Пути повышения эффективности цитостатиков у больных дессеминированными солидными новообразованиями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Чубенко, Вячеслав Андреевич

• Чубенко, Вячеслав Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чубенко, Вячеслав Андреевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Перспективные методы лечения злокачественных новообразований (обзор литературных данных).

ГЛАВА II. Характеристика экспериментальных данных, клинического материала и методов исследования.

ГЛАВА III. Изучение биологических параметров, отражающих развитие перевиваемой асцитной опухоли Эрлиха, и эффективности циклофосфамида, вводимого с учетом ее кинетических особенностей.

ГЛАВА IV. Изучение биологических параметров, отражающих развитие перевиваемой солидной опухоли Эрлиха, и эффективности различных режимов химиотерапии, влияющих на ее кинетические особенности.

ГЛАВА V. Изучение биологических параметров, отражающих развитие спонтанных и перевиваемых опухолей молочных желез у мышей линии FVB/N, несущих ген рака молочной железы человека HER-2/neii, и эффективности различных режимов химиотерапии, влияющих на ее кинетические особенности.

ГЛАВА VI. II фаза оценки эффективности и токсичности метрономного режима введения цитостатиков у больных диссеминироваиными солидными новообразованиями.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути повышения эффективности цитостатиков у больных дессеминированными солидными новообразованиями»

Актуальность проблемы. Основным методом лечения больных диссеминированными солидными опухолями является химиотерапия, которая сохраняет чрезвычайную актуальность до настоящего времени. В основе данной проблемы лежит неуклонный рост заболеваемости злокачественными солидными новообразованиями, определяемый практически во всех развитых странах мира (Чиссов В.И. с соавт., 2004). При этом удельный вес впервые выявляемых распространенных и запущенных форм рака как в России, так и за рубежом, составляет 20-60% и не имеет существенной тенденции к снижению (Мерабишвили В.М. с соавт., 2006).

Наряду с этим, с каждым годом расширяется фармакологический рынок химиотерапсвтических средств, разрабатываются новые поколения противоопухолевых препаратов, появляются высоко селективные ингибиторы сигнальной трансдукции и ангиогенеза, что, несомненно, должно было бы увеличить продолжительность жизни онкологических больных. К сожалению, этого не происходит, а если наблюдается, то в незначительной степени.

По данным литературы, медиана выживаемости нелеченных пациентов раком молочной железы III-IV стадии составляет 2,7 года (Bloom H.J. et al., 1962), диссеминированным колоректальным раком 5-6 месяцев (Гарин A.M., 2005), раком желудка 3-5 месяцев (Wils J., 1996), раком легкого 3,9 месяцев (Marino P. et al., 1994). Применение стандартных режимов первой линии химиотерапии у больных с данными локализациями позволяет увеличить общую выживаемость для рака молочной железы до 33-35 месяцев (Моисеенко В.М. с соавт., 1997); для рака толстой кишки до 19-21,5 месяцев (Tournigand С. et al., 2004); для рака желудка до 10-12 месяцев (Wils J. et al., 1996; Ajani J.A. et al., 2005); для немелкоклеточного рака легкого до 7,2-10,1 месяцев (Bonomi P. et al., 1996; Cardenal F. et al., 1999).

Определенный прогресс, в настоящее время, достигнут в' связи с разработкой моноклональных антител (бевацизумаб, цетуксимаб и трастузумаб), которые, в сочетании с химиотерапией, продлевают жизнь пациентов диссеминированным колоректальным раком до 24-х месяцев и увеличивают общую выживаемость больных метастатическим раком молочной железы (Нег2/пеи-положительный) с 20,3 до 25,1 месяцев (Гарин A.M., 2005; Adamo V. et al., 2007). Кроме того, на сегодняшний день, активно изучаются ингибиторы сигнальной трансдукцпи (гефитиниб, эрлотиниб, иматиниб мезилат, сорафениб, сунитиниб и др.), которые при наличии мишени (мутации в гене рецептора) увеличивают продолжительность жизни больных аденокарциномой легкого до 20-30 месяцев (Sequist L.V. et al., 2007), гастроинтестинальной опухолью до 57 месяцев (Blanke C.D. et al., 2008); изучаются новые режимы введения цитостатиков (метрономная терапия, «dose-dense» терапия), что, вероятно, позволит увеличить показатели общей выживаемости больных распространенным раком. Несмотря на указанные достижения, статистические цифры пятилетней выживаемости для различных локализаций диссеминированных солидных новообразований остаются на прежнем уровне от 0% до 20% (Мерабишвили В.М., 2006).

Среди причин низкой эффективности лекарственного лечения диссеминированных солидных опухолей можно выделить:

- особенности кинетики опухолевого роста;

- врожденная и приобретенная лекарственная резистентность клеток;

- свойства физиологического микроокружения опухолевых клеток;

- репопуляция новообразования;

- стволовые опухолевые клетки.

Однако, данные факторы не всегда учитываются при проведении лекарственного лечения больных.

Таким образом, очевидно, что для увеличения показателей выживаемости больных необходим пересмотр общепринятой стратегии лечения диссеминированных солидных новообразований. Это означает использование цитостатиков не на основе максимально переносимых доз с регрессом опухоли в качестве основного критерия эффективности, а в ином режиме. Например, увеличение плотности дозы препарата в единицу времени за счет уменьшения интервалов между последовательными циклами химиотерапии при поддержке колонне стимулирующих факторов («dose-dense» терапия); метрономная терапия; последовательное назначение химиопрепаратов в максимально переносимых дозах с последующей метрономной терапией в сочетании с ингибиторами сигнальной трансдукции и ангиогенеза ("chemo-switch" режим); назначение лекарственных препаратов с учетом кинетики опухолевого роста; воздействие на стволовые клетки опухоли. При этом в качестве критерия эффективности лечения должна быть общая выживаемость, а не объективный ответ опухоли на терапию. Несомненно, что достижение полного регресса новообразования увеличивает продолжительность жизни больных. Однако даже при назначении самой современной терапии частота полного регресса опухоли не превышает 10% (De Vita V.T. et al., 2008). Частичный регресс заболевания, в основном, способствует улучшению качества жизни пациентов. При этом вследствие репопуляции опухоли, показатели общей выживаемости практически не изменяются. Предполагая, что продолжительность жизни зависит от времени достижения летального или «критического» объема опухоли, основным критерием эффективности лечения является длительная стабилизация процесса.

Цель исследования:

Увеличить общую выживаемость больных диссеминированными солидными новообразованиями на основе рационального планирования терапии.

Задачи исследования:

1. Оценить кинетические особенности роста асцитных и солидных опухолей в эксперименте.

2. Изучить динамику кинетических параметров опухоли после введения химиопрепаратов in vivo (в различных дозах и режимах).

3. Оценить влияние цитостатиков, вводимых с учетом кинетических особенностей опухоли, на рост новообразования и продолжительность жизни экспериментальных животных.

4. Оценить влияние цитостатиков, вводимых в метрономном режиме, на рост новообразования и продолжительность жизни экспериментальных животных.

5. Сравнить различные режимы введения цитостатиков у животных (экспериментально разработанный режим введения цитостатиков на основе кинетических параметров опухоли, метрономный режим, комбинация химиопрепаратов в различных дозах с моноклональным антителом - ингибитором ангиогенеза).

6. Оценить эффективность и токсичность метрономного режима химиотерапии у больных диссеминироваппыми злокачественными новообразованиями.

Материалы и методы.

В соответствии с задачами исследования работа была разделена па 2 части: экспериментальная и клиническая.

В экспериментах были использованы 824 мыши линии SHR и FVB/N, несущих ген рака молочной железы человека HER-2/neu, на которых было произведено три серии экспериментов. Исследование предполагало рассмотреть биологические параметры, отражающие развитие злокачественных клеток, и оценить эффективность различных режимов введения препаратов на примере асцитной и солидной модели экспериментальных опухолей.

В клинической части работы была изучена эффективность и токсичность метрономного режима введения цитостатиков у 92-х больных различными диссеминированными солидными новообразованиями.

Научная новизна работы:

Впервые произведена оценка объективных кинетических характеристик экспериментальных опухолей, включающих в себя экспрессию Ki-67.

Впервые, на основе экспериментальных данных, проанализирован режим введения цитостатиков в зависимости от пролиферативной активности злокачественных клеток.

Впервые оценено влияние рациональных режимов химиотерапии на продолжительность жизни экспериментальных животных.

Впервые на значительном клиническом материале оценена эффективность и токсичность метропомного режима введения цитостатиков.

Научно-практическая значимость:

Результаты исследования:

- свидетельствуют о целесообразности изучения новых режимов введения цитостатиков;

- демонстрируют возможные пути повышения эффективности лекарственного лечения больных диссеминированными солидными новообразованиями путем использования цитостатиков, вводимых с учетом свойств опухолевых клеток и его микроокружения.

Апробация работы:

Основные результаты работы были доложены на XII Всероссийском онкологическом конгрессе (Москва, 2008) и Научно-практической конференции «Перспективные методы лечения злокачественных опухолей» (Санкт-Петербург, 2008).

Положения, выносимые на защиту:

1. Метрономный режим введения цитостатиков эффективен у больных диссеминированными солидными опухолями, резистентных к стандартной терапии.

2. Метрономный режим введения цитостатиков является малотоксичным лечением.

3. Введение цитостатиков с учетом кинетических особенностей опухоли является эффективным подходом к терапии.

Объем и структура диссертации:

Диссертация написана на русском языке и состоит из введения, обзора литературы, описывающего причины резистентности опухолевых клеток и перспективные пути лечения диссеминированных солидных новообразований, 4-х глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Чубенко, Вячеслав Андреевич

162 ВЫВОДЫ

1. Метрономный режим введения цитостатиков является новым перспективным рациональным подходом лечения диссеминированных солидных опухолей, влияющим па кинетику их роста за счет возможного антиангиогенного эффекта.

2. Характер роста асцитной опухоли Эрлиха является s-образным с циклическим изменением времени удвоения клеток и соответствует закону Гомпертца. Введение циклофосфамида с учетом кинетических особенностей новообразования позволяет не достигнуть «летального» объема (торможение роста составляет 30-86%, р=0,0001 с 5-го по 17-й дни эксперимента).

3. Кинетическая кривая роста солидной опухоли Эрлиха характеризуется циклической зависимостью экспрессии Ki-67 (3-6дней) и описывается кубическим уравнением: V=125,9t-15,08t2+0,63t3, где V - объем опухоли, t -время измерения. Метрономный доксорубицин и его комбинация с бевацизумабом изменяют кинетику роста солидной опухоли Эрлиха, препятствуя достижению ее «летального» объема. Торможение роста с 5-го по 38-и день составляет 3,4-100% (р=0,0001) и 18,2-78,4% (р=0,0001), соответственно. При этом наблюдается тенденция к увеличению медианы продолжительности жизни животных до 42-х и 39 дней, соответственно, по сравнению с контролем (27 дней).

4. Введение циклофосфамида с учетом кинетики роста спонтанной опухоли молочной железы у трансгенных мышей HER2/neu увеличивает медиану продолжительности жизни животных с 51-го до 58 дней (р=0,007).

5. По данным II фазы клинического исследования эффективность метрономного режима иринотекана в качестве 3-й и более линии терапии составляет 48%. Подобная эффективность проявляется увеличением медианы времени до прогрессирования у больных диссеминированным колоректальным раком до 111 дней, по сравнению с 52 днями на фоне симптоматического лечения.

6. Спектр токсических реакций метрономного режима введения цитостатиков характеризуется незначительной частотой осложнений: 1/2 степени - желудочно-кишечная, гематологическая и кожная (27,1%), 3 ст. -аллергическая реакция (3,8%) .

7. На фоне метрономного режима введения иринотекана наблюдается снижение количества CD45" клеток (0,4% до лечения, 0,3% через 6 недель и 0,2% через 12 недель терапии) и клеток-предшественников эндотелиоцитов (0,0055%) до лечения, 0,0051% через 6 недель и 0,002% через 12 педель лечения), что подтверждает возможный антиангиогенный эффект данной схемы терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Данные о кинетике опухолевого роста целесообразно учитывать перед планированием лекарственного лечения.

2. Цитостатики, назначаемые в метрономном режиме, обеспечивают возможность достижения длительной стабилизации опухоли в сочетании с незначительной токсичностью и улучшением качества жизни больных, резистентных к стандартной терапии.

165

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чубенко, Вячеслав Андреевич, 2009 год

1. Вершинина С.Ф., Стуков А.Н. Справочник по экспериментальной терапии опухолей. СПб, 2008. 36 с.

2. Гарин A.M. Вклад лекарственной терапии в повышение общей выживаемости онкологических больных. Материалы IX Российского онкологического конгресса 22-24 ноября 2005 г.

3. Жуков Н.В. Современное состояние антиангиогенной терапии. Целевая терапия без мишени? // Практическая онкология. Т. 8. № 3. С. 164-172.

4. Злокачественные новообразования в России в 2002 году / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2004. 256 с.

5. Инжеваткин Е.В. Практикум по экспериментальной онкологии на примере асцитной карциномы Эрлиха: Метод, разработка / Краснояр. гос. ун-т. Красноярск, 2004. 10 с.

6. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей / Академия Медицинских Наук СССР. М.: Государственное издательство медицинской литературы., 1962. 464 с.

7. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. СПб.: ООО «Фирма КОСТА», 2006. 440 с.

8. Моисеенко В.М. Почему не улучшаются показатели общей выживаемости больных с диссеминированными солидными опухолями? // Вопросы онкологии. 2004. Т. 50. № 2. С. 149-156.

9. Моисеенко В.М., Тюляндин С.А., Семиглазов В.Ф. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. СПб.: издательство «Грифон», 1997. 254 с.

10. Ю.Стуков А.Н., Иванова М.А., Никитин А.К., Сорокин Г.М., Коньков С.А. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности противоопухолевой терапии в эксперименте // Вопросы онкологии. 2001. Т. 47. №5. С. 616-618.

11. И.Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов / Институт химической физики Академии наук СССР. М.: Наука, 1977. 419 с.

12. Ajani J.A. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer// Oncologist. 2005. V. 10. № 3. P. 49-58.

13. Alderton G.K. Tumour supression: full on // Nat Rev Cancer. 2009. V. 9. № 9. P/612.

14. Almong N., Ma J., Raychowdhury R., Schwager C., Erber R., Short S., Hlatky L., Vajkoczy P., Huber P.E., Folkman J., Abollahi A. Transcriptional switch of dormant tumors to fast-growing angiogenic phenotype // Cancer Res. 2009. V. 69. № 3. P. 836-844.

15. Avraamides C.J., Garmy-Susini В., Varner J.A. Integrins in angiogenesis and lymphangiogenesis // Nat Rev Cancer. 2008. V. 8. № 8. P. 604-617.

16. Baumann M., Krause M., Hill R. Exploring the role of cancer, stem cells in radioresistance //Nat Rev Cancer. 2008. V. 8. № 7. P. 545-554.

17. Bernard M.P., Bancos S., Sime P.J., Phipps R.P. Targeting cyclooxygenase-2 in hematological malignancies: rationale and promise // Curr Pharm Des. 2008. V. 14. №21. P. 2051-60.

18. Bernstein J.A., Schubbert Т., Kong K., Mehta R.S. Weekly carboplatin and nab-paclitaxel plus trastuzumab, or plus or minus bevacizumab: clinical response in patients with breast cancer // Proc Am Soc Clin Oncol. 2006. V. 24. P. 584s.

19. Bissery M.C. Preclinical pharmacology of docetaxel // Eur J Cancer. 1995. V. 31 A. Suppl. 4. P. 1-6.

20. Bloom H.J., Richardson W.W., Harries E.J. Natural history of untreated breast cancer (1805-1933). Comparison of untreated and treated'cases according to histological grade of>malignancy // Br Med J. 1962. V. 2. № 5299. P.'213-221.

21. Bocci G., Nicolaou K.C, Kerbel R.S. Protracted low-dose effects on human endothelial cell proliferation and survival in vitro reveal a selective antiangiogenic window for various chemotherapeutic drugs // Cancer Res. 2002. V. 62. № 23. P. 6938-6943.

22. Bocci G., Francia G., Man S., Lawler J., Kerbel R.S. Trombospondin-1, a mediator of the antiangiogenic effects of low-dose metronomic chemotherapy // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. V. 100. № 22. P. -12917-12922.

23. Borst P., Jonkers J., Rottenberg S. What makes tumors multidrug resistant? // Cell Cycle. 2007. V. 6. № 22. P. 234-237.

24. Bourhis J., Wilson G., Wibault P., Janot F., Bosq J., Armand J.P., Luboinski В., Malaise E.P., Eschwege F. Rapid tumor cell proliferation after induction chemotherapy in oropharyngeal cancer // Laryngoscope. 1994. V. 104. № 4. P. 468-472.

25. Browder Т., Butterfield C.E., Kraling B.M., Shi В., Marshall В., O'Reilly M.S., Folkman J. Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer // Cancer Res. 2000. V. 60. № 7. P. 1878-1886.

26. Journal of Clinical Oncology. 2005. ASCO Annual Meeting Proceedings. V. 23. № 16S. P. 695.

27. Cadron I., Leunen K., Amant F., Van Gorp Т., Neven P., Vergotc I. The "Leuven" dose-dense paclitaxel/carboplatin regimen in patients with recurrent ovarian cancer // Gynecol Oncol. 2007. V. 106. № 2. P. 354-361.

28. Cameron D.A., Stein S. Drug Insight: intracellular inhibitors of HER2--clinical development of lapatinib in breast cancer // Nat Clin Pract Oncol. 2008. V. 5. №9. P. 512-520.

29. Chau I., Cunningham D. Treatment in advanced colorecal cancer: what, when and how? // Br J Cancer. 2009. V. 100. № 11. P. 1704-1719.

30. Cheong K.A., Chrystal K., Harper P.G. A single centre retrospective review of oral cyclophosphamide in hormone-refractory prostate cancer // Presented at the 2005 Prostate Cancer Symposium, American Society for Clinical Oncology. 2005. abstract 310.

31. Clements M.K., Jones C.B., Cumming M. Antiangiogenic potential of camptothecin and topotecan // Cancer Chemother Pharmacol. 1999. V. 44. P. 411-416.

32. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer // N Engl J Med. 2004: V. 351. P. 337-345.

33. D'Adamo D: Advances in the treatment of gastrointestinal stromal tumor // Adv. Ther. 2009. V. 26. № 9. P. 826-837.

34. Davis A.J., Tannock J.F. Repopulation of tumour cells between cycles of chemotherapy: a neglected factor // Lancet Oncol. 2000. V. 1. P. 86-93.

35. De Vita V.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. DeVita, Hellman and Rosenberg's cancer: principles and practice of oncology / edited by V.T. DeVita. 8th edition, 2008. 3035 p.

36. Eyler C.E., Rich J.N. Survival of the fittest: cancer stem cells in therapeutic resistance and angiogenesis // J Clin Oncol. 2008. V. 26. № 17. P. 2839-2845.

37. Fandrey J. Erythropoietin Receptors on Tumor Cells: What Do They Mean? // Oncologist. 2008. V. 13. Suppl. 3. P. 16-20.

38. Fidler I.J., Ellis L.M. Chemotherapeutic drugs more really is not better // Nat Med. 2000. V. 6. P. 500-502.

39. Folkman J. Anti-Angiogenesis: New Concept for Therapy of Solid Tumors // Ann Surg. 1972. V. 175. № 3. P. 409-416.

40. Fontana A, Bocci G., D'Arcangelo M., Gali C., Bursi S., Landi L., Fioravanti A., Orlandi P., Battaglini P., Caponi S., Antonuzzo A., Derosa L., Miniti

41. Fung A.S., Wu L., Tannock I.F. Concurrent and sequential administration of chemotherapy and the Mammalian target of rapamycin inhibitor temsirolimus in human cancer cells and xenografts // Clin Cancer Res. 2009. V. 15. № 17. P. 5389-5395.

42. Furuya M., Yonemitsu Y., Aoki I. Angiogenesis: complexity of tumor vasculature and microenvironment // Curr Pharm Des. 2009. V. 15. № 16. P. 1854-1867.

43. Garcia A.A., Hirte H., Fleming G., Yang D., Tsao-Wei D.D., Roman L., Groshen S., Swenson S., Markland F., Gandara D., Scudder S., Morgan R., Chen

44. Gart J.J., Krewski D., Lee P.N., Tarone R.E., Wahrendorf J. Statistical methods in cancer research. Volume III. The design and analysis of long-term animal experiments // IARC Sci Publ. 1986. V. 79. P. 1-219.

45. Gasparini G. Metronomic scheduling: the future of chemotherapy? // The Lancet Oncol. 2001. V. 2. № 12. P. 733-740.

46. Germano S., O'Driscoll L. Breast cancer: understanding sensitivity and resistance to chemotherapy and targeted therapies to aid in personalised medicine // Curr Cancer Drug Targets. 2009. V. 9. № 3. P. 398-418.

47. Grant D., Williams Т., Zahaczewsky M., Dicker A.P. Comparison of antiangiogenic activities using paclitaxel (Taxol) and docetaxele (Taxotere) // Int. J. Cancer. 2003. V. 104. P. 121-129.

48. Greenlee R.T., Hill-Harmon M.B., Murray Т., Thun M. Cancer statistics, 2001 //CA Cancer .T Clin. 2001. V. 51. № 1. P. 15-36.

49. Hahn G.M., Bagshaw M.A., Evans R.G., Gordon L.F. Repair of potentially lethal lesions in x-irradiated, density-inhibited Chinese hamster cells: metabolic effects and hypoxia // Radiat Res. 1973. V. 55. № 2. P. 280-290.

50. Hirata S., Matsubara Т., Saura R., Tateishi H., Hirohata K. Inhibition of in vitro vascular endothelial cell proliferation and in vivo neovascularisation by low-dose methotrexate //Arthritis Rheum. 1989. V. 32. № 9. P. 1065-1073.

51. Hirsch F.R. The role of genetic testing in the prediction of response to EGFR inhibitors in NSCLC // Oncogene. 2009. V. 28. Suppl. 1. P. 1-3.

52. Hudis C. Testing chemotherapy for breast cancer: timing is everything // J Clin Oncol. 2005. V. 23. № 24. P. 5434-5436.

53. Husain A., Aptaker L., Spriggs D.R., Barakat R.R. Gastrointestinal Toxicity and Clostridium Difficile Diarrhea in Patients Treated with Paclitaxel-Containing Chemotherapy Regimens // Gynecol Oncol. 1998. V. 71. № 1. P. 104-107.

54. Jones C.B., Clements M.K., Wasi S., Daoud S.S. Sensitivity to camptothecin of human breast carcinoma and normal endothelial cells // Cancer Chemother Pharmacol. 1997. V. 40/№ 3. P. 475-483.

55. Keime-Guibert F., Napolitano M., Delattre J.Y. Neurological complications of radiotherapy and chemotherapy // J Neurol. 1998. V. 245. № 11. P. 695-708.

56. Kerbel R.S., Kamen B.A. The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy // Nat Rev Cancer. 2004. V. 4. № 6. P. 423-436.

57. Kerbel R.S. Antiangiogenic therapy: a universal chemosensitization strategy for cancer? // Science. 2006. V. 312. № 5777. P. 1171-1175.

58. Kerbel R.S. Tumor angiogenesis // N Engl J Med. 2008. V. 358. № 19. P. 2039-2049.

59. Komarova N.L., Zou X., Nie Q., Bardwell L. A theoretical framework for specificity in cell signaling // Mol Syst Biol. 2005. V. 1. P. 1-5.

60. Kurzen H., Schmitt S., Naher H., Mohler T. Inhibition of angiogenesis by non-toxic doses of temozolomide // Anticancer Drugs. 2003. V. 14. № 7. P. 515— 522.

61. Le Tourneau C., Faivre S., Raymond E. New developments in multitargeted therapy for patients with solid tumours // Cancer Treat Rev. V. 34. № 1. P. 37-48.

62. Longhi A., Ferrari S. Baeei G., Specchia S. Long-term follow-up of patients with doxorubicin-induced cardiac toxicity after chemotherapy for osteosarcoma // Anticancer Drugs. 2007. V. 18. № 6. P. 737-744.

63. Lord R, Nair S, Schache A, Spicer J, Somaihah N, Khoo V, Pandha H. Low dose metronomic oral cyclophosphamide for hormone resistant prostate cancer: a phase II study// J Urol. 2007. V. 177. № 6. P. 2136-40. Discussion 2140.

64. Los M., Roodhart J.M., Voest E.E. Target practice: lessons from phase III trials with bevacizumab and vatalanib in the treatment of advanced colorectal cancer // Oncologist. 2007. V. 12. № 4. P. 443-450.

65. Lyman G.H. Impact of chemotherapy dose intensity on cancer patient outcomes // J Natl Compr Cane Netw. 2009. V. 7. № 1. P. 99-108.

66. Maciejewski В., Withers H.R., Taylor J.M., Hliniak A. Dose fractionation and regeneration in radiotherapy for cancer of the oral cavity and oropharynx: tumor dose-response and repopulation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989. V. 16. №3. P. 831-843.

67. Marino P., Pampallona S., Preatoni A., Cantoni A., Invernizzi F. Chemotherapy vs supportive care in advanced non-small-cell lung cancer. Results of a meta-analysis of the literature // Chest. 1994. V. 106. № 3. P. 861-865.

68. Meads M.B., Gatenby R.A., Dalton W.S. Environment-mediated drug resistance: a major contributor to minimal residual disease // Nat Rev Cancer. V. 9. № 9. P. 665-674.

69. Mendoza L. Targeted therapies in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: update // Klin Onkol. 2009. V. 22. № 4. P. 131-138.

70. Miller K.D, Sweeney C.J., Sledge' G.W. Redefining the target: chemotherapeutics as antiangiogenics // J Clin Oncol. 2001. V. 19. № 4. P. 1195-1206.

71. Minchinton A.I., Tannock I.F. Drug penetration in solid tumours // Nat Rev Cancer. 2006. V. 6. № 8. P. 583-592.

72. Mizobe Т., Ogata Y., Murakami H., Akagi Y., Ishibashi N., Mori S., Sasatomi Т., Shirouzu K. Efficacy of the combined use of bevacizumab and irinotecan as a postoperative adjuvant chemotherapy in colon carcinoma // Oncol Rep. 2008. V. 20. P. 517-523.

73. Munoz R., Shaked Y., Bertolini F., Emmenegger U., Man S., Kerbel R.S. Anti-angiogenic treatment of breast cancer using metronomic low-dose chemotherapy // Breast. 2005. V. 14. P. 466-479.

74. Munstedt K., Manthey N., S. Sachsse S., Vahrson H. Changes in self-concept and body image during alopecia induced cancer chemotherapy // Support Care Cancer. 1997. V. 5. № 2. P. 139-143.

75. Mutsaers A.J. Metronomic chemotherapy // Top Companion Anim Med. 2009. V. 24. № 3. P. 137-143.

76. Nicolini A., Mancini P.A., Ferrari P., Anselmi L., Tartarelli G., Bonazzi V., Carpi A., Giardino R. Oral low-dose cyclophosphamide in Metastatic Hormone Refractory Prostate Cancer (MHRPC) // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2004. V. 58. № 8. P. 447-450.

77. Norton L. Conceptual and Practical Implications of Breast Tissue Geometry: Toward a More Effective, Less Toxic Therapy // Oncologist. 2005. V. 10. №6. P. 370-381.

78. Parkin D.M., Wabinga H., Nambooze S., Wabwire-Mangen F. AIDS-related cancers in Africa: maturation of the epidemic in Uganda // AIDS. 1999. V. 13. № 18. P. 2563-2570.

79. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000 // Int J Cancer. 2001. V. 94. № 2. P. 153-156.

80. Perez-Soler R. Individualized therapy in non-small-cell lung cancer: future versus current clinical practice // Oncogene. 2009. V. 28. Suppl. 1. P. 38-45.

81. Pietras K., Hanahan D. A multitargeted, metronomic, and maximum-tolerated dose "chemo-switch" regimen is antiangiogenic, producing objective responses and survival benefit in a mouse model of cancer // J Clin Oncol. 2005. V. 23. № 5. P. 939-952.

82. Rafii S., Lyden D., Benezra R., Hattori K., Heissig B. Vascular and haematopoetic stem cells: novel targets for antiangiogenesis therapy? // Nat Rev Cancer. 2002. V. 2. № 11. p. 826-835.

83. Rini BI, Atkins MB. Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma // Lancet Oncol. 2009. V. 10. № 10. P. 992-1000.

84. Rosen L.S. VEGF-targeted therapy:therapeutic potential and recent advances // Oncologist. 2005. V. 10. № 6 P. 382-391.

85. Schabel F.M. The use of tumor growth kinetics in planning "curative" chemotherapy of advanced solid tumors // Cancer Res. 1969. V. 29. № 12. P. 2384-2389.

86. Schatton Т., Frank M.H. Antitumor immunity and cancer stem cells // Ann N Y Acad Sci. 2009. V. 1176. P. 154-169.

87. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P., Langer C., Sandler A., Krook J., Zhu J., Johnson D.H. Comprassion of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer // N Engl J Med. 2002. V. 346. № 2. P. 92-98.

88. Schmidt C. Resistance revisited: looking back at 10 years of multidrug resistance research // J Natl Cancer Inst. 2008. V. 100. № 20. P. 1428-1429.

89. Semenza GL. HIF-1 Inhibitors for Cancer Therapy: From Gene Expression to Drug Discovery // Curr Pharm Des. 2009. V. 15. № 33. P. 3839-3843.

90. Sequist L.V., Bell D.W., Lynch T.J., Haber D.A. Molccular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol. 2007. V. 25. № 5. P. 587-595.

91. Shaked Y., Emmenegger U, Man S., Cervi D., Bertolini F., Ben-David Y., Kerbel R.S. The optimal biological dose of metronomic chemotherapy regimens is associated with maximum antiangiogenic activity // Blood. 2005. V. 106. № 9. P. 3058-3061.

92. Shibuya M. Brain angiogenesis in developmental and pathological processes: therapeutic aspects of vascular endothelial growth factor // FEBS J. 2009. V. 276. № 17. P. 4636-4643.

93. Simon R., Norton L. The Norton-Simon hypothesis: designing more effective and less toxic chemotherapeutic regimens // Nat Clin Pract Oncol. 2006. V. 3. № 8. P. 406-407.

94. Sobrero M.F., Maurel J., Fehrenbacher L. EPIC: Phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropirymidine and oxalipltin failure in patients with metastatic colorectal cancer // Journal of clinical oncology. 2008. V. 26. P. 2311-2319.

95. Soria J.C., Fayette J., Armand J.P. Molecular targeting: targeting angiogenesis in solid tumours //Ann Oncol. 2004. V. 15. Suppl. 4. P. 223-227.

96. Speer J.F., Petrovsky V.E., Retsky M.W., Wardwell R.H. A stochastic numerical model of breast cancer growth that stimulates clinical data // Cancer Res. 1984. V. 44. № 9. p. 4124-4130.

97. Spieth К, Kaufmann R, Gille J. Metronomic oral low-dose treosulfan chemotherapy combined with cyclooxygenase-2 inhibitor in pretreated advanced melanoma: a pilot study // Cancer Chemother Pharmacol. 2003. V. 52. № 5. P. 377 ±382.

98. Stephens T.C., Peacock J.H. Tumour volume response, initial ccll kill and cellular repopulation in В16 melanoma treated with cyclophosphamide and l-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-l-nitrosourea // Br J Cancer 1977. V. 36. № 3. P. 313-321.

99. Stephens T.C., Peacock J.H. Comparison of growth delay and cell survival as end-points of tumour response following treatment with combinations of cytotoxic agents // Br J Cancer. 1980. V. 4. P. 288-293.

100. Strijbos M.H., Verhoef C., Gratama J.W., Sleijfer S. On the origin of (CD105+) circulating endothelial cells // Thromb Haemost. 2009. V. 102. № 2. P. 347-351.

101. Tanigawa N., Amaya H., Matsumura M., Shimomatsuya T. Correlation Between Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Tumor Vascularity, and Patient Outcome in Human Gastric Carcinoma // J Clin Oncol. 1997. V. 15. №2. P. 826-832.

102. Tappenden P, Jones R., Paisley S., Carroll C. The cost-effectiveness of bevacizumab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer in England and Wales // Eur J Cancer. 2007. V. 43. № 17. P. 2487-2494.

103. Tjan-Heijnen V.C., Wagener D.J., Postmus P.E. An analysis of chemotherapy dose and dose-intensity in small-cell lung cancer: lessons to be drawn//Ann Oncol. 2002. V. 13. № 10. P. 1519-1530.

104. Toomey D.P., Murphy J.F., Conlon K.C. COX-2, VEGF and tumour angiogenesis // Surgeon. 2009. V. 7. № 3. P. 174-80.

105. Tyagi P. Vatalanib (PTK787/ZK 222584) in combination with FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as first-line treatment for colorectal cancer: preliminary results from the CONFIRM-1 trial // Clin Colorectal Cancer. 2005. V. 5. № 1. p. 24-26.

106. Vacca A., Iurlaro M., Ribatti D., Minischetti M., Nico В., Ria R., Pellegrino A., Dammacco F. Antiangiogenesis is produced by nontoxic doses of vinblastine // Blood. 1999. V. 94. № 12. P. 4143-4155.

107. Vitello S., Maiorana O.D., Giarratano G., Triglia E., Mangione M., Di Cristina L. A metronomic treatment with oral chemotherapy in patients elderly with metastatic breast cancer // European Journal of Cancer Supplements. 2008. V. 6. № 14. P. 116-117.

108. Watanabe Y., Nakai H., Ueda H., Hoshiai H. Evaluation of weekly low-dose paclitaxel and carboplatin treatment for patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer // Gynecologic Oncology 2005. V. 96. № 2. P. 323-329.

109. Wijffels K.I., Marres H.A., Peters J.P., Rijken P.F., van der Kogel A.J., Kaanders J.H. Tumour cell proliferation under hypoxic conditions in human head and neck squamous cell carcinomas // Oral Oncol. 2008. V. 44. № 4. P. 335-344.

110. Wiley J.S., Firkin F.C. Reduction of pulmonary toxicity by prednisolone prophylaxis during all-trans retinoic acid treatment of acute promyelocytic leukemia// Leukemia. 1995. V. 9. № 5. p. 774-778.

111. Wils J. The treatment of advanced gastric cancer // Semin Oncol. V. 23. № 3. P. 397-406.161 .Wilson G.D. Cell kinetics // Clin Oncol. 2007. V. 19. № 6. P. 370-384.

112. Wu L., Tannock I.F. Repopulation in murine breast tumors during and after sequential treatments with cyclophosphamide and 5-fluorouracil // Cancer Res. 2003. V. 63. №9. P. 2134-2138.

113. Zeng L., Yan Z., Ding S., Xu K., Wang L. Endothelial Injury, an Intriguing Effect of Methotrexate and Cyclophosphamide During Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Mice // Transplantation Proceedings. 2008. V. 40. № 8. P. 2670-2673.