Провоспалительные цитокины, фенотип лимфоцитов и показатели фагоцитоза у больных ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Пачкунова, Марина Валерьевна

• Пачкунова, Марина Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пачкунова, Марина Валерьевна

Список сокращений, принятых в тексте диссертации.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Роль иммунологических нарушений в патогенезе ревматоидного артрита. Система цитокинов, значение провоспалительных цитокинов при ревматоидном артрите.;.

1.2. Субпопуляционный состав лимфоцитов, крови у больных ревматоидным артритом. Локальные и системные иммуновоспалительные изменения при остеоартрозе.

1.3. Состояние фагоцитарной способности нейтрофилов при ревматоидном артрите.

1.4. Применение НПВП, ГКС и метотрексата при ревматоидном артрите.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика больных.

3.1 Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом.

3.2 Клиническая.характеристика больных остеоартрозом.

Глава 4. Состояние . провоспалительных цитокинов; субпопуляций лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов, иммуноглобулинов, и циркулирующих иммунных комплексов периферической крови у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом.■.

4.1. Иммунологические показатели крови у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом.

4.2 Изменение иммунологических показателей крови у больных ревматоидным артритом в зависимости от активности заболевания.

4.3. Иммунологический профиль больных ревматоидным артритом в зависимости от наличия или отсутствия системных проявлений заболевания

4.4. Иммунологические показатели крови у больных в зависимости от рентгенологической стадии ревматоидного артрита.

4.5. Изменение иммунологических показателей у больных ревматоидным артритом в зависимости от наличия или отсутствия РФ крови.

4.6. Иммунологический профиль больных ревматоидным артритом в зависимости от длительности заболевания.

Глава 5. Исследование взаимосвязей между показателями лимфоцитарной системы, цитокинами и фагоцитарной активностью нейтрофилов при ревматоидном артрите.

5.1. Изучение корреляционных взаимосвязей между иммунологическими показателями крови у больных ревматоидным артритом.

5.2. Оценка корреляционных взаимосвязей между иммунологическими и клинико-лабораторными показателями при ревматоидном артрите.

Глава 6 Воздействие нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидной терапии на клинико-лабораторные и иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.

6.1. Влияние терапии диклофенаком и комбинированной терапии диклофенаком и преднизолоном на клинико-лабораторные и иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.103>

6.2. Воздействие комбинированной терапии диклофенаком, преднизолоном и метотрексатом на клинико-лабораторные и иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом.

6.3 Оценка клинико-лабораторной и иммунологической эффективности целебрекса в сравнительном аспекте при ревматоидном артрите.

Глава 7. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Провоспалительные цитокины, фенотип лимфоцитов и показатели фагоцитоза у больных ревматоидным артритом»

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит занимает одно из ведущих мест среди ревматических болезней, а по тяжести клинической картины и последствиям превосходит другие виды артрита [57]. Основу патогенеза ревматоидного артрита составляют выраженные аутоиммунные нарушения, при этом, важная роль в развитии и прогрессировании данного заболевания отводится цитокиновому каскаду и лимфоцитарному звену иммунной системы [1, 63, 174, 204].

Неконтролируемая гиперпродукция ключевого провоспалительного цтокина - фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) с активацией фиброластов, индукцией деструктивных энзимов, тканевыми повреждениями лежит в основе прогрессирования воспаления при ревматоидном артрите [4, 48, 102, 154]. Уровень TNF-a при ревматоидном артрите выше, чем у здоровых людей [42, 46, 138]. Интерферон гамма (IFNy) является важным медиатором как доиммунной защиты, так и развивающегося специфического иммунного ответа [24, 120, 177]. Полученые исследователями данные об уровне IFNy крови у больных ревматоидным артритом неоднозначны [8, 45, 61].

При ревматоидном артрите имеет место Th 1- иммунный ответ с нарушением баланса синтеза провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [38, 220]. Цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты непосредственно участвуют в деструкции клеток-мишеней [94]. CD16+ лимфоциты -натуральные киллеры, осуществляют элиминацию генетически дефектных клеток и клеток, пораженных патогенами [86, 192, 218]. Экспрессия молекулярных рецепторов CD19+, CD21+, CD23'r, CD25+ на В-лимфоцитах необходима для организации ответа на антигены антителопродукцией [123, 221].

Представление о содержании субпопуляций лимфоцитов периферической крови при ревматоидном артрите немногочисленны и противоречивы [83, 97, 125, 161].

В литературе малочисленны данные, посвященные определению содержания лимфоцитарных рецепторов у больных остеоартрозом. Так, в единичных работах обнаружено повышение содержания CD4+, CD5+, CD19+ у больных остеоартрозом, осложненным реактивным синовитом [157, 195, 203].

В настоящее время в хронизации воспалительного процесса большое значение придается нейтрофильным гранулоцитам. Фагоцитарная реакция нейтрофилов тесно связана с иммунными реакциями« [72]. У больных ревматоидным артритом наблюдается резко выраженное нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов [17, 40].

За последние годы достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза ревматоидного артрита, а также разработке современных средств его диагностики и лечения [28, 44, 57]. Однако, данные о содержании цитокинов, субпопуляций лимфоцитов, их взаимосвязях и динамике под влиянием терапии у больных ревматоидным артритом малочисленны и противоречивы. Представляет значительный интерес анализ возможных взаимосвязей между провоспалительными- цитокинами, субпопуляциями лимфоцитов и фагоцитозом нейтрофилов у больных ревиатоидным артритом.

В настоящее время в связи с использованием биологической терапии при данном заболевании оценка профиля ключевых цитокинов, а также определение фенотипа лимфоцитов до начала проведения-терапии и на фоне лечения, приобретает большое практическое значение [81].

Таким образом, изучение состояния провоспалительных цитокинов и взаимосязи их с субпопуляциями лимфоцитов, фагоцитарной активностью нейтрофилов при ревматоидном артрите остается актуальной проблемой.

Цель исследования

Исследовать состояние провоспалительных цитокинов, фенотипа лимфоцитов и показателей фагоцитоза с последующей характеристикой клинико-иммунологических субтипов заболевания и оценкой эффективности фармакотерапии у больных ревматоидным артритом.

Задачи исследования

1. Изучить состояние провоспалительных цитокинов (Т№"-а, №N7), фенотипа лимфоцитов (СБЗ+, СБ4+, С08", СБ1бТ, С019+, СБ25+ клетки) и показателей фагоцитоза (фагоцитарный индекс и фагоцитарное число), иммуноглобулинов А, О и М, циркулирующих иммунных, комплексов у больных ревматоидным артритом в зависимости от активности воспалительного процесса, клинической формы, рентгенологической стадии, серопозитивности по РФ, длительности заболевания.

•2. Оценить иммунологические особенности- при: различных вариантах клинического течения ревматоидного артрита.

3. Исследовать взаимосвязи между провоспалительными цитокинами, субпопуляциями лимфоцитов и показателями фагоцитоза: при ревматоидном артрите.

4. Изучить воздействие терапии нестероидными противовоспалительными препаратами и глюкокортикостероидами на уровень провоспалительных цитокинов, содержание . субпопуляций лимфоцитов и показатели фагоцитоза у больных ревматоидным артритом.

5. Определить состояние субпопуляций лимфоцитов и показателей фагоцитоза (фагоцитарный индекс и фагоцитарное число) у больных остеоартрозом.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка состояния цитокинов (ТЫБ-а , ШЫу), субпопуляций лимфоцитов (СБЗ+, СВ4+, СБ8+, СБ16+, СШ9+, СБ25+), показателей фагоцитоза (фагоцитарный индекс (ФИ) и фагоцитарное число

ФЧ)) при ревматоидном артрите (РА) в зависимости от активности воспалительного процесса, клинической формы, рентгенологической стадии, серопозитивности по РФ, длительности заболевания.

У больных РА по мере роста активности заболевания увеличивается содержание №N7, лейкоцитов, нейтрофилов (НФ), иммуноглобулина А (^А) крови, снижается относительное содержание лимфоцитов без изменения фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) и содержания субпопуляций лимфоцитов. Выявлена прямая умеренная- взаимосвязь уровня ТИБа- с активностью РА и выраженностью суставного синдрома (Р=3,45, р<0,05, г= 0,39, р<0,01).

При РА с системными проявлениями болезни достоверно увеличены уровень Т№а, абсолютное содержание СБЗ+ , СБ4+ , СБ8+, СБ16+, СБ19+ лимфоцитов, содержание лейкоцитов, НФ крови, и достоверно снижено ФЧ (р<0,05).

При серопозитивных формах РА, по сравнению с серонегативными, выявлено увеличение содержания ТЫР-а, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и ^А крови (р<0,05).

При Ш-1У рентгенологических стадиях РА, по сравнению с 1-И, определено достоверное снижение относительного содержания СОЗ+ Т-лимфоцитов и СБ19+ В - лимфоцитов (р<0,05).

На ранней стадии РА отмечено увеличение относительного содержания СВ25+лимфоцитов, ФАН с незначительным ростом ШЧу (р<0,05). При длительности заболевания от 1 года до 10 лет выражено увеличение ШИу, содержание лимфоцитов, натуральных киллерных клеток (№С) клеток, НФ без изменения ФАН, снижено относительное содержание СБ25+ лимфоцитов. У пациентов с поздней стадией РА длительностью более 10 лет снижено содержание лейкоцитов, лимфоцитов и изучаемых субпопуляций 1 лимфоцитов (р<0,05) при сохранении высоких уровней провоспалительных цитокинов, и ЦИК крови.

Терапия больных РА низкими дозами глюкокортикостероидами (ГКС) в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) приводит к снижению ТЫРа, ЦИК и увеличению относительного содержания СО 19+-лимфоцитов (р<0,05). Под влиянием комбинированной терапии преднизолоном и диклофенаком на фоне метотрексата снижается уровень ЮТ-а, относительное содержание СБ4+, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) (р<0,05).

Впервые исследован фенотип лимфоцитов у больных остеоартрозом (ОА), при этом определено достоверное увеличение относительного и абсолютного содержания СБ16+, без изменения содержания СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ19+, СВ25+ лимфоцитов, 1ё, ЦИК,ФИ и ФЧ.

Практическая значимость

Определение содержания цитокинов (ТЫБ-а, №N7), фенотипа лимфоцитов (СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ16+, СБ19+, СБ25+), ФАН (ФИ и ФЧ),

А, ^М, ЦИК может быть использовано, как дополнительный информативный метод для оценки активности воспалительного процесса и эффективности терапии.

Установлено преимущество применения при РА преднизолона в сочетании с диклофенаком, по сравнению с монотерапией диклофенаком, что приводит к снижению уровня Т№а, 1§А, ЦИК и увеличению относительного содержания СБ19+ лимфоцитов на фоне выраженного клиниколабораторного улучшения.

Определено, что целебрекс при РА достоверно не отличается по клинической эффективности от диклофенака, однако имеет лучшую

I субъективную переносимость.

Полученные данные в виде увеличения уровня №N7, дисфункции НФ являются основанием для рекомендаций по разработке и внедрению г биологической терапии РА на базе антител к №N7, а также применению иммуномодулирующих препаратов, направленных на повышение ФАН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При РА увеличены уровни ТГ^-а и ШЫу, относительное и абсолютное содержание ТЯК-клеток, снижено относительное содержание лимфоцитов крови и В-лимфоцитов, увеличено содержание лейкоцитов^ НФ крови без роста ФИ и ФЧ. Определены взаимосвязи между Т-, В-лимфоцитами, №С-клетками, цитокинами, ЦИК и ФАН у больных РА. У больных ОА выявлено увеличение относительного и абсолютного содержания С1316 • клеток, без изменения СБЗ+, СБ4+, СБ8+, СБ19+, СБ25+лимфоцитов и ФАН.

2. Показана возможность использования ТМИ-а, №N7, крови; в качестве дополнительных лабораторных тестов, для оценки активности воспалительного процесса при РА.

3. На ранней стадии РА отмечено увеличение относительного содержания С025+лимфоцитов, ФАII и незначительное увеличение 1РЫу крови, (р<0,05). При длительности заболевания от 1 года до 10 лет увеличено содержание П^ЬГу, лимфоцитов, ЫК-клеток, НФ без изменения- ФАН; снижено относительное содержание СБ25+ лимфоцитов. У пациентов с поздней стадией РА длительностью более 10 лет снижено; содержание лейкоцитов, лимфоцитов и СОЗ+, ОБ4+, СВ8+, ОШ6+, лимфоцитов (р<0,05) при сохранении высоких уровней провоспалительных цитокинов, ^ и ЦИК крови.

4. Терапия больных РА низкими дозами. ГКС в сочетании с НПВП приводит к снижению ТЫ1;а, 1§А, ЦИК и увеличению относительного содержания С019+В-лимфоцитов. Под влиянием терапии преднизолоном, диклофенаком на фоне метотрексата определено снижение ТЫБ-а , относительного содержания СВ4+Т-хелперов, ИРИ.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (2004,2005); V научной конференции « Успехи современного естествознания» (Сочи, 2004); Ежегодной конференции интернов и ординаторов (2005,2009,2010, 20011); VIII и IX Всероссийских научных форумах «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» с международным участием имени академика В.И.Иоффе (2004, 2005); IV съезде ревматологов России (Казань, 2005); III Международном конкурсе молодых ученых на лучшую научную работу в журнале «Лечащий Врач» (2005); II Всероссийской конференции «Социальные аспекты, ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006); XI и XV Российской конференции "Гепатология сегодня» (Москва, 2006; 2010); Съезде терапевтов Юга России; (Ростов-на-Дону, 2009); IV и: V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009, 2010); VII Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им: И; А. Мечникова (Санкт-Петербург, 2010).

Вклад автора в проведенное исследование

Автором- непосредственно проведены отбор, обследование и ведение пациентов; анализ и обобщение полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, вклад автора является- определяющим и заключается в непосредственном- участии;: во: всех этапах исследования: постановке задач, клинико-иммунологическом исследовании, обсуждении результатов/ научных публикациях и?докладах, внедрение их в практику.

Реализация результатов работы

Основные положения диссертации внедрены в практику работы ревматологического отделения, ревматологического центра и иммунологической лаборатории ГБУЗ ЯО ОКБ. Результаты исследования, используются при обучении врачей-интернов, ординаторов, слушателей института последипломного образования; Ярославской государственной медицинской; академии. По материалам диссертации опубликовано 25 научных работ, из них 4 статьи опубликовано в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Пачкунова, Марина Валерьевна

Практические рекомендации

1. Определение уровней TNF а, IFNy, относительного и абсолютного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+, CD25+ лимфоцитов, ФАН, Ig, ЦИК крови может быть использовано в качестве дополнительных лабораторных тестов для оценки активности воспалительного процесса и эффективности терапии РА.

2. Комбинация преднизолона в сочетании с диклофенаком рекомендуется при умеренной и высокой активности РА, что позволяет достигнуть выраженной клинико-лабораторной эффективности, сопровождающейся снижением TNFa, IgA, ЦИК и увеличением относительного содержания CD19+ В-лимфоцитов.

3. В фазу обострения РА целесообразнее применение высоких терапевтических доз целебрекса, по сравнению с диклофенаком, в связи с более хорошей субъективной переносимостью целебрекса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пачкунова, Марина Валерьевна, 2011 год

1. Александрова E.H., Насонов E.JI. Инновационные технологии в • лабораторной диагностике ревматических заболеваний. // Научно-практическая ревматология. 2010. - № 2. - С. 13-20.

2. Александрова E.H., Новиков A.A., Каратеев Д.Е. Лабораторные маркеры раннего ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология. 2006. - № 2. - С. 74.

3. Алексеев H.A. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов.// СПб.¡«Фолиант». 2002. - 416 с.

4. Алексеева Е.И., Исаева К.Б., Чистякова Е.Г. и соавт. Безопасность применения ФНО-а во взрослой и детской ревматологической практике. // Вопросы современной педиатрии. 2010. - № 1. - С. 82-94.

5. Антипова В.Н., Гурьянова Л.Н., Федоткина Л.К. Клиннико-иммунологические особенности ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 2 - С. 8.

6. Артеменко H.A., Чвамания М.О.г Клинические и лабораторные особенности различных форм остеоартроза. // Клиническая медицина. 2009. - Т. 87. - № 2. - С. 45-50.

7. Бабаева А.Р., Е. В. Черевкова, К. С. Солоденкова. Ранний ревматоидный артрит: современная концепция диагностики и лечения.// Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2009.-№2.-С. 88-93. .

8. Балабанова P.M. Инфликсимаб: на все ли вопросы получены ответы за 10 лет? // Современная ревматология. 2010. - № 1. - С .61-65.

9. Балабанова P.M., Братских Е.В., Оспельникова Т.П. и др. Система интерферона у больных ревматоидным артритом, инфицированныхвирусами гепатита В и С. // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 4. -С. 15-18.

10. Балабанова P.M., Егорова О.Н. Новое направление использования лефлуномида в ревматологии и терапии других аутоиммунных заболеваний. // Фарматека. 2007. - № 19. - С. 23-27.

11. Балабанова P.M., Егорова О.Н., Сажина Е. Панавир при ревматоидном артрите, ассоциированном с герпетической ^ инфекцией. // Врач. 2009.- № 12. - С. 49-53.

12. Бедулева JI.B., Меньшиков И.В., Лобынцев Е.А. Механизм развития аутоиммунной реакции к коллагену, роль РФ при коллагениндуцированном артрите у крыс. // Иммунология.- 2007.- Т. 28. № 1. - С. 24-27.

13. Белоусова Е.А. Биологическая стратегия в лечении воспалительных заболеваний кишечника. // Фарматека: -2006. № 6.- С. 10-18.

14. Боровиков В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. // СПб.: Питер. 2003. - 688 с.

15. Борунова A.A., Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н. Перфорин -опосредованная цитотоксичность CD16+ лимфоцитов. // Иммунология.- 2006 .- Т.27. № 1. — С. 4-6.

16. Венглинская. Е.А., Парахонский А.П. Естественный иммунитет при аутоаллергическом воспалении.// Успехи современного естествознания. -2007. № 5. - С. 73.

17. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин A.A. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов, субклассов CD4+ и CD8+. // Иммунология. 2002. - Т.23. - № 4. - С. 200-205.

18. Гусева И. А., Демидова Н.В., Каратеев Д.Е. Клинико-иммунологические аспекты раннего ревматоидного артрита. // Терапевтический архив. 2010. - Т. 82.- N 5. - С. 71-77.

19. Данилов A.B., Михайлов В.П., Данилова Т.Г. Состояние некоторых компонентов нейтрофильных гранул при ревматоидном артрите и адъювантной болезни. // Материалы научной конференции «Актуальные проблемы патофизиологии». Санкт-Петербург. - 1999. - С. 50-51.

20. Демьянов- A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. // Цитокины и воспаление. 2003.- Т. 2. - № 3.- С. 20-35.

21. Дударь JI.B., Петров A.B. Особенности клеточной структуры и функционального состояния CD8—лимфоцитов при ревматоидном артрите.// Иммунология. 2002. Т. 23. - № 5.- С. 301-302.

22. Егорова О.Н., Балабанова P.M. Система интерферона при ревматических заболеваниях. // Клиническая ревматология. — 1994. №2. - С. 51-54.

23. Железникова Г.Ф. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе инфекций. // Клиническая лабораторная»диагностика. 2008 - № 4.- С. 3-8.

24. Каратеев А.Е. Нестероидные противовоспалительные препараты в ревматологической практике: симптоматическое средство или патогенетическая терапия? // Русский медицинский журнал. -. 2007. Т. 15 -№ 8. - С. 629-635.

25. Каратеев А.Е. Ошибки и проблемы при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов. // Русский медицинский журнал. 2008 . - Т. 16. - № 10 - С. 650-660.

26. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих НПВП: влияние стандартных факторов риска. // Терапевтический архив. 2008. - Т. 80.-N5.-С. 62-66.

27. Каратеев Д.Е. Современные европейские рекомендации (консенсус EULAR) по применению биологических генно-инженерных препаратов при ревматоидном артрите // Современная ревматология. — 2008. № 2. - С .4-8.

28. Каратеев Д.Е. Вопросы безопасности терапии ингибиторами ФНО-а. // Современная ревматология. 2009. - №4. - С. 33-38.

29. Каратеев Д.Е. Современный взгляд на проблему быстропрогрессирующего ревматоидного артрита. // Современная ревматология. 2010. - № 2. - С .37-41.

30. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А. О классификации ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 1. - С. 5-16.

31. Кетлинский С.А. Роль Т- хелперов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета. // Иммунология. 2002.-Т. 23.- № 2- С. 77-79.

32. Кетлинский С.А. Цитокины. // СПб.: Фолиант. 2008. - 550 с.

33. Киреев В.В., Арипова Т.У., Жапаров А.К. и др. Особенностииммунного статуса у больных ревматоидным артритом, инфицированных и неинфицированных вирусом Эпштейна-Барр. // Иммунология. 2010. - № 4. -С. 205-208.

34. Климович В.Б., Самойлович М.П. Иммуноглобулин А (IgA) и его рецепторы. // Медицинская Иммунология. 2006. - Т. 8. - № 4. - С. 483-500.

35. Кологривова E.H., Новицкий В.В., Уразова О.И. Влияние персистенции вируса простого герпеса на продукцию цитокинов иммунокомпетентными клетками при ревматоидном артрите. // Медицинская иммунология. 2009. - № 1. - С. 91-94.

36. Колосова И.Р., Полосухина Е.Р., Барышников А.Ю. и др. К молекулярной характеристике лимфоцитов периферической крови больных ревматоидным артритом. // Научно-практическая ревматология. 2003. - № 3.1. С. 6- 10.

37. Колотова Г.Б., Лагерева Ю.Г., Бейкин Я.Б. Особенности цитокинового профиля Т-лимфоцитов периферической крови исиновиальной жидкости при ревматоидном артрите. // Терапевтический архив. 2008. - Т. 80. - № 5. - С. 21-25.

38. Лагерева Ю.Г., Г. Б. Колотова, Я. Б. Бейкин. Особенности ' функционального состояния фагоцитов периферической крови приревматоидном артрите. // Клиническая лабораторнаядиагностика. 2007.- № 9.-С 55

39. Лапин C.B., Маслянский А. Л. Лабораторная диагностика ревматоидного артрита: новые перспективы. // Клинико-лабораторный консилиум 2009. — № 1. - С. 69-74.

40. Лила A.M., Мазуров В.И., Лапин C.B. и. соавт. Динамика цитокинового статуса у больных ревматоидным артритом на.' фоне применения инфликсимаба (ремикейда). // Медицинская иммунология.2008.-№2.-С. 251-260.

41. Логинова Т.К. Клинические и лабораторно инструментальные проявления ранней стадии ревматоидного артрита. // Клиническая геронтология. - 2008 - № 2. - С. 34-40.

42. Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Анти-В-клеточная терапия ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология. 2009. - №1. -С. 50-55.

43. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Андреева Л.Ю. Влияние антицитокиновой терапии на сывороточный уровень основных цитокинов при ревматоидном артрите. // Научно-практическая ревматология. 2005.- № 3. - С.75.

44. Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е. Актуальные вопросы применения ингибиторов фактора некроза опухоли а при ревматоидном артрите. // Современная ревматология. 2008. - № 4. - С. 46-51.

45. Лысак Н.В.,. Бугрова О.В., Лейзерман В.Г. Иммунологические особенности раннего ревматоидного артрита. // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2007. -№ 30. - С. 131-136.

46. Мазуров В.И. Нарушения иммунорегуляции при ревматоидном артрите и пути их коррекции.// Российские медицинские вести» 2008- Т. 13-№ 2. - С. 77-79.

47. Маковский A.A., Мельник И.В. Роль цитокинов, в индукции системных проявлений ревматоидного артрита и системной красной волчанки. // Военно-медицинский журнал. 2001. - № 4. - С. 66-67.

48. Маколкин В.И., Пак Ю.В., Меньшикова И.В. Коксартроз: этиология, эпидемиология, клинические проявления и новые подходы к терапии. // Терапевтический архив. 2007. — Т. 79. - № 1. - С. 81-85.

49. Мамасаидов А.Т., Аширов К.Т., Мамасаидова Г.М. и др. Спонтанная иммуноглобулинсинтезирующая активность B-лимфоцитов при воспалительных ревматических заболеваниях. // Медицинская иммунология. 2007. - Т.9. - № 4-5 — С. 527-530.

50. Марченко Ж.С., Лукина Г.В., Смирнов A.B. Оценка эффективности метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите. // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 3.-С. 81.

51. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. // М.: Медицина. 1987. - 364с.

52. Муравьев Ю.В. Практическое применение метотрексата при ревматоидном артрите. // Клиническая фармакология и терапия .-2010. № 1. -С. 91-96.

53. Насонов E.JI. Целебрекс доказанная эффективность и безопастность. // Терапевтический архив. - 2001. — Т. 73. - № 5 — С. 56-64.

54. Насонов E.JI. Фармакотерапия ревматоидного артрита — современные рекомендации. // Врач. 2007. - № 1. - С. 38-42.

55. Насонов E.JI. Применение ритуксимаба при ревматоидном артрите: новые данные. // Терапевтический архив. 2009. — Т. 81. - № 6 — С. 82-91.

56. Насонова В.А. Геронтологические проблемы ревматологии в XXI веке. // Клиническая геронтология. 2009. - № 8-9. - С. 8-9.

57. Насонова В.А., Каратеев А.Е. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях: место ацеклофенака. // Современная ревматология. 2009.- № 3. - С. 58-65.

58. Насонова В.А., Лукина Г.В., Сигидин Я.А. Нейтрализация1 ИФ^у новое направление в терапии ревматоидного артрита. // Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80. - № 5.- С.30 - 37.

59. Никитин В.Ю., Повзун A.C. Диагностическая неоднородность у больных ревматоидным артритом. // Сборник материалов V съезда ревматологов России. Москва. 2009. - С. 79.

60. Новиков A.A., Александрова E.H., Диатроптова H.A. и др. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология. 2010.- № 2.- С.71-82.

61. Новиков A.A., Александрова E.H., Диатроптова H.A. и др. Мультиплексный анализ цитокинового профиля сыворотки крови и синовиальной жидкости у больных ранним ревматоидным артритом.// Клиническая лабораторная диагностика. -2010.-№9 — С. 51.

62. Новиков A.A., Александрова E.H., Черкасова M.B. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология. 2010.- № 1.- С.31-45.

63. Олюнин Ю.А. Ранний ревматоидный артрит. Современные аспекты диагностики и лечения. // Современная ревматология. 2010. - № 1.- С .65-70.

64. Олюнин Ю.А. Боль при ревматоидном артрите. Особенности развития и методы коррекции. // Современная ревматология. 2010. - № 2. -С .74-80.

65. Олюнин Ю.А., Балабанова P.M. Комбинированная иммуномодулирующая терапия ревматоидного артрита. // Терапевтический архив. 1996. - Т.68. - № 5. - С. 13-16.

66. Оранский С.П., Елисеева JI.H., Самородская H. А и др. Оценка влияния лефлюномида на клинический, статус, сывороточные- цитокины, и эндотелиальные факторы при ревматоидном артрите. // Фундаментальные исследования. 2010. - № 6 - С. 82-89.

67. Парахонский А.П. Перспективы комбинированной терапии ревматоидного артрита. // Успехи современного естествознания. 2009. - № 8.-С. 70-71.

68. Пинегин Б.В., Дамбаев C.B. NK-клетки: свойства и функции. // Иммунология. 2007 — Т. 28. - № 2. - С. 105-113.

69. Пинегин Б.В., Маянский А.Н. Нейтрофилы: структура и функции.// Иммунология. 2007 - Т. 28. - № 6. - С. 374-382.

70. Порядин П.В., Казимирский А.Н. Иммунная система и воспаление. // Сборник трудов 5-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». -Т. 1. Москва. - 2002.- С. 269-280.

71. Потанин А.Ю., Тимофеев В.Т., Порядин Г.В. Ранний ревматоидный артрит: фенотип лимфоцитов периферической крови, уровеньсывороточных иммуноглобулинов и их связь с клиническими показателями. // Вестник РГМУ. 2005.- Т. 47. - № 8. - С.20-24.

72. Потанин А.Ю., Шостак H.A., Тимофеев В.Т. Клинико-иммунологические показатели раннего ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология. 2004. - № 2 — С.138.

73. Салихов И.Г., Лапшина С.А., Кириллова Э.Р. Лечение ревматоидного артрита. // Практическая медицина. 2008. - № 32. - С. 3-7.

74. Светлова М.С., Везикова H.H. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика ранних стадий гонартроза. // Терапевтический архив. -2010. — Т. 82. № 5. - С. 54-58.

75. Свиридова B.C., Кологривова E.H., Пронина H.A. и др. Влияние рецидивирующей герпетической инфекции на функциональную активность Т-клеток у больных ревматоидным артритом. // Терапевтический архив.2009. — Т. 81. № 6. - С. 27-29.

76. Сепиашвили Р.И. Балмасова И.П. Естественные киллеры и их рецепторы, специфичные к MHC-I. // Иммунология. 2006. - Т. 27. - № 1. - С. 46-51.

77. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Современная биологическая терапия ревматоидного артрита. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2008. - № .6.- С. 19-24.

78. Сизякина Л.П., Хасанов У.В., Калашникова Т.А. Показатели активационных маркеров и цитокинового профиля у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом. // Иммунология.2010.-№ 4.-С. 208-212.

79. Соколова B.B. Клинико-иммунологические взаимосвязи при раннем ревматоидном артрите. // Медицинская иммунология. — 2007. Т.9. -№6 — С. 635-642.

80. Соловьев С.К., Иванова М.М. Современные аспекты глюкокортикоидной терапии ревматических заболеваний. Пульс-терапия. // Терапевтический архив. 2009.-Т.81.-№5.-С. 27-29.

81. Супоницкая E.B. Естественные киллеры. Взгляд ревматолога. // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 3. - С. 45-48.

82. Супоницкая Е.В., Смирнов A.B., Демин Н;В. Влияние низких доз глюкокортикоидов; на течение раннего ревматоидного артрита. // Научно-практическая ревматология. 2005.- № 3. - С.119.

83. Сучков С .В., Хитров A.Mi, Наумова- Т.Е. и др. Современная, модель патогенеза' ревматоидного артрита и её место в клинической практике. // Терапевтический архив. 2004.- Т. 76. - № 12. - С. 83-87.

84. Томан О.С., Кратнов А.Ё., Романов В.А. Особенности кислородзависимого: метаболизма фагоцитов в зависимости от развития синовита или периартрита при первичном остеоартрозе. // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4. - № 2 .— С. 215.

85. Топичева З.С., Гладилин Г.П., Зрячкин Н.И. Уровень некоторых цитокинов у больных ревматоидным артритом; // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 9 — С. 5 Г.

86. Топичева З.С., Гладилин Г.П., Зрячкин Н.И. Динамика активности цитокинов сыворотки крови больных ревматоидным артритом. // Саратовский научно-медицинский журнал. 2008. - Т. 4. - № 22. - С. 56-58.

87. Тотолян A.A., Балуева И.А., Бубнова JI.H. и др. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека. Рекомендации рабочей группы Спб РО РААКИ. // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1.- № 5. - С. 21-43.

88. Хасанов У.В., Сизякина Л.П. Особенности эффекторных ' цитотоксических лимфоцитов при различной степени активности РА. //

89. Иммунология. 2010. - Т. 31. - № 4. - С. 203-205.

90. Четина Е.В. Механизмы эмбриогенеза при остеоартрозе: роль дифференцировки хондроцитов в резорбции суставного хряща. // Научно-практическая ревматология. 2010.- № 3. - С. 65-77.

91. Чичасова Н.В. Стратегические подходы к лечению ревматоидного артрита. // Фарматека. -2009-. № 20. С. 22-29.

92. Шостак H.A., Логинова Т.К., Мурадянц A.A. и др. Клинико — иммунологические особенности раннего ревматоидного артрита. // Научно' практическая ревматология. 2004. - № 1. - С. 15-17.

93. Шостак H.A., Потанин А.Ю., Логинова Т.К., Мурадянц А.А.и др. Ревматоидный артрит новые данные о старой болезни. // М.: «АБВ -пресс». - 2007.- 72 с.

94. Эйд Риад, Крылов Г.Ю. Динамика некоторых цитокинов у больных ревматоидным артритом. // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6. - № 3-5. - С. 298.

95. Ярилин A.A. Транскрипционные регуляторы дифференцировки Т-хелперов. // Иммунология. 2010 - № 3. - С. 153-168.

96. Abramson S.B. The many fasets of osteoarthritis: pathogenesis and markers. // Ann Rheum Dis. 2005. - V. 64. - P. 31.1. V *

97. Altaian R., Alarcon G.,. Appelrouth D. et al. The. American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hip // Arthritis Rheum. 1991. - V. 34. - P. 505-514.

98. Atzeni F, Sarzi-Puttini P. Early rheumatoid arthritis. // Reumatismo. -2007.-V. 59. № 2; - P. 100-117.108: Bahri D;M., Meddeb N., Sellami S. Rheumatoid arthritis: current status, of'therapy.' // Tunis;Med 2007. - V. .85; - № 1. - P. l-8i

99. Bank I., Coheu L., Monallem M: et al. T cell subsets in patients with arthritis and chronic neutropenia. // Ann Rheum Dis. 2002. - V. 61. - № 5. - P. 438-443.

100. Billiau A. Interferon-y in autoimmunity. // Cytokine Growth Factor Rev. 1996. - V 7. - № 1. - P. 25-34.

101. Bingham Clifto. OJ. The Pathogenesis of rheumatoid arthritis: Pivotal cytokines involved in bone degradation and inflammation. // J Rheumatol. 2002.-V. 29.-№65.-P. 3-9.

102. Blom A.B., van der Kraan P.M, van den Berg W.B1 Cytokine targeting in osteoarthritis. // Curr Drug Targets. 2007. - V.8. - № 2. - P. 283-292.

103. Blom M., Wenink M., Huijbens R. et al. Altered Circulating Cytokine Pattern after administration of Rituximab is correlated with response to therapy in Rheumatoid Arthritis. // Arthr Rheum. 2008. - V. 58. - № 19. - P.450.

104. Boissier M.C, Assier E, Biton J4 et al. Regulatory T cells (Treg) in rheumatoid arthritis. // Joint Bone Spine. 2009. - V. 76: - № 1. - P. 10-14.

105. Bradley JR. TNF-mediated inflammatory disease. // J Pathol. 2008. -V. 214. - № l.-P. 149-160.

106. Breedveld F., Agarwal S., Yin M. et al. Rituximab pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis: B-cell levels do not correlate with clinical response. // J Clin Pharmacol. 2007. - V. 47. - P. 1119-1128.

107. Brenhan F., Mclnnes I. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis // J Clin Invest. 2008. - V. 118. - № 11. - P. 3537—3545.

108. Brennan FM, Smith NM, Owen, S. et al. Resting CD4+ effector memory T cells are precursors of bystander-activated effectors: a surrogate model of rheumatoid arthritis synovial T-cell function. // Arthritis Res Ther. 2008 - V. 10. - № 2 -P. 36.

109. Browning J.L. B-cell move to centre: novel opportunities for autoimmune disease treatment. // Nat Rev Dtug Discov. 2006 — V. 5 — P. 564576.

110. Calich AL, Domiciano DS, Fuller R. Osteoarthritis: can anti-cytokine therapy play a role in treatment?'// Clin Rheumatol. -2010. -V. 29. №5. - P. 451455.

111. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti tumor necrosis factor therapy. // Arthr and Rheum. - 2006.- V. 54. - № 9. - P. 2793-2806.

112. Cohen S.B. Targeting the B cell in rheumatoid arthritis. // Clin Rheumatol. 2010. - V.24. - №4. - P. 553-563.

113. Cope A.P. T cells in rheumatoid arthritis. // Arthritis Res Ther. 2008. • -№ 10. -P.125.

114. Crow M.K. Type I interferon in organ-targeted autoimmune and inflammatory diseases. // Arthritis Res Ther. 2010. -V. 12 - № 1.- P5.

115. Davila E., Kang Y.M., Park Y.W. et al. Cell-based immunotherapy with suppressor CD8+ T cells in rheumatoid arthritis. // J Immunol. 2005. - V. 174.-№ 11'.-P. 7292-7301.

116. Dayer J.M. Interleukin 1 or tumor necrosis factor alpha: Which is the real target in rheumatoid arthritis? // J Rheumatol. 2002. - V. 29. - № 65. - P. 1015.

117. De Paz B, Alperi-Lopez M, Ballina-Garcia F.J.et al. Cytokines and regulatory T cells in rheumatoid arthritis and their relationship with response to corticosteroids. IIJ Rheumatol. 2010. -V.37. - № 12. - P. 2502-2510.

118. Di Munno O, Delle Sedie A. Effects of glucocorticoid treatment on ' focal and systemic bone loss in rheumatoid arthritis. // J Endocrinol Invest. 2008.-V. 31. -№7.-P. 43-47.

119. Doodes P.D, Cao Y, Hamel K.M et al. IFN-gamma regulates the requirement for IL-17 in proteoglycan-induced arthritis. // J Immunol. — 2010. — V. 184.-№3.-P. 1552-1559.

120. Engel P, Gömez-Puerta J.A, Ramos-Casals M et al.Therapeutic targeting of B cells for rheumatic autoimmune diseases. // Pharmacol Rev. 2011. -V. 63.-№ 1.-127-156.

121. Fahre S., Guisset C., Tatem L. et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. // Clin Explmmunol. 2009. -V. 155. -№ 3. - P. 395—402.

122. Fasth A.E., Björkström N.K., Anthoni M.« Activating NK-cell receptors co-stimulate CD4(+)CD28(-) T cells in patients with rheumatoid arthritis. // Eur J Immunol. 2010. - V. 40. - № 2 - P. 378-387

123. Feldmann M, Maini S.R. Role of cytokines in rheumatoid arthritis: an education in pathophysiology and therapeutics. // Immunol Rev. 2008.- V. 223. -№6- P. 7-19.

124. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et al. American College of Rheumatology preliminary' definition of improvement in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 1993. - V. 36. - P. 729-740.

125. Ferlazzo G., Münz C. N.K cell compartments and their activation by dendritic cells. // J Immunol. 2004. - V. 172. - P. 1333-1339.

126. Fernandes J.C, Martel-Pelletier J. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. // Biorheology. 2002. - V.39. -2. - P. 237-246.

127. Fireseiri G.S. Immunologic mechanisms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. // J Clin Rheumatol. 2005. - V. 11. - №. 3. - P. 39-44.

128. French A.R., YokoyamaW.M. Natural killer cells and autoimmunity. // Arthr Res Ther. 2004. - V.6. - P. 8-14.

129. Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y. The dimensions of health outcomes: the Health Assessment Questionnaire, Disability Pain Scale. // J. Rheumatol. 1982. - V. 9. - P.789-793.

130. Friese MA, Fugger L. Pathogenic CD8(+) T cells in multiple sclerosis.// Ann Neurol. 2009. - V. 66. - № 2. - P. 132-141.

131. Gaffo A, Saag K.G, Curtis J.R. Treatment of rheumatoid arthritis. // Am J Health Syst Pharm. 2006. - V.63. - № 24. - P. 2451-2465.

132. Gottenberg J.E, Chiocchia G. Dendritic cells and interferon-mediated autoimmunity. // Biochimie. 2007. - V. 89. - № 6-7. -P: 856-871.

133. Graziewicz M.A, Tarrant T.K, Buckley B. et al. An endogenous TNF-alpha antagonist induced by splice-switching oligonucleotides reduces inflammation in hepatitis and arthritis mouse models. // Mol Ther. 2008. - V.16. - № 7. - P. 1316-1322.

134. Grom A.A. Natural killer cell'dysfunction: A common, pathway in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis,macrophage activation syndrome, and hemophagocytic lymphohistiocytosis? // Arthritis Rheum. 2004 — V. 50. - № 3. -P. 689-698.

135. Harrold L.R, Andrade S.E. Medication adherence of patients with selected rheumatic conditions: a systematic review of the literature. // Semin Arthritis Rheum. 2009. - V. 38. - № 5. - P. 396-402.

136. Inoue A, Matsumoto I, Tanaka Y et al. Tumor necrosis factor alpha-induced adipose-related protein expression in experimental arthritis and in rheumatoid arthritis. // Arthritis Res Ther. 2009. - V. 11. -№ 4. - P. 118.

137. Ionichena N.G., Tsvetcova E.S., Karusinov P.S. Clinical and imagining evalution of knee osteoarthritis. // Ann Rheum Dis. 2007.- V. 64 — P. 499.

138. Isaacs J.D. Therapeutic T-cell manipulation in rheumatoid-arthritis: past, present and future. // Rheumatology. 2008. - V. 47. - P. 1461-1468.

139. Ishii H, Tanaka H, Katoh K et al. Characterization of infiltrating T cells and Thl/Th2-type cytokines in the synovium of patients with osteoarthritis. // Osteoarthritis Cartilage. 2002. - V. 10. - № 4. p. 277-281.

140. Jang E, Cho S.H, Park H et al. A positive feedback loop of IL-21 signaling provoked by homeostatic CD4+CD25- T cell expansion is essential for the development of arthritis in autoimmune K/BxN mice. // J Immunol. 2009. -V. 182. - № 8. - P. 4649-4656.

141. Kinne R.W., Brauer R., Stuhlmuller B. et al. Macrophages in rheumatoid arthritis. // Arthritis Res. 2000. - V. 2. - № 3. - P. 189 - 202.

142. Kirwan J.R, Bijlsma J.W, Boers M. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. // Cochrane Database Syst Rev. -2007.-V. 24.-№1.-P. 6356.

143. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Latosiewicz R et al. Mistological patterns of synovitis and serum chemokines in patients with rheumatoid arthritis. // J Rheumatol. 2005.- V. 32 - № 9. - P.1666-1672.

144. Kobayaschi M., Sauires G.R., Molisa A. et al. Role of IL-1 and TNF-alpha in matrix degradation of human osteoarthritis cartilage. // Arthritis Rheum.-2005. V. 52. - № 1.- P. 128-135.

145. Kotzin B.L. The role of B-cells in the pathogenesis of rheumatoid . arthritis.// J Rheumatol. 2005 - V. 73 - P. 14-18.

146. Koumakis E, Wipff J, Avouac J. et al. Severe refractory rheumatoid arthritis successfully treated with combination rituximab and anti-tumor necrosis factor-alpha-blocking agents. // J. Rheumatol. 2009. - V. 36. - № 9. - P. 21252156.

147. Kunz M, Ibrahim S.M. Non-major histocompatibility complex rheumatoid arthritis susceptibility genes. // Crit Rev Immunol. — 2011. -V. 31. -№. 2.-P. 99-114.

148. Lanas A. Prevention and treatment of NSAID-induced gastrointestinal . injury. // Curr Treat Options Gastroenterol. 2006. - V.9. - P. 147-156.

149. Lequesne M., Mery C., Samson M. et al. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. // Scand J* Rheumatol. 1987. - V. 65. - P.85-89.

150. Lutzky V, Hannawi S, Thomas R. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Dendritic cells. // Arthritis Res Ther. 2007. - V.9. - № 4.• P.219.

151. Ma Y, Pope R. M. The role of macrophages in rheumatoid arthritis. // J Clin Rheumatol. 2006. - V. 73. - P. 14-18.

152. Malemud C.J. Cytokines as therapeutic targets for osteoarthritis.// Bio Drugs. 2005. -V.18. - № 1. - P. 23-35.

153. Manadan A.M, Block J.A. Rheumatoid arthritis: beyond tumor necrosis factor-alpha antagonists, B cell depletion, and T cell blockade. // Am J Ther. 2008. - V.15. - №1. - P.53-58.

154. Mauni C., Ehrenstein M.R. B -cell of the synovium in rheumatoid ' arthritis. // Arthritis Rheum. 2007. — V.9. — P. 2005.

155. Mclnnes I., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. //Nat Rev Immunol. 2007. -V.7. - № 6. -P.429—442.

156. Mclnnes I.B., O'Dell JR. State-of-the-art: rheumatoid arthritis. //Ann Rheum Dis. 2010. - V. 69. -№11.- P. 1898-1906.

157. McQueen F, Elliott B. B cell lymphoproliferation and organ-directed self-recognition to explain autoimmunity: back to the past // Med Hypotheses. -2010. -V. 75. № 3. - P.328-333.

158. Meyer O. Interferons and autoimmune disorders. // Joint Bone Spine. -2009. V. 76. - № 5. - P.464-473.

159. Michaud K., Wolfe F. Reduced mortality among rheumatoid arthritis patients treated with anti- TNF therapy and methotrexate. // Ann Rheum Dis. -2004. V. 50. - № 12. - P. 4095.

160. Momot T., Koch S., Hunzelmann N. et al. Association of killer cell immunoglobulin like receptors with scleroderma. // Arthr Rheum. - 2004. - V. 50.-P. 1561-1565.

161. Moss M., Sklair-Tavron L., Nudelman R. Drug insight: tumor necrosis factor-converting enzyme as a pharmaceutical target for rheumatoid arthritis. // Nat Clin Pract Rheumatol. 2008 - V. 4. - № 6. - P.300—309.

162. Mourao AF, Canhao H, Sousa E et al. From a neutrophilic synovial tissue infiltrate to a challenging case of rheumatoid arthritis. // Acta Reumatol Port. 2010.- V. 35. - № 2. - P. 228-231.

163. Nagashima H, Kaneko K, Yamanoi A. et al. TNF receptor II fusion protein with tandemly repeated Fc domains. // J Biochem. 2011. - V. 149. - № 3. -P.337-346.

164. Nanki T. Molecular mechanisms of bone destruction in rheumatoid arthritis. // Clin Calcium. 2007. - V. 17. - P. 4.

165. Neill S.K., Shlomchik M.I., Giant T.T. et al. Antigen-specific B cells are req2uired as APCs and autoantibody producing cells for induction of severe autoimmune arthritis. // J Immunol. - 2005. - V. 174. - № 6. - P.3781 - 3788.

166. Nisar M.K, Ostor A.J. Disease remission the goal of therapy in rheumatoid arthritis. // Practitioner. 2010. - V. 254. - P. 17-21.

167. Okamoto H, Hoshi D, Kiire A et al. Molecular targets of rheumatoid arthritis. // Inflamm Allergy Drug Targets. 2008. - V. 7. - № 1. - P. 53-66.

168. Papetti M., Herman I.M. Mechanisms of normal-and tumor derived angiogenesis. // J Physiol Cell. - 2002.- V. 282 - № 5 - P.947-970.

169. Parameswaran N, Patial S. Tumor necrosis factor-a signaling in macrophages. // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2010. - V. 20. - № 2. - P.87-103.

170. Pasero G, Marson P. A short history of anti-rheumatic therapy VI. Rheumatoid arthritis drugs. // Reumatismo. - 2011. - V.63. - № 2. - P. 111-123.

171. Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. // J Pharm Pharm Sci.-2008.-V.ll.-№2.-P. 81-110.

172. Raulet D.H., Vance R.E., Self-tolerance of natural killer cells. // Nat Rev Immunol. 2006. - V.6. - P. 520-531.

173. Ravindran V, Rachapalli S, Choy EH. Safety of medium- to long-term glucocorticoid therapy in rheumatoid arthritis: a meta-analysis. // Rheumatology (Oxford). 2009. - V. 48. - №>7. - P. 807-811.

174. Renato G.M. B cell depletion in early rheumatoid arthritis: a new concept in therapeutics. // Ann N Y Acad Sci. 2009. - V.l 173. - P. 729-735.

175. Rollin R, Marco F, Jover JA. Early lymphocyte activation in the synovial microenvironment in patients with osteoarthritis: comparison with rheumatoid arthritis patients and healthy controls. // Rheumatol Int 2008 — V.28 - № 8. - P. 757-764.

176. Rutgeerts P. A Critical Assessment of new Therapies in Inflammatory Bovel Diseases. // J Gastroenterol Hepatol. 2002. - V. 17. - P. 177.

177. Sakthivel P. Bench to bedside of CTLA-4: a novel immuno' therapeutic agent for inflammatory disorders. // Recent Pat Inflamm Allergy Drug

178. Discov. 2009 - V. 3. - № 2. - P. 84-95.

179. Sandler C, Lindstedt K.A, Joutsiniemi S et al. Selective activation of mast cells in rheumatoid synovial tissue results in production of TNF-alpha, IL-lbeta and IL-lRa. // Inflamm Res. 2007. - V. 56. - № 6. - P. 6230-6239.

180. Scanzello C.R., Umoh'E., Pessler F. et al. Local cytokine profiles in iknee osteoarthritis: elevated synovial fluid interleukin-15 differentiates early from end-stage disease. // Osteoarthritis Cartilage. 2009. -V.~l7. - P. 1040—1048.

181. Scott D.L, Wolfe F, Huizinga T.W .Rheumatoid arthritis. // Lancet. — • ' 2010. V.25. - P. 1094-1108

182. Sethi G, Sung B, Kunnumakara A.B et al. Targeting TNF for treatment of cancer and autoimmunity. // Adv Exp Med Biol. 2009. - V. 647. - P. 37-51.

183. Shiokawa S, Matsumoto N, Nishimura J. Clonal analysis of B cells in the osteoarthritis synovium. // Ann Rheum Dis. 2001. -V.60. - №8. - P. 802-805.

184. Shiozawa S, Tsumiyama K, Yoshida K, Hashiramoto A. Pathogenesis of joint destruction in rheumatoid arthritis. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). -2011.-V. 59. № 2. -P.89-95.

185. Sivalingam S.P., Thumboo J., Vasoo S. et al. In vivo pro- and antiinflammatory cytokines in normal and patients with rheumatoid arthritis // Ann. Acad. Med.Singapore. 2007. - V.36. - P: 96-99.

186. Smolen J.S., Breedveld F.C.,Schiff M.N. et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. // Rheumatology. -2003.-V. 42.-P. 144-257.$ j*s

187. Smyth M.J., Thia K.Y.T., Cretney E. et al. Perforin is a major contributor to NK- cell control of tumor metastsis. // J Immunoll. 1999. - V. 162. - P.6658 - 6662.

188. Suzuki Y, Wakabayashi T, Saito E . et al. Benefits and risks of glucocorticoid therapy for the treatment of rheumatoid arthritis and management of glucocorticoid-induced osteoporosis. // Clin Calcium. 2009. - V. 19. - № 3.- P. 404-415.

189. Toncheva A., Remichkova M., Ikonomova K. et al. Inflammatory responsein patients with active and inactive osteoarthritis. // Rheum Int. 2009. — V.29.-P.1197—1203

190. Ursaciuc C, Surcel M, Ciotaru D, et al. Regulatory T cells and TH1/TH2 cytokines as immunodiagnosis keys in systemic autoimmune diseases.// Roum Arch Microbiol Immunol. 2010. - V.69. - №2. - P. 79-84.

191. Vales-Gomez M., Reyburn H.,Strominger J.Molecular analyses of the interactions between human NK receptors and their HLA ligands. // Hum Immunol. 2000. - V. 61. - P.28-38.

192. Wallet MA, Wallet SM, Guiulfo G et al IFNgamma primes macrophages for inflammatory activation by high molecular weight hyaluronan. // Cell Immunol. 2010. - V. 262. - №2. - P. 84-88.

193. Wang Q, Ma Y, Liu D, Zhang L. The Roles of B Cells and Their Interactions with Fibroblast-Like Synoviocytes in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. // Int Arch Allergy Immunol. 2011. - V.155. - №3. - P. 205-211.

194. Weinberg A.D., Montler R. Modulation of TNF receptor famili members to inhibit autoimmune disease. // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. -2005. V.4. - № 2. - P.195-203.

195. Weyand C.M. Immunopathologie aspects of rheumatoid arthritis: who is the conductor and who plays the immunologic instruments? // J Rheumatol. -2007.-V.34. P. 9-14.

196. Weyand C.M., Bryl E, Goronzy J.I. The role of T-cells in patients with rheumatoid arthritis. // Arch Immunol Ther Exp. 2000. - V. 48. - № 5. -P.429-435.

197. Wu J., Lanier L.L. Natural ciller cells and cancer. // Adv Cancer Res. -2003.-V. 90.-P.127- 156.

198. Wu L, Van Kaer L. Natural killer T cells and autoimmune disease. // Curr Mol Med. 2009. -V. 9 - №1. - P. 4-14.

199. Yamada A, Salama A.D, Sayegh M.H. The role of novel T-cell co-stimulation pathways in autoimmunity and transplantation. // J Am Soc Nephrol. -2002-V. 13.-P. 559-575.

200. Yamanaka H. Rheumatoid arthritis. // Nippon Rinsho. -2010. V.68 -№ 10.-P. 1896-1899.

201. Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. // Clin Ex Rheumatol. 2007. - № 25. - P. 318-328.