимущественно у женщин с эстрогенпродуцирующими опухолями яичников при длительной (атипической) аденоматозной гиперплазии эндометрия, на фоне поздней менопаузы или с нарушениями менструального цикла и бесплодием. Это характеризует аденокарциному эндометрия как типичную гормонозависимую опухоль, развитие которой связано с длительным воздействием эстрогенов на слизистую оболочку тела матки, измененных в количественном или качественном отношениях, а гиперэстрогенемия выступает как одно из основных звеньев патогенеза рака эндометрия (Хмельницкий O.K., 2000). Известно, что гиперпластические процессы и рак эндометрия являются эстрогенозависимыми, т.к. продолжительное действие эстрогенов приводит к выраженной пролиферации, которая в отсутствие уравновешивающего действия прогестерона прогрессирует до состояния гиперплазии (Вихляева Е.М., 2000). В связи с этим, изучение особенностей распределения эстрогеновых и прогестероновых рецепторов при данном виде патологии представляется актуальным (Франк Г.А., 1990).

Актуальность исследований определяется существованием определенных сложностей при дифференциальной диагностике между высоко дифференцированной аденокарциномой и гиперплазией слизистой оболочки эндометрия (аденоматоз, атипическая гиперплазия) (Бохман Я.В., Прянишников В. А., Чепик О.Ф., 1979), это обстоятельство делает необходимым поиск новых морфологических критериев для их выявления (Эллиниди В.Н., Пожарисский K.M., 1999). Для решения подобных задач наиболее перспективным направлением является исследование экспрессии факторов, контролирующих развитие апоптоза (Бабиченко И.И., 2001).

Таким образом, настоящее комплексное иммуногистохимическое исследование эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, а также экспрессии факторов, связанных с процессами апоптоза, в процессе онкогенеза является актуальным и направлено на решение проблемы ранней диагностики предраковых и раковых заболеваний эндометрия.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось выявление ранних изменений, происходящих на молекулярном уровне в анапластических эпителиальных клетках эндометрия для улучшения диагностики аденокарцином.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) изучение динамики экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в ходе фазовых изменений менструального цикла в железах и строме неизмененного эндометрия человека;

2) исследование особенностей экспрессии антиапоптотического фактора ВСЬ-2 и проапоптотических факторов ВАХ и Р53 в эпителиальных клетках в различные фазы нормального менструального цикла;

3) проведение клинической оценки аденокарцином эндометрия в зависимости от возраста больных, степени дифференцировки анапластических клеток и глубины инвазии опухолей в стенку матки;

4) изучение корреляции между выраженностью экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону в неизмененном эндометрии и при анапластических процессах в аденокарциномах эндометрия;

5) изучение особенностей экспрессии белков, регулирующих процессы апоптоза ВСЬ-2, ВАХ и Р53 в неизмененном эндометрии и аденокарциномах с различной степенью дифференцировки эпителия.

Основные результаты и новизна исследования

В работе впервые проведено комплексное иммуногистохимическое исследование экспрессии стероидных рецепторов и белков, характеризующих процессы апоптоза в клетках: ВСЬ-2, ВАХ и Р 53 в неизмененном эндометрии женщин и при аденокарциномах различной степени дифференцировки. Подобный комплексный подход к изучению эпителиальных клеток эндометрия позволяет оценить границы изменений экспрессии рецепторов к стероидным гормонам, и белков регулирующих апоптоз в ходе нормального менструального цикла, и выявить характеристику начальных анапластических изменений в железистом эпителии.

Иммуногистохимические исследования эндометрия выявили корреляционные взаимосвязи между стадиями фаз менструального цикла и экспрессией рецепторов к стероидным гормонам в ядрах эпителия желез и стромальных клеток. Максимальная экспрессия рецепторов к эстрогенам в эпителии эндометрия отмечена в среднюю и позднюю стадии пролиферации. Высокая чувствительность железистого эпителия к прогестерону выявлена в среднюю и позднюю стадии пролиферации и раннюю стадию секреции.

Клетки стромы проявляют чувствительность к действию стероидных гормонов более длительный период, по сравнению с эпителием желез, к эстрогенам - начиная с ранней стадии пролиферации до ранней стадии секреции, и к прогестерону со средней стадии пролиферации до поздней стадии секреции.

Были выявлены корреляционные взаимосвязи между степенью морфологической дифференцировки опухолей и экспрессией рецепторов к стероидным гормонам в опухолевых клетках. В неизмененном эндометрии более 90% пролиферирующих клеток желез содержат рецепторы к сероидным гормонам, при неопластической трансформации эпителия эндометрия количество рецепторов в клетках уменьшается по мере снижения дифференцированности клеток.

Наибольшая экспрессия рецепторов отмечалась в высоко дифференцированных аденокарциномах, в низко дифференцированных опухолях, экспрессия рецепторов к стероидным гормонам была слабой. Умеренно дифференцированные аденокарциномы характеризовались промежуточным уровнем экспрессии рецепторов.

В ходе нормального менструального цикла из факторов, принимающих участие в регуляции процессов апоптоза клеток, иммуногистохимическим методом выявляются только белки ВСЬ-2 в раннюю, среднюю и позднюю стадии пролиферации.

В аденокарциномах эндометрия можно выявить большинство из белков, связанных с регуляцией процессов апоптоза в клетках, при этом высоко- и умеренно дифференцированные аденокарциномы характеризуются экспрессией ВСЬ-2, В АХ и Р53; в низко дифференцированных аденокарциномах экспрессируются только Р53, при этом количество клеточных ядер, положительно окрашенных на белок Р53, обратно пропорционально степени дифференцированности аденокарцином эндометрия.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе показаны молекулярные механизмы, характеризующие циклические изменения в неизмененном эндометрии и при анапластических изменениях в эпителии.

Выявлены особенности чувствительности к стероидным гормонам железистого и стромального компонентов неизмененного эндометрия в ходе его циклической перестройки. Эти данные помогают более точно назначать стероидную терапию в гинекологической практике для дифференцированного воздействия на стромальный и железистый компонент эндометрия.

Описанное в настоящем исследовании снижение количества клеток, экспрессирующих рецепторы к стероидным гормонам по мере уменьшения степени дифференцированности аденокарциномы эндометрия, может служить косвенным прогностическим показателем течения заболевания, в качестве подобного критерия можно использовать и данные количественного анализа положительно окрашенных ядер на белок Р53.

Практическая ценность работы

Описанный в настоящей работе комплексный иммуногистохимический подход к оценке неизмененного эндометрия в ходе менструального цикла и эндометриоидных аденокарцином с различной степенью дифференцировки представляет практическую ценность для улучшения диагностики и прогностической оценки клинического течения аденокарцином эндометрия.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Экспрессия биологически активных рецепторов к эстрогенам является предпосылкой для синтеза рецепторов к прогестерону, а сама система регуляции синтеза стероидных рецепторов находится под влиянием уровня эстрогенов и прогестерона в крови. В фазу пролиферации высокий уровень эстрогенов в крови приводит к увеличению экспрессии стероидных рецепторов в эндометрии. В лютеиновую фазу персистенция прогестерона вызывает снижение концентрации рецепторов к эстрогенам и прогестерону в железах и наблюдается секреторная трансформация эндометрия. В фазу секреции исчезновение рецепторов к прогестерону в эпителии желез и высокий уровень их экспрессии в клетках стромы, может свидетельствовать о снижении функциональной значимости популяции эпителиальных клеток желез по сравнению со стромальным компонентом.

2. Иммуногистохимические исследования с использованием моноклональных антител к эстрогеновым и прогестероновым рецепторам позволяют оценить степень гистологической дифференцировки гормонозависимых опухолей и косвенно свидетельствуют о прогнозе течения болезни.

3. Белки, регулирующие в клетках процессы апоптоза, могут служить маркерами неопластических изменений в эпителиальных клетках эндометрия. Кроме неопластических клеток, белок ВСЬ-2 экспрессируется также в фазу пролиферации в неизмененном эндометрии, ВАХ выявляется только в дифференцированных неопластических клетках, а Р53 может служить количественным маркером анапластических изменений в аденокарциномах эндометрия.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Ащхаб, Максим Хадрович

выводы

1. Комплексные иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также про- (ВАХ, Р53) и антиапоптозных факторов (BCL-2) в эпителиальных клетках позволяют провести морфо-функциональную оценку состояния эндометрия в различные стадии менструального цикла и при его неопластической трансформации.

2. В неизмененном эндометрии происходят циклические процессы экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в клетках железистого эпителия и стромы, при этом динамика экспрессии рецепторов к эстрогенам опережает экспрессию рецепторов к прогестерону, как в эпителии желез, так и в стромальных клетках.

3. Максимальная чувствительность эпителия желез эндометрия к эстрогенам выявлена в среднюю и позднюю стадии фазы пролиферации, а к прогестерону в среднюю и позднюю фазы пролиферации и раннюю стадию фазы секреции. Высокая чувствительность к действию стероидных гормонов в строме сохраняется более длительный период по сравнению с эпителием желез.

4. Онкомаркеры белки BCL-2 определяются во все стадии пролиферации, экспрессия проапоптозных белков ВАХ и Р53 для неизмененного эндометрия не характерна.

5. В неизмененном эндометрии более 90% пролиферирующих клеток желез содержат рецепторы к стероидным гормонам, при неопластической трансформации эпителия эндометрия количество рецепторов в клетках уменьшается по мере снижения дифференцированности клеток.

6. В аденокарциноме эндометриоидного типа между степенью морфологической дифференцировки опухолей и экспрессией рецепторов к стероидным гормонам выявлены определенные взаимосвязи. Наибольшая экспрессия рецепторов отмечалась в высоко дифференцированных аденокарциномах, в низко дифференцированных опухолях экспрессия рецепторов к стероидным гормонам отсутствовала. Умеренно дифференцированные аденокарциномы характеризовались промежуточным уровнем экспрессии рецепторов.

7. Выявлена взаимосвязь между экспрессией онкомаркеров ВСЬ-2, В АХ и Р53, принимающих участи в регуляции процессов апоптоза, и степенью дифференцированности эндометриоидного типа аденокарцином. Экспрессия ВСЬ-2 и ВАХ характерна для высоко дифференцированных опухолей и железистого компонента умеренно дифференцированных аденокарцином, между экспрессией Р53 и степенью дифференцированности аденокарцином эндометриодного типа существует обратно пропорциональная зависимость.

Практические рекомендации

1. Выявленные особенности чувствительности к стероидным гормонам железистого и стромального компонентов неизмененного эндометрия в ходе его циклической перестройки, помогают более точно назначать стероидную терапию в гинекологической практике для дифференцированного воздействия на стромальный и железистый компоненты эндометрия. Максимальная чувствительность к эстрогенам в эпителии эндометрия отмечена в среднюю и позднюю стадии пролиферации. Высокая чувствительность железистого эпителия к прогестерону выявлена в среднюю и позднюю стадии пролиферации и раннюю стадию секреции.

Клетки стромы проявляют чувствительность к действию стероидных гормонов более длительный период, по сравнению с эпителием желез, к эстрогенам - начиная с ранней стадии пролиферации до ранней стадии секреции, и к прогестерону со средней стадии пролиферации до поздней стадии секреции.

2. Иммуногистохимические исследования стероидных гормонов могут служить дополнительным критерием для дифференциальной диагностики неопластического и неизмененного пролиферирующего эпителия эндометрия. В неизмененном эндометрии более 90% пролиферирующих клеток желез содержат рецепторы к стероидным гормонам, при неопластической трансформации эпителия эндометрия количество рецепторов в клетках уменьшается по мере снижения дифференцированности клеток.

3. ВАХ и Р 53 являются надежными белками онкомаркерами, в то время как ВСЬ-2 экспрессируется в неизмененном эпителии эндометрия. В ходе нормального менструального цикла из факторов, принимающих участие в регуляции процессов апоптоза клеток, иммуногистохимическим методом выявляются только белки ВСЬ-2 в раннюю, среднюю и позднюю стадии пролиферации. Экспрессия в аденокарциномах ВСЬ-2 и ВАХ свидетельствует о высокой дифференцированности опухолей. В низко дифференцированных аденокарциномах экспрессируются только Р53, при этом количество клеточных ядер, положительно окрашенных на белок Р53, обратно пропорционально степени дифференцированности аденокарцином эндометрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ащхаб, Максим Хадрович, 2003 год

1. Алексеева M.JL, Минина J1.C. и др. Методы оценки эндокринной физиологии репродуктивной системы. - М. 1986. - С. 60-77.

2. Бохман Я.В. Рак тела матки. Кишинев.: Штиинца. 1972. 220 с.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкологии. М.: Медицина. 1989. - 463 с.

4. Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю. Злокачественные опухоли вульвы. Ташкент.: Медицина. 1986. - 164 с.

5. Бохман Я.В., Прянишников В. А., Чепик О.Ф. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия. М. Медицина. 1979.-271 с.

6. Вихляева Е.М., Самедова Н.Ч. и др. Гиперпластические процессы репродуктивной системы женщин,- М. 1983,- С.67-75.

7. Двойрин В.В., Аксенов Е.М., Трапезников H.H. Статистика злокачественных новообразований. М. 1998.

8. Ю.Зарецкая А.И. Электронно-микроскопический анализ апоптоза клеток рака прямой кишки до и после облучения. // Архив патологии. 1988. -Т. 50, № 1. - С. 46-52.

9. П.Колюбаева С.Н., Степанов Р.П., Щедрина Л.В. и др. Электронно-микроскопический анализ пострадиационной апоптотич^ской гибели тимоцитов и лимфоцитов периферической крови. // Радиобиология. -1988. Т. 28. - № 2. - С. 189-199.

10. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. // Практическая гинекология. 1992.-Т. 1, № 1. - С. 20-25.

11. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. // Практическая гинекология -1999. Т. 1, № 1.-С. 20-25.

12. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клиникегинекологических заболеваний. // Проблемы репродукции 1999. - № 2. -С. 15-26.

13. Логинов A.C., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985.-240 с.

14. Лушников Е.Ф. Апоптоз клетки при лучевом патоморфозе опухолей. // Архив патологии. 1986. - Т. 58, № 3. - С. 60-67.

15. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Сравнительная морфология апоптоза и некроза клеток опухолей. // Тезисы I Белорусского съезда патологоанатомов и судебных медиков. Минск. 1990 - 1991. - № 2. С. 299-300.

16. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина. 2001. - 192 с.

17. Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. СПб.: Гиппократ. 1994. - 152 с.

18. Побединский Н.М., Баптуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия. // Акушерство и гинекология. -2000.-№2.-С. 5-8.

19. Пожарисский K.M. Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. // Архив патологии. 2000. - № 1. - С. 3-10.

20. Райхлин Н.Т., Райхлин А.Н. Апоптоз основные механизмы развития и роль в онкологической практике. / Ред. C.B. Петров, Н.Т. Райхлин // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человекаю. - Казань. 2000. - С. 250-265.

21. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы. // Успехи современной биологии. 1991. - Т. 111, № 2. - С. 246-259.

22. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии. // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 9. - С. 1204-1221.

23. Розен Б.В., Смирнов А.Н. Рецепторы стероидных гормонов. М.: МГУ. -1981.-309 с.

24. Руководство по эндокринной гинекологии. / Под. ред. Е.М. Вихляевой,- М.: 000 «Медицинское информационное агентство», 2000.- 768 с.

25. Сергеев П.В., Шиманович Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград.: «Семь ветров». 1999.- 538 с.

26. Сохова З.М., Артемьев В.Е., Старцева Н.М. Проблема апоптоза и процессов его регуляции в формировании акушерской патологии // Вестник РУДН. 2002,- № 1,- с.242-249.

27. Трапезников Н. Н., Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в странах СНГ // М., ОНЦ РАМН, 1997.- С.-302.

28. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. Москва.: РАМН ОНЦ им. Н.Н. Блохина,- 2001.

29. ЗГФанченко Н.Д., Адамян Л.В., и др. // Гиперпластические процессы репродуктивной системы женщин. М. 1987.- №7. - С. 26-27.

30. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак. Киев.: Морион. 1999. -184с.

31. Франк Г.А., Белоус Т.А., Соколова Н.В. Морфологические особенности предрака и начальных форм рака тела матки. Методические рекомендации. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена. 1993. - 16 с.

32. Франк Г.А., Белоус Т.А., Соколова Н.В. Некоторые вопросы морфогенеза рака эндометрия. // Архив патологии. 1988. - № 9. - С. 40-46.

33. Франк Г.А., Белоус Т.А., Соколова Н.И. Направленность дифференцировки и метаплазия эпителия при раке эндометрия // Акушерство и гинекология. 1990. - № 1. - С. 43-45.

34. Франк Г.А., Вехова Л.И., Смолянникова И.В. Клиноко-морфологические параллели при синхронном раке эндометрия и яичников. // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35, № 10. - С.

35. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: СОТИС, 2000. - 336 с.

36. Эллиниди В.Н., Пожарисский К.М. Ядрышковые организаторы и митотический режим в гиперпластических изменениях и раке эндометрия // Вопросы онкологии. 1999. - Т. - 45, № 6. - С. 636- 639.

37. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1998. - Т. 2, № 1. - С. 38-48.

38. Amezcua С.A., Zheng W., Muderspach L., Felix J.С. Down regulation of bcl-2 is a potential marker of the efficacy of progestin therapy in treatment of endometrial hyperplasia. // Gynecol. Oncol. 1999. - V. 73, N. 1. - P. 126-136.

39. Arends M.J. Apoptosis in the endometrium. // Histopathology. 1999. - V. 35, N2. - P. 174-178.

40. Arends M.J., Wyllie F.H. Apoptosis: mechanisms and roles in pathology. // Int. Rev. Exp. Pathol. 1991. - V. 32. - P. 223-254.

41. Athanassiadou P., Petrakakon E., Liossi A. ei al. Prognostic significance of

42. Трапезников Н. Н., Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в странах СНГ // М, ОНЦ РАМН, 1997,- С -302.

43. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. Москва.: РАМН ОНЦ им. Н.Н. Блохина.- 2001.

44. ЗГФанченко Н.Д., Адамян JI.B., и др. // Гиперпластические процессы репродуктивной системы женщин. М. 1987,- №7. - С. 26-27.

45. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак. Киев.: Морион. 1999. -184с.

46. Франк Г.А., Белоус Т.А., Соколова Н.В. Морфологические особенности предрака и начальных форм рака тела матки. Методические рекомендации. М.: МНИОИ им. П.А.Герцена. 1993. - 16 с.

47. Франк Г.А., Белоус Т.А., Соколова Н.В. Некоторые вопросы морфогенеза рака эндометрия. // Архив патологии. 1988. - № 9. - С. 40-46.

48. Франк Г.А., Белоус Т.А., Соколова Н.И. Направленность дифференцировки и метаплазия эпителия при раке эндометрия // Акушерство и гинекология. 1990. - № 1. - С. 43-45.

49. Франк Г.А., Вехова Л.И., Смолянникова И.В. Клиноко-морфологические параллели при синхронном раке эндометрия и яичников. // Вопросы онкологии. 1989. - Т. 35, № 10. - С.

50. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: СОТИС, 2000. - 336 с.

51. Эллиниди В.Н., Пожарисский К.М. Ядрышковые организаторы и митотический режим в гиперпластических изменениях и раке эндометрия // Вопросы онкологии. 1999. - Т. - 45, № 6. - С. 636- 639.

52. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патол. физиол. и экспер. терапия. 1998. - Т. 2, № 1. - С. 38-48.

53. Amezcua С.А., Zheng W., Muderspach L., Felix J.C. Down regulation of bcl-2 is a potential marker of the efficacy of progestin therapy in treatment of endometrial hyperplasia. // Gynecol. Oncol. 1999. - V. 73, N. 1. - P 126-136.

54. Arends M.J. Apoptosis in the endometrium. // Histopathology. 1999. - V. 35, N2.-P. 174-178.

55. Arends M.J., Wyllie F.H. Apoptosis: mechanisms and roles in pathology. // Int. Rev. Exp. Pathol. 1991. - V. 32. - P. 223-254.

56. Athanassiadou P., Petrakakon E., Liossi A. et al. Prognostic significance of

57. P53 bcl-2 and EGFR in carcinoma of endometrium. // Acta. Cytol. 1999. -V. 43, N6.-P. 1030-1044.

58. Baretton G.B., Diebold J., Chitoforis G, et al. Apoptosis and Immunohistochemical Bcl-2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. // Cancer. 1996. - V. 77, N 1. - P. 255-264.

59. Basu A., Haldar S. The relation ship between Bcl-2, Bax and P53: consequences for cell cycle progression and cell death. // Mol. Hum. Reprod. 1998. - V.4. - P. 1099-1109.

60. Bayard F., Damilano S., Robel P., Banlin E.E. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium. // J. clin. Endocrinol. Metab. 1978. - V. 46, N 4. - P. 635 - 648.

61. Berchuk A. Biomankers in the endometrium. // J. cell. Biochem. 1995. -V. 523., N 1. - P. 174-178.

62. Bergqrist A., Ferno M. Oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium: comparison of different cycle phases and ages. // Hum. Reprod. -1993a. V. 8. - P. 2211-2217.

63. Bergqvist A., Ferno M. Estrogen and progesterone receptos in endometriotic tissue and endometrium: comparison according to localization and recurrence. // Fértil Steril. 1993b. - V. 60, N 1. - P. 63-68.

64. Bergqvist A., Jeppsson S., Ljungberg O. Histochemical demonstration of estrogen and progesterone binding in endometriotic tissue and in uterine endometrium. // J. Histochem. Cytochem. 1985. - V. 33, N 1. - P. 155161.

65. Bergqvist A., Ljunberg O., Skoog L. Immunohistochemical analysis of oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium. // Hum. Reprod. 1993. - V. 8. - P. 1915-1922.

66. Bouchzrd Ph., Marraoui J., Masai M.R. et al. Immunocytochemical localization of oestradiol and progesterone receptos in human endometrium: a tool to assess endometrial maturation. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. -1991.-V. 5, N 1. P. 107-115.

67. Bowen J., Bowen S., Jones A. Mitosis and Apoptosis. Matters of life and death. London: Chapman & Hall. - 1998. - 240 p.

68. Casper R.F. Regulation of estrogen/ progesterone receptors in the endometrium. // Int. J Fértil. Menopausal. Stud. 1996. - V. 41, N 1. - P. 16-21.

69. Chan W.K., Mole M.M., Levison D.A. et al. Nuclear and cytoplasmic bcl-2 expression in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma. // J. Pathol. -1995. V. 177, N 3. - P. 241-246.

70. Chan W.Y., Cheung K.K., Schorge Jo, et al. Bcl-2 and P53 protein expression, apoptosis and P53 mutation in human epithelial ovarian cancers.

71. Am. J. Pathol.- 2000. V. 156. - P. 409-417.

72. Chen L., and O'Malley B.W. Mechanism of action of the steroid hormones. // N. Engl. J. Med. 1976 . - V. 294. - P. 1322.

73. Chhieng D.C., Ross J.S., Ambros R.A. bcl-2 expression and the development of endometrial carcinoma. // Mod. Pathol. 1996. - V. 9, N 4.- P. 402-406.

74. Cory S., Vaux D.L., Strasser A., Harris A.W., Adams J.M. Insights from Bcl-2 and mec: malignancy involves abrogation of apoptosis as well as sustained proliferation. // Cancer Res. 1999. - V. 59 suppl. - P. 16851692.

75. Creasman W.T. Prognostic significance of hormone receptors in endometrial cancer. // Cancer. 1993. - V. 71. - P. 1467-1470.

76. Critchley H.O., Tong S., Cameron S.T. et al. Regulation of bcl-2 gene family members in human endometrium by fntiprogestin administration in vivo. // J. Reprod. Fertil. 1999. - V. 115, N 2. - P. 389-395.

77. Dallenbach-Hellweg G. Histopathology of the endometrium. Berlin. Heidelberg. New York.: Springer-Verlag. 1987. -416 p.

78. Dallenbach-Hellweg G., Poulsen H. Atlas of endometrial histopathology. -1996.

79. Diebold J, Baretton G, Felchner M, Meier W, Dofer K, Schmidt M, Lohrs U. Bcl-2 expression, P53 accumukation and apoptosis in Ovarian carcinomas. // Am. J. clin. Pathol. 1996. - V. 105. - P. 341-349.

80. Feinmesser M, Halpern M, Fenig E, et al. Expression of the apoptosis-related oncogenes Bcl-2, Bax and P53 in merkel cell carcinoma: can they predict treatment response and clinical outcome? // Hum. Pathol. 1999. -V. 30.-P. 1367-1372.

81. Forman B.M., Evans R.M. Nuclear hormone receptors activate direct, inverted, and everted repeats. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - V. 761. - P. 29-37.

82. Fukuda K., Mori M., Uchiyama M., Iwai K. Iwasaka T., Sugimori H. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry inendometrial carcinoma. 11 Gynecologic Oncol. 1998. - V. 69, N 2. - P. 220 -225.

83. Geisler J.P., Geisler H.E., Wiemann M.C. et al. Lack of bcl-2 persistence: an independent prognostic indicator of poor prognosis in endometrial carcinoma. // Gynecol. Oncol. 1998. - V. 71, N 2. - P. 305-307.

84. Genz T., Eiletz J., Kreuzer G., et al. Endocrine regulation of the endometrium throughout the menstrual cycle. // Geburtshilfe Frauenheilkd. -1980. Bd . 40, B 11. - P. 990-999.

85. Gerschenson L.E., Fennel R. A development view of endometrial hyperplasia and carcinoma based on experimental research. // Pathol. Res. Pract. 1982. - V.174. - P. 285.

86. Giatromanolaki A, Sivridis E, Konkonrakis M.I., Harris A.L., Gatter K.C. Bcl-2 and p53 expression in stage I endometrial carcinoma. // Anticancer Res. 1998. - V. 18. - P. 3689-3693.

87. Gompel A, Sabourin J.C, Martin A, et al. Bcl-2 expression in normal endometrium during the menstrual cycle. // Am. J. Pathol. 1994. V. 144, N 6.-P 1195-1202.

88. Gorczyca W., Gong J., Darzynkiewicz Z. Detection of DNA strand breaks in individual apoptotic cells by the in sith terminal deoxynuclejtidyl transterase and nick translation assys. // Cancer Res. 1993. - V. 53. - P. 1945-1951.

89. Gorski J., Gannon F. Current models of steroid hormone action: a critique. // Ann. Rev. Physiol. 1976. - V. 38. - P. 425.

90. Gould S.F., Shannon J.M., Cunha G.R. Nuclear estrogen binding sites in human endometriosis. // Fertil. Steril. 1983. - V. 39. - P. 520-524.

91. Heatley M.K. A high apoptotic index occurs in subtypes of endometrial adenocarcinoma associated with a poor prognosis. // Pathology. 1997. - V. 29, N3,-P. 272-275.

92. Henderson G.S., Brown K.A., Perkins S.L. et al. bcl-2 is down regulated in atypical endometrial hyperplasia and adenocarcinoma. // Mod. Pathol. -1996,-V. 9, N4.-P. 430-438.

93. Histological typing of female genital tract tumors. / Poulsen H.E., Taylor C.W., Sobin L.(Ed).WHO, Geneva. 1975.

94. Histological typing of female genital tract tumours. / R.F. Scully, T.A. Bonfiglio, R.J. Kurman, S.G. Silverberg, E.J. Wilkinson (Ed). WHO, Berlin, Heidelberg, New York.: Springer. 1994.

95. Hopwood D., Levison D.A. Atrophy and apoptosis in the cyclical human endometrium. // J. Pathol. 1976. - V. 119, N 3. - P. 159-166.

96. Inoue M. Genetic alterations and transformations in develpment and establishment of uterine endometrial carcinomas. // Acta Obstet. Gynaecol.

97. Jpn. 1993. - V. 45. - P. 751-762.84.1noue M., Okayama A., Fujita M., Enomoto T., Sakata M., Tanizawa O., Neshima H. Clinicopathological characteristics of P53 overexpression in endometrial cancers. // Int. J. cancer. 1994. - V. 58. - P. 14-19.

98. Isola J.J. Immunohistochemical demonstration of androgen receptor in breast cancer an its relationship to other prognostic factors // J. of Pathology. 1993. - V. 170, N 1. - P. 31-35.

99. Israels L., Israels E. Apoptosis. // The oncologist. 1999. - V.4, N. 4. - P. 332-339.

100. Ito K., Watanabe K., Nasim S., SaSano H., Sato S., Yajima A., Silverberg S.G., Garret C.T. Prognostic significanece of P53 overexpression in endometrial cancer. // Cancer Res. 1994. - V. 54. - P. 4667-4670.

101. Itoh N., Yonehara S., Ishii A., Yonehara M., Mizushima S., Sameshima M., Hase A., Seto Y., Nagata S. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen fas can mediate apoptosis. // Cell. 1991. - V. 66.-P. 233-243.

102. Jackel M.C., Dorudian M.A., Marx I., Brinck U., Schauer A., Steiner W. Spontaneous apoptosis in laryngeal squmous cell carcinoma is independent of Bcl-2 and Bax protein expression. // Cancer. 1999. - V. 85. - P. 591599.

103. Jensen E.V. Steroid hormones, receptors, and antagonists. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. - V. 784. - P. 1-17.

104. Jensen E.V., Jacobson H.I. Basic guides to the mechanism of estrogen action. // Recent. Prog. Horm. Res. 1962. - V. 18. - P. 387.

105. Jones R.K., Searl R.F., Bulmen J.N. Apoptosis and bcl-2 expression in normal human endometrium, endometriosis and adenomyosis. // Hum. Reprod. 1998a. - V. 13, N 12. - P. 3496-3502.

106. Jones R.K; Searle R.F; Stewart J.A; Turner S; Bulmer J.N. Apoptosis, bcl-2 expression, and proliferative activity in human endometrial stroma and endometrial granulated lymphocytes. // Biol. Reprod. 1998b. - V. 58, N 4. -P. 995-1002.

107. Kerr J.F.R., Wyllie F.N., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics. // Brit. J. Cancer. 1972. - V. 26, N 2. - P. 239-257.

108. Khong T.Y., Abdul Rahman H. Bcl-2 expression delays postpartuminvolution of pregnancy-induced vascular changes in the human placental bed. // Int. J. Gynecol, pathol. 1997. - V. 16, N 2. - P. 138-142.

109. King W.J., Desombre E.R., Jensen E.V., Greene G.L. Comparison of immunocytoohemical and steroid binding assays for estrogen receptor in human tumors. // Cancer. 1985. - 45. - P. 293.

110. Kinzler K.W., Vogelstein B. Life (and death) in malignant tumor. // Nature. 1996. - V. 379, P. 19-20.

111. Knudson C.M., Korsemeyer S.J. Bcl-2 and Bax function independent by to regulate cell death. // Nat. Genet. 1997. - V. 16. - P. 358-363.

112. Koh E.A., Illingworth P.J., Duncan W.C., Critchley H. O. Immunolocalisation of bcl-2 protein in human endometrium in the menstrual cycle and simulated early pregnancy. // Hum. Reproduction. -1995. V. 10, N 6. P. 1557-1562.

113. Kohler M.F., Berchu K., Davidoff A.M., et al: Overexpression and mutation of P53 in endometrial carcinoma. // Cancer Res. 1992. - V. 52. -P. 1622-1627.

114. Kokawa K., Shikone T. Nakano R. Apoptosis in human uterine endometrium during the menstrual cycle. // Journal of clin. Endocrinol, and Metab. 1996. - V. 81, N 11. - P. 4144-4147.

115. Kokawa K., Shikone T., Otani T. et al. Apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the uterine cervix. // Cancer. 1999a. - V. 85. - P. 1799-1809.

116. Kokawa K., Shikone T., Otani T. et al. Transient increases of apoptosis and Bax expression occurring during radiotherapy in patients with invasive cervical carcinoma. // Cancer. 1999b. - V. 86. - P. 79-87.

117. Kokawa K., Shikone, T., Otani, T. et al. Apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarsinoma of the Uterine endometrium. // Hum. Reproduction. 2001. - V. 16, N 10. - P. 2211 -2218.

118. Korsmeyer S.J. Bcl-2 gene family and the regulation of programmed cell death. // Cancer Res. 1999. - V. 59 suppl. - P. 1693-1700.

119. Koshiyama M., Konishi I., Wang D. et al. Immunohistochemical analysis of P53 protein overexpression in endometrial carcinomas: Inverse correlation with sex steroid receptor status. // Virchows Arch. 1993. - V. 423, N2.-P. 265-271.

120. Krajewska M., Krajewski S., Epstein J.I. et al. Immunohistochemical analysis of bcl-2, Bax, bcl-x and mcll expression in prostate cancers. // Am. J. Pathol. 1996. - V. 148. - P. 1567-1576.

121. Krajewski S., Krajewska M., Shabaik A., Miyashita T., Wang H.G., Reed J.C. Immunohistochemical determination of in vivo distribution of

122. Bax, a dominant inhibitor of bcl-2. // Am. J. Pathol. 1994. - V. 145. - P. 1323-1326.

123. Kroemer G. The proto-oncogene bcl-2 and its role in regulating apoptosis. // Nature Med. 1997. - V. 3. - P. 614-620.

124. Kurl R.N., Borthwick N.M. Progesterone receptors in human endometrium. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. (Netherlands). -1982.-V. 13,N. 5.-P. 293-301.

125. Levy C., Mortel R., Eychenne B., et al. Unoccupied nuclear oestradiol-receptor sites in normal human endometrium. // Biochem. J. (England). 1980. - V. 185, N. 3. - P. 733-738.

126. Li S.F., Shiozawa T., Nakayama K., Nikaido T, Fujii S. Stepwise abnormality of sex steroid hormone receptors, tumor suppressor gene products (P53 and Rb), and cyclin E in uterine endometrioid carcinoma. // Cancer. 1996. -V. 77. - P. 321-329.

127. Lu Q., Poulson R, Wong L. rianby A.M. Bcl-2 expression in adult and embryonic non-hacmatopoietic t ssues. // J. Pathol. 1993. - V. 169. - P. 431-437.

128. Marone M., Fernandina G., Macchia G. et al. Bcl-2, Bax, Bcl-xl and Bcl-xs expression in neoplastic and normal endometrium. // Oncology. -2000,-V. 58, N 1. P. 161-168.

129. Metz T., Harris A.W., Adams J.M. Absence of p53 allows direct immortalization of hematopoietic cells by the myc and raf oncogenes. // Cell (US).- 1995.-V. 82, N 1. P. 29-36.

130. Metzger D.A. Cyclic changes in endometriosis implants. In: The current status of endometriosis research and management. / Ed. I. Brosens, J. Donnez. Carndorth. Parthenon Publishing Group Ltd. 1993. - P. 89-108,

131. Morris P.C., Anderson J.R., Anderson B., Buller R.E. Steroidhormone receptor content and lymphnode status in endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. 1995. - V. 56. - P. 406-411.

132. Moulton B.C., Motz J., Serdonillo C., Akcali K.C., Khan S.A. Progesterone withdrawal and Ru 486 treatment stimulate apoptosis in specific uterine decidual cells. // Cell Death Diff. - 1997. - V. 4. - P. 76-81.

133. Mozetti S., Ferrandina G., Marone M. et al. Expression of bcl-2, bax, bcl-XL and bcl-xs in endometrial and cervical tissues. // Can. Detect. Prevent. -2000.-V. 24. P. 536-541.

134. Murakami T. Endometrial steroid receptor during normal menstrual cycle and physiopathology of nidation. // Acta. Obstet. Gynecol. Jap. -1984.-V. 36, N1,-P. 85-93.

135. Nakamura T., Nomura S., Sakai T., Niriya S. Expression of Bcl-2 oncoprotein in gastrointestinal and uterine carcinomas and their premalignant lesions. // Hum. Pathol. 1997. - V. 28. - P. 309-315.

136. Nicotera P., Zhirotovsky B., Jrrenius S. Nuclear calcium transport and role of calcium in apoptosis. // Cell calcium. 1994. - V. 16. - P. 279288.

137. Nielsen A., Nyholm H.C. P53 protein and c-erbB-2 protein (pi85) expression in endometrial adenocarcinoma of endometrioid type. // Am. J. clin. Pathol. 1994. - V. 102. - P. 76-79.

138. Nune Z.G., Merino R., Grillot D. et all. Bcl-2 and Bcl-x: regulatoryswitches for lymphoid death and survival // Immunol. Today. 1994. - V. 15.-P. 582-587.

139. Nurse P. Checkpoints pathways come of age. // Cell. 1997. - V. 91. -P. 865-867.

140. Okamoto A., Sameshima Y. et al. Allelic loss on chromosome 17p and P53 mutations in human endometrial carcinoma of the Uterus. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 5632-5636.

141. Oltavi Z., Millman C.L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerises in vivo with a constrved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death. // Cell. 1993. - V. 74. - P. 609-619.

142. Onyang H., Furukawa T., Abe T., Kato Y., Horii A. The Bax gene, the promoter of apoptosis, is mutated in genetically unstable cancers of the colorectum, stomach and endometrium. // Clin, cancer Res. 1998. - V. 4. -P. 1071-1074.

143. Otsuki Y, Misaki D, Sugimoto O, Ito Y, Tskjimoto Y, Akao Y. Cycle bcl-2 gene expression in human uterine endometrium during menstrual cycle. // Lancet. 1994. - V. 344, N 8914. - P. 28-29.

144. Pertschuk L. P., Masood S., Simone J. et al. Estrogen receptor immunocytochemistry in endometrial carcinoma: a prognostic marker for survival. // Gynecol. Oncol. 1996. - V. 63, N 1. - P. 28-33.

145. Pertschuk L.P., Feldman J.G., Kim Y.D. et al. Estrogen receptor immunocytochemistry in paraffin embed tissues with ER / D5 predicts breast cancer in frozen sections on cytosol based ligand - binding assays. // Cancer. - 1996. - V 77. - P. 2514 - 2519.

146. Pisani A.L., Barbuto D.A., Chen D, Ramos L, Lagasse L.D., Karlan B.Y., HER-2/neu, P53 and DNA analyses as prognosticators for survival in endometrial carcinoma. // Obstet. Gynecol. 1995. - V. 85. - P. 729-734.

147. Pollard J.W., Pacey J., Cheng S.V., et al. Estrogens and cell death in murine uterine luminal epithelium. // Cell Tissue Res. 1987. - V. 249, N 3. - P. 533-540.

148. Press M.F., Nousek-Goebl N., King W.J. et al. Immunohistochemical assessment of estrogen receptor distribution in the human endometrium throughout the menstrual cycle. // Lab. Invest. 1984. - V. 51. - P. 495.

149. Raff M., Barres B.A., Burne J.F. et all. Programmed cell death and the control of cell survival: lessons from the nervous system. // Science. 1993. -V. 262.-P. 695-697.

150. Rotello R.J., Hocker M.B., Gerschenson L.E. Biochemical evidence for programmed cell death in rabbit uterine epithelium. // Am. J. Pathol. -1989,-V. 134, N3,-P. 491-495.

151. Rotello R.J., Lieberman R.C., Lepoff R.B. et al. Characterization of uterine epithelium apoptotic cell death kinetics and regulation by progesterone and RU 486. // Am. J. Pathol. 1992. - V. 140, N 2. - P. 449456.

152. Runowicz C.D., Nuchtern L.M., Braunstein J.P., Jones J.G. Heterogeneity in hormone receptor status in primary and metastatic endometrial cancer. // Gynecologic Oncol. 1990. - V. 38, N 3. - P. 437441.

153. Saegusa M., Kamata Y., Isono M., Okayasu I. Bcl-2 expression is correlated with a low apoptotic index and associated with progesterone receptor immunoreactivity in endometrial carcinomas. // J. Pathol. 1996. -V. 180, N2.-P. 275-282.

154. Saegusa M., Okayasu I. Down-regulation of Bcl-2 expression is closely related to squamous differentiation and progesterone therapy in endometrial carcinoma. //J. Pathol. 1997b. - V. 182. - P. 429-436.

155. Sakuragi N., Ohkouchi T., Hareyama H. et al. Bcl-2 expression and prognosis of patients with endometrial carcinoma. // Int. J. cancer. 1998. -V. 79.-P. 153-158.

156. Sale R„ Sylander K„ Hall P.A. Why is P53 protein stabilized in neoplasia? Some answers but many more questions. // J. Pathol. 1998. V 184 - P. 348-350.

157. Shikone T., Kokawa K, Yamoto M., Nakano R. Apoptosis of the human ovary and uterine endometrium during the menstrual cycle. // Hormone Res. 1997. - V. 48, N 1. - P. 27-34.

158. Shiozawa T., Xin L., Nikaido T., Fujii S. Immunohistochemical Detection of Cyclin A with Reference to P 53 Expression in Endometrial Endometrioid Carcinomas// Int. J. Gynecol. Pathol. 1997. - V. 16, N 2. -P. 348-358.

159. Sivridis E., Giatromanolaki A., Konkonrakis M., Anastasiadis P.

160. Endometrial Carcinoma: association of steroid hormone receptor expression with low angiogenesis and bcl-2 expression. 11 Virchows Arch. 2001. - V. 438, N. 4. - P. 470-477.

161. Soper J.T., Sergeti E.M., Novothy D.B et al. Estrogen and progesterone receptor content of endometrial carcinomas: comparison of total tissue versus cancer component analysis. // Gynecol. Oncol. 1990. -V. 36.-P. 363-368.

162. Speroff L., Glass R.H., et al. Clinical Gynecological Endocrinology. / Baltimore. 1995.

163. Tamaya T., Murakami T., Okada H. Concentrations of steroid receptors in normal human endometrium in relation to the day of the menstrual cycle. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1986. - V. 65. - P. 195198.

164. Taskin M. Lallas T.A., Barber H.R., Sherchuk M.M. bcl-2 and p53 in endometrial adenocarcinoma. // Mod. Pathol. 1997. - V. 10, N 7. - P. 728734.

165. Trgovac T.C., McGauphy V.R., Niemann T.H. Bcl-2 expression in endometrial hyperplasia and carcinoma. // Am. J. Clin. Pathol. 1995. - V. 104.-P. 342.

166. Tseng L., Zhu H.H. Regulation of progesterone receptor messenger ribonucleic acid by progestin in human endometrial stromal cells. // Biol. Reprod. 1997.- V. 57, N 6. - P. 1360-1366.

167. Tsuda H., Hirohashi S. Frequent accurrence of P53 gene mutations in uterine cancers at advanced clinical stage and with aggressive histological phenotypes. // Japan J. cancer Res. 1992. - V. 83. - P. 1184-1191.

168. Vecek N., Nola M., Marusic M. et al. Prognostic value of steroidhormone receptors concentration in patients with endometrial carcinoma. // Acta obstet. Gynecol. Scand. 1994. - V. 73. - P. 730-733.

169. Virkajarri N., Paakko P., Soini Y. Apoptotic index and apoptosis influencing proteins Bcl-2, mcl-1, Bax and caspase-3, 6 and 8 in pancreatic carcinoma. // Histopathology. 1998. - V. 33. - P. 432-439.

170. Von Rango U., Classen-Linke I., Krusche C.A., Beier H.M. The receptive endometrium is characterized by apoptosis in the glands. // Hum. Reprod. 1998. -V. 13, N 11. - P. 3177-3189.

171. Walsh B.W., Kuller L.H., Wild R.A., et al. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postmenopausal women. // JAMA (US). 1998. - V. 279, N 18. - P. 1445-1451.

172. Warnke R., Levy R. Detection of T and B cell antigens with hybridoma monoclonal antibodies. A biotin-avidin-horseradish peroxidase method // J. Histochem. Cytochem. 1980. - V. 28. - P. 771.

173. Wehrli B.M., Krajewski S., Gascoyne R.D., Reed J.C., Gilks C.B. Immunohistochemical analysis of bcl-2, Bax, mcl 1 and bcl-x expression in ovarian surface epithelial tumors. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1998. - V. 17. -P. 255-260.

174. Weinberg R.A. How cancer arises. // Sci. Amer. 1996. - V. 275, P. 32-41.

175. Willingham M.C., Pastan I. Endocytosis and exocytosis: current concepts of vesicle traffic in animal cells. // Int. Rev. Cytol. 1984. - V. 92. -P. 51-92.

176. Yang E., Korsmeyer S.J. Molecular thanatopsies: a discourse on the Bcl-2 family and cell death. // Blood. 1996. - P. 88. - P. 386-401.

177. Yang J., Lin X., Bhalla K. et al. Prevention of apoptosis by Bcl-2: release from cytochrome c from mitochondria blocked. // Science. 1997. -V. 275.-P. 1129-1132.

178. Yen S., Jaffe R. Physiology, pathophysiology and clinical management. / Reproductive endocrinology. Second edition. 1998. - P. 288-292.

179. Автор диссертации приносит слова искренней благодарности за помощь в осуществлении настоящей работы:

180. Научному руководителю заведующему кафедрой патологической анатомии медицинского факультета Российского университета дружбы народов, профессору, доктору медицинских наук И.И.Бабиченко.

181. Доценту кафедры патологической анатомии медицинского факультета Российского университета дружбы народов кандидату медицинских наук А.Л.Владимирцевой.

182. Главному врачу Госпиталя ветеранов войн № 2, Заслуженному врачу Российской Федерации, кандидату медицинских наук Г.М.Местергази.

183. Главному врачу Московского областного онкологического диспансера г.Балашиха Р.Ф.Савковой.

184. Ведущему научному сотруднику Научно-исследовательского института общей и клинической патологии при Российском университете дружбы народов старшему научному сотруднику, кандидату биологических наук1. H. Н. Шелястиной

185. Врачам патологоанатомического отделения Госпиталя для ветеранов войн № 2: В.Н.Кукушкину и заведующей отделением кандидату медицинских наук Л.В.Гундоровой.

186. Врачам гинекологического отделения Госпиталя для ветеранов войн № 2, заведующей отделением C.B. Горюн.а/