Радиочастотная гипертермия в паллиативном лечении больных с метастазами колоректального рака в печень тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Флоровская, Наталья Юрьевна

• Флоровская, Наталья Юрьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Флоровская, Наталья Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

(обзор литературы)

1.1. Хирургические методы лечения

1.2. Нехирургические методы лечения

1.3. Возможности гипертермии при лечении метастазов колоректального

рака в печень

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Методы обследования

2.3. Методы лечения

2.4. Методика оценки и статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ ПОСЛЕ СИМПТОМАТИЧЕСКОГО

ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ НЕПОЛНЫХ КУРСОВ ХИМИОТЕРАПИИ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ РАДИОЧАСТОТНОЙ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕРМИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ

КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

4.1. Результаты применения локальной гипертермии в монорежиме

4.2. Результаты сочетания ЛГТ с лучевой терапии

4.3. Результаты сочетания ЛГТ с химиотерапией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радиочастотная гипертермия в паллиативном лечении больных с метастазами колоректального рака в печень»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Колоректальный рак (КРР) остается одним из распространенных видов злокачественных новообразований в мире. В России заболеваемость раком ободочной кишки на 100 тыс. населения в 2015 г., по сравнению с 2005 г., повысилась с 85 до 133 больных, раком прямой кишки - с 70 до 101, то есть на 56,7% и 44,4% соответственно. При этом 27,4% больных раком ободочной кишки и 23,8% больных раком прямой кишки умерли на первом году наблюдения [51]. В большинстве случаев высокая ранняя смертность связана с поздней диагностикой заболевания. В момент постановки на учет в 2015 г. удельный вес больных с IV стадиями рака ободочной кишки составил 27,7%, прямой кишки -22,6%, с III стадиями, где высока вероятность развития отдаленных метастазов, - 25,1 и 24,2%, соответственно [51]. Для вторичного опухолевого поражения печени характерным является множественность метастатических узлов, внепеченочное распространение, вовлечение магистральных сосудов и печеночных протоков, а также наличие сопутствующей патологии у больных. Поэтому, после установления диагноза, выполнение хирургической операции возможно только в 10-20% случаях [94]. Дополнительные методы лечения: химиотерапия, эмболизация ветвей воротной вены, локальная деструкция опухоли, позволяют перевести часть нерезектабельных метастазов в категорию условно резектабельных. Тем не менее, в течение 3 лет после хирургического лечения, рецидивы и/или прогрессирование метастатического поражения наблюдаются у 20 - 79% пациентов, причем только у трети из них возможно выполнение повторной операции [20, 37, 39, 64, 66, 72, 98, 128, 176, 217, 225]. Таким образом, в момент установления диагноза или в ближайшие сроки после операции большинству больных требуется паллиативное лечение, которое в основном проводится с использованием фторпиримидиновых соединений, иринотекана в монорежимах или в различных комбинациях с оксалиплатиной [1, 30, 62, 145]. Однако, несмотря на разнообразие схем химиотерапии и широкий выбор лекарственных препаратов, результаты лечения остаются неутешительными. Непосредственная эффективность ХТ при использовании 5-фторурацила (5-ФУ) колеблется от 20% до 42%, медиана выживаемости больных - от 6 до 12 мес. [10, 27, 41, 80, 91]. Применение химиопрепаратов нового поколения (иринотекан, элоксатин, томудекс, капицетабин) в качестве монотерапии или в составе лекарственных комбинаций (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FUFOX, CAPOX и др.) расширило возможности лечения метастазов КРР в печень. Использование этих схем лечения в первой линии увеличило медиану выживаемости больных до 20-23 мес., однако, во второй линии этот показатель не превысил 12 мес. [73, 152, 188]. Применение высокодозной или многокомпонентой химиотерапии (более 3-х препаратов) в лечении больных с солидными опухолями не увенчалось значительным успехом [31].

Активно изучается эффективность таргетных препаратов, таких как авастин, цетуксимаб, панитумумаб и др. в монорежиме или в комбинации с другими химиопрепаратами [27, 41, 62, 109, 110, 145]. Однако они пока не нашли широкого применения из-за несоответствия критерию «цена-качество». В этой связи Британский регулятор (NICE) в 2011 г. отозвал лицензии на авастин и эрбитукс во второй линии лечения метастатического колоректального рака. NICE рекомендовал проводить за счет бюджета лечение только цетуксимабом, у пациентов с диким типом K-RAS, и при условии, что метастатическое поражение ограничено только печенью, а целью лечения является перевод метастазов в резектабельное состояние [15].

Проявление феномена множественной лекарственной устойчивости в опухолевых клетках является другим фактором, снижающим эффективность ХТ злокачественных опухолей [22, 47].

Другим методом паллиативной терапии больных с метастазами КРР в печени является дистанционная лучевая терапия. Но в практическом здравоохранении этот метод не нашел широкого применения в связи с его низкой эффективностью и высокой вероятностью развития лучевых гепатитов [55, 111, 161].

Таким образом, приведенные данные свидетельствует о необходимости поиска новых путей, позволяющих повысить результаты традиционных методов паллиативного лечения больных с метастазами КРР в печень. Одним из таких подходов является применение локальной гипертермии (ЛГТ) с использованием электромагнитного излучения радиочастотного диапазона. Результаты экспериментальных и клинических исследований на опухолях различных гистоструктур и локализаций показали, что ЛГТ обладает мощным радио- и химиосенсибилизирующим действием, а также нивелирует резистентность опухолевых клеток [21, 197, 208, 223].

Первые работы по ЛГТ опухолей печени были проведены в Японии [63, 201, 173]. В последующем такие исследования осуществлены в различных клиниках Италии и Германии [101, 112, 142, 162, 185]. В этих работах было показано, что ЛГТ повышает эффективность ХТ опухолей печени. Однако такие исследования из-за сложности методики ограничивались небольшим объемом выборки и, соответственно, недостаточностью информации о переносимости метода. Кроме того, полностью отсутствовали систематизированные данные о результатах применения ЛГТ при лечении метастазов КРР в печень в монорежиме и в комбинации с 5-ФУ или ЛТ.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является повышение эффективности паллиативного лечения больных с метастазами КРР в печень с использованием радиочастотной ЛГТ в монорежиме и в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией.

Для решения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить основные прогностические факторы, влияющие на продолжительность жизни больных с метастазами КРР в печень, находящихся на симптоматической терапии.

2. Разработать методику радиочастотной ЛГТ на установке Thermotron RF-8 (8 МГц) у больных с метастазами КРР в печень.

3. Оценить клинический эффект радиочастотной ЛГТ в монорежиме при воздействии на метастазы КРР в печень.

4. Изучить местные и общие токсические эффекты комбинированного воздействия радиочастотной ЛГТ с ЛТ и ХТ на метастазы КРР в печень.

5. Оценить влияние радиочастотной ЛГТ в комбинации с ЛТ и ХТ на непосредственные реакции метастазов в зависимости от их размера и объема поражения печени и изучить продолжительность жизни больных.

Научная новизна

Впервые в России разработана методика лечения неоперабельных больных с метастазами КРР в печень с использованием радиочастотной ЛГТ в монорежиме или в комбинации с ЛТ и ХТ. Продемонстрирована эффективность и безопасность комбинированного лечения метастазов КРР в печень с включением в схему лечения радиочастотной ЛГТ. Показано, что при комбинированном лечении ЛГТ усиливает лечебный эффект ЛТ и ХТ при воздействии на метастазы КРР в печень и, тем самым, улучшает непосредственные результаты лечения и увеличивает продолжительность жизни пациентов. Доказано, что наилучшие результаты лечения достигаются при комбинации ЛГТ с химиотерапией. Показано, что непосредственные результаты ТЛТ и ТХТ, по сравнению с ЛТ и ХТ, меньше зависят от объема метастазов и степени поражения печени. Продемонстрировано, что радиочастотная ЛГТ в монорежиме оказывает симптоматический эффект и не влияет на продолжительность жизни больных. На основании полученных данных сформулированы показания к применению радиочастотной ЛГТ в монорежиме, а также в сочетании с лучевой и химиотерапией.

Практическая значимость

Разработана и внедрена в практику методика комбинированного лечения больных с неоперабельными метастазами колоректального рака в печень, сочетающая традиционные

методы лечения и локальную гипертермию области печени. В работе показано, что радиочастотная ЛГТ значительно повышает эффективность ЛТ и ХТ, не ухудшая их переносимости. Обоснована целесообразность применения ЛГТ в паллиативном и симптоматическом лечении данной категории больных. В исследовании разработаны показания и противопоказания к использованию радиочастотной ЛГТ в монорежиме и комбинации с ЛТ и ХТ у больных с метастазами КРР в печень. Комплексный подход к лечению метастазов колоректального рака в печень позволил улучшить непосредственные и отдаленные результаты, что дает возможность рекомендовать его для широкого применения в практическом здравоохранении. Разработанная методика воспроизводима и при наличии соответствующей аппаратуры позволяет применять ее в работе различных онкологических учреждений для паллиативного и симптоматического лечения больных с метастазами КРР в печень.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Радиочастотная ЛГТ улучшает непосредственные результаты ЛТ и ХТ и увеличивает продолжительность жизни больных.

2. Сочетание радиочастотной ЛГТ с ЛТ и ХТ не приводит к развитию выраженных местных или общих токсических реакций и осложнений.

3. Непосредственные результаты ТЛТ и ТХТ менее зависимы от объема метастазов и степени поражения печени по сравнению с ЛТ и ХТ.

4. Радиочастотная ЛГТ в монорежиме оказывает симптоматический эффект у больных с метастазами КРР в печень.

5. Продолжительность жизни больных с метастазами КРР в печень, находившихся на симптоматическом лечении, не зависит от сроков развития метастазов (синхронные и метахронные), пола, возраста и определяется только объемом поражения органа.

Доклады и публикации по теме диссертации

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на:

1. III Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2009». М., 2009.

2. VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ, Душанбе, 2010.

3. XIV Российском онкологическом конгрессе. М., 2010.

4. VIII Всероссийском съезде онкологов «Онкология XXI века: от научных исследований — в клиническую практику», Санкт-Петербург, 2013.

5. Конгрессе Российской ассоциации радиологов, М., 2014.

6. Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Первичные и вторичные опухолевые поражения печени". 16-17 октября 2014 г., г. Санкт-Петербург.

7. Научно- практической конференции "Радиация и организм". Обнинск, 2015.

8. 26th Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology. May 20-22, 2010. Rotterdam, Netherlands.

9. International Conference "Tumor and Host: novel aspects of old problem". September 21-24, 2010. Kyiv, Ukraine.

10. 27th Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology. May 26-28, 2011. Aarhus, Denmark.

Материалы исследования опубликованы в 19 печатных работах, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена 02 декабря 2015 года на расширенной научной конференции клинического сектора МРНЦ им. А.Ф.Цыба - Филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

Связь темы исследования с плановой тематикой

научно-исследовательских работ МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИРЦ»

Минздрава России

Диссертационная работа выполнена в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф.Цыба - филиале федерального бюджетного государственного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Работа выполнялась в рамках заданий НИР:

1. «Изучение механизмов физической, химической и биологической модификации радиационных эффектов» в рамках государственного задания для МРНЦ им. А.Ф. Цыба -филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России на 2012-2014 гг. Госрегистрация № 01201262734.

2. «Создание и совершенствование методов лучевой терапии злокачественных новообразований путем оптимизации факторов времени, объема облучения и использования радиомодификаторов» в рамках государственного задания для МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России на 2011-2015гг. Госрегистрация № 01201154444.

3. Предклиническое и клиническое изучение возможностей избирательного управления радиочувствительностью опухолей и защитой от повреждения нормальных тканей» в рамках государственного задания для МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России на 2012-2014гг. Госрегистрация №115050610009.

Внедрение в практику

Разработанные методы лечения внедрены и успешно применяются в практике Мурманского областного онкологического диспансера.

Материалы диссертационной работы Флоровской Н.Ю. используются при обучении студентов и врачей на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии ФГБОУ ВО Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск) и на кафедре клинической радиологии ФБГУ Северо-Западного государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова (г. Санкт-Петербург).

Личный вклад автора

Автором диссертационной работы Флоровской Н.Ю. выполнена разработка плана исследования, осуществления ее организации, анализ литературных данных, сбор, обработка, статистический анализ материала, подготовка результатов работы к публикации в научных изданиях и написание диссертации. Автор принимала участие во всех этапах подготовки и лечения больных.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и метода исследования и 2 глав результатов собственных исследований, заключения и выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстрированный материал включает 21 таблицу и 40 рисунков. Список использованной литературы включает 240 источников, из них 62 отечественных, 178 зарубежных.

Благодарности

Завершая вводную часть диссертации, хочу принести искреннюю благодарность научному руководителю, д.м.н. Курпешеву Оразахмету Керимбаевичу за всестороннюю помощь, замечания и советы при написании диссертационной работы. Автор искренне признателен научному консультанту д.м.н., профессору Борису Александровичу Бердову, без неоценимой поддержки которого она вряд ли была бы реализована. Отдельную благодарность автор приносит администрации, врачам, медсестрам, лаборантам-исследователям, инженерно-техническому и младшему медицинскому персоналу всех подразделений ФГБУ Мурманского областного онкологического диспансера, которые обеспечили выполнение исследований в запланированном объеме. Без их ежедневной многолетней плановой работы это диссертационное исследование было бы невозможно. И, наконец, всех без исключения сотрудников отдела локальной и общей гипертермии автор диссертационной работы искренне благодарит за прекрасное отношение, дружественную поддержку и понимание.

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

(обзор литературы)

Колоректальный рак (КРР) остается одним из распространенных видов злокачественных новообразований в России и в мире. В мире ежегодно регистрируется около 1,2 млн. больных злокачественными опухолями толстой кишки, составляя около 10% от всех случаев рака [100, 167]. В России распространенность рака ободочной кишки на 100 тыс. населения в 2015 г., по сравнению с 2005 г., повысилась от 85 до 133,2 больных, раком прямой кишки - от 70,5 до 101,8, т.е. за 10 лет этот показатель вырос на 56,7 % и 44,4% соответственно. При этом 27,4% больных раком ободочной кишки и 23,8% больных раком прямой кишки умерли на первом году наблюдения [51]. В большинстве случаев высокая ранняя смертность связана с поздней диагностикой заболевания. Как правило, при установлении диагноза у 20-28 % пациентов уже имеются метастазы в печени и еще у 25-55% они появляются в процессе динамического наблюдения, в основном в течение первых 2 лет [18, 36, 193, 206]. В момент постановки на учет в 2015 г. удельный вес больных с IV стадиями рака ободочной кишки составил 27,7 %, прямой кишки - 22,6 %, с III стадиями, где высока вероятность развития отдаленных метастазов, - 25,1 и 24,2%, соответственно [51]. Характерным для вторичного опухолевого поражения печени является распространенность метастатического процесса с вовлечением большого объема печеночной паренхимы. Солитарные метастазы диагностируются у 9 % больных, единичные - у 16 %, множественные - у 75 % [99].

Для лечения больных с метастазами КРР в печень используются хирургические и нехирургические методы [5, 8, 33]. К радикальным методам лечения относятся различные виды хирургического вмешательства. Однако из-за распространенности заболевания и тяжелого общего состояния больных такому лечению подвергаются не более 10-20% пациентов, остальные получают паллиативную ХТ в различном объеме или находятся лишь на симптоматическом лечении [12, 51, 72, 217].

1. Хирургические методы лечения 1.1. Резекция печени является ведущим методом радикального лечения больных с метастазами КРР в печень. Современный уровень хирургии позволяет выполнять обширные комбинированные вмешательства с резекцией желудка, диафрагмы, поджелудочной железы и других анатомических структур, а также резекцию и протезирование нижней полой и воротной вен [16, 33, 38, 61, 168]. К моменту диагностики резекция печени возможна лишь у немногих пациентов, так как у большинства больных уже имеются печеночные и внепеченочные

метастазы, не подлежащие резекции [222]. Между необходимостью резекции печени и ее онкологической обоснованностью лежит тонкая грань, и поэтому решение этого вопроса является основной проблемой онкогепатологии [204]. В исследованиях Jarnagin W. R., Fong Y., KyA., Schwartz L. H., (1999) из 415 больных, подготовленных к операции по поводу метастазов КРР, резекцию печени в силу разных обстоятельств удалось выполнить 79% пациентам, а в группе с множественным билобарным поражением резектабельность составила не более 60% [127]. Более того, резекция печени не решает окончательно проблему лечения больных, так как у 3380% пациентов, перенесших ее, в ближайшие 2-3 года наблюдается рецидив или прогрессирование заболевания [79, 138, 230, 225]. По обобщенным данным Вашакмадзе Л.А. и Хомякова В.М. (2004) 5-летняя выживаемость больных колеблется от 20 до 58% [5]. При наличии опухоли по краю резекции и внепеченочных очагов (метастазы в лимфатические узлы ворот печени) больные не доживают до 5 лет [35, 39, 129, 114].

Несмотря на совершенствование хирургического метода и тщательный отбор больных, даже в специализированных клиниках послеоперационная летальность колеблется от 2 до 8%, осложнения - от 7 % до 38% [32, 65, 202]. Из этого можно заключить, что резекция печени пока остается прерогативой крупных специализированных онкологических центров, и ее результаты не всегда совпадают с ожидаемыми.

Другим немаловажным обстоятельством при проведении резекции печени является выброс опухолевых клеток в кровяное русло. По некоторым данным, после такого вмешательства частота присутствия опухолевых клеток в крови, определенная с помощью моноклональных антител K.L-1 и САМ 5.2, повышается от 32% до 54,5%, то есть увеличивается на 22,5% [40]. Этот факт требует дополнительного изучения частоты развития метастазов в самой печени или в других органах после оперативных вмешательств на органе.

1.2. Локальная деструкция (алкогольная абляция, криодеструкция, термальная абляция, абляция с помощью высокоинтенсивного фокусированного ультразвука High Intensive Focused Ultrasound (HIFU). На ранних этапах развития методики локальной деструкции использовались лишь как компонент паллиативного лечения больных, которым нельзя было выполнить резекцию печени. С развитием техники этот метод в ряде случаев стал альтернативой резекции печени [97].

Тем не менее, по мнению ряда авторов, в настоящее время не существует малоинвазивного метода аблации, вызывающего 100% некроз злокачественной опухоли [66]. После применения различных деструктивных методов отмечается раннее (6-8 месяцев) прогрессирование [7]. Частота осложнений колеблется от 10 % до 19,2 %, из них тяжелые до 4,3 % [6]. Кроме того, метод абляции эффективен при лечении солитарных или единичных метастазов размерами не более 4-5 см [97].

1.3. Трансплантация печени.

Сообщения о трансплантации печени по поводу метастазов КРР носят единичный характер, а ее результаты, как правило, неудовлетворительны в связи с функциональной недостаточностью трансплантата, прогрессированием портальной гипертензии, а также с быстрой генерализацией процесса на фоне иммуносупрессивной терапии и развития других осложнений [11, 44]. В этой связи многие считают, что она является методом выбора и может использоваться в единичных случаях [70, 219]. По мнению Вашакмадзе Л.А., Хомякова В.М. (2004), роль трансплантации в лечении метастатических опухолей печени на сегодняшний день невелика [5], хотя в мире уже насчитывается сотни таких операций, в основном у больных с метастазами нейроэндокринных опухолей.

2. Нехирургические методы лечения

2.1. Химиотерапия. В структуре больных с метастазами КРР в печень преобладают пациенты с распространенным опухолевым поражением, не позволяющим выполнить адекватное по объему хирургическое лечение, или с рецидивами (прогрессированием) после таких вмешательств. По этой причине ХТ продолжает занимать важное место в лечении данной категории больных. Она используется самостоятельно для паллиативной, а также в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии. Помимо традиционной системной ХТ все шире используется методы интервенционной радиологии и онкологии: регионарное введение лекарственных препаратов в печеночные сосуды, сочетание цитостатической терапии с редукцией печеночного кровотока, т.е. хемоэмболизацией, интратуморальным введением препаратов или изолированной перфузией печени.

Таким образом, основной целью ХТ является повышение резектабельности метастазов, при невозможности выполнения резекции - стабилизация опухолевого процесса на максимально возможный период времени при сохранении удовлетворительного качества жизни.

2.1.1. Системная химиотерапия. На сегодняшний день системная ХТ остается наиболее распространенным методом лечения неоперабельных больных с метастазами злокачественных опухолей в печень, в том числе и КРР [27, 41, 145]. Этот метод широко применяется в адъювантном режиме, что связано с ранним появлением клеток опухоли в крови и образованием микрометастазов, при которых хирургические методы лечения не применимы. По данным Vogel I., Soeth E., Ruder C. et al., (2000) у 40% больных с I-II стадиями рака ободочной кишки в крови обнаруживаются циркулирующие опухолевые клетки, а у 39% в костном мозге уже имеются микрометастазы [226].

Паллиативная ХТ в основном проводится с использованием фторпиримидиновых соединений, иринотекана в монорежимах или в различных комбинациях с оксалиплатиной [30]. Однако,

несмотря на широкий выбор лекарственных препаратов и разнообразие схем их применения, результаты лечения остаются малоутешительными. Непосредственная эффективность ХТ с использованием 5-фторурацила (5-ФУ) колеблется от 20% до 42%, медиана выживаемости больных - от 6 до 12 мес. [10, 27]. Объективный ответ при использовании 5-ФУ повышается при биохимической модуляции его действия с помощью фолината кальция (лейковорин - ЛВ). Исследования, проведенные еще в 1990-е годы, показали его высокую модулирующую эффективность по отношению к 5-ФУ [93, 169]. Однако, по мнению некоторых авторов, такая схема лечения (5ФУ/ЛВ), повышая непосредственные результаты лечения, не оказывала значимого влияния на общую выживаемость [10, 27]. Также считается, что на эффективность лечения влияет способ введения препарата. Непосредственный положительный эффект при болюсном введении 5-ФУ наблюдается в 14% случаях, инфузионном - в 22%, медианы выживаемости достигают 11,3 мес. и 12,1 мес. соответственно [80, 91]. В последние годы широко применяются ингибитор топоизомеразы-I, иринотекан (Кампто), производное платины третьего поколения оксалиплатин (Элоксатин), прямой ингибитор тимидилат-синтетазы ралтитрексед (Томудекс), новые пероральные фторпиримидины - УФТ (смесь тегафура и урацила) и капицитабин (Кселода). Использование этих препаратов в качестве монотерапии или в составе лекарственных комбинаций (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FUFOX, CAPOX и др.) расширило возможности лечения больных с метастазами КРР в печень. Использование этих схем лечения в первой линии увеличило медиану выживаемости больных до 20-23 мес. Однако во второй линии она не превысила 12 мес. [73, 152].

Применение базовых препаратов нередко сопровождается осложнениями. Дозолимитирующими факторами токсичности фторпиримидиновых препаратов и иринотекана являются диарея, стоматит, у оксалиплатина - невралгия [42, 95,170, 92, 84]. При ХТ в разной степени выраженности наиболее часто имеет место гастроинтенстинальная (до 90%), гематологическая (85-90%), гепатонефротропная (40-50%) и кардиоваскулярная токсичность. Поражение нервно-мышечной систем и легких встречается у 20-25% пациентов [42]. По данным Culy C. R., Clemett D., Wiseman L.R., (2000) ХТ оксалиплатином у 25% больных сопровождается тяжелой нейротоксичностью [84]. В исследованиях Патютко Ю.И., Сагайдака И.В., Полякова А.Н. (2009) частота побочных эффектов при адъювантной химиотерапии по схеме 5-ФУ/ЛВ составила 12,5%, в том числе токсичность 3-4-й степени - у 4,4% больных [38]. Однако при адъювантной ХТ по схеме FOLFOX частота побочных эффектов в целом достигала 57,7%, в том числе с 3-4-й степенью - 8,7%. При этом авторы отмечают наиболее частое развитие периферической нейропатии. По данным Kim S.Y., Hong S.Y, Shim K.E. (2013), при сочетанном использовании иринотекана и оксалоплатина токсичность 3-4 ст. в виде нейтропении развилась у 45,2 % больных, фебрильная нейтропения - у 9,5%, диарея - у 7,1%, тошнота - у 9,5 %

[137]. По некоторым сведениям, использование одного иринотекана у 80-90% больных приводит к серьезными побочными эффектам, в частности, тяжелой нейтропении и диареи [143].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Флоровская, Наталья Юрьевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Артамонова, Е. В. Поддерживающая терапия при метастатическом колоректальном раке: один из вариантов выбора или новый стандарт лечения? / E.B. Артамонова // Журнал современная онкология. - 2012. - Т14, № 3. - С. 20 -24.

2. Балахнин, П. В. Результаты химиоэмболизации метастазов колоректального рака в печени лекарственно-насыщаемыми эмбосферами в сочетании с системной химиотерапией / П.В. Балахнин, Е.Ю. Зорина, М.С. Диникин и др. // Росс Онкол Журнал. - 2014.-Т.19.- № 4. - С. 17 - 18.

3. Барсуков, Ю. А. Создание новой формы метронидазола и ее клиническое применение в схемах комплексного лечения больных раком прямой кишки / Ю.А. Барсуков, С.И. Ткачев, Н.Д. Олтаржевская и др. // Онкологическая колопроктология. - 2012. - № 3. - С. 11-18.

4. Борисов, А. Е. Использование диоксадэта для химиоэмболизации печеночной артерии при первичном и метастатическом раке печени / А.Е. Борисов, М.Л. Гершанович, В.П. Земляной и др. // Вопр. онкол. -1998. -Т. 44. - С. 714 -717.

5. Вашакмадзе, Л. А. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени / Л.А. Вашакмадзе, В.М. Хомяков. // Росс Онкол Журнал. - 2004. - № 5. - С. 42 - 50.

6. Ветшева, Н. Н. Особенности ультразвукового мониторинга криодеструкции злокачественных новообразований печени на различных этапах лечения / Н.Н. Ветшева, О.И. Жаворонкова, Ю.А. Степанова и др. // Росс Онкол Журнал. -2014. - Т. 19, № 4.- С. 20.

7. Вишневский, В. А. Метастазы колоректального рака в печени. Анализ отдаленных результатов применения радиочастотной термоабляции / В.А. Вишневский, Д.А. Ионкин, О.И. Жаворонкова и др. // Росс Онкол Журнал. -2014. - Т. 19, № 4.- С. 21 - 22.

8. Воздвиженский, М. О. Мультимодальное лечение первично нерезектабельных метастазов колоректального рака в печени: 5 лет наблюдений / М.О. Воздвиженский, В.Г. Савенков, С.А. Фролов // Росс Онкол Журнал. -2014. - Т. 19, № 4. - С. 22.

9. Воробьев, Н. А. Ранние результаты применения стереотаксической лучевой терапии у пациентов с метастатическим поражением печени / Н.А. Воробьев, Г.И. Андреев, А.М. Калесник и др. // Росс Онкол Журнал. - 2014. - Т. 19, № 4. -С. 22 - 23.

10. Гарин, А. М. Химиотерапия диссеминированного рака ободочной кишки, очередность назначения цитостатиков / А.М. Гарин // Практическая онкология. -2000. - № 1. - C. 27 - 30.

11. Гранов, Д. А. Трансплантация при новообразованиях печени / Д.А. Гранов, В.В. Боровик, Ф.К. Жеребцов и др. // Росс Онкол Журнал. - 2014. - Т.19. - № 4. - С. 23.

12. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Блохина РАМН. 2010.-Т. 21.- № 2 (80), прил. 1. - С. 12 (табл. 1.1).

13. Думанский, Ю. В. Комбинированное паллиативное лечение метастазов в печень / Ю. В. Думанский, Н. Г. Семикоз, М. Л. Тараненко, Н.А. Личман // Новоутворення. - 2010. - № 5. - С. 104 -106.

14. Жаврид, Э. А. Гипертермия и гипергликемия в онкологии / Э.А. Жаврид, С.П. Осинский, С.З. Фрадкин // Киев: Наукова думка. - 1987. - 256 с.

15. Жуков, Н. В. Колоректальный рак. Каково место моноклональных антител в его лечении? [электронный ресурс] / Конференция: Стратегия развития онкологической службы в РФ. Достижения и проблемы»". - Режим доступа: http://www.rosoncoweb.ru/news/oncology. (Дата обращения: 14. 09. 2011 г.)

16. Земляной, В. П. Хирургическое лечение вторичных опухолей печени / В.П. Земляной, Б.П. Филенко, Б.В. Сигуа, А.С. Першина // Росс Онкол Журнал. -2014. - Т.19. - №4. - С.24 - 25.

17. Иванов, С. М. Терморадиохимиотерапия неоперабельных сарком мягких тканей. / С.М. Иванов, С.И. Ткачев, Б.Ю. Бохян // Вопросы онкологии. - 2005. - Т. 51. № 3. - С. 350 -354.

18. Имянитов, Е.Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология - 2005. - Том 6, № 2. - С. 65-70.

19. Кас'яненко, I. В. Термох1мютератя хворих на рак молочно! залози, шлунка та кишечнику з метастазами в печенщ / ГВ. Кас'яненко, С.П. Осинский, В.М. Швнюк, О К. и др. // Онкология. - 2000. - № 2 (1-2). - С. 34-36.

20. Котив, Б. Н. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень с применением регионарной химиотерапии / Б.Н. Котив, С.А. Алентьев, И.И. Дзидзава // Современная онкология. - 2009. - Том 11. - №2. - С 40 - 49.

21. Курпешев, О. К. Локальная гипертермия в лучевой терапии злокачественных опухолей (экспериментально-клиническое исследование) О.К. Курпешев, Б.А. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов, А.К. Курпешева // Обнинск. - 2007. - 219 с.

22. Курпешев, О. К. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухоли. Часть 1. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток / О.К. Курпешев, Б.А. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Росс Онкол Журнал. - 2002. - № 4. - С. 48-51.

23. Курпешев, О.К. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухоли. Часть 2. Роль взаимоотношений стромы и паренхимы опухоли в эффективности химиотерапии / О.К. Курпешев, Б.А. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Росс Онкол Журнал. -2003 (а). - №1. - С. 50-52.

24. Курпешев, О.К. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухоли. Часть 3. Возможные пути преодоления химиорезистентности опухолей / О.К. Курпешев, Б.А. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Росс Онкол Журнал. - 2003(б). - № 2. - С. 50-53.

25. Курпешев, О. К. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухоли. Часть 4. Экспериментальные основы и практические результаты применения общей гипертермии в лечении химиорезистентных опухолей / О.К. Курпешев, Б.А. Цыб, Ю.С. Мардынский, Б.А. Бердов // Росс Онкол Журнал. -2003(в). - № 3. - С. 50 - 53.

26. Курпешев, О. К. // Экспериментальные основы применения гипертермии в онкологии / О.К. Курпешев, Т.В. Лебедева, П.В. Светицкий и др. // Ростов-на-Дону: Изд-во "НОК". - 2005. - 163 с.

27. Манзюк, Л. В. Рак толстой кишки / Л.В. Манзюк, Е.В. Артамонова // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний (под ред. Н.И. Переводчиковой). Практическая медицина. М. - 2011. - С.161 - 169.

28. Муравская, Г. В. Сравнение эффективности предоперационной лучевой и терморадиотерапии при лечении рака молочной железы / Г.В. Муравская, Т.А. Пантюшенко, С.З. Фрадкин и др. // Мед.радиология. - 1984. - № 4. - С. 50-55.

29. Мурзалиев, Э. М. Хирургическое лечение метастазов колоректального рака в печень / Э.М. Мурзалиев, Н.Дж. Мамашев, Б.Х. Бебезов // Вестник КРСУ. -2015. - Т. 15, № 4. - С. 97 - 101.

30. Насыров, А. Р. Химиотерапия пациентов с нерезектабельными колоректабельными метастазами в печень: системная или регионарная? / А.Р. Насыров, Т.Л. Пирцхалава, Я.В. Коровина // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57, № 2. - С. 192 - 198.

31. Орлова Р. В. Химиотерапия злокачественных опухолей: проблемы и перспективы / Р.В. Орлова, Р.И. Вайзьян А.К. Иванова и др. // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61, № 2. - С. 244 - 251.

32. Патютко Ю.И. Десятилетняя выживаемость больных злокачественными опухолями печени после хирургического лечения. / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - Т. 15, № 3. - С. 39 - 47.

33. Патютко, Ю. И. Диагностика и лечение метастазов колоректального рака в печени / Ю.И. Патютко, А.Л. Пылёв // Русский медицинский журнал. - 2009. -№ 22. - С.1505-1511.

34. Патютко, Ю. И. Комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков // Русский медицинский журнал. - 2009. - № 13. - С. 853 - 861.

35. Патютко, Ю. И. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения метастазов колоректального рака в печень/ Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Г. Котельников // Анналы хир. гепатол. -1999. - Т. 4, № 2. - С. 7 - 9.

36. Патютко, Ю. И. Профилактика выброса опухолевых клеток в кровяное русло при резекциях печени / Ю.И. Патютко, Н.Н. Тупицын, Х.В. Бадалян, Ю.И. Вульфова // Анналы хир. гепатол. - 2006. - Т. 11, № 2. -С. 7 - 11.

37. Патютко, Ю. И. Резекции печени с предоперационной химио- и биотерапией по поводу метастазов колоректального рака в печени / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, А.Ф. Лазарев // Анналы хир. гепатол. - 2008. - Т. 13, № 3. - С. 6768.

38. Патютко, Ю. И. Резекция печени: современные технологии при опухолевом поражении / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, А.Н. Поляков и др. // Анналы хирг. гепатол. - 2010. - Т. 15, № 2. - С. 9 - 17.

39. Патютко, Ю. И. Современные подходы к лечению метастазов колоректального рака в печени / Ю.И. Патютко, А.Л. Пылев, И.В. Сагайдак // Вестн. хирург. гастроэнтерол. - 2008. - № 4. - С. 14 - 28.

40. Патютко, Ю. И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени / Ю.И. Патютко, И.В. Сагайдак, Д.В. Подлужный // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - Т.11., № 1. прил. № 12. - C. 47.

41. Переводчикова, Н. И. Химиотерапия колоректального рака / Н.И. Переводчикова, Е В. Реутова // Рус. Мед. ж. - 2001. - Т. 9, № 22. - С. 968 - 973.

42. Поддубная, И. В. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии / И.В. Поддубная, Н.Ф. Орел // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний (под ред. Н.И. Переводчиковой). Практическая медицина, М. - 2011. - С.425 - 446.

43. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И.Переводчиковой, В.А. Горбуновой. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2011. - 516 с.

44. Руткин, И. О. Возможности эмболизации селезеночной артерии в лечении "синдрома обкрадывания" после ортотопической трансплантации печени" / И.О. Руткин, П.Г. Таразов, Д.А. Гранов и др. // Трансплантология. - 2010. - №1. - С. 26

- 29.

45. Савченко, Н. Е. Итоги и перспективы клинического применения гипертермии в онкологии / Н.Е. Савченко, И.Г. Жаков, С.З. Фрадкин, Э.А. Жаврид // Медицинская радиология. - 1987. -№ 1. - С.19-25.

46. Светицкий, П. В. Использование тепла в лечении злокачественных опухолей. -Ростов-на-Дону. - 2001. -160 с.

47. Свирновский, А. И. Молекулярные основы феномена химио- и радиорезистентности при опухолевых процессах / А.И. Свирновский, В.В. Пасюков // Журнал «Медицинские новости». - 2007. - №11. - С. 7-19.

48. Сергеева, Н. С. Множественная лекарственная устойчивость как один из возможных механизмов клинической химиорезистентности опухолей человека / Н.С. Сергеева, И.В. Стороженко, Н.В. Маршутина // Росс Онкол Журнал. -1996.

- № 3. - С. 51 - 55.

49. Симоненко, В. Б. Эффективность эхографической и компьютерно-томографической морфометрии печени / В.Б. Симоненко, А.И. Громов, С.С. Рыбчинский // Медицинская визуализация.-2009. - №1. - С. 11-20.

50. Скупченко, А. В. Радиочастотная абляция в комбинации с химиэмболизацией печеночной артерии в лечении злокачественных новообразований печени / А.В. Скупченко, А.В. Лысенко, Д.Г. Королев и др. // Росс Онкол Журнал. -2014.-Т.19.- №4. - С.44-45

51. Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году / под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2016. - 236 с.

52. Таразов, П. Г. Артериальная химиоинфузия в лечении нерезектабельных злокачественных опухолей печени / П.Г. Таразов // Вопр. онкол. -2000. -Т. 46, № 5. -С. 561—566.

53. Таразов, П. Г. Лучевая терапия в комбинированном лечении метастазов колоректального рака в печень/ П.Г. Таразов, А.А. Поликарпов, Л.И. Корытова, Е.В. Гопта // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2009. -N 3. - С. 27 - 30.

54. Таразов, П. Г. Методы регионарной терапии опухолей различных локализаций / П.Г. Таразов // Практическая онкология. - 2015. - Т. 16, № 4. - С. 131 - 139.

55. Тараненко, М. Л. Лучевая терапия метастазов в печень / М.Л. Тараненко // Международный медицинский журнал (Украина). - 2006. - № 2. - С. 111-114.

56. Ткачев, С. И. Локальная гипертермия как сенсибилизатор лучевой и химиотерапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы / С.И. Ткачев, О.П. Трофимова, В.М. Иванов // Маммология. - 2006. - №3. - С. 44 - 46.

57. Ткачев, С. И. Сочетанное применение лучевой терапии и локальной гипертермии в лечении местнораспространенных новообразований: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14. 00.19 / Ткачев Сергей Иванович. - М.,1994. - 32 с.

58. Трофимова, О. П. Терморадиотерапия в комплексном лечении больных местнораспространенным раком молочной железы. Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.19 / Трофимова Оксана Петровна. - М., 2002. - 30 с.

59. Фисталь, Э. Я. Комбустиология. / Э.Я.Фисталь, Г.П. Козинец, Г.Е. Самойленко и др. // Донецк.: ДонНМУ им. Горького. - 2005. - 271с.

60. Ханевич, М. Д. Химиоэмболизация печеночной артерии лекарственнонасыщаемыми эмбосферами при лечении больных с первичными и метастатическими опухолями печени / М.Д. Ханевич, М.А. Куканов, А.Г. Чалаев и др. // Российский онкологический журнал. - 2014. - Т.19. - № 4. - С.49-50.

61. Чиссов, В. И. Хирургическое лечение первичного и метастатического рака печени / В.И. Чиссов, А.В. Бутенко, Л.А. Вашакмадзе и др. // Российский онкологический журнал. - 2010. - № 5. - С. 8 - 12.

62. Щепотин, И. Б. Современные подходы к химиотерапии больных колоректальным раком с метастазами в печень / И.Б. Щепотин, Е.А. Колесник, О.В. Васильев и др. // Украинский журнал хирургии. - 2012. - Т. 2. - № 17. - С. 96 -108.

63. Abe, M. Multi-instutional studies on hyperthermia using an 8-MHz radiofrequency capacitive heating device (Thermotron RF-8) in combination with radiation for cancer therapy / М. Abe, M. Hiraoka, M. Takahashi et al.// Cancer. -1986. -Vol. 58. -P. 1589-1595.

64. Adam, R. Five-year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal / R. Adam, E. Avisar, A. Ariche et al. //Ann Surg Oncol. -2001.-Vol.8, № 4. - P. 347-353.

65. Adam, R. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy / R. Adam, G. Pascal, D. Azoulay et al. //Ann Surg. - 2003. -Vol. 238. - P. 871 - 883.

66. Adam, R. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival / R. Adam, V. Delvart, G. Pascal et al. // Ann Surgery. - 2004.- Vol. 240, № 4. - P. 644-658.

67. Aebersold, D.M. Potential and future strategies for radiotherapy in hepatocellular carcinoma / D.M. Aebersold // Liver Int. - 2009. - Vol. 29, N 2. - P. 145 - 146.

68. Akasu, Т. A pilot study of multimodality therapy for initially unresectable liver metastases from colorectal carcinoma: hepatic resection after hepatic arterial infusion chemotherapy and portal embolization / T. Akasu, Y. Moriya, T. Takayama // Jpn. J. Clin. Oncol. -1997. -Vol. 27, № 5. -P. 331-335.

69. Akira, S. Interleukin-6 in biology and medicine / S. Akira, T. Taga, T. Kishimoto // Adv. Immunol. - 1993. - P. 54.

70. Andersen, M.H. Quality of life following liver transplantation in patients with liver metastases from colorectal carcinoma / M.H. Andersen, S. Dueland, M. Hagness et al. // Scand J Caring Sci. - 2012.- Vol. 26, № 4. - 713-719.

71. Ando, K. Hyperthermia-induced tumor-specific T-cell immunity and its role in the therapeutic efficacy of hyperthermia / K. Ando, Y. Suzuki, T. Kaminuma et al. // Thermal Medicine. - 2014. - Vol. 30. - P. 144.

72. André, T. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer/ T. André, C. Boni, L. Mounedji-Boudiaf et al. // New Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 23. -P. 2343-2351.

73. Aranda, E. Treatment recommendations for metastatic colorectal cancer / E. Aranda, A. Abad, A. Carrato, A. Cervantes et al. // Clinical and Translational Oncology. -2011.-Vol.13, № 3. - P. 162-178.

74. Bartlett, D. L. Isolated hepatic perfusion for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer / D.L. Bartlett, S.K. Libutti, W.D. Figg et al. // Surgery. - 2001. -Vol. 129, №. 2. -P. 176 -187.

75. Bengtsson, G. Natural history of patients with untreated liver metastases / G. Bengtsson, G. Carlsson, L. Hafstrom, P.E. Jonsson // Am. J. Surg. - 1981.- № 141. -P. 586 - 589.

76. Ben-Josef, E. Radiotherapy for unresectable hepatic malignancies / E. Ben-Josef, T.S. Lawrence // Semin. Radiat. Oncol. - 2005. - Vol. 15. - P. 273 - 278.

77. Boda-Heggemann, J. Hypofractionated image-guided breath-hold SABR (stereotactic ablative body radiotherapy) of liver metastases-clinical results / J. Boda-Heggemann, D. Dinter, C. Weiss et al. // Radiat Oncol. -2012. - Vol.7.- P. 92.

78. Bokemeyer, C. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer / C. Bokemeyer, I. Bondarenko, A. Makhson et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, №. 5. - P. 663-671.

79. Broadbridge, V. T. Do metastatic colorectal cancer patients who present with late relapse after curative surgery have a better survival?/ V.T. Broadbridge, C.S. Karapetis, C. Beeke et al. // Br J Cancer. - 2013. - Vol. 109, No. 5. - P. 1338 -1343.

80. Chun, Y. S. Extending the frontiers of resectability in advanced colorectal cancer / Y.S. Chun, J.N. Vauthey // Eur. J. Surg. Oncol. - 2007. - Vol. 33, №. 2. - P. 52 - 58.

81. Colombo, R. Role of the combined regimen with local chemotherapy and MW-induced hyperthermia for non-muscle invasive bladder cancer management. A systematic review / R. Colombo, M. Moschini // Urologia. - 2013. - Vol. 80, №. 2. - P. 112 -119.

82. Corry, P. M. Ultrasound induced hyperthermia for of human cuperficial tumors / P.M. Corry, B. Barlogie, E.J. Tilchen, E.P. Armour // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1982. - Vol. 8, N 9. - P. 1225 - 1229.

83. Cosimelli, M. Multi-centre phase II clinical trial of yttrium-90 resin microspheres alone in unresectable, chemotherapy refractory colorectal liver metastases / M. Cosimelli, R. Golfieri, P.P. Cagol et al. // Br. J. Cancer. -2010. - Vol. 103, № 3. -P. 324 -331.

84. Culy, C. R. Oxaliplatin. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in metastatic colorectal cancer and its potential in other malignancies / C.R. Culy, D. Clemett, L.R. Wiseman // Drugs. - 2000. - Vol. 60, № 4. - P. 895 - 924.

85. Datta, N. R. Enhanced tumour regression in a patient of liposarcoma treated with radiotherapy and hyperthermia: Hint for dynamic immunomodulation by hyperthermia/ N.R. Datta, R. Grobhols, E. Puric et al. // Int. J. of Hyperthermia. -2015. - Vol.31, № 5. - P. 574 - 577.

86. Datta, N. R. Head and neck cancers: results of thermoradiotherapy versus radiotherapy / N.R. Datta, A.K. Bose, H.K. Kapoor // Int. J. Hyperthermia. -1990. -Vol. 6, № 3. -P. 479 - 486.

87. Dawson, L. A. Accuracy of daily image guidance for hypofractionated liver radiotherapy with active breathing control / L.A.Dawson, C. Eccles, J.P. Bissonnette, K.K. Brock // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2005. -Vol. 62, № 4. - P.1247 - 1252.

88. Dawson, L. A. Escalated focal liver radiation and concurrent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable intrahepatic malignancies / L.A. Dawson, C.J. McGinn, D. Normolle et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18, № 11. - P. 2210 -2218.

89. Dayanc, B. E. Dissecting the role of hyperthermia in natural killer cell mediated antitumor responses / B.E. Dayanc, S.H. Beachy, J.R. Ostberg, E.A. Repasky //Int. J Hyperthermia. - 2008. -Vol. 24, № 1. - P. 41-56.

90. de Angelis, C. D. Prescription Drugs, Products Liability, and Preemption of Tort Litigation / C D. de Angelis, P.B. Fontanarosa // JAMA. - 2008. - Vol. 300, № 16. -P. 1939-1941.

91. de Gramont, A. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer / A. de Gramont, A. Figer, M. Seymour et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. -Vol. 18. - P. 2938 - 2947.

92. de Gramont, A. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continius infusion for colorectal cancer advanced: a French Intergroupe study / A. de Gramont, J.F. Bosset, C. Milan et al. // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 808 - 815.

93. Doroshow, J. H. Prospective randomized comparison of fluorouracil versus fluorouracil and high dose continious infusion leucovorin calcium for the treatment of advanced measurable colorectal cancer in patients previously unexposed to chemotherapy / J.H. Doroshow, P. Multhauf, L. Leong et al. // J.Clin.Oncol. - 1990. № 8. - P.491 - 501.

94. Eddie K. A. Improving respectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement / K.A. Eddie, E.K. Abdalla, R. Adam et al. // Ann Surg Oncol. - 2006. - Vol. 13, № 10. - P. 1271-1280.

95. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. Meta-analysis Group In Cancer. // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16. - P. 301 - 308.

96. Eisenhauer, E. A. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) / E.A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts et al. // Eur. J. of Cancer. - 2009. -Vol. 45. - P.228 - 247.

97. El^Serag, H.B. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma / H.B. El^Serag, J.A. Marrero, L. Rudolph, K.R. Reddy // Gastroenterology. - 2008. - Vol.134. - P. 1752 - 1763.

98. Elias, D. Local Recurrences After Intraoperative Radiofrequency Ablation of Liver Metastases: A Comparative Study with Anatomic and Wedge Resections / D. Elias, O. Baton, L. Sideris et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2004. - Vol.11, № 5. -P.500 - 505.

99. Engstrom, P.F. Colorectal cancer / P.F. Engstrom // Clinical Oncology. -2000. - P. 361 - 370.

100. Ferlay, J. GLOBOCAN.-2012. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase № 11 [Internet]. / J. Ferlay, I. Soerjomataram, M. Ervik et al. // Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed May 2015.

101. Fiorentini, G. Deep electro-hyperthermia with radiofrequencies combined with thermo-active drugs in patients with liver metastases from colorectal cancer (CRC): a phase clinical study / G. Fiorentini, U. De Giorgil, G. Turrisi et al. // XXVI Int. Clinical Hypert. Society. Abstracts. Florence. - 2005. - P. 51.

102. Focan, C. Adjuvant intraportal chemotherapy for DukesrB2 and C colorectal cancer also receiving systemic treatment: results of a multicenter randomized trial / C. Focan, J. Bury, M. Beauduin et al. // Anticancer Drugs. — 2000. -Vol. 11, N 7. - P. 549-554.

103. Fong, Y. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer analysis of 1001 consecutive cases / Y. Fong, R. Former, R.E. Smit et al // Ann. Surg. -1999. - Vol. 230. - P. 309 - 318.

104. Franke, K. The exposure of cancer cells to hyperthermia, iron oxide nanoparticles, and mitomycin C influences membrane multidrug resistance protein expression levels / K. Franke, M. Kettering, K. Lange, W.A. Kaiser, I. Hilger // Int. J. Nanomedicine.

- 2013. - Vol. 8. - P. 351 - 363.

105. Fujimori, S. Induction of a 72-kDa Heat Shock Protein and Cytoprotection Against Thioacetamide-Induced Liver Injury in Rats / S. Fujimori, M. Otaka, S. Otani et al. // Digestive Diseases and Sciences. -1997. -Vol. 42, No. 9. -P. 1987-1994.

106. Fujita, S. Resection of synchronous liver metastases from colorectal cancer / S. Fujita, T. Akasu, Y. Moriya // J. Clin. Oncology. -2000. -Vol. 30. - P. 7 -11.

107. Garcia-Alfonso, P. Bevacizumab in combination with biweekly capecitabine and irinotecan, as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer / P. Garcia-Alfonso, A.J. Munoz-Martin, S. Alvarez-Suarez et al. // British Journal of Cancer. - 2010. Vol. 103, № 10. - P. 1524 -1528.

108. Gasser, M. Hsp and MDR gene upregulation during hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with peritoneal carcinosis / M. Gasser, M. Vetterlein, M. Lazariotou et al. // 2011 ASCO Annual Meeting. J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol.29. -Abstr. e21072.

109. Giacchetti, S. Phase III multicenter randomized trail of oxaliplatin added to chronomodutated fluauracil-leucovorin as first line treatment of metactatic colorectal cancer / S. Giacchetti, B. Perpoint, R. Zidani et al. // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18.

- P. 899 - 906.

110. Goldberg, R. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer / R. Goldberg, D. Sargent, R. Morton et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 23 - 30.

111. Guha, C. Hepatic radiation toxicity: avoidance and amelioration / C. Guha, B.D. Kavanagh // Semin. Radiat. Oncol. - 2011. - V.21, № 4. - P. 256 - 263.

112. Hager, E. D. Deep hyperthermia with radiofrequencies in patients with liver metastases from colorectal cancer / E.D. Hager, H. Dziambor, D. Hohmann, D. Gallenbeck // Anticancer Res. -1999. -Vol. 19. - P. 3403 - 3408.

113. Hall, R. Treatment of bladder tumors by irrigating with hot saline / R. Hall // Int. Symposium on Cancer Therapy by Hyperthermia and Radiation. Washington. -1975. -P. 302 - 309.

114. Harmon, K. E. Benefits and safety of hepatic resection for colorectal metastases / K.E. Harmon, J.A. Jr. Ryan, Biehl T. R. et al. // Am. J. Surg. - 1999. - Vol. 177, № 5. - P. 402 - 404.

115. Herfarth, K. K. Stereotactic single-dose radiation therapy of liver tumors: results of a phase I/II trial / K.K. Herfarth, J. Debu, F. Lorth et al. // J. Clin. Oncol. - 2001. -Vol. 19. - P. 164-170.

116. Hildenbrandt, B. The cellular and molecular basis of hyperthermia / B. Hildenbrandt, P. Wust, O. Ahles et al. // Oncology/Hematology. Critical Reviews. -2002. - Vol. 43. - P. 33 - 56.

117. Hoehler, T. Phase I/II trial of capecitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab and imatinib in patients with metastatic colorectal cancer: AIO KRK 0205. / T. Hoehler, G. von Wichert, C. Schimanski et al. // Br. J. Cancer. - 2013. -Vol. 109, № 6. - P. 1408 - 1413.

118. Hoyer, M. Radiotherapy for liver metastases: a review of evidence / M. Hoyer, A. Swaminath, S. Bydder et al. // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. - 2012. - Vol. 82, № 3.- P. 1047 - 1057.

119. Huang, T. Enhancement of osteosarcoma cell sensitivity to cisplatin using paclitaxel in the of hyperthermia / T. Huang, W. Gong, X. Li et al. // Int. J. of Hyperthermia. - 2013. -Vol. 29, № 3. -P. 248 - 255.

120. Hulshof, M. Preoperative chmoradiation combined with regional hyperthermia for patients with respectable esophageal cancer / M. Hulshof, P. Haaren, J. Van Lanschot // Int. J. hyperthermia. - 2009. -Vol. 25, №1. -P. 79-85.

121. Ismaili, N. Treatment of colorectal liver metastases / N. Ismaili // World J. Surg. Oncol. - 2011. - Vol. 9. - P. 154 - 158.

122. Israel, L. Hyperthermia localisee dans le traitment des tumours profondes humaines. Experience de 4 annes / L. Israel, M. Besenval //Presse Med. -1984. - Vol. 13, No 14. - P. 487-490.

123. Issels, R. D. Risk of early progression in patients with high-risk soft tissue sarcomas results of the phase III randomized prospective trial of neoadjuvant chemotherapy with or without regional hyperthermia / R.D. Issels, L.H. Lindner, O. Mella et al. // 10th Int. Congress on Hyperthermic Oncology. The Heat is on in Cancer Therapy". Munich. - 2008. - P. 56.

124. Issels, R.D. Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localized high-risk soft-tissue sarcoma: a randomized phase 3 multicentre study / R.D. Issels, L.H. Lindner, P. Wust et al. Lancet Oncology.- 2010.- Vol.11, N 6.-P. 561-570.

125. Jaeck, D. Longterm survival following resection of colorectal hepatic metastases: Association Francaise de Chirurgie / D. Jaeck, P. Bachellier, M. Guiguet et al. // Br. J. Surg. -1997. - Vol. 84. - P. 977 - 80.

126. Jaeck, D. Surgical treatment of synchronous hepatic metastases of colorccral cancers. Simultaneous ot delayed resection? / D. Jaeck, P. Bachcllier, J.C. Wcber // Ann. Chir. - 1996. - Vol. 7. - P. 512.

127. Jarnagin, W. R. Liver resection for metastatic colorectal cancer: assessing the risk of occult irresectable disease / W.R. Jarnagin, Y. Fong, A. Ky, L.H. Schwartz // J. Am. Coll. Surg. —1999. -Vol. 188, № 1. -P. 33-42.

128. Juez, I. Multidisciplinary approach of colorectal liver metastases / I. Juez, C. Rubio, J. Figueras // Clin. Transl. Oncol. - 2011. Vol. 13, № 10. -P.721-727.

129. Jwatsuki, S. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a proposal of a prognostic scoring system / S. Jwatsuki, I. Dvorchik, J.R. Madariaga et al. // J. Am. Coll. Surg. 1999. - Vol. 189, № 3. - P. 291 - 299.

130. Kaplan, E.L. Nonparametric estimation from incomplete observations / E.L. Kaplan, P. Meier // J. Amer. Stat. Ass. - 1958. Vol. 53. - P. 457 - 81.

131. Kaur, P. Combined Hyperthermia and Radiotherapy for the Treatment of Cancer / P. Kaur, M.D. Hurwitz, S.U. Krishnan, A. Asea // Cancers. - 2011. - Vol. 3. - P. 3799 -3823.

132. Kemeny, M. M. Combinedmodality treatment for resectable metastatic colorectal carcinoma to the liver: surgical resection of hepatic metastases in combination with continuous infusion of chemotherapy — an intergroup study / M.M. Kemeny, S. Adak, B. Gray et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol.20. - P.1499 - 1505.

133. Kemeny, N. Hepatic arterial infusion of floxuridine and dexamethasone plus high-dose Mitomycin C for patients with unresectable hepatic metastases from colorectal carcinoma / N. Kemeny, A. Eid, J. Stockman // J. Surg. Oncol. - 2005. -Vol. 91, № 2. - 97 - 101.

134. Kennedy, A. S. Resin 90Y-microsphere brachytherapy for unresectable colorectal liver metastases: modern USA experience / F.S. Kennedy, D. Coldwell, C. Nutting // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics.- 2006.- Vol. 65.- no. 2.-P. 412-425.

135. Kida, Y. Increased liver temperature efficiently augments human cellular immune response: T-cell activation and possible monocyte translocation / Y. Kida, Y, S. Tsuji-Kawahara, V. Ostapenko et al. // Cancer Immunol. Immunother. -2006. -Vol. 55, № 12. -P. 1459-1469.

136. Kim, J. H. Clinical and biologikal studies of lokalized hyperthermia / J.H. Kim, E.W. Hahn // Cancer Research. - 1979. - Vol. 39. - P. 2258 - 2261.

137. Kim, S.Y. S-1 plus irinotecan and oxaliplatin for the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: a prospective phase II study and pharmacogenetic analysis / S.Y. Kim, S.Y. Hong, K.E. Shim // Br. J. Cancer. -2013. -V. 109, № 6. - P. 1420 - 1427.

138. Kin, Т. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal metastases / T. Kin, Y. Nakajima, H. Kanehiro et al. // World J. Surg. - 1998. - Vol. 22, №10. - P. 1087

- 1091.

139. King, J. Radioembolization with selective internal radiation microspheres for neuroendocrine liver metastases / J. King, R. Quinn, D.M. Glenn et al., // Cancer. -2008. - Vol. 113, № 5. - P. 921 - 929.

140. Klopp, C. T. Fractionated intra-arterial cancer chemotherapy with methyl bis amine hydrochloride; A preliminary report / C.T. Klopp, C.T. Alford, J. Bateman et al. // Ann. Surg. -1950. - Vol. 132. - P. 811 - 832.

141. Kobayashi, S. Transcatheter hepatic arterial chemoembolization using epirubicin-lipiodol: experimental and pharmacological evaluation / S. Kobayashi, Y. Narimatsu, K. Ogawa et al. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 1992. -Vol. 31, №1. -P. 45 - 50.

142. Kohek, P. Termal treatment of hepatocellular carcinoma / P. Kohek, M.Y. Rigler, M. Spenger // The 2006 Annual Meeting of the Society for Thermal medicine, Abstracts. Bethseda, Maryland. - 2006. - P. 21.

143. Kokudo, N. Anatomical major resection versus non-anatomical limited resection for liver metastases from colorectal carcinoma / N. Kokudo, K. Tada ,M. Seki et al. // Am. J. Surg. - 2001. - Vol. 181, № 2. - P. 153 - 159.

144. Kondo, M. A prospective randomized clinical trial comparing intra-arterial chemotherapy alone and when combined with hyperthermia for metastatic liver cance / M. Kondo, K. Itani, T. Yoshikawa et al. // Gan To Kagaku Ryoho. -1995. - Vol. 22. - P. 1807 - 1811.

145. Konopke, R. Colorectal Liver Metastases: an Update on Palliative Treatment Options / R. Konopke, J. Roth, A. Volk et al. // J Gastrointestin Liver Dis March 2012 Vol. 21 No 1, 83-91.

146. Kubota, K. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decisionmaking in resectional surgery for hepatic tumors. /K.Kubota, M. Makuuchi, K. Kusaka et al. // Hepatolog. - 1997 - Vol. 26, № 5.

- 1176 - 1181.

147. Kuwabara, H. Complications related to hepatic arterial infusion chemotherapy for liver metastasis from colorectal cancer / H. Kuwabara, S. Okabe, M. Udagawa et al. // Gan To Kagaku Ryoho. - 1999. - Vol. 26, № 12. - P. 1871 - 1877.

148. Laffer, U. Т. A single course of adjuvant intraportal chemotherapy for colorectal cancer: long-term results / U.T. Laffer, U. Metzger, P. Aeberhard et al. // Lanceto -1995. - Vol. 345. - P. 345-353.

149. Lagendijk, J. J. ESHO quality assurance guidelines for regional hyperthermia / J.J. Lagendijk, G.C. Van Rhoon, S.N. Hornsleth et al. // Int. J. Hypert. - 1998. - Vol. 14, № 2. - P. 125 - 133.

150. Lang, E. K. Colorectal metastases to the liver: selective chemoembolization / E.K. Lang, C.L. Brown // Radiology. — 1993. — Vol. 189, № 2. —P. 417 - 422.

151. Larkin, J. M. A clinical investigation of total-body hyperthermia as cancer therapy / J.M. Larkin // Cancer Res. -1979. -Vol. 39, № 6. - P. 2252 - 2254.

152. Laweus, D. Chemotherapy for colorectal cancer — an overview of current managements for surgeons / D. Laweus, I. Taylor // EJSO.- 2005. Vol. 31.- P. 932— 941.

153. Le, V. H. Radio-frequency therapy: clinical experience / V.H. Le, N. Ahmed, V.V. Piecone et al. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -1980. -Vol. 335. -P. 362 - 371.

154. Leichman, C. G. Hepatic chemoembolization combined with systemic infusion of 5-fluorouracil and bolus leucovorin for patients with metastatic colorectal carcinoma: a Southwest Oncology Group pilot trial / C.G. Leichman, J.R. Jacobson, M. Modiano, et al. // Cancer -1999. -Vol. 86, № 5. - P. 775 - 781.

155. Lindner, P. Isolated hepatic perfusion with extracorporeal oxygenation using hyperthermia, tumour necrosis factor alpha and melphalan / P. Lindner, M. Fjalling, L. Hafstrom et al. // Eur. J. Surg. Oncol. -1999 -Vol. 25, № 2. -P.179-85.

156. Lock, M. I. An international survey on liver metastases radiotherapy / M.I. Lock, M. Hoyer, S.A. Bydder et al. //Acta Oncol. - 2012. - Vol. 51, № 5.- P. 568 - 574.

157. Lopez, R. A retrospective observational study on the safety and efficacy of firstline treatment with bevacizumab combined with FOLFIRI in metastatic colorectal cancer / R. López, M. Salgado, M. Reboredo et al. // Br. J. Cancer. - 2010. -Vol.103, № 10. - P. 1536 -1541.

158. Luk, K.H. Clinical experiences with local microwave hyperthermia / K.H. Luk, Ph.R. Purser, J.R. Castro et al. // Int. J. Radiol. Oncol. Biol. Phys. -1981. - Vol. 7, № 5. - P. 615 - 619.

159. Luna-Perez, P. The natural history of liver metastases from colorectal cancer / P. Luna-Perez, D.F. Rodriguez-Coria, B. Arroyo, J. Gonzalez-Macouzet // Arch Med Res. - 1998. -Vol. 29. -P. 319-324.

160. Maeta, M. A case-matched control study of intrahepatoarterial chemotherapy in combination with or without regional hyperthermia for treatment of primary and metastatic hepatic tumours / M. Maeta, N. Kaibara, K. Nakashima et al. // Int. J. Hyperthermia. -1994. - Vol.10, № 1. - P. 51-58.

161. Malik, U. External-beam radiotherapy in the management of liver metastases / U. Malik, M. Mohiuddin // Seminars in Oncology.- 2002.- Vol. 29, № 2. - P. 196-201.

162. Maluta, S. Part body hyperthermia plus radio-chemotherapy in the palliative treatment of liver metastases from colorectal cancer / S. Maluta, F. Pioli, S. Dall'Oglio, N. Marciai // 24th Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology. Abstracts. Prague, Czech Republic. - 2007. - P. 93-94.

163. Maluta, S. Regional hyperthermia added to intensified preoperative chemo-radiation in locally advanced adenocarcinoma of middle and lower rectum // Int. J. Hyperthermia. 2010. V. 26 (2). P. 108-117.

164. Martinez-Monge, R. Iodine-125 brachytherapy in the treatment of colorectal adenocarcinoma metastatic to the liver / R. Martinez-Monge, S. Nag, C.A. Nieroda et al. // Cancer. -1999. -Vol. 85, № 6. -P. 1218-1224.

165. Milani, V. Effects of intracellular and extracellular heat shock proteins on antitumor immune responses. Implications for the treatment of solid tumors using

hyperthermia and HSP-based vaccines / Valeria Milani // Dissertation zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin. Rom.- 2005. -117 p. Как писать зарубежные диссертации?

166. Miller, T. P. P-glycoprotein expression in malignant lymphoma and reversal of clinical drug resistance with chemotherapy plus high-dose verapamil / T.P. Miller, T.M. Grogan, W.S. Dalton et al. // J. Clin. Oncol. - 1990. - Vol. 9. - P. 17 - 24.

167. Mitchell, E. P. Targeted Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: Role of Aflibercept / E.P. Mitchell // Clinical Colorectal Cancer. - 2013. - Vol.12. - P. 73 -85.

168. Miyazaki, M. Aggressive surgical resection for hepatic metastases involving the inferior vena cava / M. Miyazaki, H. Ito, K. Nakagawa et al. // Am. J. Surg. - 1999. -Vol. 177, № 4. - P. 294 - 298.

169. Moertel, C.G. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report / C.G. Moertel, T.R. Fleming, J.S. McDonald et al.// Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 122. - Р. 321 - 326.

170. Moosmann, N. Final analysis of the randomized trial of the German AIO CRC study group: Cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) / N. Moosmann, L.F. von Weikersthal, U. Vehling-Kaiser et al. // ASCO Meet. Abstr. - 2010, Vol. 28. - P. 3540.

171. Mouratidis, P. X. E. A study of thermal dose-induced autophagy, apoptosis and necroptosis in colon cancer cells / P.X.E. Mouratidis, I. Rivens, G. ter Haar // Int. J.l of Hyperthermia. - 2015. -Vol. 31, № 5. -P. 476-488.

172. Muller, H. Intra-arterial infusion of 5fluorouracil plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and chemoembolization with melphalan in the treatment of disseminated colorectal liver / H. Muller, W. Nakchbandl, I. Chatzissavvidis et al. // J. Surg. Oncol. - 2001. - Vol. 27, N.7. - P. 652 - 661.

173. Nagata, Y. Radiofreqency hyperthermia for malignant liver tumors / Y. Nagata, Y. Okuno, M. Hiraoka et al.//Proceedings 7th International Congress on Hyperthermic Oncology. Rome. -1996. - Vol. 2. - P. 28 - 30.

174. Nasti, G. Neoadjuvant FOLFIRI+bevacizumab in patients with resectable liver metastases from colorectal cancer: a phase 2 trial / G. Nasti, M.C. Piccirillo, F. Izzo et al. // Br. J. Cancer. -2013 -Vol. 108, № 8. -P. 1566-1570.

175. Nordlinger, B. Liver metastases from colorec- tal cancer: the turning point / B. Nordlinger, P. Rougier // J Clin Oncol 2002. -Vol. 20, N. 6. -P. 1442-1445.

176. Nordlinger, B. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial / B. Nordlinger, H. Sorbye, B. Glimelius et al. // Lancet. - 2008.- Vol. 371, № 9617. - P. 1007-1016.

177. Ogata, Y. A prospective study of XELOX plus bevacizumab as first-line therapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer (KSCC 0902) / Y. Ogata, M. Shimokawa, T. Tanaka et al. // Int J Clin Oncol 2015. - Vol. 20. - P. 1-9.

178. Okuno, K. Regional IL-2-based immunochemotherapy of colorectal liver metastases / K. Okuno, K. Kaneda, M. Yasutomi // Hepatogastroenterology. -1999. - Vol. 46, N. 1. - P. 1263-1267.

179. Oleson, J. R. Analysis of prognostic variables in hyperthermia tratment of 161 patients / J R. Oleson, D A. Sim, M R. Manning // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1984. - Vol. 10. - P. 2231-2239.

180. Olofson, R. Long-term follow-up of 163 consecutive patients treated with isolated limb perfusion for in-transit metastases of malignant melanoma / R. Olofson, J. Mattson, P. Lidner // Int. J. Hyperthermia. - 2013. - Vol. 29, № 6. - P. 551- 557.

181. Osinsky, S. Clinical Experience with Hyperthermia in the Ukraine: Long-Term Results / S. Osinsky // Clinical Hyperthermia: Abstr. Int. Congr., XXIV. Roma. -2001. - Vol. 1. - P. 8.

182. Ostapenko, V. V. Immune-related effects of local hyperthermia in patients with primary liver cancer / V.V. Ostapenko, H. Tanaka, M. Miyano et al. // Hepatogastroenterology. - 2005. - Vol. 52, № 65. - P. 1502 -1506.

183. Peeters, M. A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study of trebananib (AMG 386) in combination with FOLFIRI in patients with previously treated metastatic colorectal carcinoma / M. Peeters, A.H. Strickland, M. Lichinitser et al. // Br J Cancer. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. 503511.

184. Perez, C. A. Clinical results of irradiation combined with local hyperthermia / C.A. Perez, G. Nussabaum, B. Emami, D. Gerichten //Cancer. -1983. - Vol. 52, № 9. - P. 1597 - 1603.

185. Pigliucci, G.M. Hyperthermia and chemotherapy as a treatment optimization in not operable liver tumors / G.M. Pigliucci, M. Chicchs, G. Castigliani et al. // 22nd Annual Meeting of the European Society for Hyperthermic Oncology, Abstracts. Graz, Austria. - 2005. - P. 100.

186. Rethfeldt, E. Whole-body hyperthermia in the treatment of breast cancer. Meeting abstracts 23rd Congress of the International Association for Breast Cancer Research / E. Rethfeldt, M. Becker, P. Koldovsky // Breast Cancer Research. - 2001. - Vol 3, №1, - P. 38.

187. Risso, A. CD69 in resting and activated T lymphocytes. Its association with a GTP binding protein and biochemical requirements for its expression / A. Risso, D. Smilovich, M. Capra et al. //J Immunol. - 1991. - Vol. 146. - P. 4105 - 4114.

188. Rougier, P. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomised, multicentre phase II study / P. Rougier, D. Lepille, J. Bennouna et al. // Ann Oncol. - 2002. - Vol.13. - P. 1558-1567.

189. Rougier, P. Adjuvant portal-vein infusion of fluorouracil and heparin in colorectal cancer: A randomised trial / P. Rougier, T. Sahmoud, D. Nitti D. et al. // Lancet. -1998. - Vol.351, № 9117. - P.1677-1681.

190. Russell, A. H. Accelerated hyperfractionated hepatic irradiation in the management of patients with liver metastases: results of the RTOG dose escalating protocol / A.H. Russell, C. Clyde, T.H. Wasserman et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1993. -Vol. 27, №1. - P. 117 - 123.

191. Sanz-Altamira, P. M. Selective chemoembolization in the management of hepatic metastases in refractory colorectal carcinoma: a phase II trial / P.M. Sanz-Altamira, L.D. Spence, M.S. Huberman et al. // Dis. Colon Rect. -1997. -Vol. 40, № 7. - P. 770 - 775.

192. Saridaki, Z. A triplet combination with irinotecan (CPT-11), oxaliplatin (LOHP), continuous infusion 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOXIRI) plus cetuximab as first-line treatment in KRAS wt, metastatic colorectal cancer: a pilot phase II trial / Z. Saridaki, N. Androulaki, N. Vardakis et al. // Br. J. of Cancer. - 2012. - Vol. 107, № 12. -P. 1932 - 1937.

193. Schlag, P.M. Surgical and Multimodality Treatment of Colorectal Liver Metastases / P.M. Schlag, T. Benhidjeb, B. Kilpert // Onkologie. -1999. -Vol. 22. - P. 92-97.

194. Schroeder, C. Pathological complete response and sphincter-sparing surgery after neoadjuvant radiochemotherapy with regional hyperthermia for locally advanced rectal cancer compared with radiochemotherapy alone / C. Schroeder, C. Gani, U. Lamprecht et al. // Int. J. Hyperthermia. - 2012. - Vol. 28, No. 8. - P. 707 - 714.

195. Segelov, E. The role of biological therapy in metastatic colorectal cancer after first-line treatment: a meta-analysis of randomised trials / E. Segelov, D. Chan, J. Shapiro et al. // Br J Cancer. - 2014. - Vol. 111, № 6. - P. 1122 - 1131.

196. Seong, J. Challenge and hope in radiotherapy of hepatocellular carcinoma / J. Seong // Yonsei Med J. - 2009. - Vol. 50, №5. - P. 601- 612.

197. Shen, J. The synergistic reversal effect of multidrug resistance by quercetin and hyperthermia in doxorubicin-resistant human myelogenous leukemia cells / J. Shen, W. Zhang, J. Wu, Y. Zhu // International Journal of Hyperthermia.-2008.- Vol. 24, № 2.- P. 151 - 159.

198. Shidnia, H. Use of local hyperthermia in treatment of head and neck tumors / H. Shidnia // Abstr. Int. Congress on Clinical Hyperthermia, XXIV. - Roma. - 2001. -Vol. 2. - P.15.

199. Shigeoka, H. Inhibition of liver metastases from neuraminidase-treated colon 26 cells by an anti-thomsen-friedenreich-specific monoclonal antibodyy / H. Shigeoka, U. Karsten, K. Okuno // Tumor Biology. -1999. - Vol. 20. - P. 139 -146.

200. Shiiba, K. The efficacy of intra-arterial infusion chemotherapy in patients with non-resectable liver metastasis from colorectal cancer--a randomized study comparing FAM versus FEM / K. Shiiba, A. Ouchi, K. Yamamoto et al. // Gan To Kagaku Ryoho. -1993. -Vol. 20, № 12. - P. 1811-1816.

201. Shimada, T. The significance of regional hyperthermia following embolization / T. Shimada, K. Miura, N. Nakao, T. Miura // Proceed. of the 3rd Annual Meeting in the Japanese Society of Hypert. Oncol. - Osaka. - 1986. - P. 43 - 46.

202. Simmonds, P. C. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: A systematic review of published studies / P.C. Simmonds, J.N. Primrose, J.L. Colquitt et al. // Br. J. Cancer. // 2006. -Vol. 94. -P. 982—999.

203. Singh, I. S.Fever, hyperthermia and the heat shock response / I.S. Singh, I.D. Hasday // Int. J. Hyperthermia. - 2013. - Vol. 29, № 5. - P. 423 - 35.

204. Sobrero, A. Resectability of initially unresectable liver metastases from colorectal cancer should not be the primary end point of clinical trials / A. Sobrero, G. Aprile // Gastrointest. Cancer Res. - 2009. - Vol. 3. № 1. - P. 41- 42.

205. Sottile, M. L. Hyperthermia effects on Hsp27 and Hsp72 associations with mismatch repair (MMR) proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines / M.L. Sottile, A.D. Lossinno, M.A. Fanelli et al. // Int. J. of Hyperthermia. - 2015. - Vol. 31, No. 5. - P. 464 - 475.

206. Soulen, M. C. Chemoembolization of hepatic malignancies / M.C. Soulen // Oncology (Williston Park) -1994. - Vol. 8. - P. 77 - 84.

207. Stangl, R. Factors influencing the natural history of colorectal liver metas- tases / R. Stangl, A. Altendorf-Hofmann, R.M. Charnley, J. Scheele // Lancet. -1994. - Vol. 343. - P. 1405 -1410.

208. Stein, U. Expression of Multidrug Resistance Genes MVP, MDR1, and MRP1 Determined Sequentially Before, During, and After Hyperthermic Isolated Limb Perfusion of Soft Tissue Sarcoma and Melanoma Patients / Stein, U., Juerchott K., Schlaefke M., Hohenberger P. // J Clin Oncol. - 2002. - № 20. - P. 3282 - 3292.

209. Storm, F. K. Tumor stabilization after hyperthermia: An important criterion of response to thermal therapy / F.K. Storm, E.F. Scanlon, H.W. Baker et al. //J. Surg. Oncol. - 1987. - Vol. 34. - P. 143 - 149.

210. Sugihara, K. Pattern of recurrence after hepatic recsection for colorectal metastases / K. Sugihara, K. Hojo, Y. Moriya et al. // Br. J. Surg. -1993. -Vol. 80. - P. 1032 - 1035.

211. Takeda, A. Hypofractionated stereotactic radiotherapy with and without transarterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma not eligible for other ablation therapies: Preliminary results for efficacy and toxicity / A. Takeda, M. Takahashi, E. Kunieda et al. // Hepatol Res. - 2008. - Vol. 38. - P. 60 - 69.

212. Tellez, C. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature / C. Tellez, A.B. Benson, T.L. Michael et al. // Cancer. - 2000. -Vol. 82, № 7. - P. 1250-1259.

213. Therasse, P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors / P. Therasse, S.G. Arbuc, E.A. Eisenhauer et al. // J. Nat. Cancer Inst. -2000. -Vol. 92, № 3. - P. 205 - 216.

214. Top9ul, M. An innovative therapeutic approach in oncology / M. Top9ul, I.£etin // Hyperthermia European International Journal of Science and Technology. -2013. -Vol. 2, № 9. - P. 73 -80.

215. Toraya-Brown, S. Local tumour hyperthermia as immunotherapy for metastatic cancer / S. Toraya-Brown, S. Fiering S. // Int. J. of Hyperthermia. -2014. -Vol. 30, № 8. - P. 531-539.

216. Tschoep-lechner, K.E. Gemcitabine and cisplatin comdined with regional hyperthermia as second-line treatment in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer / K.E. Tschoep-lechner, V. Milani, F. Berger et al. // Int. J. Of Hyperthermia. - 2013. - Vol. 29, № 1. - P. 8 -16.

217. Tsoulfas, G. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer / G. Tsoulfas, M.G. Pramateftakis, I. Kanellos // World J Gastrointest Oncol. - 2011. - Vol. 3, №1. - P. 1 - 9.

218. U, R. Microwave-induced local hyperthermia in combination with radiotherapy of human malignant tumors / R.U., K.T. Noell, K.T. Woodward, B.T. Worde //Cancer. -1980. -Vol. 45, № 4. - P. 638 - 645.

219. Uskudar, O. Liver transplantation is possible in some patients with liver metastasis of colon cancer / O. Uskudar, K. Raja, T.D. Schiano et al. // Transplant Proc. - 2011. - Vol. 43. - P. 2070 -2074.

220. Vahrmeijer, A. L. Delivery of anticancer drugs via isolated hepatic perfusion: a promising strategy in the treatment of irresectable liver metastases? / A.L. Vahrmeijer, M. M. Van Der Eb, J.H. Van Dierendonck //Semin. Surg. Oncol. -1998. - Vol. 14, № 3. - P. 262 - 268.

221. Valdagni, R. Clinical hyperthermia: five years experience / R. Valdagni, M. Amichetti // Strahlenther. Oncol. - 1987. - Vol. 163, № 7. - P. 443 - 445.

222. Van den Eynde, M. Treatment of colorectal liver metastases: a review / M. Van den Eynde // Rev. Recent Clin. Trials. - 2009. - Vol. 4, № 1. - P. 56 - 62.

223. Van der Zee, J. The Kadota Fund International Forum 2004 - Clinical group consensus / J. Van der Zee, Z. Vujaskovic, M. Kondo, T. Sugahara // Int. J. Hyperthermia. - 2008. -Vol. 24, № 2. -P. 111 - 122.

224. Verwaal, V. J. 8-Year Follow-up of Randomized Trial: Cytoreduction and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Versus Systemic Chemotherapy in Patients with Peritoneal Carcinomatosis of Colorectal Cancer / V.J. Verwaal, S.

Bruin, H. Boot et al. // Annals of Surgical Oncology. - 2008. - Vol.-15, № 9. - P. 2426-2432.

225. Vigano, L. Liver Surgery for Colorectal Metastases: Results after 10 Years of Follow-Up. Long-Term Survivors, Late Recurrences, and Prognostic Role of Morbidity / L. Vigano, A. Ferrero, R.L. Tesoriere, L. Capussotti // Annals of Surgical Oncology. - 2008. - Vol.15, № 9.- P. 2458 - 2464.

226. Vogel I. Disseminated tumor cells in the blood and/or bone marrow of patients with colorectal carcinoma are an independent prognostic factor / I. Vogel, E. Soeth, C. Ruder et al. // Ann. Oncol. - 2000. - Vol. 11, № 43. - abst. 183.

227. Vogl, T. J. Repeated chemoembolization followed by laser-induced thermotherapy for liver metastasis of breast cancer /T.J. Vogl, A. Jost, N.A. Nour-Eldin et al. // British J. Cancer. -2012. - Vol. 106. № 7. - P. 1274 - 1279.

228. Vogl, T. J. Liver metastases: neoadjuvant downsizing with transarterial chemoembolization before laser-induced thermotherapy / T.J. Vogl, M.G. Mack, J.O. Balzer et al. // Radiology. - 2003. -Vol. 229, № 2. - P. 457 - 464.

229. Voigt, W. A new chemoembolization protocol in refractory liver metastasis of colorectal cancer—a feasibility study / W. Voigt, C. Behrmann, A. Schlueter et al. // Onkologie. - 2002. - Vol.25, № 2. - P. 158 -164.

230. Wanebo, H. J. Current perspectives on repeat hepatic resection for colorectal carcinoma: a review / H.J. Wanebo, Q.D. Chu, K.A. Avradopoulos et al. // Surgery. -1996. -Vol. 119. - P. 361 - 371.

231. Wood, C.B. A retrospective study on the natural history of patients with liver metastases from colorectal cancer / C.B. Wood, C.R. Gills, L.H. Blumgart // Clin. Oncol. - 1976. - Vol. 2. - P. 285 - 288.

232. Woodlock, T.J. Active specific immunotherapy for metastatic colorectal carcinoma: Phase I study of an allogeneic cell vaccine plus low-dose interleukin-1a / T.J. Woodlock, D.M. Sahasrabudhe, D.M. Marquis et al. // J Immunother. 1999. -Vol. 22, № 3. - P. 251- 259.

233. Wulf, J. Stereotactic radiotherapy of targets in the lung and liver / J. Wulf, U. Hadinger, U. Oppitz et al.// Strahlenther. Onkol. - 2001. - Vol.177, № 12. - P. 645655.

234. Wust, P. Thermotherapy in oncology / P. Wust // UNI-Med Science. -2016. - P. 95.

235. Yamamoto, A. Locoregional Treatment of Malignant Hepatic Tumors with Biologic Response Modifiers / A. Yamamoto, T. Sato // Surgical Oncology Clinics of North America. -Vol.17, № 4. - P. 935 - 955.

236. Yeo, S-G. Whole-liver radiotherapy for end-stage colorectal cancer patients with massive liver metastases and advanced hepatic dysfunction / S.-G. Yeo, D.Y. Kim, T.N. Kim et al. // Radiation Oncology. - 2010. - Vol.5. - P. 97.

237. Young, R. V. Mechanismus to improve chemotherapy effectiveness / R.V. Young // Cancer. -1990. -Vol. 65, № 3. - P. 814 - 818.

238. Yumoto, Y. Trans-catheter hepatic arterial injection of lipiodol soluble anti-cancer agent SMANCS and ADR suspension in lipiodol combined with arterial embolization and local hyperthermia for treatment of hepatocellular carcinoma / Y. Yumoto, K. Jinno, K. Tokuyama et al. // Int J Hyperthermia. -1991. - Vol.7, № 1. - P. 7 - 17.

239. Zhang, L. Reversing Adriamycin resistance of human breast cancer cells by hyperthermia combined with interferon a and verapamil / L. Zhang, Y. Yang, X.Y. Wey et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 26, № 2. - P. 201 - 207.

240. Zolli, M. A rapid method for the in vivo measurement of liver volume / M. Zolli, P. Pisi, G. Marchesini et al. // Liver. - 1989. - Vol. 9. - P. 159 -163.