Характеристика системы иммунитета и овариальной функции у женщин с бесплодием при проведении экстракорпорального оплодотворения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Айзикович, Ирина Валентиновна

• Айзикович, Ирина Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Айзикович, Ирина Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ИММУННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ РАННИХ ЭТАПОВ РЕПРОДУКТИВНОГО ПРОЦЕССА И ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ПРОГНОЗЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКО (обзор литературы).

1.1. ЭКО как метод лечения бесплодия. ф 1.2. Клетки иммунной системы в регуляции созревания ооцитов, овуляции и имплантации эмбрионов.

1.3. Цитокины фолликулярной жидкости и их возможные функции.

1.4. Иммунологические маркеры в прогнозе исходов и осложнений ЭКО.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика женщин, включенных в исследование.

2.2. Методология клинических исследований.

2.3. Исследования иммунитета.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Характеристика иммунитета женщин на различных этапах физиологического и стимулированного овариального цикла.

3.2 цитокиновый профиль фолликулярной жидкости и особенности овариальной функции.

3.3 Клинико-иммунологический анализ эффективности ЭКО.

3.4 Анализ информативности иммунологических параметров в прогнозе наступления беременности при проведении ЭКО.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика системы иммунитета и овариальной функции у женщин с бесплодием при проведении экстракорпорального оплодотворения»

Актуальность исследования:

В настоящее время установлено, что функционирование репродуктивной системы осуществляется при тесном взаимодействии с иммунной и эндокринной системами. Происходящие во время менструального цикла и беременности изменения контролируются со стороны гипоталамо-гипофизарной системы и являются прямым результатом индуцированного гормонами тканевого ремоделирования тканей яичника и слизистой матки. Действие гормонов на клеточном уровне реализуется через вовлечение множества пептидных ростовых факторов, среди которых особая роль отводится лимфогемопоэтическим цитокинам, продуцируемым иммунокомпетентными клетками (ИКК) [19, 142, 36].

На сегодняшний день наиболее исследованными являются иммунологические аспекты, связанные с поддержанием и нормальным протеканием беременности. Эта сфера включает изучение механизмов иммунологической перестройки, направленной на подавление реактивности иммунной системы матери по отношению к аллоантигенам плода. Вместе с тем роль иммунной системы в регуляции самых ранних этапов репродуктивного процесса - фолликулогенеза, овуляции, доимплантационных этапов развития эмбриона и его имплантации, остаются существенно менее изученными [210, 42].

Одним из наиболее значимых достижений репродуктивной медицины явилась разработка и внедрение в практику лечения бесплодия методов вспомогательных репродуктивных технологий и, в частности, экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Данная процедура основана на гормональной стимуляции роста нескольких фолликулов в яичниках (стимуляция суперовуляции), пункции фолликулов и забора из них яйцеклеток, оплодотворении яйцеклеток in vitro и переносе эмбрионов в полость матки. Внедрение ЭКО повлекло за собой целую серию экспериментальных исследований на животных, посвященных иммунной регуляции овариальной функции, оплодотворения и имплантации эмбриона, а с другой стороны явилось инструментом для изучения иммунной регуляции указанных процессов у человека.

В результате стало очевидным, что прямо или опосредованно через растворимые продукты ИКК принимают активное участие в регуляции ранних стадий репродуктивного процесса. Выяснилось, что яичники не являются в строгом смысле иммунопривилегированным органом [47]. Клетки иммунной системы присутствуют в яичнике, и их количество может существенно возрастать за счет миграции рециркулирующих лейкоцитов [40, 41]. Причем многие цитокины присутствуют в фолликулярной жидкости в концентрации, существенно превышающей таковую в периферической крови, что указывает на их важность в регуляции функций яичников [189, 142]. Продуцируемые ИКК цитокины контролируют в фолликулиновую фазу созревание фолликула, стимулируя рост клеток гранулозы, но ингибируя их дифференцировку. Во время пика выброса лютеинизирующего гормона (JIT) происходит мощный приток нейтрофилов и макрофагов и секреция провоспалительных цитокинов. Именно эти механизмы лежат в основе процесса овуляции и позволяют рассматривать разрыв фолликула как воспалительный процесс, ведущую роль в котором играют IL-1, TNF-a [71, 42, 142]. Миграция лейкоцитов в яичник обеспечивается хемокинами (IL-8, МСР-1, RANTES), уровень которых контролируется гонадотропинами и цитокинами и резко возрастает к моменту овуляции [83, 190, 141]. Присутствие в фолликулярной жидкости ИКК и цитокинов указывает на их возможное участие в созревании ооцитов [150, 151, 194]. Во время лютеиновой фазы необходимым условием формирования желтого тела является неоваскуляризация. Важную роль в этом процессе играют цитокины, прямо (сосудистый эндотелиальный ростовой фактор, VEGF) или опосредованно (IL-6, TNF-a, TGF-P) стимулирующие неоангиогенез [142].

Причем наряду с активацией ангиогенеза, цитокины индуцируют дифференцировку клеток гранулозы и запуск синтеза стероидных гормонов [136]. Если беременность не наступает, Т-клетки и эозинофилы участвуют в регрессии желтого тела, оказывая прямой токсический эффект, а также привлекая макрофаги и активируя фагоцитоз поврежденных клеток [185, 142].

Наряду с регуляцией овариальной функции клетки иммунной системы и продуцируемые ими цитокины выполняют исключительно важную роль в подготовке эндометрия к имплантации эмбриона, а впоследствии - в сохранении беременности [196, 109, 170]. Значительное количество находящихся в эндометрии лимфоцитов и макрофагов являются ключевыми медиаторами ремоделирования ткани эндометрия [93]. Взаимодействие децидуальных NK клеток с аллоантигенами трофобласта (HLA-G, HLA-E) играет важную роль в успешной имплантации и плацентации. Кроме того, важной функцией плацентарных NK-клеток, макрофагов и Т-клеток является формирование и поддержание толерантности к аллоантигенам плода. Это достигается за счет преимущественной продукции иммунокомпетентными клетками ТЪ2/противовоспалительных цитокинов [181, 98, 218].

Учитывая тесную взаимосвязь иммунной и репродуктивной системы в регуляции овариальной функции, развитии эмбриона, его имплантации и сохранении беременности очевидно, что наличие исходных иммунных дисфункций, а также развитие их в процессе стимуляции овуляции может быть серьезной причиной низкого качества ооцитов; дефекта оплодотворения яйцеклетки, нарушения развития и имплантации эмбриона, и, в конечном итоге, отсутствия/потери беременности. Поэтому большой интерес представляет исследование показателей системного и локального иммунитета, а также овариальной функции в группах женщин, оппозитных по уровню фертильности, качеству эмбрионов, имплантации и клинической беременности. Исследования такого рода имеют большое практическое и теоретическое значение, поскольку, во-первых, позволяют осмыслить новые аспекты иммуно-эндокринной регуляции ранних этапов репродуктивного процесса и патогенеза бесплодия, а, во-вторых, разработать прогностические критерии эффективности вспомогательных репродуктивных технологий. Кроме того, возможно уже в скором времени полученные в этой области знания позволят разработать и внедрить в практику методы адьювантной цитокинотерапии, направленной на повышение эффективности ЭКО, результативность которой на сегодняшний день составляет по данным разных авторов от 30 до 40% [6, 175, 205].

Анализ данных литературы в указанной области свидетельствует о достаточной противоречивости полученных результатов. Целый ряд авторов отвергают возможность определения концентрации цитокинов или других иммунологических маркеров в качестве прогностического критерия эффективности ЭКО. Так, Geva Е. с соавт. показали отсутствие корреляции между концентрацией IL-10 в фолликулярной жидкости (ФЖ) и количеством ооцитов, уровнем оплодотворения, качеством эмбрионов и наступлением беременности при проведении ЭКО [88]. Отсутствие достоверных различий в группах женщин, оппозитных по наступлению беременности, продемонстрировано также в отношении содержания в ФЖ иммуноглобулинов, IL-6, IL-8, GM-CSF, фактора роста фибробластов (FGF) и молекулы адгезии sICAM-1 [91, 90, 86]. Ozornec М.Н. с соавт. исследовали содержание в ФЖ LIF и показали сходный уровень данного цитокина у женщин с наличием и отсутствием беременности [174]. К аналогичному заключению пришли авторы, изучающие в ФЖ IL-2 и его растворимые рецепторы (sIL-2R). Им не удалось выявить какой-либо связи между концентрацией IL-2 и sIL-2R с уровнем фертилизации, качеством эмбрионов и наступлением беременности [30].

С другой стороны имеются данные о достоверных различиях в уровне отдельных цитокинов в ФЖ в группах женщин, оппозитных по исходу ЭКО.

Так, продемонстрировано, что отсутствие беременности на циклах ЭКО сопряжено с наличием в ФЖ определяемого уровня IL-12 [86] и более высокого содержания VEGF [77]. В свою очередь наступление беременности ассоциируется с нарастанием в ФЖ M-CSF на фоне стимуляции гонадотропинами [166], а также более высоким содержанием фактора роста стволовых клеток [201] и TGF-j31 [78]. Наиболее противоречивые данные получены в отношении IL-1. В литературе имеются данные как о положительной ассоциации между высоким уровнем IL-1{3 в момент забора яйцеклетки и успешной имплантацией эмбрионов [111], так и отрицательной ассоциации IL-1{3 с наступлением беременности [151], или же отсутствием корреляционной связи между концентрацией IL-1 J3 и уровнем оплодотворения яйцеклетки [32].

Следует отметить, что некоторые системные параметры иммунитета, включая концентрацию сывороточных цитокинов и количество отдельных субпопуляций ИКК, также могут различаться в группах женщин с наступившей и не наступившей/прервавшейся беременностью. Например, при проведении ЭКО численность активированных NK-клеток (CD56dimCD 16+CD69+) в периферической крови женщин с наступившей беременностью оказалась достоверно ниже, чем в группе с отсутствием беременности [220], а повышенный уровень в сыворотке IFN-y и растворимых рецепторов к IL-2 на 11 день после переноса эмбрионов был сопряжен с ранним прерыванием беременности [73].

Что касается качества эмбрионов, то оцениваемый морфологически данный критерий является одним из основных и наиболее прогностически ценных параметров при проведении ЭКО. Тем не менее, морфологическая оценка эмбрионов перед переносом, хотя и позволяет проводить их раннюю селекцию, не является фактором прогноза успешной беременности [7, 13].

Из представленных выше данных следует, что только небольшое количество иммунологических параметров достоверно различается в зависимости от исхода ЭКО. Однако даже эти маркеры не охарактеризованы с точки зрения информативности. Многие цитокины, в частности, хемокины (МСР-1, М1Р-1Ь) и лимфокины (IL-4, IL-7, IL-13, IL-17), которые были недавно выявлены в ФЖ [42, 228], не исследованы соотносительно их прогностической ценности при различных исходах ЭКО. В литературе также полностью отсутствуют сведения о количественных изменениях естественных супрессорных клеток при различных исходах ЭКО. Между тем не исключено, что данный тип клеток наряду с цитокин-опосредованной супрессией играет важную роль в развитии периферической толерантности, в том числе к аллоантигенам плода. Количество супрессорных Т-клеток с фенотипом CD4+CD25+ увеличено при физиологической беременности [16]. В то же время сведения об участии этих клеток в регуляции самых ранних этапах репродуктивного процесса отсутствуют.

Таким образом, несмотря на достаточно интенсивные исследования в области иммунной регуляции начальных этапов репродуктивного процесса, пригодные для прогноза ЭКО иммунологические маркеры (включающие показатели иммунитета на системном и локальном уровне) до сих пор не определены. Исходя из этого, была сформулирована цель настоящего исследования:

Цель исследования:

На основе комплексного анализа иммунологических параметров, а также показателей овариальной функции изучить возможность раннего прогноза развития беременности у женщин с бесплодием при проведении экстракорпорального оплодотворения.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить особенности иммунитета женщин на различных этапах овариального цикла при его физиологическом течении и в условиях проведения контролируемой стимуляции по программе ЭКО.

2. Провести комплексный анализ уровня 17 цитокинов в фолликулярной жидкости на пике стимулированной суперовуляции и оценить роль цитокинов в процессе созревания ооцитов.

3. Провести сравнительный анализ иммунологических параметров и показателей овариальной функции женщин в зависимости от эффективности ЭКО.

4. Проанализировать информативность и прогностическую значимость показателей иммунитета и овариальной функции в оценке эффективности лечения бесплодия с помощью ЭКО.

Научная новизна

Впервые установлено, что в овуляторный период физиологического менструального цикла, и, особенно, на пике стимулированной суперовуляции в сыворотке женщин доминируют медиаторы с иммуносупрессорной и противовоспалительной активностью. Сдвиг баланса регистрируется как на системном, так и на местном (в фолликулярной жидкости) уровне, что в сочетании с увеличением количества регуляторных CD4+CD25+T-лимфоцитов, снижением уровня спонтанной пролиферации МНК и увеличением в крови доли апоптотических нейтрофилов свидетельствует о супрессорной реорганизации иммунной системы на пике суперовуляции.

В результате комплексной оценки уровня 17 цитокинов впервые охарактеризован цитокиновый профиль микроокружения фолликула в период стимулированной суперовуляции, что позволило получить новые данные о роли цитокинов в процессе созревания ооцитов. При этом впервые показано, что на фоне пониженного уровня IL-2, IL-4, IL-7 и G-CSF происходит 2-кратное снижение общего количества образующихся ооцитов, тогда как в условиях многокомпонентного дефицита Thl/провоспалительных (IFN-y, IL-2, TNF-a, IL-lp, IL-12, IL-17) и ^/противовоспалительных (IL-4, IL-10, IL-6, IL-13) цитокинов, а также ростовых факторов (G-CSF, IL-7) и хемокинов (М1Р-1а) нарушаются их качественные характеристики, и как следствие - эффективность оплодотворения in vitro. При ретроспективном анализе результатов лечения бесплодия методом ЭКО впервые показано, что уровень цитокинов в микроокружении фолликула не только во многом определяет количество и качество созревающих ооцитов, но также имеет большое значение для имплантации оплодотворенных яйцеклеток. Так, у женщин с низким содержанием IL-2, IL-4, IL-7 или G-CSF, а также в подгруппах женщин с повышенным содержанием IL-8 или IL-13 частота наступления беременности в цикле ЭКО составляла в среднем 20% (от 17,4 ф до 25%), т.е. в 3-4 раза ниже, чем в оппозитных подгруппах, где эффективность ЭКО достигала 75-80%.

Практическая значимость

Использование методов математического анализа позволило выделить диагностически значимые диапазоны параметров иммунного статуса, цитокинового профиля ФЖ, а также показателей овариальной функции, которые характеризовались высокой информативностью в раннем прогнозе эффективности лечения бесплодия с помощью ЭКО. В диагностический комплекс, который позволяет прогнозировать успешное развитие беременности в цикле ЭКО, были включены 10 клинико-иммунологических показателей, диагностические коэффициенты (ДК) которых варьировали от +2,4 до +6,0. Диагностический комплекс, прогнозирующий вероятность неэффективного цикла ЭКО, включал 13 показателей с ДК от -3,6 до -12,0. Высокая прогностическая ценность выделенных комплексов признаков указывает на целесообразность использования методов иммунодиагностики при проведении вспомогательных репродуктивных технологий.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения ЭКО медицинского центра «Авиценна» г. Новосибирска.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В овуляторный период менструального цикла, особенно на пике контролируемой суперовуляции по программе ЭКО, в сыворотке и в фолликулярной жидкости женщин выявляется преобладающая активность регуляторных факторов с иммуносупрессорным/противовоспалительным действием.

2. Иммунная система через цитокин-опосредованные механизмы принимает участие в регуляции процесса созревания ооцитов, при этом спектр и уровень цитокинов, продуцируемых в микроокружении фолликула, определяет не только общее количество и качественные характеристики созревающих ооцитов, но также эффективность последующей имплантации оплодотворенных яйцеклеток в цикле ЭКО.

3. Комплексная оценка параметров иммунного статуса, уровня цитокинов в фолликулярной жидкости, а также показателей овариальной функции женщин, обследованных на этапе стимулированной суперовуляции, позволяет прогнозировать вероятную эффективность лечения бесплодия с помощью ЭКО.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 119 страницах машинописного текста, включающего 29 таблиц и 7 рисунков. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 242 литературных источника, в том числе, 225 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Айзикович, Ирина Валентиновна

ВЫВОДЫ

1. В овуляторный период физиологического менструального цикла и, особенно, на пике стимулированной суперовуляции в сыворотке и фолликулярной жидкости женщин доминируют регуляторные факторы с иммуносупрессорной и противовоспалительной активностью, что в сочетании с увеличением количества регуляторных CD4+CD25+T-лимфоцитов, снижением уровня спонтанной пролиферации МНК и увеличением в крови доли апоптотических нейтрофилов свидетельствует о супрессорной реорганизации иммунной системы.

2. В микроокружении фолликула обнаруживается широкий спектр иммуногемопоэтических цитокинов: Thl/провоспалительные (IL-2, IFN-y, TNF-a, IL-1 (В, IL-12), Т112/противовоспалительные (IL-4, IL-5, IL-10, IL-6, IL-13) цитокины, хемокины (IL-8, MCP-1(3, MlP-la), ростовые факторы (GM-CSF, G-CSF), в том числе впервые выявленные IL-7 и IL-17, что указывает на их участие в регуляции фолликулогенеза.

3. Наличие обратной корреляционной зависимости циркулирующих CD4+CD25+ естественных супрессорных Т-клеток с концентрацией IL-ip, TNF-a, IL-8 и прямой взаимосвязи с уровнем IL-4 в ФЖ на пике стимулированной суперовуляции указывает на сопряженность цитокин- и клеточно-опосредованных механизмов регуляции фолликулогенеза.

4. Снижение количества созревающих ооцитов сопряжено с низким содержанием в ФЖ IL-2, IL-4, IL-7 и G-CSF, тогда как нарушение качественных характеристик ооцитов и эффективности их оплодотворения in vitro ассоциируется с дефицитом большинства исследуемых цитокинов (IFN-y, IL-2, IL-lp, TNF-a, IL-12, IL-17, IL-6, IL-4,

IL-10, IL-7, G-CSF, MIP-1J3), что подтверждает значимость цитокинов в регуляции овариальной функции.

5. Уровень и спектр цитокинов в фолликулярной жидкости сопряжен не только с количеством и качеством ооцитов, но также с эффективностью имплантации эмбрионов и развитием беременности. Так, в подгруппах женщин с дефицитом IL-2, IL-4, IL-7, G-CSF и с повышенным содержанием IL-8 или IL-13 эффективность ЭКО в 3-4 раза ниже, чем в оппозитных группах (20-25 vs 75-80%).

6. Для раннего прогноза исходов ЭКО выделены комплексы иммунологических параметров, характеризующиеся в определенных диапазонах значений высокой информативностью и диагностической значимостью, что указывает на целесообразность использования методов иммунодиагностики при проведении вспомогательных репродуктивных технологий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Айзикович, Ирина Валентиновна, 2005 год

1. Аншина М.Б. ВРТ: прошлое, настоящее, будущее. // Проблемы репродукции.- 2002.- № 3.- С. 6-15.

2. Аншина М.Б. Принципы гормонального мониторинга в программе ЭКО. // Проблемы репродукции.- 1995.- № 2.- С. 43.

3. Воробьева О.А., Кирсанов А.А., Потин В.В. Особенности оплодотворения ооцитов и развития эмбрионов в культуре у женщин с недостаточностью яичников. // Проблемы репродукции.- 1999,- № 4.- С. 17-21.

4. Кожевников B.C., Киселев С.В., Коненкова Л.П., Крючкова И.В. Метод оценки системной воспалительной реакции. // Мед. Иммунология.- 2001.Т. 3,№3.-С. 457-460.

5. Коростелев А.А., Южалина И.В., Гольдшмидт Н.А., Полуэктова С.Б. Определение иммуномодулирующих свойств сыворотки крови в- диагностике иммунопатологических состояний. Методические рекомендации МЗ РФ., Кемерово, 1995.- 35 с.

6. Национальный регистр ВРТ-2000 г. Сводный отчет. // Проблемы репродукции.-2002.- № 6.- С. 5-7.

7. Никитин А.И. Факторы неудач в программах вспомогательной репродукции. // Проблемы репродукции.- 1995.- № 2.- С. 36.

8. Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Черных Е.Р., Коненков В.И. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio-Plex анализа) // Цитокины и воспаление.- 2004.- Т. 3, № i. с. 20-27.

9. Светлаков А.В., Яманова М.В., Салмина А.Б., Серебренникова О.А. Вероятность наступления имплантации у женщин с разными формами бесплодия при лечении методом ЭКО // Проблемы репродукции.- 2002.- № 3.- С. 61-66.

10. Тишкевич О. Л., Жабинская А.Б., Малышева А.В. Клинико-эмбриологическая оценка результатов экстракорпорального оплодотворения в зависимости от возраста пациенток. // Проблемы репродукции,- 2004.- № 2.- С. 33-37.

11. Фанченко Н.Д., Леонов Б.В., Щедрина Р.Н., Кузмичев Л.Н. и др. Об эффективности экстракорпорального оплодотворения. // Проблемы репродукции.- 2000,- № 5.- С. 22-26.

12. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология.- М.: Изд-во ВНИРО, 1995.-219 с.

13. Хонина Н.А., Дударева А.В., Тихонова М.А., Леплина О.Ю., Останин А.А., Пасман Н.М., Черных Е.Р. Нарушение механизмов активной иммуносупрессии при беременности, осложненной гестозом // Бюллетень СО РАМН.- 2003,- № 3.- С. 73-76.

14. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Курганова Е.В., Стрельцова Е.И., Останин А.А., Козлов В.А. Феномен Т-клеточной анергии при хирургическом сепсисе // Мед. иммунология.- 2003.- Т. 5, № 5/6.- С. 529-538.

15. Abramov Y., Schenker J.G, Lewin A., et al. Plasma inflammatory cytokines correlate to the ovarian hyperstimulation syndrom. // Hum. Reprod.- 1996- Vol. 11.-P. 1381-1386.

16. Al-Harthi L., Wright D.J., Anderson D., et al. The impact of the ovulatory cycle on cytokine production: evaluation of systemic, cervicovaginal and salivary compartments. // J. Interferon & Cyt. Res.- 2000.- Vol. 20, N 8.- P. 719-724.

17. Alicani M., Calderon G., Tomkin G., et al. Cleavage anomalies in early human embryos and survival after prolonged culture in vitro. // Hum. Reprod.-2000.- Vol. 15.- P. 2634-2643.

18. Araki M., Fukumatsu Y., Katabuchi H., et al. Follicular development and ovulation in macrophage colony-stimulating factor-deficient mice homozygous for osteopetrosis (oo) mutation. //Biol. Reprod.- 1996.- Vol. 54.- P. 478-484.

19. Arici A., Head J.R., MacDonald P.C., Casey M.L. Regulation of IL-8 gene expression in human endometrial cells in culture. // Mol. Cell. Endocrinol.-1993-Vol. 94- P. 195-204.

20. Arici A., Oral E., Bahtiyar O., et al. LIF expression in human follicular fluid and ovarian cells. // Hum. Reprod.- 1997- Vol. 12.- P. 1233-1239.

21. Arici A., Oral E., Bukulmez O. IL-8 expression and modulation in human preovulatory follicles and ovarian cells. // Endocrinol.- 1996- Vol. 137,- P. 3762-1369.

22. Arici A., Oral E., Bukulmez O., et al. MCP-1 expression in human preovulatory follicles and ovarian cells. // J. Reprod. Immunol.- 1997- Vol. 26.-P. 201-10.

23. Ayala A., Chung C.-S., Song G.Y. IL-10 mediation о f activation-induced Thl cell apoptosis and lymphoid dysfunction in polymicrobial sepsis // Cytokine.- 2001.- Vol. 14.- P. 37-48.

24. Ayala A., Herdon C.D., Ayala C.A. et al. Differential induction of apoptosis in lymphoid tissues during sepsis: variation in onset, frequency, and the nature of mediators. // Blood.- 1996.- Vol. 87.- P. 4261-4275.

25. Bagavandoss P., Kunkel S.L., Wiggins R.S., Keyes P.L. Tumor necrosis factor-a (TNF-a) production and localization of macrophages and T lymphocytes in the rabbit corpus luteum. // Am. J. Reprod. Immunol.- 1998.-Vol. 40, N 4.- P. 349-353.

26. Barnhart K., Dunsmoor-Su R., Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. // Fertil. Steril.- 2002.- Vol. 77.- P. 1148-1155.

27. Barrionuevo M .J., Schwandt R.A., Rao P.S., et al. Nitric oxide (NO) and interleukin-lbeta (IL-1 beta) in follicular fluid and their correlation with fertilization and embryo cleavage. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2000.- Vol. 44, N 6,- P. 359-364.

28. Bartocci A., Pollard J.W., Stanley E.R. Regulation of colony-stimulating factor 1 during pregnancy. // J. Exp. Med.- 1986.- Vol. 164.- P. 956-961.

29. Best C.L., Pudney J., Welch W.R., et al. Localization and characterization of white blood cell populations within the human ovary throughout the menstrual cycle and menopause. // Hum. Reprod.- 1996.- Vol. 11.- P. 790-797.

30. Bluestone J.A., Abbas A.K. Natural versus adaptive regulatory T cells. // Nat. Rev. Immunol.- 2003.- Vol. 3.- P. 253-265.

31. Bornstein S .R., Rutkowski H., Vrezas I. Cytokines and steroidogenesis. // Mol. Cell. Endocrinol.- 2004.- Vol. 215, N 1-2.- P. 135-141.

32. Brannstrom M., Bonello N., Norman R.J., Robertson S.A. Reduction of ovulation rate in the rat by administration of neutrophil-depleting monoclonal antibody. // J. Reprod. Immunol.- 1995.- Vol. 29.- P. 265-270.

33. Brannstrom M., Norman R.J. Involvement of leukocytes and cytokines in the ovulatory process and corpus luteum function. // Hum. Reprod.- 1993.- Vol. 8.-P. 1762-1775.

34. Brannstrom M., Pascoe V., Norman R.J., McClure N. Localization of leukocyte subsets in the follicle wall and in the corpus luteum throughout the human menstrual cycle. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 1999.- Vol. 83.-P. 213-217.

35. Buculmez O., Arici A. Leukocytes in ovarian function. // Hum. Reprod.-2000.-Vol. 6.-P. 1-15.

36. Bukovslcy A., Chen T.T., Wimalasena J., Caudle M.R. Cellular localization of luteinizing hormone receptor immunoreactivity in the ovaries of immature, gonadotropin-primed and normal cycling rats. // Biol. Reprod.- 1993- Vol. 48.-P. 1367-1382.

37. Burke F., Relf M., Negus R., Balkwill F.A .Cytokine profile of normal and malignant ovary. // Cytokine- 1996.- Vol. 8.- P. 579-585.

38. Buscher U., Chen F.C., Kentenich H., Schmiady H. Cytokine in follicular fluid of stimulated and non-stimulated human ovaries; is ovulation a suppressed inflammatory reaction? // Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 14,- P. 162-166.

39. Carson R., Vignali D. Simultaneous quantitation of fifteen cytokines using a multiplexed flow cytometric assay 11 J. Immunol. Methods.- 1999.- Vol. 227.-P. 41-52.

40. Castilla J.A., Sampalo A., Molina R., et al. Mononuclear cell subpopulations in human follicular fluid from stimulated cycles. // Am. J. Immunol. Reprod.-1990,-Vol. 22.-P. 127-129.

41. Castro A., Castro O., Troncoso J.L., et al. Luteal leukocytes are modulators of the steroidogenic process of human mid-luteal cells. //Hum.Reprod.- 1998.-Vol. 13.-P. 1584-1589.

42. Chang R.J., Gougeon A., Erikson G.F. Evidence for a neutrophil-interleukin-8 system in human folliculogenesis. //Am. J. Obstet. Gynecol.-1998.- Vol. 178.-P. 650-657.

43. Chegini N., Flanders K.C. Presence of TGF-(3 and their selective cellular localization in human. // Endocrinol.- 1992.- Vol. 130.- P. 1303-1307.

44. Cianci A., Calogero A.E., Palumbo M.A., et al. Relationship between TNF-a and sex steroid concentrations in the follicular fluid of women with immunological infertility. // Hum. Reprod.- 1996.- Vol. 11.- P. 256-258.

45. Clark D.A., Chaouat G., Arck P.C., Mittruecker H.W., Levy G.A. Cytokine-dependent abortion in CBA x DBA/2 mice is mediated by the procoagulant fgl2 prothrombinase. // J. Immunol.- 1998.- Vol. 160.- P. 545-549.

46. Cohen P.E., Zhu L., Pollard J.W. Absence of colony stimulating factor-1 in osteopetrotic (csfmop/csfmop) mice disrupts estrous cycles and ovulation. // Biol. Reprod.- 1997.- Vol. 56.- P. 110-118.

47. Colotta F., Re F., Polentarutti N., Sozzani S., Mantovani A. Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products // Blood.- 1992.- Vol. 80.- P. 2012-2020.

48. Coskun S., Uzumcu M., Jaroudi K., et al. Presence of LIF and IL-12 in human follicular fluid during follicular grouwth. //Am. J. Reprod. Immunol.-1998.- Vol. 40.-P. 13-18.

49. Crockett-Tobari E., Fantone J.C. The selectines: insights into selectin-induced intracellular signaling in leukocytes. // Immunol. Res.- 1995.- Vol. 14.-P. 237-251.

50. Croy B.A., Ashkar A.A., Minhas K., Greenwood J.D. Can murine uterine NK cells give insights into the pathogenesis of preeclampcia? // J. Soc. Gynecol. Invest.- 2000.- Vol. 7.- P. 12-20.

51. Cua D.J., Stohlman S.A. In vivo effect of T helper cell type 2 cytokines on macrophage antigen-presenting cell induction of T helper subsets. // J. Immunol.- 1997.- Vol. 159.- P. 5834-5840.

52. Dalton D.K., Pitts-Meek S., Keshav S., et al. Multiple defects of immune cell function in mice with disrapted IFNy genes. // Science.- 1993.- Vol. 259.-P.1739-1742.

53. De Los Santos M.J., Mercader A., Frances A., et al. Immunoreactive human embryonic interleukin-1 system and endometrial factors regulating their secretion during embryonic development. // Biol. Reprod.- 1995.- Vol. 54.- P. 563-574.

54. Deniz G., Christmas S.E., Brew R., Johnson P.M. Phenotypic and functional cellular differences between human CD56 decidual and peripheral blood leukocytes. // J. Immunol.- 1994.- Vol. 152.- P. 4255-4261.

55. Desai N., Scarrow J., Kinzer D., Goldfarb J. Evaluation of the effect of IL-6 and human extracellular matrix onembrionic development.//Hum. Reprod.-1999.-Vol. 14.-P. 1588-1592.

56. Drake P.M., Gunn M.D., Charo I.F., et al. Human placental cytotrophoblasts attract monocytes and CD56(bright) natural killer cells via the actions of monocyte inflammatory protein-1 alpha. // J. Exp. Med.- 2001.- Vol. 193.- P. 1199-1212.

57. Droesch К., Fulgham D.L., Liu H.C., et al. Distribution of T cell subsets in follicular fluid. //Fertil. Steril.- 1988.- Vol. 50.- P. 618-621.

58. Duncan W.C., Rodger F.E., Illingworth P.J. The human corpus luteum: reduction in macrophages during stimulated maternal recognition of pregnancy.// Hum.Reprod.-l 998.-Vol. 13 .-P.2435-2442.

59. Dunglision G.F., Barlow D.H., Sargent I.L. LIF significantly enhances the blastocyst formation rates of human embryos cultured in serum-free medium. //Hum. Reprod.-1996.- Vol. 11.- P. 191-196.

60. Emmer P.M. Peripheral natural killer cytotoxicity and CD56+ CD16+ cells increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spontaneous abortion. // Hum. Reprod.- 2000.- Vol. 15.- P. 1163-1169.

61. Erlebacher D., Zhang A.F., Parlow В., Glimcher L.H. Ovarian insufficiency and early pregnancy loss induced by activation of the innate immune system. // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114, N 1.- P. 39-48.

62. Espey L.L. Current status of the hypothesis that mammalian ovulation is comparable to an inflammatory reaction. // Biol. Reprod.- 1994.- Vol. 50.- P. 233-238.

63. Faas M., Bouman A., Moesa H., et al. The immune response during the luteal phase of the ovarian cycle: a Th2-type response? //Fertil. Steril.- 2000.-Vol. 74, N5.-P. 1008-1113.

64. Fasouliotis S.J., Spandorfer S.D., Witlcin S.S., et al. Maternal serum levels of interferon-gamma and interleukin-2 soluble receptor-alpha predict the outcome of early IVF pregnancies. // Hum. Reprod.- 2004.- Vol. 19, N 6.- P. 1357-1363.

65. Fish J.D., Rodriguez H., Ross R., et al. The graduated embryo scor (GES) predicts blastocyst formation and pregnancy rate from cleavage-stage embryos. // Hum. Reprod.- 2001,- Vol. 16,- P. 1970-1975.

66. Fornari M.C., Sarto A., Berardi V.E., et al. Effect of ovaric hyperstimulation on blood 1 ymphocyte subpopulations, cytokines, leptin and nitrite among patients with unexplained infertility. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2002.-Vol. 48, N6.-P. 394-403.

67. Fridman C.I., Seifer D.B., Kennard E.A., et al. Elevated level of follicular fluid vascular endothelial growth factor is a m arker of diminished pregnancy potential. // Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 70.- P. 836-839.

68. Fried G., Wramsby H. Increase in transforming growth factor betal in ovarian follicular fluid following ovarian stimulation and in-vitro fertilization correlates to pregnancy. // Hum. Reprod.- 1998.- Vol. 13, N 3.- P. 656-659.

69. Fry R.C., Batt P.A., Fairclough R.J., Parr R.A. Human LIF improves the viability of cultured ovine embryos. // Biol. Reprod.-1992.- Vol. 46.- P. 470474.

70. Fujiwara H., Ueda M., Imati K., et al. Human leukocyte antigen -DR is a differentiation antigen for human granulose cells. // Biol. Reprod.- 1993.- Vol. 49.-P. 705-715.

71. Gallinelli A., Ciaccio I., Gianella L. Correlation between concentrations of 11-12 and IL-13 and lymphocyte subsets in the follicular fluid of women with and without polycystic ovary syndrome. // Fertil. Steril.- 2003.- Vol. 79.- P. 1365-1372.

72. Gamble J.R., Rand Т.Н., Lopez A.F., et al. Heterogeneity of recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-mediated enhancement ofneutrophil adherence to endothelium. 11 Exp. Hematol.- 1990.- Vol. 18.- P. 897902.

73. Garcia-Velasco J.A., Arid A. Chemokines and human reproduction. // Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 71.- P. 983-993.

74. Gasson J.C. Molecular physiology of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. // Blood.- 1991.- Vol. 77.- P. 1131-1145.

75. Gazvani M.R., Bates M., Vince G., et al. Follicular fluid concentrations of IL-12 and IL-8 in IVF cycles. // Fertil. Steril.- 2000.- Vol. 74.- P. 953-958.

76. Ge M.X., L. H., Xing F.Q. DiYiJunYiDaXUEXueBao.- 2003.- Vol. 23.- P. 463-467.

77. Geva E., Lessing J.B., Lerner-Geva L., et al. Interleukin-10 in preovulatory follicular fluid of patients undergoing in-vitro fertilization and embryo transfer. // Am. J. Reprod. Immunol.- 1997.- Vol. 37.- P. 187-190.

78. Hammadeh M.E., Fischer-Hammadeh C., Georg Т., Rosenbaum P., Schmidt W.

79. Comparison between cytokine concentration in follicular fluid of poor and high responder patients and their influence of ICSI-outcome. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2003.- Vol. 50, N. 2.- P. 131-136.

80. Hammadeh M.E., Ertan A.K, Zeppezauer M., et al. Immunoglobulins and cytokine level in follicular fluid in relation to etiology of infertility and theirrelevance to IVF outcome. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2002.- Vol. 47.- P. 8290.

81. Hammed A., Fox W.M., Kurman R.J., Hruban R.H., Podack E.R. Perforin expression in human cell-mediated luteolysis. // Int. J. Gynecol. Pathol.- 1995.-Vol. 14.-P. 151-157.

82. Harlow C.R., Cahill D.J., Maile L.A., et al. Reduced preovulatory granulose cell steroidogenesis in women with endometriosis. // J. Clin. Endocrinol. Metabol.- 1996.- Vol. 81.- P. 426-429.

83. Hattori N., Ueda M., Fujiwara H., et al. Human luteal cells express leukocyte functional antigen (LFA)-3. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1995.-Vol. 80.- P. 78-84.

84. Heikkinen J., Mottonen M., Alanen A., Lassila O. Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human decidua. // Clin. Exp. Immunol.- 2004.- Vol. 136, N. 2.- P. 373-378.

85. Hellberg P., Thomsen P., Jansen P.O., Brannstrom M. Leukocyte supplementation increases the luteinizing hormone-induced ovulation rate in the in-vitro-perfused rat ovary. // Biol Reprod.- 1991.- Vol. 44.- P. 791-797.

86. Ho H.N., Chao K.H., Chen C.K., Yang Y.S., Huang S.C. Activation status of T and NK cells in the endometrium throughout menstrual cycle and normal and abnormal early pregnancy. // Hum. Immunol.- 1996.- Vol. 49.- P. 130-136.

87. Но Р.С., Tang G.W., Lawton J.W.M. Lymphocytes subsets in patients with oestrogen deficienty. // J. Reprod. Immunol.- 1991.- Vol. 20.- P. 85-91.

88. Hunt J.S., Petroff M.G., Burnett T.G., Uterine leukocytes: key players in pregnancy. // Seminars Cell & Develop. Biol.- 2000.- Vol. 11, N 2.- P. 127-137.

89. Huyser C., Fourie F.L., Bosmans E., Levay P.F. Interleulcin-1 beta, interleukin-6, and growth hormone levels in human follicular fluid. // J. Assist. Reprod. Genet.- 1994.- Vol. 11, N 4.- P. 193-202.

90. Inaba K., Inaba M., Romani N., et al. Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. // J. Exp. Med.- 1992.- Vol. 176.- P. 1693-1702.

91. Iwashiro M., Messer R.J., Peterson K.E., et al. Immunosuppression by CD4+ regulatory T cells induced by chronic retroviral infection. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001.- Vol. 98.- P. 9226-9230.

92. Jasper M.J., Brannstrom M., Olofsson J .1., et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: presence in human follicular fluid, protein secretion and mRNA expression by ovarian cells. // Mol. Hum. Reprod.- 1996.- Vol. 2.-P. 555-562.

93. Jasper M.J., Robertson S.A., Norman R.J. GM-CSF and GM-CSF receptor mRNA in the mouse ovary through the oestrous cycle. // Biol. Reprod.- 1997.-Vol. 56.- P. 285.

94. Jaspera M.J., Robertson S.A., Van der Hoeka K.H., et al. Characterization of ovarian function in granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-deficient mice // Biol. Reprod.- 2000.- Vol. 62.- P. 704-713.

95. Jean M., Mirallie S., Barriere P., et al. LIF expression in human follicular fluid. // Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 14.- P. 571.

96. Kammerer U., Marzusch K., Krober S., et al. A subset of CD56+ large granular lymphocytes in first-trimester human decidua are proliferating cells. // Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 71.- P. 74-79.

97. Karagouni E.E., Chryssilopoulos A., Mantzavinos T. IL-1(3 and IL-la may affect the implantation rate of patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. // Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 70.- P. 553-559.

98. Katayama K., Matsubara Т., Fujiwara M., Koga M., Furukawa S. CD14+CD16+ monocytes subpopulation in Kawasaki disease. // Clin. Exp. Immunol.- 2000.- Vol. 121.- P. 566-570.

99. Kauma S.V., Malt D.W. Coculture cells that express LIF enhance mouse blastocyst development in vitro. //J. Assist. Reprod. Genet.- 1995.- Vol. 12.- P. 153-156.

100. Kawano Y., Kawasaki F.3 Nakamura S., et al. The production and clinical evaluation of macrofage colony-stimulating factor and MCP-1 in human follicular fluid. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2001.- Vol. 45.- P. 1-5.

101. Kawasaki F., Kawano Z., Kosayhasan Z. The clinical role of IL-6 and IL-6sR in human follicular fluids. // Clin. Exp. Med.- 2003.- Vol. 3.- P. 27-31.

102. King A., Allan D.S., Bower M., et al. HLA-E is expressed on trophoblast and interacts with CD94/NKG2 receptors on decidual NK cells. // Eur. J. Immunol.- 2000.- Vol. 30.- P. 1623-1631.

103. King A., Burrows Т., Verma S., Hiby S., Loke Y.W. Human uterine lymphocytes. // Hum. Reprod 1998.- Vol. 4.- P. 480-485.

104. Klentzeris L.D. The role of endometrium in implantation. // Hum. Reprod.-1997.-Vol. 12,-P. 170-175.

105. Koch A.E., Polverini P.J., Kunkel S.L. et al. Interleukin-8 as a macrophage-derived mediator of angiogenesis. // Science.- 1998.- Vol. 258.- P. 1798-1801.

106. Kodama Т., Нага Т., Okamoto E., et al. Characteristic changes of large granular lymphocytes that strongly express CD56 in endometrium during the menstrual cycle and early pregnancy. // Hum. Reprod.- 1998.- Vol. 13.- P. 1036-1043.

107. Kovats S., Main E.K., Librach C., et al. A class I antigen, HLA-G, expressed in human trophoblasts. // Science.- 1990.- Vol. 248.- P. 220-223.

108. Kreiner D., Liu Y-C., Itskovitz J., et al. Follicular fluid estradiol and progesterone are markers of preovulatory oocyte quality. // Fertil. Steril.- 1987.-Vol. 48.-P.991-997.

109. Lachapelle M.H., Hemmings R., Roy D.C., Falcone Т., Miron P. Flow cytometric evaluation of leukocyte subpopulations in the follicular fluids of infertile patients. // Fertil. Steril.- 1996.- Vol. 65, N 6.- P. 1135-1140.

110. Laird S.M., Tuckerman E.M., Cork B.A., et al. A review of immune cells and molecules in women with recurrent miscarriage. // Hum. Reprod.- 2003.-Vol. 9.-P. 163-174.

111. Ledee-Bataille N., Lapree-Delage G., Taupin J.L., et al. Follicular fluid concentration of LIF is decreased among women with polycystic ovarian syndrome during assisted reproduction cycles. // Hum. Reprod.- 2001.- Vol. 16.-P. 2073-2078.

112. Lee A., Christenson L.K., Stouffer RL, Burry KA, Patton PE. Vascular endothelial growth factor levels in serum and follicular fluid of patients undergoing in vitro fertilization. // Fertil. Steril.- 1997.- Vol. 68, N 2.- P. 305311.

113. Lee A., Whyte M. K., Haslett C. Inhibition of apoptosis and prolongation of neutrophil functional longevity by inflammatory mediators // J. Leuk. Biol.-1993.-Vol. 54.-P. 283-288.

114. Lin H., Mosmann T.R., Guilbert L., Tuntipopipat S., Wegmann T.G. Synthesis of T helper 2-type cytokines at the maternal-fetal interface. // J. Immunol.- 1993.- Vol. 151.- P. 4562-4573.

115. Liyanage U.K., Moore T.T., Joo H.-J., et al. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma. // J. Immunol.- 2002.- Vol. 169.- P. 27562761.

116. Loret de Mola J.R., Flores J.P., Baumgardner G. Elevated IL-6 level in the ovarian hyperstimulation syndrome: ovarian immunohistochemical localization of IL-6 signal. // Obstet. Gynecol.- 1996.- Vol. 87.- P. 581-587.

117. Loret de Mola J.R., Goldfarb J.M., Hecht B.R., et al. Gonadotropins induce the release of IL-lb, IL-6 and TNFa the human preovulatory follicle. //Am. J. Reprod. Immun.- 1998.- Vol. 39,- P. 387-390.

118. Loukides J.A., Loy R.A., Edvards R., et al. Human follicular fluids contain tissue makrophages. // J. Clin. Endocrinol. Met.- 1990.- Vol. 71.- P. 1363-1367.

119. Lucey D.R. Evolution of the Type-1 (Thl) Type-2 (Th2) cytokine paradigm// Infect. Dis. Clin, of North America.- 1999.- Vol. 13, № 1.- P. 1-9.

120. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and Type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin. Microbiol. Rev.- 1996,- Vol. 9, № 4.- P. 532-562.

121. Lukassen H.G., van der Meer A., van Lierop M.J., et al. The proportion of follicular fluid CD16+CD56DIM NK cells is increased in IVF patients with idiopathic infertility. // J. Reprod. Immunol.- 2003.- Vol. 60, N. 1.- P. 71-84.

122. Maccio A., Mantovani G., Turnu E., Artini P., et al. Evidence that granulosa cells inhibit IL-1 and IL-2 production from follicular lymphomonocytes. // Assist. Reprod. Genet.- 1993.- Vol. 10.- P. 517-522.

123. Machelon V., Nome F., Emilie D. Regulated on activation normal T expressed and secreted chemokine is induced by tumor necrosis factor-a in granulosa cells from human preovulatory folli. // J. Clin. Endocrin. Metab.-2001.- Vol. 85, No. 1.- P. 417-424.

124. Machelon V., Emilie D. Production of ovarian cytokines and their role in ovulation in the mammalian о vary. // Eur. Cyt. Network.- 1 997.- Vol. 8.- P. 137-143.

125. Machelon V., Emilie D., Lefevre A., et al. IL-6 biosynthesis in human preovulatory follicles: some of its potential roles at ovulation. // J. Clin. Endocrin. Metab.- 1994.- Vol. 79.- P. 633-642.

126. Machelon V., Nome F., Salesse R. Comparative IL-6 effects on FSH and hCG-induced functions in porcine granulosa cell cultures. // Cell. Molecul. Biol.- 1994.- Vol. 40.- P. 373-380.

127. Mackiewicz A., Schooltink H., Heinrich P.C., Rose-John S. Complex of soluble human IL-6 receptor upregulates expression of acute-phase proteins. // J. Immunol.- 1992.-Vol. 149.- P. 2021-2027.

128. Makinoda S., Mikuni M., Sogame M., et al. Erythropoietin, granulocyte-colony stimulating factor, interleukin-IB and interleukin-6 during the normal menstrual cycle. // Int. J. Gynaecol. Obstet.- 1996.- Vol. 55.- P. 265-271.

129. Maruo N., Morita I., Shrao M., Murota S. IL-6 increases endothelial premeability in vitro. // Endocrinol.- 1992.- Vol. 131.- P. 710-714.

130. Mathur R.S., Jenkins J.M., Bansal A.S. The possible role of the immune system in the aetiopathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome. // Hum. Reprod.- 1997.- Vol. 12.- P. 2629-2634.

131. Matthiesen L., Berg G., Ernerudh J., Hakansson L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy. // Am. J. Reprod. Immunol.- 1996.- Vol. 35, N 2.- P. 70-79.

132. Mendoza C., Cremades N., Ruiz-Requena E., et al. Relationship between fertilization results after ICSI, and intrafollicular steroid, pituitary hormone and cytokine concentration. // Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 14.- P. 628-635.

133. Mendoza C., Ruiz-Requena E., Ortega E., et al. Follicular fluid markers of oocyte developmental potential. // Hum. Reprod.- 2002.- Vol. 17, N 4.- P. 10171022.

134. Miceli F., Tropea A., Minici F., et al. Interleukin-1 {beta} stimulates progesterone production by in vitro human luteal cells: evidence of a mediatory role of prostaglandins. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2003.- Vol. 88, N 6.- P. 2690-2694.

135. Michimata Т., Sakai M., Miyazaki S., et al. Decrease of T-helper 2 and T-cytotoxic 2 cells at implantation sites occurs in unexplained recurrent spontaneous abortion with normal chromosomal content. // Hum. Reprod.-2003.-Vol. 18, N7.-P. 1523-1528.

136. Michimata Т., Tsuda H., Sakai M., et al. Accumulation of CRTH2-positive T-helper 2 and T-cytotoxic 2 cells at implantation sites of human decidua in a prostaglandin D2-mediated manner. // Mol. Hum. Reprod.- 2002.- Vol. 8, N 2.-P. 181-187.

137. Miller M.D., Krangel M.S. Biology and biochemistry of the cytokines: a family of chemotactic and inflammatory cytokines. // Crit. Rev. Immunol.-1992,-Vol. 12,-P. 17-46.

138. Miyaura H., Iwata M. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids. // J. Immunol.- 2002.- Vol. 168.- P. 10871094.

139. Moreau P., Adrian-Cabestre F., Menier C., et al. IL-10 selectively induces HLA-G expression in human trophoblasts and monocytes. // Int. Immunol.-1999.-Vol. 11.-P. 803-811.

140. Mori T. Immuno-endocrinology of cyclic ovarian function. // Am. J. Reprod. Immunol.- 1990.- Vol. 23.- P. 80-89.

141. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more // Immunol. Today.- 1996.- Vol. 17, № 3.- P. 138-146.

142. Moulding D.A., Walter C., Hart C.A., Edwards S.W. Effects of staphylococcal enterotoxins on human neutrophil functions and apoptosis // Infect. Immun.- 1999,- Vol. 67,- P. 2312-2138.

143. Mues В., Langer D., Zwadlo G., Sorg C. Phenotypic characterization of macrophages in human term placenta. // Immunology.- 1989.- Vol. 67.- P. 303307.

144. Mukaida N., Harada A., Yasumoto k., Matsushima K. Properties of proinflammatory cell type-specific leukocyte chemotactic cytokines, IL-8 and monocyte chemotactic and activating factor. // Microbiol. Immunol.- 1992.-Vol. 36.- P. 773-789.

145. Murakami M., Furuya K., Makimura N., Kikuchi Y., Nagata I. In-vitro fertilization and embryo transfer and cellular immunity: study on cytokines and T lymphocyte subpopulations in IVF-ET cycles. // J. Obst. Gynaecol. Res.-2002.-Vol. 28.-P. 182.

146. Nakayama Т., Fujiwara H., Maeda M., et al. Human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in early pregnancy promote embryo invasion in vitro: HCG enhances the effects of PBMC. // Hum. Reprod.- 2002.- Vol. 17, N. 1.- P. 207-212.

147. Narasaki M.5 Yasukawa K., Saito T. et al. Soluble forms of the IL-6 signal-transducing receptor component gpl30 in human serum possessing a potential to inhibit signals through membrane-anchored gpl30. // Blood.- 1993.- Vol. 82.-P. 1120-1126.

148. Nishizuka Y., Sakakuta T. Thymus and reproduction: sex-link disgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice. // Science.- 1969.- Vol. 166.- P. 753-755.

149. Norman R.J., Bonello N., Jasper M.J., Van der Hoek K.H. Leukocytes: essential cells in ovarian function and ovulation. // Reprod. Med. Rev.- 1997.-Vol. 6,- P. 97-111.

150. Norman R.J., Brannstrom M. Cytokines in the ovary: pathophysiology and potential for pharmacological intervention. // Pharmacol. Ther.- 1996.- Vol. 69.-P. 219-227.

151. Norwittz M.D., Schust D.J., Fisher S.J. Implantation and the survival of early pregnancy.// N. Engl. J. Med.- 2001,- Vol. 345.- P. 1400-1408.

152. Oppenheim J., Zachariae C.O., Mukaida N., Matsushima K. Properties of the novel proinflammatory supergene "intecrine" cytokine family. // Annu. Rev. Immunol.- 1991.- Vol. 9.- P. 617-648.

153. Opsahl M.S., Hayslip C.C., Klein T.A., Cunningham D.S. Characterization of peripheral blood and peritoneal fluid mononuclear cell subsets in fertile and infertile women. // Gynecol. Obstet. Invest.- 1994.- Vol. 37, N 3.- P. 176-179.

154. Orvieto R., Voliovich I., Fishman P., et al. Interleukin-2 and ovarian hyperstimulation syndrome: a pylot study. // Hum. Reprod.- 1995.- Vol. 10.- P. 24-27.

155. Ozornec M.H., Bielfeld P., Krussel J.S., et al. Epidermal growth factor and LIF levels in follicular fluid. Association with IVF outcome. // J. Reprod. Med.-1999.-Vol. 44.-P. 367-369.

156. Pasqualotto E.B., Agarwal A., Sharma R.K., et al. Effect of oxidative stress in follicular fluid on the outcome of assisted reproductive procedures // Fertil. Steril.- 2004.- Vol. 81.- P. 973-976.

157. Pavia С., Siiteri P.K., Perlman J.D., Stites D.P. Suppression of murine allogeneic cell interactions by sex hormones. // J. Reprod. Immunol.- 1979.-Vol. l.-P. 33-38.

158. Piccinni M.P., Beloni L., Livi C., et al. Defective production of both leukemia inhibitory factor and type 2 T-helper cytokines by decidual T cells in unexplained recurrent abortions. //Nat. Med.- 1998.- Vol. 4.- P. 1020-1024.

159. Pollard J.W. Role CFS-1 in reproduction and development. //Mol. Reprod. Develop.- 1997.- Vol. 46.- P. 54-61.

160. Raghupathy R. Thl-type immunity is incompatible with successful pregnancy. // Immunol. Today.- 1997.- Vol. 18.- P. 478-482.

161. Rango U., Alfer J., Kertschanska S., et al. Interleukin-11 expression: its significance in eutopic and ectopic human implantation. // Mol. Hum. Reprod.-2004.- Vol. 10.-P. 783-792.

162. Redman C.W. HLA-DR antigen on human trophoblast: a review. //Am. J. Reprod. Immunol.- 1983.- Vol. 3.- P. 175-177.

163. Robertson S.A., Sjoblom C., Jasper M.J., Norman R.J., Seamark R.F. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor promotes glucose transport and blastomere viability in murine preimplantation embryos. // Biol. Reprod.-2001.-Vol. 64.-P. 1206-1215.

164. Roby K.F., Lyles W.R., Terranova P.F. Immunological evidence for a human ovarian TNFa. // J .Clin. Endocrnol. Metab.- 1990.- Vol. 71.- P. 10961102.

165. Roth I., Corry D.B., Locksley R.M., et al. Human placental cytotrophoblasts produce the immunosuppressive cytokine interleukin 10. // J. Exp. Med.- 1996.-Vol. 184.-P. 539-548.

166. Royen E.V., Mangelschots K., Neuborg D.D., et al. Calculating the implantation potential of day 3embryos in women younger than 38 years of age: new model. // Hum. Reprod.- 2001.- Vol. 16.- P. 326-332.

167. Royen E.V., Mangelschots K., Neuborg D.D., et al. Characterization of a top quality embryo, a step towards single-embryo transfer. // Hum. Reprod.- 1999.-Vol. 14.- P. 2345-2349.

168. Runesson E., Bostrom E.K., Janson P.O., Brannstrom M. The human preovulatory follicle is a source of the chemotactic cytokine interleukin-8. // Mol. Hum. Reprod. -1996.- Vol. 2.- P. 245-250.

169. Salmassi A., Schmutzler A.G., Huang Let al. Detection of granulocyte colony-stimulating factor and its receptor in human follicular luteinized granulosa cells. // Fertil. Steril.- 2004.- Vol. 81.- P. 786-791.

170. Salmon J.E. A non-inflammatory pathway for pregnancy loss: innate immune activation? // J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 114, N 1.- P. 15-17.

171. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. // Mol. Hum. Reprod.- 2004.- Vol. 10.- P. 347-353.

172. Sato E., Nakayama Т., Kamio K., Takahashi Y., Toyoda Y. Immunohistohemical localization and possible role of tumor necrosis factor-alpha in mouse cumulus-oocyte complexes. // Develop. Growth Differ.- 1995.-Vol. 37- P. 413-417.

173. Senturk L.M., Seli E., Gutierrez L.S., et al. MCP-1 expression in human corpus luteum. // Mol. Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 5.- P. 697-702.

174. Sharkey A. Cytokines and implantation. // Reviews of reproduction.- 1998.-Vol. 3.-P. 52-61.

175. Sica A., Wang J.M., Colotta F., et al. Monocyte chemotactic and activating factor gene expression in endothelial cells by IL-1 and TNF. // J. Immunol.-1990.- Vol. 144.- P. 3034-3038.

176. Simon C., Frances A., Piquette G.N., et al. Embryonic implantation in mice is blocked by interleukin-1 receptor antagonist. // Endocrinol.- 1994.- Vol. 134.-P. 521-528.

177. Skrzeczynska J., Kobylarz K., Hartwich Z., Zembala M., Pryjma J. CD14+16+ monocytes in the course of sepsis in neonates and small children: monitoring and functional studies. // Scand. J. Immunol.- 2002.- Vol. 55.- P. 629-638.

178. Smikle C.B., Dandekar P.V., Schriock E.D., Givens C.R. Elevated ovarian follicular fluid stem cell factor concentrations are associated with improved pregnancy rates in in-vitro fertilization cycles. // Fertil. Steril.- 1998.- Vol. 69, Nl.-P. 70-72.

179. Somerse D.A., Zheng Y., Kilby M.D., Sansom D.M., Drayson M.T. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. // Immunology.- 2004.- Vol. 112, Issue 1.- P. 38.

180. Spaczynski R.Z., Arid A., Duleba A.J. TNF-a stimulates proliferation of rat ovarian theca-interstitial cells. // Biol. Reprod.- 1999.- Vol. 61.- P. 993-998.

181. Spandorfer S.D., Neuer A., Giraldo P.C., Rosenwaks Z., Witkin S.S. Relationship of abnormal vaginal flora, proinflammatory cytokines and idiopathic infertility in women undergoing IVF. // J. Reprod. Med.- 2001.- Vol. 46, N9.- P. 806-810.

182. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Assisted reproduction. // In: Speroff L, Glass RH, Kase NG, eds. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.- P. 643-724.

183. Springer T.A. Adhesion receptors of the immune system. // Nature.- 1990.-Vol. 346.- P. 425-434.

184. Srivastava M.D., Lippes J., Srivastava B.I. Cytokine in human reproductive tract. //Am. J. Reprod. Immunol.- 1996.- Vol. 36.- P. 157-166.

185. Stewart C.L. LIF and the regulation of preimplantation development of the mammalian embryo. // Mol. Reprod. Dev.- 1994.-Vol. 39.- P. 233-238.

186. Strandell A., Lindhard A., Waldenstrom U., et al. Hydrosalpinx and IVF outcome: a prospective, randomized multicentre trial in Scandinavia on salpingectomy prior to IVF. // Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 14.- P. 2762-2769.

187. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus. // Int. Rev. Immunol.- 2002,- Vol. 21, N 6. P. 471-495.

188. Szekeres-Bartho J., Varga P., Kinsey R., Chaouat G. Progesterone-mediated immunosuppression and the maintenance of pregnancy. // Res. Immunol.-1990.-Vol. 141, N2,-P. 175-181.

189. Szyllo K., Tchorzewski H., Banasik M., et al. The involvement of T lymphocytes in the pathogenesis of endometriotic tissues overgrowth in women with endometriosis. // Mediators Inflamm.- 2003.- Vol. 12, N 3.- P. 131-138.

190. Tabraue C., Diaz Penate R, Gillardo G., et al. Induction of guanosine trihposphate cyclohydrolase by follicle stimulating hormone enhances IL-lb stimulated nitric oxide synthase activity in granulosa cells. // Endocrinol.-1997.-Vol. 138.-P. 162-168.

191. Tavmergen E., Tavmergen E.N., Capanoglu R. Do analogues of gonadotropin releasing hormone influence follicular fluid steroid levels, oocyte maturity and fertilization rates? // Hum. Reprod.- 1992.- Vol. 7.- P. 479-482.

192. Terranova P.F., Sancho-Tello M., Hunter V.J. TNFa and ovarian function. //In Adashi E.Y. and Leung P.C.K. The ovary. Raven, New York. 1993.

193. Thellin O., Coumans В., Zorzi W., Igout A., Heinen E. Tolerance to the foeto-placental "graft": ten ways to support a child for nine months.// Curr. Opin. Immunol.- 2000.- Vol. 12.- P. 731-737.

194. Thornton A.M., Shevach E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. // J. Exp. Med.- 1998.- Vol. 188.- P. 287-296.

195. Thum M.Y., Bhaskaran S., Abdallal H.I., et al. An increase in the absolute count of CD56dimCD16+CD69+ NK cells in the peripheral blood is associated with a poorer IVF treatment and pregnancy outcome. // Hum. Reprod.- 2004.-Vol. 19, N 10.-P. 2395-2400.

196. Tilg H., Dinarello C.A., Mier J.W. IL-6 and APPs: anti-inflammatory and immunosuppressive mediators // Immunol. Today.- 1997.- Vol. 18, № 9.- P. 428-432.

197. Towson D.H., Warren J.S., Flory C.M. Expression of MCP-1 in the corpus luteum of rat. // Biol. Reprod.- 1996.- Vol. 54.- P. 513-520.

198. Tsay H.D., Chang C.C., Hsieh Y.Y., et al. Recombinant human LIF enhances the development of preimplantation mouse embryo in vitro. // Fertil. Steril.- 1999.- Vol. 71.- P. 722-725.

199. Twandelbaum M.J., Salat-Baroux J. // Mol. Hum. Reprod.- 1996.- Vol. 2.-P. 538-543.

200. Ujioka Т., Matsukawa A., Tanaka N., et al. IL-8 as an essential factor in the human HGH-induced rabbit ovulatory process: IL-8 induced neutrophil accumulation and activation in ovulation. // Biol. Reprod.- 1998.- Vol. 58.- P. 526-530.

201. Vassiliadoul N., Searle R.F., Bulmer J.N. Immunoregulatory activity of decidua in spontaneous early pregnancy loss. // Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 14,-P. 2252-2256.

202. Vigano P., Gaffuri В., Ragni G., et al. Intercellular adhesion molecule-1 is expressed on human granulose cells and mediates their binding to lymphoid cells. //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1997.- Vol. 82.- P. 101-105.

203. Vinatier D., Dufour P., Tordjeman-Rizzi N., et al. Immunological aspects of ovarian function: role of the cytokines. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-1995.-Vol. 63, N 2.-P. 155-168.

204. Vujisis S., Lepej A., Aksamija A., et al. T-cells in the follicular fluid and peripheral blood of patients undergoing IVF/ET procedures. //Am. J. Reprod. Immunol.- 2004.- Vol. 52, N 6.- P. 379.

205. Waggoner A.S. Fluorescent probes for cytometry // In: Melamed M.R., Lindmo Т., Mendelsohn M.L. (eds) Flow cytometry and sorting. Second edition. Wiley-Liss, Inc., 1990.- P. 209-225.

206. Wang J.M., Colella S., Allavena P., Mantovani A. Chemotactic activity of human recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. // Immunology.- 1987.- Vol. 60.- P. 439-444.

207. Wang L.J., Brannstrom M., Robertson S., Norman R.J. TNFa in the human ovary; presents in follicular fluid and effects in cell proliferation and prostoglandinproduction. //Fertil. Steril.- 1992.- Vol. 58.- P. 934-940.

208. Wang L.J., Norman R.J. Concentrations of immunoreactive IL-1 and IL-2 in human preovulatory follicular fluid. // Hum. Reprod.- 1992.- Vol. 7.- P. 147150.

209. Watson E.D., Zanecosky H.G. Immunosuppressive p roperties of follicular fluid from preovulatory horse follicles. // J. Reprod. Fertil.- 1990.- Vol. 89.- P. 627-632.

210. Wu M.Y., Chen H.F., Chao K.H. // Am. J. Reprod. Immunol.- 2001.- Vol. 46.- P. 386-392.

211. Wu R., Van der Hoek K.H., Ryan N.K., Norman R.J., Robker R.L. Macrophage contributions to ovarian function. // Hum. Reprod. Update.- 2004.-Vol. 10, N2.- P. 119-133.

212. Yamagiwa S., Gray J.D., Hashimoto S., Horwitz D.A. // J. Immunol.- 2001 .Vol. 166.-P. 7282-7289.

213. Yoshimura Т., Leonard E.J. Secretion by human fibroblasts of monocyte chemoattractant protein-1, the product of gene JE. // J. Immunol.- 1990.- Vol. 144.- P. 2377-2383.

214. Yoshimura Т., Robinson E.A., Tanaka S., et al. Purification and amino acid analyses of two human glioma-derived m onocyte chemoattractants. // J. Exp. Med.- 1989.-Vol. 169.-P. 1449-1159.

215. Yoshioka S., Fujiwara H., Yamada S. //J. Clin. Endocr. Methab.- 1998.-Vol. 83.-P. 3943-3950.

216. Ziegler-Heitbrock H.W.L. Heterogeneity of human blood monocytes: CD14+CD16+ subpopulation // Immunol. Today.- 1996.- Vol. 17.- P. 424-428.