Клиническая оценка эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом у больных с метастазами колоректального рака в печень. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат медицинских наук Гришина, Ирина Марковна

• Гришина, Ирина Марковна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гришина, Ирина Марковна

Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава II. Материалы и методы

2.1. Общая клиническая характеристика больных.

2.2. Схема лечения больных

2.3. Сравнительная характеристика исследуемых групп больных

2.4. Аппаратное и инструментальное оснащение

2.5. Клинические проявления поражения печени

2.6. Общие аспекты лекарственного лечения

Глава III. Результаты лечения больных с метастазами колоректального рака в печени с использованием внутрипеченочной артериальной инфузии иринотеканом в сочетании с системной химиотерапией

3.1. Сравнение результатов лечения сочетанной регионарной и системной химиотерапии и только системной химиотерапии

3.2. Эффективность регионарной и системной химиотерапии и системной химиотерапии у больных с метастатическим поражением печени КРР

3.3. Динамика уровня опухолевых маркеров РЭА и СА19

3.4. Токсичность проведенной химиотерапии

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая оценка эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом у больных с метастазами колоректального рака в печень.»

Актуальность проблемы

Колоректальный рак (КРР) занимает 3-е место в мире среди, онкологических заболеваний [135]: Около 25 % пациентов на момент постановки диагноза имеют диссеминированную: форму заболевания, и у 2550 % впервые диагностированных:пациентов с КРР развиваются отдаленные: метастазы-. У 50% больных с впервые выявленными метастазами наблюдаются изолированное поражение печени; к моменту гибели у 20-30 % из них метастазы в печени будут единственным проявлениям заболевания [5, 19,20, 101].

Хирургический; метод является определяющим в лечений метастатического рака толстой кишки с изолированным поражением: печени. Однако к моменту диагностики резекция печени возможна только у 10-12 % пациентов. Кроме того, у 80 % пациентов,, перенесших резекцию, вi отдаленном; периоде наблюдается прогрессировать метастатического поражения печени [13].

Химиотерапия служит важным компонентом лечения больных с, диссеминированными формами заболевания. До середины 90-х годов единственным доступным препаратом для лечения метастатического КРР был 5-фторурацил (5-ФУ), уровень объективного ответа при его * использовании в монорежиме составлял около 10 %. Использование длительных инфузий 5-ФУ и биомоделирующий эффект фолиниевой кислоты увеличили уровень объективного ответа до 17-32 % и выживаемость до 12-16 месяцев [150]. Медиана выживаемости при метастатическом КРР значительно увеличилась, после появления ингибитора топоизомеразы I иринотекана и производного платины 3-его поколения оксалиплатина. Открытие новых цитотоксических агентов значительно расншрило терапевтические возможности лечения больных [143, 28, 66]. В настоящее время комбинация фторпиримидинов (5-Фторурацила и его пероральных аналогов - Капецитабина, Фторафура, УФТ, Э1, являющихся непрямыми ингибиторами тимидилатсинтетазы,) и фолиниевой кислоты в сочетании с иринотеканом или оксалиплатином позволила увеличить уровень терапевтического ответа в качестве 1-ой линии терапии до 31-56%, время выживаемости больных без прогрессирования до 6,7-9 месяцев [84, 151]. Однако, несмотря на достижения в цитотоксической терапии, 5-летняя выживаемость пациентов с КРР остается достаточно низкой. Дальнейшее улучшение результатов лечения данной группы больных может быть связано с последовательным использованием разных методов лечения.

К сожалению, большинство пациентов с метастатическим КРР вылечить невозможно и задачей терапии является продление жизни, устранение симптомов болезни. В этой ситуации важно найти правильный компромисс между эффективностью и токсичностью терапии. В этом плане перспективным методом терапии является регионарное введение цитостатиков - артериальная химиоинфузия в печеночную артерию. Возможность применения внутриартериальной химиотерапии опухолей печени основана на особенностях кровоснабжения злокачественных образований этой локализации. Экспериментальным путем выявлено, что около 90 % пр итока крови к опухоли осуществляется за счет печеночной артерии, в то время как нормальная паренхима имеет двойное кровоснабжение: 70-75 % из воротной вены и лишь 25-30 % из печеночной артерии. [43, 157, 9]. В этих условиях внутриартериальный метод введения позволяет подвести к опухоли химиопрепарат в очень высокой концентрации, тогда как повреждающее действие его на здоровую ткань печени уменьшается за счет притока портальной крови [70, 54]. При регионарном введении в печеночную артерию концентрация препарата в печени в 10-100 раз выше, чем при внутривенной инфузии. Одновременно в 2-4 раза снижается концентрация цитостатика в плазме крови, что приводит к заметному снижению системной токсичности [9,10]. С внедрением новых, эффективных при КРР цитостатиков, таких как иринотекан (Кампто), оксалиплатин (Элоксатин) появилась возможность улучшить результаты регионарной химиотерапии изолированного метастатического поражения печени. За последние 20 лет в мире накоплен достаточный опыт лечения больных при помощи инфузий цитостатиков в печеночную артерию, однако этот метод остается недостаточно изученным в России. Ведется поиск эффективных химиопрепаратов, а также разработка и совершенствование методик их целенаправленной доставки в опухолевую ткань для достижения максимального терапевтического эффекта при минимальных побочных реакциях. В разные периоды времени для этих целей применялись различные препараты:

Одной из последних разработок в этой области стало введение иринотекана в печеночную артерию.

Цели и задачи исследования.

Целью настоящего исследования является оценка эффективности сочетанной внутрипеченочной артериальной и системной химиотерапии иринотеканом при лечении изолированных метастазов колоректального рака в печень по сравнению с только системным введением иринотекана при условии удаления первичной опухоли.

Для осуществления намеченной цели были поставлены и решались следующие задачи:

1. Оценить эффективность методики внутриартериальной печеночной инфузии иринотеканом в сочетании с системным введением и эффективность только системной монохимиотерапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.

2. Провести сравнительную оценку эффективности двух методик введения иринотекана на собственном материале.

3. Изучить спектр токсичности при сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии иринотеканом и только системной терапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.

4. Оценить информативность и прогностическое значение уровня опухолевых маркеров РЭА и СА19-9 при оценке эффективности проводимой химиотерапии.

Научная новизна работы

В результате проведенных исследований доказана эффективность комбинированной (регионарной + системной) монохимиотерапии иринотеканом при метастазах колоректального рака в печень.

Впервые оценена непосредственная эффективность и спектр токсических проявлений при проведении регионарной химиотерапии иринотеканом в сочетании с системным введением и установлено, что использование данной методики позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов. .

Оценена непосредственная эффективность и спектр токсических проявлений при проведении* системной химиотерапии; иринотеканом при метастатическом колоректальном раке.

Впервые проанализированы результаты сравнительного изучения-двух, методик введения, иринотекана; в группах больных с метастазами-колоректельного рака в печень и установлено, что медиана» времени до . прогрессирования в«первой группе выше и составляет 10,2 месяца, во второй группе - 6,2 месяца.

Разработаны критерии, позволяющие объективизировать оценку эффективности терапии и обосновывать прогноз заболевания у больных с метастатическим колоректальным раком печени; Показана корреляция между значениями' опухолевых маркеров; (РЭА и СЛ19-9) и эффективностью; проводимой химиотерапии. Практическая значимость

На достаточном количестве клинических исследований; установлена эффективность сочетания;. внутриартериальной печеночной инфузии+системпого введения; иринотекана; при изолированных метастазах колоректального рака\ в печень, которое позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов.^

В клинических условиях оценена переносимость и степень токсичности сочетанной регионарной+системной химиотерапии иринотеканом и показано; что гематологическая токсичность при проведении- данной методики: химиотерапии за счет снижения концентрации цитостатика в> плазме крови ниже токсичности только системной химиотерапии иринотеканом. При проведении регионарной химиотерапии иринотеканом не выявлено токсического влияния на паренхиму печени и билиарное дерево.

Установлена корреляция(Между значениями опухолевых маркеров (РЭА и СА19-9) и эффективностью проводимой химиотерапии. Изменения концентрации опухолевого маркера РЭА достаточно точно отражает динамику злокачественного процесса. При анализе значений опухолевого маркера СА19-9 корреляции между его концентрацией и массой опухоли не выявлено.

Внедрение итогов научного исследования в практику позволит улучшить результаты лечения крайне тяжелого контингента больных с метастатическими злокачественными новообразованиями печени.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эффективность сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии иринотеном при изолированных метастазах колоректального рака в печень превышает уровень терапевтического воздействия только системной химиотерапии у данной категории больных.

2. Токсичность сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии иринотеном не является более выраженной, чем токсичность при проведении системной химиотерапии.

3. Опухолевые маркер РЭА является информативным в 81-88 % случаев у пациентов с колоректальным раком; его уровень коррелирует с эффективностью или неэффективностью проводимой терапии.

Внедрение результатов в практику.

Основные положения диссертации используются в практической работе 2-го и 3-го отделений общей хирургии Городской клинической больницы №51 Департамента здравоохранения г. Москвы, Городской поликлиники № 84 Управления здравоохранения Юго-западного административного округа г. Москвы, а также внедрены в учебный процесс кафедры хирургии с курсом эндоскопии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ.

Апробация диссертации.

Результаты работы доложены: на VIII Российском онкологическом конгрессе в рамках сателлитного симпозиума, 2004 г.; на симпозиуме «Паллиативная медицина и общественное здоровье», 2009 г.; на научно-практической конференции для онкологов Северного и Северо-Западного Административных округов, ГУЗ онкологический диспансер №2, 2010.

Апробация диссертации проведена на совместной конференции научных сотрудников и специалистов кафедры хирургии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ, ФГУ

Государственный научный центр лазерной медицины» Федерального медико-биологического агентства РФ и Городской клинической больницы № 51 Департамента здравоохранения г. Москвы

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 в иностранной печати, три в изданиях рекомендованных ВАК, методических рекомендаций - 1.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 3 глав собственных исследований, заключения (4 глава — обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 45 таблицами. Указатель литературы содержит 160 источников, из них 27 отечественных и 136 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Гришина, Ирина Марковна

выводы

Внутриартериальная печеночная инфузня ирннотеканом в сочетании с системным введением этого препарата является эффективной терапевтической методикой при изолированных множественных метастазах колоректального рака в печень (общая эффективность 37,5%). Использование комбинации регионарной химиотерапии в сочетании с системной позволяет достичь увеличения безрецидивного периода жизни у пациентов за счет уменьшения частоты возникновения как печеночных, так и экстрапеченочных метастазов. Системная монохимиотерапия иринотеканом при изолированных множественных метастазах колоректального рака в печени также является значимой терапевтической методикой, но общая эффективность составляет только 20,6%.

При сравнении эффективности сочетанной регионарной + системной химиотерапии иринотеканом с только системной химиотерапией иринотеканом установлено, что медиана времени до прогрессирования в первой группе выше и составляет 10,2±2,4 месяца, во второй группе - 6,2 ±1,8 месяца.

Гематологическая токсичность при проведении сочетанной внутриартериальной + системной химиотерапии, за' счет снижения концентрации цитостатика в плазме крови ниже токсичности только системной химиотерапии иринотеканом.

При проведении регионарной химиотерапии иринотеканом не выявлено токсического влияния на паренхиму печени и билиарное дерево.

Частота проявления гематологической токсичности в контрольной группе выше, чем в основной группе больных, за счет высокой концентрации цитостатика в плазме крови при внутривенной инфузии препарата.

Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии иринотеканом в обеих группах является диарея, возникающая на 4-7 сутки после введения препарата. Частота врзникновения поздней диареи в обеих группах была практически одинакова, что объясняется особенностями метаболизма препарата, не зависит от способа введения этого цитостатика.

Опухолевый маркер РЭА является информативным в 81-88% случаев. На фоне проводимой терапии при положительной динамике отмечается тенденция к снижению уровня маркера. При прогрессировании заболевания отмечается увеличение уровня РЭА. Изменения концентрации опухолевого маркера РЭА достаточно точно отражает динамику злокачественного процесса.

При анализе значений опухолевого маркера СА19-9 корреляции между его концентрацией и массой опухоли не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с множественными синхронными метастазами колоректального рака в печени на I этапе лечения показано оперативное вмешательство, направленное на удаление первичной опухоли толстой кишки с выполнением регионарной лимфодиссекции.

2. На заключительном этапе оперативного вмешательства при наличии множественных метастазов колоректального рака в печени показана установка внутриартериального порта для последующего проведения внутриартериальной химиотерапии.

3. Для проведения внутриартериальной химиотерапии при множественных метастазах колоректального рака в печень рекомендуется применение иринотекана (Кампто) в дозировке 350 мг/м2 каждые 3 недели: половина общей дозы химиопрепарата вводить внутриартериально через "порт", вторая половина общей дозы - внутривенно капельно (системно). Цель системного введения иринотекана — профилактика реализации экстрапеченочных метастазов колоректального рака.

4. Для контроля токсичности проводимой химиотерапии рекомендуется оценка общего статуса пациентов, контроль клинического и биохимического анализов крови в динамике.

5. Для оценки эффективности проводимой химиотерапии следует определять изменения размеров метастатических очагов в печени объективно по данным ультразвуковой и/или компьютерной томографии после каждых 2-х курсов химиотерапии, а также контролировать уровень опухолевых маркеров РЭА и СА19-9.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гришина, Ирина Марковна, 2011 год

1. Аль-Тахери С.С. Диагностические возможности компьтерной томографии и ультразвукового исследования в оценке химиотерапевтического лечения метастатического поражения печени: дис.к-та мед.наук.2001. С 90-91, 92-93.

2. Борисов А.Е., Земляной В.П., Непомнящая С.Л. одномоментная химиоэмболизация и перевязка печеночной артерии при синхронных внутрипеченочных метастазах колоректального рака. // Анналы хирургической гепатологии. 1999. Том 4, №2. С. 184.

3. Борисова H.A. Результаты регионарной химиотерапии при первичном и метастатическом раке печени. Современные проблемы хирургигической гепатологии. 1996. С.202.

4. Ганцев Ш.Х. Патологическая и морфологическая характеристика опухолевого роста. 2003. С 43-50.

5. Гарин A.M., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М., 2006.

6. Гарин А.М. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. Москва, 1998.

7. Гарин А.М, Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.2003.

8. Гранов Д.А., Полысалов В.Н., Поликарпов A.A., Боровик В.В., Гранов A.M. Резекция печени в лечении колоректальных метастазов. Оценка результатов. // Анналы хирургической гепатологии. 1999. Том 4, №2. С.187.

9. Гранов Д.А., Таразов П.Г. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени. СПб.: Фолиант,2002.

10. Гринев М.В., Абдусаматов Ф.-Х. Резекция метастазов печени при раке толстой кишки, как элемент циторедуктивной хирургии. // Анналы хирургической гепатологии. 1999. Том 4, №2. С. 187-188.

11. Злокачественные новообразования в России в2007 году. Под редакцией В.И.Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2009.

12. Интервенционная радиология в онкологии (пути развития и технологии): Hay чно-практическое издание. Ред.: А.М. Гранов, М.И. Давыдов. СПб.: Фолиант, 2007.

13. Котив Б.Н., Алентьев С.А., Дзидзава И.И. Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень с применением регионарной химиотерапии. Современная онкология, 2009. Том 11, №2. С 40-49.

14. Лучевая диагностика заболеваний печени: Руководство для врачей. Под редакцией Т.Е. Труфанова. М.,2007.

15. Малиновский H.H., Северцев А.Н., Смирнова Н.Б. Циторедуктивная хирургия колоректального рака в печени: принципы и интраартериальная регионарная химиотерапия. // Хирургия. 2003. -№3.-С. 14-21.

16. Непомнящая С.Л. Деартериализация и внутриорганная химиотерапия в лечении первичного и метастатического рака печени: дис. к-та мед.наук. 1996.

17. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комбинированного леченияметастазов колорекгального рака в печень. // Анналы хирургической гепатологии. 1999; Том 4, №2. С.7-9.

18. Патютко Ю.И. Хирургическое и комбинированное лечение при множественных и билобарных метастатических поражениях печени. // Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова. 2005.№6.С 15-19.

19. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М.: Практическая медицина, 2005.

20. Переводчикова Н.И., Реутова Е.В. Химиотерапия колоректального рака. // РМЖ. Том 9, №22, 2001.

21. Рощин Е.М. Возможности регионарной химиотерапии в лечении злокачественных опухолей печени: дис. д-ра мед.наук. М., 1996.

22. Северцев А.Н., Миронов Н.П., Брехов Е.И., Владимиров П.В. и др. Первый опыт использования препарата иринотекан (СРТ-11, Кампто) в. циторудуктивной хирургии печени. // Анналы хирургической гепатологии, 1999. Том 4. №2. С.

23. Северцев А.Н. Диагностика и хирургическое лечение очаговых поражений печени: дис. д-ра мед.наук. М.: -2001.

24. Таразов П.Г. Роль методов интервенционной радиологии в лечении больных с метастазами колорекгального рака. // Практическая онкология. Т.6, №2, 2005. - С. 119-126.

25. Энциклопедия клинической онкологии. Под редакцией М.И. Давыдова. М.:. -2004.

26. Hober D, Северцев А.Н., Брехов Е.И. Паллиативное лечение опухолей' печени. Первый Московский международный конгресс хирургов. М.: -1995.-С. 291-292.

27. Abigerges D., Chabot G.G., ArmandJ.P. et al. Phase 1 and pharmacologic studies of the camptothecin analog iri-notecan administered every three weeks in cancer patients. //J. Clin. Oncol. 1995; 13: 1:210-221.

28. Ackerman N.B. The blood supply of experimental liver metastases. // IV. Changes in vascularity with increasing tumor growth. Surgery. 1974. Vol.75. P 589-596.

29. Adam R, Bismuth H, Castaing D, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. //Ann Surg 1997; 225: 51.

30. Adam A. Interventional radiology in the treatment of hepatic metastases. // Cancer Treat Rev 2002: 28 (2): 93-9.

31. Ambiru S, Miyazaki H, Ito H. Adjuvant regional chemotherapy after hepatic resection for colorectal metastases. // Br J Surg 1999;86:1025.

32. Allen-Mersh TG, Earlam S, Fordy C, Abrams K, Houghton J. Quality of life and survival with continuous hepatic-artery floxuridine infusion for colorectal liver metastases. //Lancet 1994;344:1255.

33. Anonymous. Reappraisal of hepatic arterial infusion in the treatment of nonresectable liver metastases from colorectal cancer. // J Natl Cancer Inst 1999;88:252.

34. Ambiru S, Miyazaki M, Isono T, et al. Hepatic resection for colorectal metastases. // Dis Colon Rectum 1999;42:632.

35. Ayoub J-P, Hess KR, Abbruzzese MC, et al. Unknown primary tumors metastatic to liver. // J Clin Oncol 1998;16:2105.

36. Audisio R.A., Setti Carraro P., Segala M. et al. Follow-up in colorectal cancer patients: a cost- benefit analysis. // Ann. Surg. Oncol. 1996; 3: 349.

37. Bakalakos EA, Kim JA, Young DC, Martin EW Jr. Determinants of survival following hepatic resection for metastatic colorectal cancer. // World J Surg 1998; 22:399.

38. Bartlett DL, Libutti SK, Alexander HR. Results of isolated hepatic perfusion (IHP) in patients with regionally advanced unresectable colorectal cancer. // Soc Surg Oncol 1999; 14 (abst).

39. Bates S.E., Longo D.L. Use of serum tumor markers in cancer diagnosis and management. // Sem. in Oncol. 1987;14: 102.

40. Bloom Al, Gordon RL, Ahí KH, et al. Transcatheter embolization for the treatment of misperfusion after hepatic artery chemoinfusion pump implantation. // Ann Surg Oncol 1999;6:350.

41. Breedis C, Young C. The blood supply of neoplasms of the liver. // Am J Pathol 1954, №30. - P. 96-97.

42. Burke D, Allen-Mersh TG. Colorectal liver metastases. // Postgrad Med J 1996;72:464.

43. Burke D, Earlan S, Fordy C, Allen-Mersh TG. Effect of aberrant hepatic arterial anatomy on tumour response to hepatic artery infusion of floxuridine for colorectal liver metastases. // Br J Surg 1995;82:1098.

44. Cady B, Jenkins RL, Steele GD Jr, et al. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastasis. A critical and improvable determinant of outcome. //Ann Surg 1998;227:566.

45. Cady B, Stone MD, McDermott WV Jr, et al. Technical and biological factors in disease-free survival after hepatic resection for colorectal cancer metastases. //Arch Surg 1992; 127:561.

46. Campbell KA, Burns RC, Sitzmann JV, et ai. Regional chemotherapy devices: effect of experience and anatomy on complications. //J Clin Oncol 1993;11:822.

47. Chang AE, Schneider PD, Sugarbaker PH, et al. A prospective randomized trial of regional versus systemic continuous 5- fluorodeoxyuridine chemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases. // Ann Surg 1987;206:685.

48. Ch'en IY, Katz DS, Jeffrey B Jr, et al. Do arterial phase helical CT images improve detection or characterization of colorectal liver metastases? // J Comput Assist Tomogr 1997; 21:391.

49. Chiappa A, Zbar AP, Biella F, Staudacher C. Survival after repeat hepatic resection for recurrent colorectal metastases. Hepato- gastroenterology 1999; 46:1065.

50. Clavien PA, Selzner N, Morse M. Downstaging of hepatocellular carcinoma and liver metastases from colorectal cancer by selective intra-arterial chemotherapy. Surgery 2002; 131 (4): 433-42.

51. Coben AD, Kemeny NE. An update on hepatic arterial infusion chemotherapy for colorectal cancer, // The Oncologist 2003;8: 553-66.

52. Cord Sturgeon, W. Scott Helton, N. Joseph Espat. Hepatic arterial infusion chemotherapy for hepatic colorectal cancer metastases. // Hospital Physician. -2002-P. 61.

53. Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systemic review and meta analysis. // BMJ — 2000, №321.-P. 535.

54. Choti MA, Bulkley GB. Management of hepatic metastases. Liver Transplant Surg 1999;5:65.

55. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D/., et al. Randomized trial of irinotecan plus suppotive care versus suppotive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. // Lastet, 1998, 352, 1413-1418.

56. Curley SA, Roh MS, Chase JL. Adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy after curative resection of colorectal liver metastases. // Am J Surg 1993; 66:746.

57. Curley SA, Chase JL, Roh MS, Hohn DC. Technical considerations and complications associated with the placement of 180 implantable hepatic arterial infusion devices. // Surgery 1993;114:928.

58. Curley SA, Vecchio R. New trends in the surgical treatment of colorectal cancer liver metastases. // Tumori 1998;84:281.

59. Daly JM, Kemeny NE. Metastatic cancer to the liver. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology (5th ed). Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:2551.

60. Daly JM, Butler J, Kemeny N, et al. Predicting tumor response in patients with colorectal hepatic metastases. // Ann Surg 1985;202:384.

61. Delbeke D, Martin WH, Sandler MP, et al. Evaluation of benign vs malignant hepatic lesions with positron emission tomography. // Arch Surg 1998;133:510.

62. Doci R, Bignami P, Montalto F, Gennari L. Prognostic factors for survival and disease-free survival in hepatic metastases from colorectal cancer treated by resection. // Tumori 1995;81:143(abst).

63. Emond JC, Kelley SC, Heffron TG, et al. Surgical and anesthetic management of patients undergoing major hepatectomy using total vascular exclusion. // Liver Transplant Surg 1996;2:91.

64. Ensminger WD, Rosowsky A, Raso V, et al. A clinical pharmacologic evaluation of hepatic arterial infusion of 5-fluoro-2"- deoxyuridine and 5-fluorouracil. // Cancer Res. 1978, №38. -P. 3784.

65. Ensminger WD, Walker SC, Stetson PL, et al. Clinical pharmacology of hepatic arterial infusions of 5-bromo-2>deoxyuridine. // Cancer Res 1996, №54.-P. 2121.

66. Ensminger WD, Gyves JW. Clinical pharmacology of hepatic arterial chemotherapy. // Semin Oncol. 1983, №10. - P. 176-182.

67. Ensminger WD. Intrahepatic arterial infusion of chemotherapy: pharmacologic principles. // Semin Oncol. 2002, №29. - P. 119-125.

68. Femandez-Trigo V, Shamsa F, Sugarbaker PH. Repeat liver resections from colorectal metastasis.// Surgery 1995; 117:296.

69. Finan PJ, Marshall RJ, Cooper EH, Giles GR. Factors affecting survival in patients presenting with synchronous hepatic metastases from colorectal cancer: a clinical and computer analysis. // Br J Surg 1985;72:373.

70. Diez M, Cerdan FJ, Pollan M et al. Prognostic significance of pre-operetive serum CA-19-9 assay in patients with colorectal carcinoma. // Anticanc. Res. 1994; 14: 2819-2825.

71. Fong Y, Salo J. Surgical therapy of hepatic colorectal metastasis. // Semin Oncol 1999, №26 - P. 514.

72. Fordy C, Burke D, Earlam S, Twort P, Allen-Mersh TG. Treatment interruptions and complications with two continuous hepatic artery floxuridine infusion systems in colorectal liver metastases. // Br. J Surg. — 1995, №82.-P. 1023.

73. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer. // Ann Surg 1999;230:309.

74. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. // J Clin Oncol 1997; 15:938.

75. Jenkins TD, Rustgi AK. Genetics of colorectal carcinoma. In "Cancer of the lower gastrointestinal tract". Eds. Steele CD. 2001; 33-44.

76. Fuhrman GM, Curley SA, Hohn DC, Roh MS. Improved survival after resection of colorectal liver metastases. // Ann Surg Oncol 1995;2:537.

77. Gandia D., Abigerges D., Armand J.P. et al. Cpt-11 induced cholinergic effects in cancer patients. // Clin. Oncol. 1993; 11: 196-197.

78. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinationsin 1 patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. // J Clin Oncol 2004;22: 23-30.

79. Goslin R, Steele G Jr, Zamcheck N. Factors influencing survival in patients with hepatic metastases from adenocarcinoma of the colon or rectum. // Dis Colon Rectum 1982;25:749.

80. Gorog D, Toth A, Weltner J. Prognosis of untreated liver metastasis from rectal cancer. // Acta Chir Hung 1997;36:106.

81. Grundfest S., Steiger E. Home parenteral nutrition. // J.A.M.A. 1980. -Vol.244.-P.1701-1703.;

82. Hagipantelli P., Saliba F., MissetJ.L. et al. Pathophisiology of therapy of iri-notecan induced delayed onset di arrhea : a proscpective assessment. // Proc. ASCO 1995; 1499.

83. Hughes KS, Simon R, Songhorabodi S. Resection of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi-institutional study of indications for resection. // Surgery 1988;103:278t

84. Harmantas A, Rothstein LE, Langer B. Regional' versus systemic chemotherapy in the treatment of colorectal carcinoma metastatic to the liver. Is there a survival difference? Meta-analysis of the published literature. // Cancer 1996;78:1639.

85. Hsiang Y.H., HertzbergR., Hecht S., Liu L.E. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase. // J. Biol. Chem. V 1985; 260: 14873-14878.

86. Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, et al: Genetic variants in the UDP glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecam // J Clin Oncol 2004; 22: 1382-1388.

87. Inoue E, Fujita M, Hosomi N, et al: Double phase CT arteriography of the whole liver in the evaluation of hepatic tumors. // J Comput Assist Tomogr 1998;22:64.

88. Iyer L, Das S, Janisch L, et al: UGT1A1*28 polymorphism as a determinant of irinotecan disposition and toxicity. //Pharmacogenomics J 2002; 2: 43-47.

89. Jamison RL, Donohue JH, Nagomey DM, et al. Hepatic resection for metastatic colorectal cancer results in cure for some patients. // Arch Surg 1997;132:505.

90. Johnson DBS, Francis IR, Eckhauser FE, Knol JA, Chang AE. Dual- phase helical CT of nonfunctioning islet cell tumors. // J Comput Assist Tomogr 1998;22:59.

91. Johnston P.G., Allegra C.J. Colorectal cancer biology: clinical implications. // Sem. in Oncol. 1995; 22: 5: 418-432.

92. Jung HY, Shim HJ, Kwak BK. Percutaneously implantable catheter- port system for chemotherapeutic infusion through the hepatic artery. // AJR Am J Roentgenol 1999;172:641.

93. Kawato Y., Aonuma M., Horota Y. et al. Intracellular roles of SN-38 a metabolite of the camtothecin derivative Cpt-11 , in the antitumor effect of Cpt-11.//Cane. Res. 1991; 51: 4187-4191.

94. Khatri VP, Petrelli NJ, Belghiti J: Extending the frontiers surgical therapy for hepatic colorectal metastases: Is there a limit? // J Clin Oncol 2005; 23: 8490-8499.

95. Kemeny N, Huang Y, Cohen AM, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. // NEngl J Med. — 1999, №341. — P. 2039.

96. Kemeny NE, Ron IG. Hepatic arterial chemotherapy in metastatic colorectal patients . // Semin Oncol. 1999, №26. - P. 524.

97. Kemeny NE, Ron IG. Hepatic arterial chemotherapy in metastatic colorectal patients. // Semin Oncol 1999;26:524.

98. Kemeny N, Huang Y, Cohen A, et al. Hepatic arterial infusion of chemotherapy after resection of hepatic metastases from colorectal cancer. // N Engl J Med 1999;341:2039.

99. Kemeny NE. Regional chemotherapy of colorectal cancer. // Eur J Cancer 1995;31A:1271.

100. Kemeny N, Seiter K, Conti JA, et al. Hepatic arterial floxuridine and leucovorin for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. New dose schedules and survival update. // Cancer 1994;73:1134.

101. Kemeny N, Conti JA, Cohen A, et al. Phase II study of hepatic arterial floxuridine, leucovorin, and dexamethasone for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. // J Clin Oncol 1994; 12:2288.

102. Kemeny N, Daly J, Reichman B, et al. Intrahepatic or systemic infusion of fluorodeoxyuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. // Ann Intern Med 1987; 107: 459.

103. Klein CE, Gupta E, Reid JM, et al: Population pharmacokinetic model for irinotecan and two its metabolites, SN-38 and SN-38 glucuronide. // Clin Pharmacol Ther 2002; 72: 638-647.

104. Ku Y, Tominaga M, Iwasaki T, et al. Percutaneous hepatic venous isolation and extracorporeal charcoal hemoperfusion for high-dose intraarterial chemotherapy in patients with colorectal hepatic metastases. // Surg Today 1996;26:305.

105. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1999. // CA Cancer J Clin 1999;49:8.

106. Lahr CJ, Soong S-J, Cloud G, et al. A multifactorial analysis of prognostic factors in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. // J Clin Oncol 1983;1:720.

107. Liver Surgery. Operative Techniques and Avoidance of Complications. Edited by F. Kockerling and S.I.Schwartz, 2001

108. Lorenz M, Muller H-H, Schramm H, et al. Randomized trial of surgery versus surgery followed by adjuvant hepatic arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for liver metastases of colorectal cancer. // Ann Surg. 1998, №228. - P. 756.

109. Lorenz M, Staib-Sebler E, Loch B. The value of postoperative hepatic arterial infusion following curative liver resection. // Anticancer Res 1997;17:3825.

110. Lygidakis NJ, Ziras N, Parissis J. Resection versus resection combined with adjuvant pre- and post-operative chemotherapy— immunotherapy for metastatic colorectal liver cancer. A new look at an old problem. // Hepato-gastroenterology 1995;42:155.

111. Lindenmann F., Achlimok G., Dirchedl P. et al. Prognostic significance of micrometastatic tumor cells in bone marrow of colorectal cancer patients. // Lancet. 1992; 340; 685-689.

112. Martin JK, O'Connel MJ, Wieand HS, et al. Intra-arterial floxuridine vs systemic fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer. // Arch Surg 1990;125:1022.

113. Mathijssen RH, van Alphen RJ, Verweij J, et al: Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan (CPT-11). // Clin Cancer Res 2001; 7: 21822194.

114. Moertel C.G., Fleming T.R. MacDonald J.S. et al. An evaluation of carcinoembryonic agent (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. // JAMA. 1993; 270: 943-947.

115. Motwani B.T., Shafir M, Merrick M. et al. Adenocarcinoma of colon and rectum. In "Cancer Medicine". Eds . Holland J. F. et al. 1997; 2029-2072.

116. Nadig DE, Wade TP, Fairchild RB, Virgo KS, Johnson FE. Major hepatic resection. Indications and results in a National Hospital System from 1988 to 1992.//Arch Surg 1997;132:115.

117. Nancy Kemeny and Farid Fata. Arterial, portal, or systemic chemotherapy for patients with hepatic metastasis of colorectal carcinoma. // J Hepatobiliary Pancreas Surgery 1999; №1. - P. 39^49.

118. Niederhuber JE, Ensminger W, Gyves J, et al. Regional chemotherapy of colorectal cancer metastatic to the liver. // Cancer. 1984, №53. - P.1336.

119. Nonami T, Takeuchi Y, Yasui M. Regional adjuvant chemotherapy after partial hepatectomy for metastatic colorectal carcinoma. // Semin Oncol 1997;24:S6-130.

120. Northover J. Carcinoembryonic antigen and recurrent colorectal cancer. // Gut. 1986; 27: 117-122.

121. Ohlsson B, Stenram U, Tranberg K-G. Resection of colorectal liver metastases: 25-year experience. // World J Surg 1998;22:268.

122. Okuno K, Shigeoka H, Lee YS. Adjuvant hepatic arterial IL-2 and MMC, 5-FU after curative resection of colorectal liver metastases. // Hepato-gastroenterology 1996;43:688.

123. Palmer M, Petrelli NJ, Herrera L. No treatment option for liver metastases from colorectal adenocarcinoma. // Dis Colon Rectum 1989;32:698.

124. Paley MR, Ros PR. Hepatic metastases: computed tomography versus magnetic resonance imaging in 1997. // Endoscopy 1997;29:524.

125. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. // CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108.

126. Petrelli NJ, Bonnheim DC, Herrera LO. A proposed classification system for liver metastases from colorectal carcinoma. // Dis Colon Rectum 1984;27:249.

127. Richard Alexander, JR Nancy E. Kemeny, Theodore S. Lawrence. Metastatic cancer of the liver. // Cancer. Principles and Practice of Oncology. 7th Edition -2005. Vol. 51,3.-P. 2359.

128. Ravikumar TS, Buenaventura S, Salem RR, D'Andréa B. Intraoperative ultrasonography of liver: detection of occult liver tumors and treatment by cryosurgery. // Cancer Detect Prev 1994; 18:131.

129. Ravikumar TS, Pizzomo G, Bodden W, et al. Percutaneous hepatic vein isolation and high-dose hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable liver tumors. // J Clin Oncol 1994; 12:2723.

130. Reimer P, Tombach B. Hepatic MRI with SPIO: detection and characterization of focal liver lesions.// Eur Radiol 1998;8:1198.

131. Rougier P, Milan C, Lazorthes F, et al. Prospective study of prognostic factors in patients with unresected hepatic metastases from colorectal cancer. //Br J Surg 1995;82:1397.

132. Rougier P, LaPlanche A, Huguier M, et al. Hepatic arterial infusion of floxuridine in patients with liver metastases from colorectal carcinoma: long-term results of a prospective randomized trial. // J Clin Oncol 1992;10:1112.

133. Rougier P., van Cutsem E., Bajetta E., et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal'cancer. // Lancet, 1998, 352, 1407-1412.

134. Stagg RJ, Venook AP, Chase JL, et al. Alternating hepatic intra-arterial floxuridine and fluorouracil: a less toxic regimen for treatment of liver metastases from colorectal cancer. // J Natl Cancer Inst 1991;83:423.

135. Sigurdson ER, Ridge JA, Daly JM. Fluorodeoxyuridine uptake by human colorectal hepatic metastases after hepatic artery infusion. // Surgery 1986;100:285.

136. Scheele J, Stang R, Altendorf-Hofmann A, Paul M. Resection of colorectal liver metastases. // World J Surg 1995;19:59.

137. Sigurdson ER, Ridge JA, Kemeny N, Daly JM. Tumor and liver drug uptake following hepatic artery and portal vein infusion in man. // J Clin Oncol 1987;5:1836.

138. Schwartz S.I., Jones L.S., Mc Cune CS. Assessmant of treatment of intrahepatic maliguancies using chemotherapy via an implantable pump. // Ann. Surg. 1985. Vol.201. P 560-567

139. Thirion P, Michiels S, Pignon JP: Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. // J Clin Oncol 2004;22:3766-3775.

140. Tournigand C, Andre T, Acbille et al. FOLFIRI followed by FOLFOX or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.// J Clin Oncol 2004; 22:229-37.

141. Venook AP. Update on hepatic intra-arterial chemotherapy. Oncology 1997; 11:947.

142. Vigano L? Ferrero A, Lo Tesoriere R, Capussotti L. Lever surgery for colorectal metastases: results after 10 years of follow-up. Long-termsurvivors, late recurrences, and prognostic role of morbidity. // Ann Surg Oncol 2008: 15 (9): 2458-64.

143. Vincent T. DeVita, Jr. Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 6th Edition. 2001; - P. 2690-2710.

144. Vincent T. DeVita, Jr. Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 7th Edition. 2005; - P. 2352-2366.

145. Wang X, Hersbman DL, Abrams JA et al. Predictors of survival after hepatic resection among patients with colorectal liver metastasis. // Br J Cancer 2007; 97(12): 1606-12.

146. Weiss L, GrundmannE, Torhorst J et al. Haematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma: an analysis of 1541 necropsies. // J Pathol — 1986, №150-P. 195-203.

147. Wagman LD, Kemeny MM, Leong L, et al. A prospective, randomized evaluation of the treatment of colorectal cancer metastatic to the liver. // J Clin Oncol 1990;8:1885.

148. Wong R.J., De Cosse J.J. Cytoreductive surgery. // Surg. Gynaecol. Obstet. 1990. Vol.170. P 276-281.

149. Yoon SS, Tanabe KK. Surgical treatment and other regional treatments for colorectal cancer liver metastases. // Oncologist 1999; 4:197.