Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом с анемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Сизиков, Алексей Эдуардович

• Сизиков, Алексей Эдуардович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сизиков, Алексей Эдуардович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Иммунопатогенез ревматоидного артрита.

1.1. Современные концепции иммунопатогенеза РА.

1.2. Роль цитокинов в иммунопатогенезе РА.

1.2.1. Провоспалительные цитокины в иммунопатогенезе РА.

1.2.1.1. Цитокины, продуцируемые преимущественно макрофагами.

1.2.1.2. Цитокины продуцируемые преимущественно Т-хелперами 1 типа.

1.2.2. Противовоспалительные цитокины в иммунопатогенезе РА.

1.3. Эффекторные механизмы повреждения синовиальной оболочки.

1.4. Иммунологические показатели у больных РА.

Глава 2. Анемия хронических заболеваний при РА.

2.1 Роль цитокинов в патогенезе АХЗ.

2.1.1. Интерлейкин-1.

2.1.2. Фактор некроза опухолей а.

2.1.3. Интерферон гамма.

2.2. Эритропоэтин и его роль в патогенезе анемии при РА.

2.2.1. Роль эритропоэтина в развитии АХЗ.

2.2.2. Иммуномодулирующие свойства эритропоэтина.

2.3. Эритропоэтин в лечении АХЗ.

2.4. Изменение иммунологических показателей на фоне терапии эритропоэтином.

ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 1. Ассоциация анемии с клинико-лабораторными показателями активности ревматоидного артрита.

1.1. Оценка влияния тяжести течения и активности ревматоидного артрита на развитие анемии.

1.2. Оценка влияния анемии на клинико-лабораторные показатели тяжести течения и активности ревматоидного артрита.

Глава 2. Взаимосвязь анемии при РА с показателями, характеризующими состояние и функцию иммунной системы.

2.1. Оценка иммунологических факторов, взаимосвязанных с развитием анемии у больных РА.

2.2. Оценка влияния анемии на показатели, характеризующие состояние и функцию иммунной системы у больных РА.

Глава 3. Системный (Факторный) анализ показателей состояния эритропоэза при ревматоидном артрите. Клинико-иммунологическая характеристика выделенных факторов.

3.1. Анализ структуры корреляционных связей показателей, характеризующих состояние эритропоэза у больных РА.

3.2. Выделение и характеристика основных, независимых факторов, определяющих развитие анемии у больных РА.

3.3. Ассоциация выделенных факторов с клинико-иммунологическими показателями у больных РА.

Глава 4. Динамика показателей клинико-лабораторной активности ревматоидного воспаления и иммунологических показателей у больных РА на фоне терапии эритропоэтином.1 Об

ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая характеристика больных ревматоидным артритом с анемией»

Открытие явления взаимодействия оритро- и иммунопоэза [1, 2] дало начало плодотворным исследованиям механизмов взаимосвязи между этими ростками гемопоэза, которые продемонстрировали существование реципрокных отношений между ними [1,2, 3]. Установлено, что стимулирующие эритропоэз воздействия (острая гипоксия, введение эритропоэтина, фенилгидразин-индуцированная анемия) приводят к изменению пролиферативной и миграционной активности полипотентной стволовой кроветворной клетки (ПСКК), меняют направление ее дифференцировки, а также приводят к значительному уменьшению количества антителообразующих клеток в селезенках иммунизированных мышей [2]. Показано, что бластные клетки эритроидного ряда и секретируемый ими фактор подавляют гуморальный иммунный ответ, ингибируют пролиферацию В-клеток in vitro [2]. Существуют данные о том, что незрелые эритроидные клетки периферической крови и костного мозга человека способны продуцировать в культуре ряд цитокинов (IL1, IL4, IL10, IL6, IL2, TNFa, INFy) [4]. Влияние эритрона на иммунитет изучалось в этих работах преимущественно в физиологических условиях и при эритропэз-возмущающих воздействиях. Гораздо меньшее число работ посвящено изучению дисфункций эритропоэза в патогенезе иммунопатологических заболеваний (Коненкова и др., 1992, Козлов и др., 1995). Наиболее частым и легко выявляемым клиническим проявлением нарушений состояния эритрона при иммунопатологических состояниях является возникновение анемии.

Известно, что наличие анемии утяжеляет течение хронических иммунопатологических состояний, в том числе системных аутоиммунных заболеваний. При ревматоидном артрите (РА), классическом аутоиммунном заболевании, развитие которого связано преимущественно с патологией Т-хелперов 1 типа (Thl), наличие анемии регистрируется более чем в 50 % случаев. Однако в литературе имеются лишь единичные работы, посвященные взаимосвязи механизмов развития анемии с иммунопатологическими процессами, лежащими в основе аутоиммунного воспаления. Большое значение имеет то, что, по данным ряда авторов, нарушения состояния эритрона могут развиваться задолго до снижения концентрации гемоглобина в периферической крови ниже нормативных значений [5], что в свете ранее описанных взаимоотношений между эритропоэзом и иммуногенезом ними [1, 2, 3], негативно сказывается на течении основного иммунопатологического процесса.

Исследования взаимосвязи эритро- и иммунопоэза имеют фундаментальное и прикладное значение. С фундаментальной точки зрения продолжение изучения взаимосвязи эритро- и иммунопоэза позволит более полно раскрыть механизмы иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний. Одной из прикладных задач является изучение влияния эритропоэз-модулирующих воздействий на иммунную систему с целью последующего их использования для коррекции иммунопатологических состояний.

Исследование взаимосвязи эритро- и иммунопоэза при РА и оценка перспективности использования эритропоэз-модулирующих воздействий в комплексной терапии РА позволит более точно охарактеризовать механизмы развития данного заболевания, а также найти более оптимальные пути коррекции РА.

Цель исследования

Исследовать взаимосвязь изменений эритропоэза с нарушениями функций иммунной системы и активностью процесса у больных ревматоидным артритом с анемией для оптимизации лечения ревматоидного артрита путем применения препаратов, стимулирующих эритропоэз.

Задачи исследования

1. Исследовать зависимость тяжести заболевания от концентрации гемоглобина крови у больных ревматоидным артритом.

2. Изучить продукцию про- и противовоспалительных цитокинов на уровне их продуцентов (Т1-, Т2—клеток и моноцитов) и сывороточной концентрации у больных ревматоидным артритом с анемией и без анемии.

3. Исследовать особенности фенотипических и функциональных характеристик циркулирующего пула клеток Т-, В- и М/Ф-звеньев иммунной системы больных ревматоидным артритом с анемией.

4. Оценить влияние применения эритропоэтина на количественные и функциональные параметры иммунной системы в лечении больных ревматоидным артритом с анемией.

Научная новизна

Впервые показано, что у больных РА с анемией, в отличие от больных РА без анемии, снижено относительное количество CD4+- и CD8+-iaieTOK, продуцирующих IFN-у (Thl и Tel), CD4+-mieTOK, продуцирующих IL-4 и IFN-y (ThO), повышено количество CD8+-клеток, продуцирующих IL-4 (Тс2), моноцитов, продуцирующих TNF, достоверно чаще выявляется высокая сывороточная концентрация IL-10.

Впервые установлено, что наряду с изменениями иммунных параметров, характерных для больных РА без анемии (снижение общего количества лимфоцитов; снижение относительного количества CD16+-, CD4+DR+-, CD8+DR+- лимфоцитов; повышение количества моноцитов, продуцирующих TNF; снижение фагоцитирующей активности моноцитов и гранулоцитов; снижение продукции Н2О2 моноцитами и повышение продукции Н2О2 гранулоцитами; снижение активности клеточных эффекторных функций; увеличение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов классов А и G, ЦИК) у больных с анемией дополнительно повышено количество эритроидных клеток НАЕ-9+ и снижено относительное количество CD3+- и CD8+-лимфоцитов, что сопровождается повышением соотношения клеток CD4 /CD8 (ИРИ). Полученные данные свидетельствуют не только о более выраженных изменениях функций иммунной системы у больных РА с анемией, чем у больных без анемии, но и о запуске механизмов ограничения воспаления, опосредуемых продукцией цитокинов IL-4 и IL-10.

Впервые выявлены изменения показателей клеточного, гуморального и макрофагально - фагоцитарного звеньев иммунной системы у больных РА после курсового применения эритропоэтина (по принципу: высокие показатели снижаются, низкие — повышаются), что свидетельствует о широком спектре иммуномодулирующей активности эритропоэтина.

Научно - практическая значимость работы

Выявлена закономерность взаимодействий эритрона и иммунной системы у больных РА, заключающаяся в том, что иммунопатологические механизмы влияют на развитие анемии, которая, в свою очередь, при концентрации гемоглобина ниже критического уровня, углубляет нарушения функций иммунной системы, участвующих в развитии ревматоидного артрита, что клинически проявляется более тяжелым течением заболевания.

Результаты исследования показали, что пороговым уровнем снижения концентрации гемоглобина в периферической крови у больных ревматоидным артритом, требующим использования эритропоэзмодулирующих воздействий, является концентрация менее 113 г/л. Выявлен комплекс признаков, позволяющий прогнозировать развитие анемии у больных РА, на сновании клинико-лабораторных показателей, характеризующих активность ревматоидного артрита и иммунологических параметров.

Полученные данные позволяют считать патогенетически обоснованным включение в схемы лечения больных РА препаратов эритропоэтина. Выявлен комплекс факторов, позволяющий определять показания к проведению терапии эритропоэтином у данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Иммунопатологические механизмы ревматоидного артрита участвуют в развитии нарушений эритропоэза, приводящих к анемии. При концентрации гемоглобина ниже 113 г/л., анемия усугубляет нарушения функций иммунной системы, что проявляется изменением большего числа количественных и функциональных параметров иммунного статуса и клинически - более тяжелым течением заболевания у больных с анемией.

2. Нарушения функций иммунной системы при ревматоидном артрите с анемией, в отличие от больных без анемии, на уровне продукции цитокинов обусловливают более активное воспаление (повышено количество моноцитов, продуцирующих TNF) и, с другой стороны, отражают активацию противовоспалительных механизмов, проявляющихся подъемом количества Тс2 (CD8+-mieTOK, продуцирующих IL-4), сывороточных концентраций IL-10 и снижением количества Thl и Tel (CD4+- и CD8+-клеток, продуцирующих IFN-^y).

3. Эритропоэтин обладает выраженным иммуномодулирующим действием в отношении Т—, В- и МФ—звеньев иммунной системы, улучшает показатели красной крови и динамику клинических признаков. Это позволяет рекомендовать эритропоэтин в качестве средства патогенетической терапии РА, обладающего высокой иммуномодулирующей активностью

Внедрение результатов исследования

Эритропоэтин включен в схемы лечения больных РА с анемией, находящихся на стационарном лечении в отделении ревматологии клиники иммунопатологии. На основании полученных результатов разработаны показания к назначению эритропоэтина у больных ревматоидным артритом.

Апробация результатов и публикации

Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практических конференциях врачей г. Новосибирска (2002, 2003, 2004 гг), на конгрессе ревматологов России (2003 г), на научно - практической конференции ГУ НИИ КИ СО РАМН (2003 г). Работа выполнена на базе отделения ревматологии Клиники иммунопатологии ГУ НИИ КИ СО РАМН.

По материалам исследования опубликовано 24 печатные работы, в том числе 3 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 171 странице машинописного текста, включающего 35 таблиц и 4 рисунка. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 246 литературный источник, в том числе 214 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Сизиков, Алексей Эдуардович

ВЫВОДЫ

1. У больных с анемией достоверно повышены клинико-лабораторные показатели активности ревматоидного артрита: DAS 28, число болезненных суставов, число припухших суставов, продолжительность утренней скованности, оценка состояния по ВАШ, величина СОЭ, концентрация СРБ и фибриногена, что свидетельствует о более тяжелом течении РА при анемии.

2. У больных РА с анемией выше, чем у больных без анемии, количество моноцитов, продуцирующих TNF, количество СБ8+-клеток, продуцирующих IL—4 и частота высокой сывороточной концентрации IL-10, тогда как количество CD4+— и CD8+-клеток, продуцирующих IFN-y снижено. Выявленный дисбаланс продукции цитокинов у больных РА с анемией свидетельствует, с одной стороны, о большей активности воспалительного процесса, и с другой стороны, о развитии компенсаторной противовоспалительной реакции.

3. Нарушения субпопуляционной структуры и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, характерные для больных ревматоидным артритом, проявляются и у больных с анемией. Дополнительно для больных с анемией характерно повышение количества эритроидных клеток НАЕ-9+, снижение количества CD3+- и СБ8+-лимфоцитов, а также соотношения клеток CD4+/CD8+, что отражает более глубокие нарушения функций иммунной системы у этих больных.

4. Применение эритропоэтина проявляется снижением высоких и повышением низких значений 18 из 26 (69%) исследованных параметров, отражающих состояние Т—,

В- и МФ-звеньев иммунной системы, что вместе с улучшением показателей красной крови и достоверной положительной динамикой клинических признаков позволяет рассматривать эритропоэтин в качестве средства патогенетической терапии РА, обладающего высокой иммуномодулирующей активностью.

5. Взаимодействия эритрона и иммунной системы при ревматоидном артрите играют значительную роль в патогенезе заболевания. Иммунопатологические механизмы влияют на развитие анемии, которая, в свою очередь, при концентрации гемоглобина ниже 113 г/л., углубляет нарушения функций иммунной системы, участвующих в развитии ревматоидного артрита, что клинически проявляется более тяжелым течением заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании разработанных критериев необходимо выявлять среди больных ревматоидным артритом пациентов с высоким риском развития анемии с целью профилактики развития анемического синдрома. При снижении концентрации гемоглобина в периферической крови у больных ревматоидным артритом ниже 113 г/л, необходимо включать в схемы лечения препараты эритропоэтина в дозе 20 МЕ/кг/сут подкожно ежедневно в течение 20 - 30 дней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сизиков, Алексей Эдуардович, 2006 год

1. Козлов В. А., ЦырловаИ. Г., ЧегляковаВ. В. Иммунорегуляторные клетки нелимфоидной природы Эр-супрессоры. // Докл. АН СССР. - 1984. - Т. 275, № 1. -С. 247-249.

2. Козлов В. А., Журавкин И. Н., Цырлова И. Г. — Новосибирск, 1982.

3. Журавкин И. Н., Лозовой В. П., Козлов В. А. // Бюл. экспер биол. 1978. - № 5. - С. 565-567.

4. Sennikov S.V., Eremina L.V., Injelevskaya T.Y. et al. Cytokine-synthezing activity of erythroid cells // Rus. J. Immunol. 2001. - Vol.6, № 2. - P. 193 - 202.

5. Козлов В. А. Иммуномодулирующая и другие неэритроидные функции эритропоэтина. Иммунология 2003; 1: 54-58

6. Scott DL, Symmons DP, Coulton BL, Popert AJ. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987;1:1108-11.

7. Pincus T, Callahan LF. Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously — predictive markers, socioeconomic status and comorbidity. J Rheumatol 1986;13:841-5.

8. Janossy G., Panayai G., Duke O., et al. Rheumatoid arthritis: a disease of T-lymphocyte / macrophages immunoregulation. Lancet 1981: i: 839-841.

9. Cush J. J., Lipsky P.E. Phenotypic analysis of synovial tissue and peripheral blood lymphocytes isolated from patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988; 31: 123-1238.

10. Firestein G. S., Zvaifler N.J. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? Arthritis Rheum. 1990; 33: 768-773.

11. Goronzy JJ, Weyand CM: Stem cell aging and autoimmunity in rheumatoid arthritis. // Trends in molecular Medicine Vol. 10., No. 9., 2004. P. 426 - 433.

12. Panayi G. S., Lanchbury J. S., Kingsley G.H. the importance of the T cell in initiatin and maintaning the chronic synovitis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 729735.

13. Brennan F. M., Maini R. N., Feldman M. TNF-alpha a pivotal role in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1992; 31: 293-298.

14. Arend W. P., Dayer J. M. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 151-160.

15. Zvaifler N. J., Firestein G. S. Pannus and pannocytes. Alternative models of joint destruction in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 783-789

16. Koopman W. J., Gay S. Do nonimmunologycally mediated pathways play role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1993; 19: 107-122.

17. Hironata S., et al. (2001) Induction of fibroblast-like cells from CD34+ progenitor cells of the bone marrow in rheumatoid arthritis. J. Leucoc. Biol. 70, 413-421.

18. Goronzy JJ, Weyand CM: T cell homeostasis and autoreactivity in rheumatoid arthritis; in Goronzy JJ, Weyand CM (eds): Rheumatoid Arthritis. Curr. Dir. Autoimmun. Basel, Karger, 2000, vol 3, pp 112-132.

19. Goronzy JJ, Weyand CM: Thymic function and peripheral T-cell homeostasis in rheumatoid arthritis. Trends Immunol 2001;22:251-255.

20. Koetz K, Bryl E, Spickschen K, O'Fallon WM, Goronzy JJ, Weyand CM: T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:92039208.

21. Isler P, Vey E, Zhang JH, Dayer JM. Cell surface glycoproteins expressed on activated human T cells induce production of interleukin-1 beta by monocytic cells: a possible role of CD69. Eur Cytokine Netw 1993; 4: 15-23.

22. Lanchbury JS. The HLA association with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 992;10:301-4.

23. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis: an approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30:1205-13.

24. Blab S, Engel JM, Burmester GR. The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:2499-506.

25. Quayle A.J., Chomarat P., Miossec P., at al. Rheumatoid inflammatory T cell clones express mostly Thl but also Th2 and mixed (ThO-like) cytokines pattern. Scand. J. Immunol. 1993; 38: 75-82.

26. Miltenburg A.M.M., van Laar J.M., De Kuiper R., et al. T cell from rheumatoid synovial membrane functionally represent the Thl subset. Scand. J. Immunol. 1992; 35: 603-610.

27. Simon A.K., Seipelt E., Sieper J. Devergent T-cell cytokine patterns in inflammatory arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91: 8562-8566.

28. Romagnani S. Lymphokine production by human T cell in disease state. Annu. Rev. Immunol. 1994; 12: 227-257.

29. Kong YY, Feige U, Sarosi I, et al. Activated T cells regulate bone lossand joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand. Nature 1999;402:304-9.

30. Houssiau FA. Cytokines in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1995;14:Suppl 2:10-3.

31. Saxne T, Palladino MA Jr, Heinegerd D, Talal N, Wollheim FA. Detection of tumor necrosis factor a but not tumor necrosis factor b in rheumatoid arthritis synovial fluid and serum. Arthritis Rheum 1988;31:1041-5. Chikanza 1С, Kingsley G, Panayi GS.

32. Chikanza 1С, Kingsley G, Panayi GS. Peripheral blood and synovial fluid monocyte expression of interleukin 1 a and 1 b during active rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:600-6.

33. Girasole G, Passeri G, Jilka RL, Manolagas SC. Interleukin-11: a new cytokine critical for osteoclast development. J Clin Invest 1994;93:1516-24.

34. Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, et al. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-a from cells. Nature 1997;385: 729-33.

35. McGeehan GM, Becherer JD, Bast RC Jr, et al. Regulation of tumour necrosis factor-a processing by a metalloproteinase inhibitor. Nature 1994; 370:558-61.

36. Nawroth PP, Bank I, Handley D, Cassimeris J, Chess L, Stern D. Tumor necrosis factor/cachectin interacts with endothelial cell receptors to induce release of interleukin 1. J Exp Med 1986;163:1363-75.

37. Haworth C, Brennan FM, Chantry D, Turner M, Maini RN, Feldmann M. Expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in rheumatoid arthritis: regulation by tumor necrosis factor-a. Eur J Immunol 1991;21:2575-9.

38. Tilders FJ, DeRijk RH, Van Dam AM, Vincent VA, Schotanus K, Persoons JH. Activation of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis by bacterial endotoxins: routes and intermediate signals. Psychoneuroendocrinology 1994; 19: 209-32.

39. Keffer J, Probert L, Cazlaris H, et al. Transgenic mice expressing human tumour necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis. EMBO J 1991;10: 4025-31.

40. Wooley PH, Dutcher J, Widmer MB, Gillis S. Influence of a recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein on type II collagen-induced arthritis in mice. J Immunol 1993;151:6602-7.

41. Williams RO, Feldmann M, Maini RN. Anti-tumor necrosis factor ameliorates joint disease in murine collagen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:9784-8.

42. Koch AE, Kunkel SL, Strieter RM. Cytokines in rheumatoid arthritis. J Invest Med 1995;43:28-38.

43. Sims JE, March CJ, Cosman D, et al. cDNA expression cloning of the IL-1 receptor, a member of the immunoglobulin superfamily. Science 1988;241:585-9.

44. McMahan CJ, Slack JL, Mosley B, et al. A novel IL-1 receptor, cloned from В cells by mammalian expression, is expressed in many cell types. EMBO J 1991;10:2821-32.

45. Sims JE, Gayle MA, Slack JL, et al. Interleukin 1 signaling occurs exclusively via the type I receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:6155-9.

46. Colotta F, Re F, Muzio M, et al. Interleukin-1 type II receptor: a decoy target for IL-1 that is regulated by IL-4. Science 1993;261:472-5.

47. Dinarello CA. The interleukin-1 family: 10 years of discovery. FASEB J 1994;8:1314-25.

48. Svenson M, Nedergaard S, Heegaard PMH, Whisenand TD, Arend WP, Bendtzen K. Differential binding of human interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist to natural and recombinant soluble and cellular IL-1 type receptors. Eur J Immunol 1995;25:2842-50.

49. Pettipher ER, Higgs GA, Henderson B. Interleukin 1 induces leukocyte infiltration and cartilage proteoglycan degradation in the synovial joint. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:8749-53.

50. Joosten LAB, Helsen MMA, van de Loo FAJ, van den Berg WB. Anticytokine treatment of established type II collagen-induced arthritis in DBA/1 mice: a comparative study using anti-TNFa, anti-IL-W6, and IL-lRa. Arthritis Rheum 1996;39:797-809.

51. Arend WP, Dayer J-M. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor a in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:151-60.

52. Chomarat P, Vannier E, Dechanet J, et al. Balance of IL-1 receptor antagonist/IL-16 in rheumatoid synovium and its regulation by IL-4 and IL-10. J Immunol 1995;154:1432-9.

53. Van Snick J. Interleukin-6: an overview. Annu Rev Immunol 1990;8:253-78.

54. Brandes M.E., Allen J.B., Agawa Y., Wahl S.M. Transforming growth factor-betal supresses acute and chronic arthritis in experimental animals. J. Clin. Invest. 1991; 87: 1108-1113.

55. Fava R., Olsen N., Postlethwaite A., et al. Transforming growth factor betal (TGFpl) induced neutrophil recruitment to synovial tissue: implications for TGFpi-driven synovial inflammation and hyperplasia. J. Exp. Med. 1991; 173: 1121-1123.

56. Wahl S., Allen J., Costa G., et al. Reversal of acut and chronic synovial inflammation by anti-transforming factor beta. J. Exp. Med. 1993; 177: 225-230.

57. Kawakami A., Eguchi K., MatsuokaN., et al. Inhibition of Fas antigen mediated apoptosis of rheumatoid synovial cells in vitro by transforming growth factor betal. Arthritis Rheum. 1996; 39: 1267-1276.

58. Kroemer G., Wick G.: The role of interleukin-2 in autoimmunity. Immunol. Today. 1989; 10:246-251.

59. Rubin L.A.: The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease. Arthritis. Rheum. 1990; 33; 1145-1148.

60. N Sarvetnick, D Liggitt, SL Pitts, SE Hansen, and ТА Stewart Insulin-dependent diabetes mellitus induced in transgenic mice by ectopic expression of class II MHC and interferon-gamma. Cell, Mar 1988; 52(5): 773-82.

61. N Sarvetnick, J Shizuru, D Liggitt, L Martin, В Mclntyre, A Gregory, T Parslow, and T Stewart Loss of pancreatic islet tolerance induced by beta-cell expression of interferon-gamma. Nature, Aug 1990; 346(6287): 844-7.

62. NJ Mauritz, R Holmdahl, R Jonsson, PH Van der Meide, A Scheynius, and L Klareskog Treatment with gamma-interferon triggers the onset of collagen arthritis in mice. Arthritis Rheum, Oct 1988; 31(10): 1297-304.

63. RO Williams, DG Williams, M Feldmann, and RN Maini Increased limb involvement in murine collagen-induced arthritis following treatment with anti-interferon-gamma. Clin Exp Immunol, May 1, 1993; 92(2): 323-7.

64. MC Boissier, G Chiocchia, N Bessis, J Hajnal, G Garotta, F Nicoletti, and С Fournier Biphasic effect of interferon-gamma in murine collagen-induced arthritis.

65. Eur J Immunol, May 1, 1995; 25(5): 1184-90.

66. M Gowen and GR Mundy Actions of recombinant interleukin 1, interleukin 2, and interferon- gamma on bone resorption in vitro. J. Immunol., Apr 1986; 136: 2478 2482.

67. GF Bottazzo, R Pujol-Borrell, T Hanafusa, and M Feldmann Role of aberrant HLA-DR expression and antigen presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet, Nov 1983; 2(8359): 1115-9.

68. Van Roon JAG, van Roy JLAM, Gmelig-Meyling FHJ, Lafeber FPJG, Bijlsma JWJ. Prevention and reversal of cartilage degradation in rheumatoid arthritis by interleukin-10 and interleukin-4. Arthritis Rheum 1996; 39:829-35.

69. Sugiyama E, Kuroda A, Taki H, et al. Interleukin 10 cooperates with interleukin 4 to suppress inflammatory cytokine production by freshly prepared adherent rheumatoid synovial cells. J Rheumatol 1995;22:2020-6.

70. Isomaki P, Punnonen J. Pro- and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. Ann Med 1997;29:499-507.

71. Katsikis PD, Chu C-Q, Brennan FM, Maini RN, Feldmann M. Immunoregulatory role of interleukin 10 in rheumatoid arthritis. J Exp Med 1994;179:1517-27.

72. Kaasama Т., Strieter R.M., Lukacs N.W. et al. Interleukin-10 expression and chemokine regulation during the evoluation of murine type II collagen-iduced arthritis. J. Clin. Invest. 1995;95:2868-2876.

73. Isomaki P., Luukkainen R., Saario R., et al. Interleukin-10 functions as an antiinflammatory cytokine in rheumatoid sinovium. Arthritis Rheum. 1996; 39: 386-395.

74. Cush J.J., Splawski J.B., Thomas R., et al. Elevated interleukin-10 levels in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 96-104.

75. Miossec P., Interleukin-4. A potent anti-inflammatory agent. Rev. Rheum. 1993; 60: 8791.

76. Van Roon JAG, van Roy JLAM, Duits A, Lafeber FPJG, Bijlsma JWJ. Proinflammatory cytokine production and cartilage damage due to rheumatoid synovial T helper-1 activation is inhibited by interleukin-4. Ann Rheum Dis 1995;54:836-40.

77. Miossec P., Navilliat M., Dupuy D' Angeac A., et al. Low levels of interleukin-4 and high levels of transforming growth factor beta in rheumatoid sinovium. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1180-1187.

78. Miossec P., Briolay J., Dechanet J., et al. Inhibition of the production of the proinflammatory cytokines and immunoglobulins by interleukin-4 an ex vivo model of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 874-883.

79. Suzuki Н., Sugiyama Е., Tunru I.S., et al. Supressive effect IL-4 on IL-6 production by adherent rheumatoid synovial cells. Clin. Immunopathol. 1993; 66: 67-72.

80. Denchanet J., Briolay J., Rissoan M.C., et al. IL-4 inhibits growth factor-stimulatedrheumatoid synoviocyt proliferation by blocking the early phase of cell cycle. J. Immunol. 1993; 151: 4908-4917.

81. Lacraz S., Tompson N.J., Remmers E.F., et al. suppression of metalloproteinase biosynthesis in human alveolar macrophages by interleukin-4. clin Invest. 1992; 90: 382388.

82. Corcoran M.L., Stetler-Stevenson W.G., Brown P.D., Wahi L.M. Interleukin-4 inhibition of prostaglandin E2 synthesis blocks interstitial collagenase and 92-kDa type IV collagen/gelatinase productions in human monocytes. J.Biol. Chem. 1992; 267: 515-518.

83. Shingu M., Miyuchi S., Nagai Y., et al. The role of IL-4 and IL-6 in the IL-1 dependent cartilage matrix degradation. Br. J. Rheumatol. 1995; 34: 24-30.

84. Cush J. J., Lipsky P.E. Phenotypic analysis of synovial tissue and peripheral blood lymphocytes isolated from patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988; 31: 123-1238.

85. Tatal N., Tovar Z et al. Abnormalities of T cell activation in the rheumatoid sinovium detected with monoclonal antibodies to CD3. Scand J Rheumatol Suppl, January 1, 1988; 76: 175-82.

86. Keystone EC, Poplonsky L., et al. Reactivity of T-cell from patients with rheumatoid arthritis to anti-CD3 antibody. Clin Immunol Immunopathol, September 1, 1988; 48(3): 325-37.

87. Chattopadhyay C, Chattopadhyay H, Natvig JB, Michaelsen ТЕ, and Mellbye OJ. Lack of suppressor cell activity in rheumatoid synovial lymphocytes. Scand J Immunol, January 1, 1979; 10(4): 309-16.

88. Emery P, Gentry КС, Mackay IR, Muirden KD, and Rowley M. Deficiency of the suppressor inducer subset of T lymphocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, August 1, 1987; 30(8): 849-56.

89. Насонова В.А., Насонов E.JI. с соавт. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Москва, издательство «Литера», 2003 г с. 86-89.

90. Hendrich С., Kuipers JG., et al. Activation of CD 16+ effector cells by rheumatoid factor complex. Role of natural killer cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, April 1, 1991; 34(4): 423-31.

91. Panush RS. Monocytes in rheumatoid arthritis. Regulatory, effector, and phenotypic properties. J Rheumatol, Dec 1985; 12(6): 1053-61.

92. Okuda K., Okamoto R., et al. An investigation of leucocyte function and phagocytosis of immune complexes in patients with rheumatoid arthritis. Jpn J Exp Med, February 1, 1975; 45(1): 1-10.

93. Carpenter AB, Huczko E, Eisenbeis Jr CH, and Kelly RH Evidence for locally synthesized and clonally restricted immunoglobulin in the synovial fluid from rheumatoid arthritis patients. Clin Chim Acta, December 13, 1990; 193(1-2): 1-12

94. S Al-Balaghi, H Strom, and E Moller High incidence of spontaneous Ig-producing lymphocytes in peripheral blood and synovial fluid of patients with active seropositive rheumatoid arthritis. Scand J Immunol, July 1, 1982; 16(1): 69-76.

95. Weber J., Werre J. M., Julius H. W., Mars J. J. Decreased iron absorption in patients with active rheumatoid arthritis, with and without iron deficiency. Ann. Rheum. Dis. 1988; 47: 404—409

96. Bennett R. M., Holt P. J. L., Lewis S. M. Role of the reticuloendothelial system in the anaemia of rheumatoid arthritis. A sttidy using the 59 Fe-labelled dextran model. Ibid. 1974; 33: 147-152.

97. Bentley D. P., Cavill I., Ricketts С et al. A method for the investigation of reticuloendothelial iron kinetics in man. Br. J. Haematol. 1979; 43: 619—624.

98. Baer Alan, N., Dessypris, E. N., and Krantz, S. В., The pathogenesis of anemia in rheumatoid arthritis: A clinical and laboratory analysis. Semin. Arthritis Rheum. 4, 209223, 1990.

99. Cartwrighi С, Winirobe M. J. Nutr. 1953; 50: 345. (цит. по: Сорокина Л. П. Некоторые особенности эритропоэза при ревматоидных полиартритах. Тер. арх. 1976; 8: 127—132).

100. Mowarl А. С. Hematologic abnormalites in rheumatoid arthritis. Semin. Arthr. Rheum. 1971; 4: 195—219.

101. Талыбов Ф. Ю., Кубаицева И. В., Жеребцов JI. А. и др. Плазмаферез в комплексном лечении ревматоидного артрита, осложненного анемией и нарушением свертывания крови. Клин. мед. 1993; 5: 48—50.

102. Pincus Т., Olsen N. J., Russell L. J. et al. Anaemia in rheumatoid arthritis (RA): Correction using recombiant erythropoie-tin (EPO). Arthr. and Rheum. 1989; 32(suppl.): 49.

103. Blake D. R., Hall N. D., Bacon P. A. et al. The importance of iron in rheumatoid disease. Lancet 1981; 2: 1142—1144.

104. Hansen Т. M., Hansen N. £., Birgens H. S. et al. Serum ferritin and assessment of iron deficiency in rheumatoid arthritis. Scand J. Rheumatol. 1983; 12: 353—359.

105. Rajapakse С N. A., Holt P. J. L., Perera B. Diagnosis of true iron deficience in heumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1980; 39: 596.

106. Cavill I., Bentley D. P. Erythropoiesis in the anaemia of rheumatoid arthritis. Ibid. 1982; 50: 583-590.

107. Dimand H. J., DeMaat С E. M. Erythropoiesis and mean red cell lifespan in normal subjects and patients with the anaemia of active rheumatoid arthritis. Ibid. 1978; 39: 437—444.

108. Baer AN, Dessypris EN, Goldwasser E, Krantz SB: Blunted erythropoietin response to anaemia in rheumatoid arthritis. Br J Haematol 66:569-664, 1987.

109. Sanford В., Krantz, MD. Pathogenesis and Treatment of the Anemia of Chronic Disease. The Am. J. of Med. Sci. 1994; 307: 353-359.

110. Eastgate JA, Wood NC, DiGiovine FS, Symone JA, Grinlintrm FM, Duff GW: Correlation of plasma interleukin 1 levels with disease activity in rheumatoid arthritis. Lancet 2:706-709, 1988.

111. Means RT, Dessypris EN, Kranfz SB: Inhibition of human erythroid colony-forming units by inferleukin-1 is mediated by gamma interferon. -/ Cell Physiol 160:69-64, 1992.

112. Schooley J., Kullgren В., Allison A. Ihibition by interleukin-1 of action of erythropoietin on erythroid precursors and its possible role in pathogenesis of hypolastic anaemias. Br. J. Haematol. 1987: 67: 11 17.

113. De Wolf JT, Hendriks DW, Esselink MT, Halie MR, Velenga E. The effects of IL-1 and IL-4 on the Epo-endependent erythroid progenitor in polycythaemia vera. Br. J. Haematol 1994 Oct: 88 (2): 242-6.

114. Blick M, Sherwin SA, Rosenblum M, Gutterman J: Phase I study of recombinant tumor necrosis factor in cancer patients. Cancer Res 47:298C,-2989, 1987.

115. Means RT, Dessypris EN, Krantz SB: Inhibition of human erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires accessory ceils. J Clin Invest 86:538-541, 1990.

116. Means RT, Krantz SB: Inhibition of human erythroid colony-forming units by . tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 91:416-419, 1993.

117. Fuchs D, Zangerle R., Artner-Divorzak E, Weiss G, Fritsch P, Tilz GP, Dierich MI', Wachter H: Association between immune activation, changes of iron metabolism and anaemia in patients with HIV infection. Eur J Haemnlnl 50:90-94, 1993.

118. Denz H, Fuchs D, Huber H, Nachbnur D, Reibnegger G, Thaler J, Werner ER, Wachter H: Correlation between neopterin, interferon-gamma and haemoglobin in patients with hacmatological disorders. Eur. J Haematol 44:186-189, 1990.

119. Vadhan-Raj S, Al-Katib A, Bhalla R, Pelus L, Nathan CF, Sherwin SA, Oet.tgen HF, Krown SE: Phase I trial of recombinant interferon gamma in cancer patients. J Clin Oncol 4:137-146, 1986.

120. Mamus SW, Beck-Schroeder S, Zanjani ED: Suppression of normal human erythropoiesis by gamma interferon in vitro. Role of monocytes and T lymphocytes. J Clin Invest 75:1496-1503, 1985.

121. Raefsky EL, Platanias LC, Zoumbos NC, Young NS: Studies of interferon as a regulator of hematopoietic cell proliferation. J Immunol 135:2507-2512, 1985.

122. Krantz SB, Jacobson LO: Erythropoietin and the Regulation of Erythropoiesis. Chicago, IL, University of Chicago Press, 1970

123. Faquin WC, Schneider TJ, Goldberg MJI: Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production. Blood 79:1987-1994, 1992.

124. Jelkmann W, Pagel H, Wollf M, Fandrey .1: Monokines inhibiting erythropoietin production in human hepatoma cultures and in isolated perfused rat kidneys. Life Sri 50:301-308, 1991.

125. Повещенко А. Ф., Якушенко E. В., Короткова H. А. и др. // Иммунология. 2001. -№ 6. - С. 279-290.

126. Funakoshi A., Mula Н., Baba Т. et al. // Biochem. Biophys. Res Commun. 1993. -Vol. 195,N2. -P. 717-722

127. Pharr P. N., Ogawa M., Hofbauer A. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91,N16. -P. 7482-7486.

128. Kimaia H., Yoshida A., Ishioka C. et al. // Clin. Immunol, lm-munopathol. 1991. —1. Vol. 59, N3. P. 495-501.

129. Kimbal P.M., Kerman R.H. Erythropoietin: a potent immunomodulator? //

130. Christensen R. D , KoenigJ M., Viskosiil D. H. et al. Down-modulation of neutrophil production by erythropoietin in human hematopoietic clones // Blood — 1989. Vol. 74, N2.-P. 817-822.

131. Mayani H., Guilbert L. J., Janowska-Wiczorek A. Modulation of erythropoiesis and myelopoiesis by exogenous erythropoietin in human long-term marrow cultures. // Exp. Hematol.'- 1990. Vol. 18, N 13. - P. 174-179.

132. Mitielman M., Neumann D., Peled A. et al. Erythropoietin induces tumor regression and antitumor immune responses in murine myeloma models // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2001. — Vol. 98, N 9. - P. 5181-5186.

133. Musto P., Matera R., Minervini M. M. et al. Low serum levels of tumor necrosis factor and interleukin-1 beta in myelodysplastic syndromes responsive to recombinant erythropoietin. // Haematologica. — 1994. Vol. 79, N 3. - P. 265-268.

134. Heyworth С. M., Alauldin M., Cross M. A. et al. Erythroid development of the FDCP-Mix A4 multipotent cell line is governed by the relative concentrations of erythropoietin and interleukin 3. // Br. J. Hae-matol. 1995. — Vol. 91, N 1. — P. 15-22.

135. Hermine 0., Bern N. Pech N. et al. An autocrine role for erythropoietin in mouse hematopoietic cell differentiation // Blood. 1991. - Vol. 78, N 9. - P. 2253—2260.

136. Chiba Т., Nagata Y., Kishi A. et al. Induction of Erythroid-Specific Gene Expression in Lymphoid Cells // Proc. Natl, Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 11593-1 1597

137. Juul S. E., Ledbetter D. J. Joyce A. E. et al. Erythropoietin acts as a trophic factor in neonatal rat intestine // Gut. 2001. -Vol. 49, N 2. - P. 182-189.

138. Lacombe С Erythropoietin: from molecular biology to clinical use. // Eur. Cytokine Netw. 1997. - Vol. 8, N 3. -P. 308-310.

139. Pixley J. S., MacKintosh F. R., Smith E. A. et al. Anemia of inflammation: role of T lymphocyte activating factor. // Pathobiology 1992. - Vol. 60. - P. 309-315.

140. Migliaccio C, Migliaccio A. R., Visser J. W. Synergism between erythropoietin and interleukin-3 in the induction of hematopoietic stem cell proliferation and erythroid burst colony formation // Blood. 1988. - Vol. 72, N 3. - P. 944-951.

141. Van Zant G., Goldwasser E. The effects of erythropoietin in vitro on spleen colony-forming cells. // J. Cell. Physiol. 1977. -Vol. 90, N 2. - P. 241-251.

142. Perlingeiro R. C., Costa F. F., Saad S. Т., Quliroz M. L. Early circulating erythroid progenitor cells and expression of erythropoietin receptors in sickle cell disease.// Eur. J. Haematol. 1998. - Vol. 60, N 4. - P. 226-232.

143. Anagnostou A., LiuZ, Steiner M. et al. Erythropoietin Receptor mRNA Expression in Human Endothelial Cells// Ibid. — 1994. — Vol. 91. P. 3974-3978.

144. Brines M. L., Ghezzi P. Keenan S. et al. From the Cover: Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury // Ibid. — 2000 Vol. 97,N19.-P. 10526-10531.

145. Rich I. N., Kibanek B. Release of erythropoietin from macrophages mediated by phagocytosis of crystalline silica. // J. Reticuloendothel. Soc. — 1982 -Vol. 31, N 1. P. 17-30.

146. Harraz M., Jiao C, Hanlon H. D. et al. CD34" Blood-Derived Human Endothelial Cell Progenitors // Stem Cells. — 2001 Vol. 19. - P. 304-312.

147. Tabira Т., Konistii Y., Gallyas F. Neurotrophic effect of hematopoietic cytokines on cholinergic and other neurons in vitro. // Int. J. Dev. Neurosci. — 1995. Vol. 13, N 3. -P. 241-252.

148. Christensen R. D., Liechty K. W., KoenigJ. M. et al Administration of erythropoietin to newborn rats results in diminished neutrophil production // Ibid. — 1991. Vol. 78, N 5. -P. 1241-1246.

149. Dantzer R, Aubert A., Bluthe R. M. et al. Mechanisms of the behavioural effects of cytokines. // Adv Exp Med. Biol 1999. - Vol. 461 - P. 83-105

150. Van Zant G., Chen B. D.-M. Erythropoietin causes down regulation of colony-stimulating factor (CSF- 1) receptors on peritoneal exudate macrophages of the mouse //J. Cell biol. 1983. - Vol. 97, N 3. - P. 1945-1949.

151. Kirby S. L., Cook D. N., Walton W. et al. Proliferation of multipotent hematopoietic cells controlled by a truncated erythropoietin receptor transgene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 9402-9497.

152. Akimoto Т., Kusano E., Muto S et al. The effect of erythropoietin on interleukin-1 beta mediated increase in nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells. // J. Hypertens. — 1999 Vol. 17, N 9. - P. 1249-1256.

153. Takemasa A., Yorioka N., Ueda С et al. Stimulation of tumour necrosis factor-alpha production by recombinant human erythropoietin may contribute to failure of therapy. // Scand. J. Urol. Ne-phrol. 2000. - Vol. 34, N 2. - P. 131-135.

154. Takemasa A., Yorioka N., Yamakido M. Stimulation of interleukin-1 beta production may be involved in unresponsiveness to erythropoietin therapy. // Int. J. Artif. Organs. -1996. Vol. 19, N 11. - P. 633-637.

155. Nosratola D., Vaziri M. D. Mechanism of erythropoietin-induced hypertension // Am. J. Kidney Dis. — 1999. — Vol. 33, N 5. P. 821—828.

156. Rich I. N., Vogt C, Pentaz S. Erythropoietin gene expression in macrophages detected by in situ hybridization. // Behring Inst. Mitt. 1988. -Bd 83. - S. 202-206.

157. Sennikov S. V., Eremina L. V., Samarin D. M. et al. Cytokine gene expression in erythroid cells. // Eur. Cytokine Netw. 1996. - Vol. 7, N 4. - P. 771-774.

158. Vogt C, Pentz S., Rich I. N. A role for the macrophage in normal hemopoiesis: III. In vitro and in vivo erythropoietin gene expression in macrophages detected by in situ hybridization. // Exp. Hematol. 1989. -Vol. 17, N 5. - P. 391-397.

159. Trial J., Rice L, Alfrey С P. Erythropoietin withdrawal alters interactions between young red blood cells, splenic endothelial cells, and macrophages: an in vitro model ofneocytolysis. // J. Invest. Med. 2001. -Vol. 49, N 4. - P. 335-345.

160. Ramirez-Bergeron D. L., Simon M. C. Hypoxia-Inducible Factor and the Development of Stem Cells of the Cardiovascular System // Stem Cells. — 2001. — Vol. 19. P. 279286.

161. Yonemura Y., Kawakita M., Fujimoto K. et al. Effects of short-term administration of recombinant human erythropoietin on rat megakaryopoiesis // Stem Cells. — 1992. Vol. 10,N 1. - P. 18-27.

162. Kalaidjieva K, Mileva R. Plasma erythropoietin level in rats after kidney proximal tubular impairment. // Exp. Hematol. 2001. - Vol. 29, N 8. - Suppl. 1. - P. 48.

163. Ohneda O., Yanai N., Obinata M. Erythropoietin as a mitogen for fetal liver stromal cells which support erythropoiesis. // Exp. Cell Res. 1993. -Vol. 208, N 1. - P. 327-331.

164. Silver D. F, Piver M. S. Effects of recombinant human erythropoietin on the antitumor effect of cisplatin in SCID mice bearing human ovarian cancer: A possible oxygen effect. // Gynecol. Oncol. 1999. - Vol. 73. N 2. - P. 280-284.

165. De Macario E. C, MacarioA. J. L. Immunosuppression associated with erythropoiesis in genetic low responder mice. //Ann Immunol. (Inst. Pasteur). 1980. - Vol. 131. - P. 397-404.

166. Macdougall 1С. Meeting the challenges of a new millennium: optimizing the use of recombinant human erythropoietin. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (suppl 2): 23-7.

167. Johnson С A, Wakeen M, Taylor С A, et al. Comparison of intraperitoneal and subcutaneous epoetin alfa in peritoneal dialysis patients. Pent Dial Int 1999; 19: 578-82.

168. Winearls C.G. Recombinant human erythropoietin: 10 years of clinical experience // Nephrol. Dial. Transpant.-1998.-V.13 (Suppl.2).-P.3-8

169. Case DC Jr, Bukonski RM, Carey RW, et al. Recombinant human erythropoietin therapy for anemia cancer patients on combination therapy. J Natl Cancer Inst 1993;85:801-6.

170. Klaesson S. Clinical use of rHuEPO in bone marrow transplantation. Med Oncol 1999; 16: 2-7.

171. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. European Journal of Heart Failure 2002;4:681-6.

172. Henry DH, Beall GN, Benson CA, et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus (HIV) infections and zidovudine therapy. Overview of four clinical trials. Arm Intern Med 1992; 117:739^-8.

173. Phair JP, Abels RI, McNeill MV, et al. Recombinant human erythropoietin treatment: investigational new drug protocol for the anemia of the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 1993;153:2669-75.

174. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Anemia and survival in HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998;19:29-33.

175. Linardaki GD, Boki KA, Fertakis A, et al. Pure red cell aplasia as presentation of systemic lupus erythematosus:antibodies to erythropoietin. Scand J Rheumatol 1999;28:189-91.

176. Murphy EA, Bell AL, Wojtulewski J, et al. Study of erythropoietin in treatment of anaemia in patients with rheumatoid arthritis. BMJ. 1994;309:1337-1338.

177. Means RT, Jr., Olsen NJ, Krantz SB, et al. Treatment of the anemia of rheumatoid arthritis with recombinant human erythropoietin: clinical and in vitro studies. Arthritis Rheum. 1989;32:638-642.

178. Pincus T, Olsen NJ, Russell IJ, et al. Multicenter study of recombinant human erythropoietin in correction of anemia in rheumatoid arthritis. Am J Med. 1990;89:161-168.

179. Повещенко А.Ф., Абрамов В.В., Козлов В.А. Эритропоэтин и его функции в лимфоидной и нервной ткани // Аллергология и иммунология.-2001.-Т.2,№1.-С.68-75

180. Kimata H., Yoshida A., Ishioka C., Mikawa H. Erythropoietin enhances immunoglibulin production and proliferation by human plasma cells in a serum-free medium // Clin. Immunol. Immunopathol.-1991.-V.59,N3/-P/459-501.

181. Y Ueki, M Nagata, S Miyake, and Y Tominaga Lymphocyte subsets in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. J Clin Immunol, My 1, 1993; 13(4): 279-87.

182. Huraib, H Abu-Aisha, A al-Momen, J al-Wakeel, N Memon, and A al-Tuwaijri Effect of recombinant human erythropoietin on lymphocyte phenotyping and phagocyte activity in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis, June 1, 1997; 29(6): 866-70.

183. Arnett F.C., Edworthy S., Block DA. Et al: The 1987 revised ARA criteria rheumatoid arthritis. Arthriris Rheum. 1987: 30: S70

184. WHO (2001) The World Health report. Anemia. Recommendation.

185. Lee G.R., Foerster J., Lukens J., et al. Wintrobe's Clinical Hematology. 10,h ed . Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins: 1999; 2, 4.

186. Кожевников B.C., Набиуллин P.P., Богидаев C.B., Лозовой В.П. Способ оценки клеточных иммунных реакций in vitro // AC № 1575711, 1990

187. Лозовой В.П., Кожевников B.C. Методы оценки клеточных эффекторных функций гиперчувствительности замедленного типа. Методические рекомендации МЗ СССР//Москва, 1990.-11с.

188. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях. Москва: Медицина, 1989 г. 304 с. Стр. 82-83.

189. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов // Ленинград.- Медицина,- 1978.

190. Ластед Л. Введение в проблему принятия решений в медицине: Пер. с англ.-М.,1971.

191. Браверман Э.М., Мучник И.Б. Структурные методы обработки эмпирических данных.- М.: Наука, 1983.- 464 с.

192. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTIC А Статистический анализ и обработка данных в среде Windows.- М.: Информ.-изд. дом "Филинъ", 1997.- 608 с.

193. Сорокин О.Д. Прикладная статистика на компьютере. Краснообск, ГУП РПО СО РАСХН, 2004,- 162 с.

194. Гельфгат Е.Л., Туганбаева Д.А., Коненков В.И. Математические методы выявления иммунной гетерогенности популяции и типов иммунного статуса индивидов // Тезисы докл. I съезда иммунологов России (23-25 июня 1992 г).-Новосибирск, 1992,- С ЛОЗ.

195. Лакин Г.Ф. Биометрия. Москва, «Высшая школа» - 1990 г., - 352 с.

196. Кендалл М.Дж., Стьюарт А. Многомерный статистический анализ и временные ряды. М.: Наука, 1976.- 736 с.

197. Плохинский Н. А. Биометрия. М.: 2-е изд. МГУ, 1970.—367 с.

198. Мостеллер Ф., Тьюки Дж. Анализ данных и регрессия: (пер. с англ.).- М.: Финансы и статистика, 1982.- 497 с.

199. Дубров A.M. Обработка статистических данных методом главных компонент,-М.: Статистика, 1978.- 135 с.

200. Voulgari PV, Kolios G, Papadopoulos GK, Katsaraki A, Seferiadis K, Drosos AA. Role of Cytokines in Pathogenesis of Anemia of Chronic Disease in Rheumatoid Arthritis. Clin. Immunology 1999; 92: 153-160.

201. Ten Wolde S., Breedveld F.C., Hermans J. Et al. Randomized placebo— controlled study of stopping second line drugs in rheumatoid arthritis // Lancet. 1996. — Vol. 347.-P. 347-352.

202. Smolen J.S., Breedveld F.C., Schiff M.H. et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. // rheumatology. 2003. — Vol. 42. -P. 144-257.

203. Joseph J.I., Jeffrey Т.К. Anemia in children. Am. Fam Phys 2001; 64(8): 1379-86.

204. Lindenbaum J. Status of laboratory testing in the disgnosis of megaloblastic anemia. Blood 1983; 61(4): 624-7.

205. Waters H.M., Seal L.H. A systematic approach to the assessment of erythro-poiesis. Clin Lab Haematol 2001; 23: 271-83.

206. Cavill I. Diagnosis of cobalamin deficiency: the old and the new. Br J Haematol 1997; 99: 238-9.

207. Goldnberg R.L. Plasma ferritin and pregnansy and outcome. Am J Obstetr Gynecol 1998; 175: 1356-9.

208. Oski F. Principles and practice of pediatrics. 2-d Ed Philadelphia: Lippincott Co. 1994; 141-3.

209. Oski F.A. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med 1993; 329:1903.

210. Белошевский B.A. Железодефицит у взрослых, детей и беременных. Воронеж. 2000.

211. Worwood М. The laboratory assessment of iron status an update. Clin Chim Acta 1997; 259: 3-23.

212. Коровина H.A., Заплатников А.П., Захарова И.Н. Железодефицитные анемии у детей. Руководство для врачей. М., 1999.

213. Гельфгат E.JL, Останин А.А., Черных Е.Р., Коненков В.И. Оптимизация оценки иммунного статуса человека на основе применения метода главных компонент.//Медицинская иммунология.- 2002.- Т. 4, № 1,- С.65-74.

214. Gelfgat E.L., Ostanin А.А. Determinations of T-helper activity by methods of systemic mathematical analysys // Scand. J. Immunol., 11th Intern. Congress of Immunology.- 2001.- Vol.54, Suppl. 1.-A2, 2.11/217,- P.31.

215. Liboi Е., Carrol М., D'Andrea A., Mattey-Prevor В. Erythropoietin receptor signals both proliferation and erythroid-specific differentiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA-1993.-V.90,N23.-P. 11351-11355

216. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях. Москва: Медицина, 1989 г. 304 с. Стр. 82-83.

217. Gudbjornsson В., Hallgren R., Wide L., Birgegard G. Response of anaemia in rheumatoid arthritis to treatment with subcutaneous recombinant human erythropoietin // Annals of the Rheumatic Diseases.-1992.-V.51.-P.747-752