Про- и антивоспалительные цитокины при ревматоидном поражении внутренних органов и показания к иммуносупрессивной терапии в сочетании с плазмаферезом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Сайфуллина, Эльмира Франисовна

• Сайфуллина, Эльмира Франисовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сайфуллина, Эльмира Франисовна

Список сокращений.

Введение;.

Обзор литературы. 1.

Глава 1 Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита.

Глава 2 Лечение больных ревматоидным артритом.

Собственные исследования.

Глава 3 Материалы и методы исследований.

3.1 Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом.

3.2 Методы^определения цитокинов - фактора некроза опухоли-а, интерферона-у, интерлейкина-4'.

3:3 Характеристика методов лечения - пульс-терапия глюкокортикостероидами, по схеме «плазмаферез + пульс-терапия глюкокортикостероидами», «метотрексат + преднизолон».

3.4 Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 4 Исследование провоспалительных и антивоспалительных цитокинов крови у больных ревматоидным артритом.

4.1 Исследование фактора некроза опухоли-а у больных ревматоидным артритом.

4.2 Исследование интерферона-у у больных ревматоидным артритом.

43 Исследование интерлейкина-4 у больных ревматоидным артритом.

Глава 5 Динамика цитокинов крови у больных ревматоидным артритом при различных методах лечения.

5-1 Динамика цитокинов при лечении плазмаферезом.

5.2 Динамика цитокинов при лечении по схеме «плазмаферез + пульс-терапия глюкокортикостероидми».

5.3 Динамика цитокинов при пульс-терапии глюкокортикостероидами.

5.4 Динамика цитокинов;при лечении преднизолоном и по схеме «метотрексат + преднизолон».

5.5 Особенности лечения больных с феноменом кортизолозависимости.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Про- и антивоспалительные цитокины при ревматоидном поражении внутренних органов и показания к иммуносупрессивной терапии в сочетании с плазмаферезом»

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - распространенное системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического деструктивного полиартрита и широким спектром внесуставных ' проявлений [Насонов Е.Л., 2000].

В подавляющем большинстве случаев болезнь неуклонно прогрессирует и приводит к ранней потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни пациентов [Pincus Т. et al., 1984]. У части больных развивается «злокачественный» вариант течения с множественным поражением суставов и внесус-тавными поражениями, рефрактерностью к проводимой терапии и тяжелыми, потенциально смертельными нарушениями функции внутренних органов [Pincus Т., 1994; Насонов Е.Л., 2000].

Патологическая активация иммунной системы при ревматоидном артрите связана с нарушением баланса между провоспалительными (TNFa, IL-1, IL-8) и антивоспалительными (IL-4, IL-10) цитокинами, что приводит к хрониза-ции и прогрессированию суставного воспаления [Насонов Е.Л., 2000; Feldman М. et al., 1996].

В настоящее время большинство исследователей рассматривают цито-киновое взаимодействие при ревматических воспалительных заболеваниях как пирамиду, на вершине которой находится фактор некроза опухоли-а (TNFa), опосредующий основные проявления патологического процесса. TNFa обладает многочисленными иммуномодулирующими и провоспалительными свойствами, подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваний, особенно при ревматоидном артрите [Насонов Е.Л., 2001].

Интерлейкин-4 (IL-4), напротив, подавляет высвобождение pTNFa с мембран ревматоидных синовиоцитов, однако его продукция при РА может быть снижена [Насонов Е.Л., 2001].

Особенностью интерферона-у (Ify) является широкий спектр его имму-нотропного действия. В работах многих авторов показана способность If стимулировать выработку воспалительных цитокинов. Все типы интерферо-нов, особенно Ify, усиливают образование цитокинов TNFa, IL-1, TL-2, IL-6 моноцитами. Обладая такой способностью, Ify выступает в качестве регулятора интерлейкинового каскада [Thomson A.W., 1994; Ершов Ф.И., 1996].

Патогенетической мишенью действия цитокинов и иммунных факторов при ревматоидным процессе, прежде всего, является сосудистая система внутренних органов [Полянская И.П., Берестель Т.И., 1988].

Представляет интерес возможность коррекции возникших иммунных нарушений с помощью иммуносупрессивных средств. Противовоспалительный и иммунорегуляторный эффекты глюкокортикостероидов (ГКС) в значительной степени обусловлены их воздействием на систему цитокинов [Соловьев С.К., 2001]. Метотрексат в настоящее время является оптимальным препаратом в лечении РА [Насонов E.JL, 2000]. Дальнейшее изучение показаний для метотрексата в лечении РА с учетом уровня про- и антивоспалительных цитокинов на наш взгляд актуально и современно.

Плазмаферез (ПФ) быстро и существенно воздействует на многие звенья патогенеза РА вследствие удаления из циркуляции огромного количества аутоантител, иммунных комплексов, цитокинов, медиаторов воспаления. Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты ПФ изучены недостаточно [Сигидин Я.А., 2000].

Разработка принципов регуляции иммуноцитокиновых взаимоотношений патогенетически обоснована. Использование эффективных иммунокор-ригирующих средств и принципы их комбинирования с плазмаферезом в лечении ревматоидного поражения сосудов и внутренних органов являются актуальной задачей.

Цель исследования

Представить особенности взаимосвязи про- и антивоспалительных ци-токинов при ревматоидном артрите и разработать оптимальное сочетание иммуносупрессии метотрексатом и пульс-терапии глюкокортикоидами с плазмаферезом при отдельных вариантах ревматоидного поражения внутренних органов.

Задачи

1 Изучить особенности изменения уровня провоспалительных цитоки-нов фактора некроза опухоли-а и интерферона-у при ревматоидном поражении внутренних органов, различных стадиях костно-хрящевых деструкций и степенях активности.

2 Изучить характер изменения уровня антивоспалительного цитокина,-интерлейкина-4 при ревматоидном поражении внутренних органов, различных стадиях костно-хрящевых деструкций и степенях активности.

3 Охарактеризовать состояние иммуноцитокиновых изменений, у больных ревматоидным артритом с феноменом гормонозависимости.

4 Определить особенности взаимоотношения С-реактивного белка и иммунологических показателей активности ревматоидного воспаления с уровнем цитокинов крови.

5 Обосновать эффективность комплексного применения метотрексата, пульс-терапии глюкокортикоидами с плазмаферезом при различных стадиях ревматоидного артрита и отдельных вариантах поражения внутренних органов.

Научная новизна

Получены новые данные, раскрывающие особенности иммуноцитокино-вого механизма ревматоидного артрита. Основу манифестации внесуставных поражений и хронизации ревматоидного воспаления составляет активация иммуноцитокиновой системы, характеризующаяся нарушением баланса между провоспалительными (фактор некроза опухоли-а, интерферон-у) и антивоспалительным (интерлейкин-4) цитокинами.

Впервые показано, что при ревматоидном артрите продукция интерлей-кина-4 ТЬ2-лимфоцитами снижена. Установлено, что нарушение соотношения про- и антивоспалительных цитокинов в значительной степени отражает выраженность общей воспалительной активности ревматоидного артрита, чем интенсивность локального суставного воспаления. Впервые отмечено повышение уровня интерлейкина-4 у гормонозависимых больных с генерализацией ревматоидного васкулита и остеопороза, что может служить предиктором манифестации сосудистых поражений. При серопозитивном по ревматоидному фактору ревматоидном процессе уровни про- и антивоспалительных цитокинов выше, чем у серонегативных больных.

Применение метотрексата, пульс-терапии глюкокортикостероидами в сочетании с плазмаферезом при ревматоидном артрите и отдельных вариантах поражения внутренних органов эффективно и может быть рекомендовано для лечения данной патологии.

Практическая значимость работы

Соответственно клинической и иммуноцитокиновой характеристике ревматоидного поражения внутренних органов разработаны принципы им-муносупрессивной терапии метотрексатом в сочетании с преднизолоном, пульс-терапии глюкокортикостероидами в сочетании с плазмаферезом. Предложен дифференцированный подход к комбинированному лечению внесус-тавных поражений при ревматоидном процессе.

Лечение по схеме «метотрексат + преднизолон» является оптимальным при ревматоидном васкулите, высокой активности ревматоидного процесса и рефрактерности к стероидным и нестероидным противовоспалительным препаратам.

Пульс-терапия глюкокортикостероидами эффективна преимущественно при умеренной активности ревматоидного процесса, а при высокой активности с внесуставными проявлениями васкулита и нефропатии эффективность снижена.

Лечение по схеме «плазмаферез ,+ пульс-терапия глюкокортикостерои-дами» является более эффективным при внесуставных проявлениях с преобладанием ревматоидного васкулита, нефропатии, полисерозитов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования внедрены в работу терапевтических отделений Городской клинической больницы № 18 и Больницы; скорой медицинской помощи № 22 г. Уфы. Теоретические и практические рекомендации диссертации используются- в процессе обучения студентов на кафедре госпитальной терапии №-2 ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства' по здравоохранению и социт альному развитию Российской Федерации».

Основные положения, выносимые на защиту

1 Цитокиновый дефект при ревматоидном артрите характеризуется нарушением баланса между провоспалительными (фактор некроза опухоли-а, интерферон-у) и антивоспалительным (интерлейкин-4) цитокинами, что составляет основу манифестации внесуставных поражений и хронизации суставного воспаления.

Повышение уровней провоспалительных и антивоспалительных цитоки-нов неблагоприятно в отношении манифестации синдрома васкулита, про-грессирования костно-хрящевой деструкции и системного остеопороза.

2 Суставное поражение, без поражения внутренних органов, характеризуется индукцией провоспалительных цитокинов фактора-некроза опухоли-а, интерферона-у и ингибированием уровня'антивоспалительного цитокина ин-терлейкина-4.

3 Ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерферона-у) метотрексатом в сочетании с преднизолоном и по схеме «плазмаферез + пульс-терапия глюкокортикостероидами» способствует снижению активности ревматоидного воспаления.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан «Медицинская наука - 2004» (Уфа, 2004), межрегиональной IV конференции иммунологов, Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии» (Уфа, 2005), обсуждены на совместном заседании кафедр поликлинической терапии, факультетской терапии, госпитальной терапии № 2, пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (протокол № 7 от 31.10.2005 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах, содержит 10 таблиц и 15 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы (две главы), собственных исследований (три главы), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 190 источников (86 отечественных и 104 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Сайфуллина, Эльмира Франисовна

107 Выводы

1 Цитокиновый дефект при ревматоидном артрите, независимо от особенностей внесуставных проявлений, представлен повышением уровней про-воспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-а, интерферона-у и снижением уровня антивоспалительного цитокина интерлейкина-4 в сыворотке крови, снижением индекса соотношения интерлейкин-4/фактор некроза опухоли-а. Продукция Th2 - лимфоцитами цитокина интерлейкина-4 ингиби-рована. Сывороточный уровень интерлейкина-4 не коррелирует с уровнем продукции его лимфоцитами.

2 Внесу ставные ревматоидные поражения определяются характером. I соотношения провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-а и интерферона-у к уровню антивоспалительного цитокина интерлейкина-4. Высокий уровень провоспалительных цитокинов отражает выраженность воспалительной активности системного ревматоидного процесса по сравнению с интенсивностью локального суставного воспаления. Характер костно-хрящевой деструкции суставов патогенетически, вероятно, связан с воздействием на хрящ и подлежащую кость провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли-а и со снижением уровня антивоспалительного цитокина интерлейкина-4.

3 Существенное повышение уровня фактора некроза опухоли-а и интерферона-у отмечено у больных ревматоидным васкулитом, нефропатией и с серопозитивным по ревматоидному фактору процессом. Уровень фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови имеет корреляционную связь с уровнями интерферона-у, иммуноглобулинами А и М, скоростью оседания эритроцитов и с показателем активности воспаления. У больных с кортикостеро-идной зависимостью взаимосвязь интерферона-у с уровнями фактора некроза опухоли-а, показателем активности воспаления, скоростью оседания эритроцитов отсутствует.

4 Уровень ннтерлейкина-4 при ревматоидном артрите снижен преимущественно у больных с серонегативным по ревматоидному фактору процессом, в то время как не отмечено корреляции между уровнем интерлейкина-4 и титрами ревматоидного фактора. Соотношение интерлейкин-4/фактор некроза опухоли-а у больных с васкулитом и нефропатией ниже, чем у больных с артритом без внесуставных поражений.

5 При глюкокортикоидной зависимости уровни фактора некроза опу-холи-а и интерлейкина-4 существенно увеличиваются, что характеризует манифестацию системных поражений, васкулита и прогрессирование остеопо-роза. Высокий уровень интерлейкина-4 может служить предиктором про-грессирования ревматоидного процесса и манифестации сосудистых поражений у больных с феноменом глюкокортикоидной зависимости.

6-Плазмаферез способствует существенному снижению уровня провос-палительного цитокина фактора некроза опухоли-а, С-реактивного белка и иммуноглобулина А и как следствие - уменьшению симптомов,внесуставных проявлений болезни и показателя воспалительной активности. У больных с глюкокортикоидной зависимостью клинико-лабораторные проявления неф-ропатии и полисерозитов «не уменьшаются.

7 Пульс-терапия глюкокортикостероидами повышает уровни интерферона-у и интерлейкина-4, но не снижает уровень фактора некроза,опухоли-а. При комплексном лечении по схеме «плазмаферез + пульс-терапия глюкокортикостероидами» динамика анти- и провоспалительных цитокинов (ин-терлекин-4, фактор некроза опухоли-а, интерферон-у) зависит от активности ревматоидного воспаления: при умеренной активности отмечается.тенденция к снижению уровней фактора некроза опухоли-а, интерферона-у и к повышению уровня интерлейкина-4; при высокой - подавляется продукция антивоспалительного цитокина интерлейкина-4, а уровни провоспалительных цитокинов не меняются. При лечении по схеме «метотрексат + преднизолон» отмечается значительное угнетение провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-а и интерферона-у при относительном ингибировании интерлейкина-4. Индекс соотношения антивоспалительного цитокина интер-лейкина-4 к провоспалительному фактору некроза опухоли-а после лечения увеличивается по сравнению с исходным значением.

110

Практические рекомендации

1 При внесуставных проявлениях ревматоидного артрита с преобладанием ревматоидного васкулита и нефропатии наиболее эффективным является комплексное лечение по схеме «плазмаферез + пульс-терапия глюкокортико-стероидами».

2 Схема лечения «метотрексат + преднизолон» является оптимальной при высокой активности ревматоидного процесса, васкулитах и при рефрак-терности к стероидным и нестероидным противовоспалительным препаратам.

3 Снижение поддерживающей дозы глюкокортикостероидов необходимо проводить по общепринятой методике в сочетании с метотрексатом и показано при развитии системного остеопороза и генерализации васкулита. Развитие побочного эффекта метотрексата наблюдается при высоком уровне антивоспалительного цитокина интерлейкина-4 и провоспалительного цитоки-на интерферона-у.

Ill

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сайфуллина, Эльмира Франисовна, 2006 год

1. Астапенко, М.Г. Справочник по ревматологии / М.Г. Астапенко, Р.С. Агабабова, З.С. Алекберова. М., 1995. - 272 с.

2. Белобородова, Н.И. Иммунологические аспекты послеоперационного сепсиса / Н.И. Белобородова, Е.И. Бачинская //Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 1. - С. 59-66.

3. Белоцкий, С.М. Клинико-лабораторный эффект лейкинферона при гнойной инфекции / С.М. Белоцкий, В.А. Карлов, О.Б. Филюкова // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т. 35, № 9. - С. 36-38.

4. Бураков, А.А. Клиническая эффективность эфферентных методов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата / А.А. Бураков, Г.И. Юпа-тов //Вопросы клинической медицины. Витебск, 1997. - С. 79-81.

5. Бутюгов, А.А. Взаимодействие реактантов острой фазы воспаления и цитокинов с бактериальными токсинами: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998. - 23 с.

6. Витковский, Ю.А. Влияние интерлейкинов-4 и -10 на систему гемостаза in vitro / Ю.А. Витковский, Д.А. Кузник // Иммунология. 2001. - № 1. -С. 43-45.

7. Влияние С-реактивного белка и сывороточного амилоида Р на продукцию иммуномедиаторов in vitro / А.В. Полевщиков, Е.В. Галкина, П.Г. Назаров и др. // Rus. J. Immunology. 1999. - Т. 4, № 1. - С. 87.

8. Волкова, М.А. Основные представления об интерферонах / М.А. Волкова//Гематология и трансфузиология. 1999. - Т. 4, № 4. - С. 32-36.

9. Гузов, М.А. Современные представления, об этиологии, патогенезе и лечении ревматоидного артрита: Обзор / М.А. Гузов // Ревматология; -1988: № 1. - С. 36-39.

10. Гуревич, К.Я. Современные направления > развития экстракорпоральной гемокоррекции / К.Я. Гуревич, Н.А. Беляков, А.А. Соколов // Эфферент-наятерапия. 2004. - Т. 10, № 3. - С. 26-36.

11. Голиков, П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта / П.П. Голиков. М., 1987. - 245 с.

12. Ершов, Ф.И. Противовирусные средства: Справочник / Ф.И. Ершов, Н.П. Чижов, Э.Б. Тазулахова.- М., 1996. - 240 с.

13. Ершов, Ф.И. Система интерферона* в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М;, 1996: - 238 с.

14. Ершов, Ф.И. Медицинская значимость интерферонов и их индукторов / Ф.И. Ершов // Вестник РАМН. 2004. - № 2. - С.9-13.

15. Завьялов, В.П. Структурно-функциональная классификация и эволюция цитокинов / В.П. Завьялов // Вестник РАМН. 1993. - № 2. - С. 8-10:

16. Зайчик, А.Ш. Вопросы общей патологии: Учебно-методическое пособие / А.Ш. Зайчик. Л., 1985: - 97 с.

17. Избранные лекции по клинической ревматологии / Под ред. В:А. Насоновой и Н.В. Бунчука.- М.: Медицина,.2001. 272 с.

18. Каримова, Ф.Ш. Хемотаксис гранул оцитов, в ^сыворотке и синовиальною жидкости у больных ревматоидным артритом / Ф.Ш! Каримова //. Материалы X Европейского конгресса ревматологов. 1983. - С. 274.

19. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.-: Гиппократ, 1992. - 255 с.

20. Костюченко, A.JI. Эфферентная терапия в комплексном^ лечении внутренних болезней / А.Л. Костюченко. СПб.: Фолиант, 2003. - 425 с.

21. Лукина, Г.В. Новые подходы к биологической. иммуномодулирующей терапии ревматоидного артрита: нейтрализация основных цитокинов. / Г.В: Лукина, Я:А. Сигидин, С.В. Скуркович // Тер. архив. 1998. - № 5. -С. 32-37.

22. Лукина, Г.ВкБазисная; (патогенетическая) терапия.ревматоидного1 артрита / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин. М., 2000. - С. 19-27.

23. Мазуров; В.И. Применение индукторов интерферона в комплексной; терапии реактивных артритов хламидийной этиологии / В.И. Мазуров, К.В. Раймуев // «Человек;и лекарство»: Материалы III Рос. нац. коигр. -М:,,1996; с: 159.

24. Малашеикова, И.К. Интерфероны и индукторы их синтеза / И.К. Мала-шенкова; Э.Б. Тазулахова // Тер. архив. 1998. - № 11. - С. 35-39.

25. Мартынов, А.И. Иммуномодулирующий эффект плазмафереза и прогнозирование отдаленного клинического эффекта у больных РА / А.И1 Мартынов,-Е.В:Сишокова, К.А. Тверской //Иммунология. 1993. - № 2. - С. 51-53.

26. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский.- Н. Новгород, 2003. 270 с.

27. Мешков;. А.И: Заболевания? суставов. Диагностика и лечение / А.П. Мешков; Н. Новгород: HFMH; ,1994. - 180 с:

28. Мовшев, Б.Е. Белковая система крови при лечебном плазмаферезе у больных ревматоидным артритом / Б.Е. Мовшев- М:Л: Маркова, НИ. Калинин // Ревматология. 1988. - № 1'. - С. 9-13.

29. Насонов, Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней / Е.Л. Насонов. М., 1996.-75 с.

30. Насонов, Е.Л: Механизмы действия противоревматических препаратов / Е.Л. Насонов // Тер. архив. 2001. - № 8. - С. 43-46.

31. Г Насонов, Е.Л. Глюкокортикоиды в ревматологии / Е.Л. Насонов, Н.В; Чичасова, В.Ю. Ковалев. М., 1998. - 45 с.

32. Насонов; Е.Л. Применение меттлрексата в ревматологии / ЕЛ. Насонов. М., 2000. - С. 24-28.

33. Насонов, Е.Л; Фактор? некроза опухоли- а новая мишень, для противовоспалительной? терапии ревматоидного; артрита 7 Е.Л. Насонов // Клин, фармакология и терапия. - 2001. - Т. 10; №?lf. - С. 64-70.

34. Насонов;. Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного? артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации / Е.Л. Насонов // Русск. мед; журнал.-2002:-Т. 10, № 6; -G. 294-301?.

35. Насонова, ВШ Ревматические'болезни?/ В;А; Насонова, Н.В. Бунчук. — Mi, 1997.-520 с.

36. Никитин; А.В. Антибиотики и иммунитет / А.В. Никитин // «Человек и лекарство». Материалы конгресса; Вып. 1. Антибиотики. М;, .РЦ.«Фар-мединфо», 1997. - С. 32-46.

37. Никишина, И.Ю. Комбинированное применение пульс-терапии глюко-кортикостероидами и высоких, доз метотрексата у больных ревматоидным артритом: Дис.д-ра мед. наук. М;, 2000. - 445 с:

38. Окороков; А.Н: Диагностика болезней внутренних органов / А.Н. Окороков; М:: Медицинская литература, 2001. - 576 с.

39. Окороков,, А.Н. Лечение: болезней внутренних органов / А.Н. Окороков М{: Медицинская литература; 20011. 596 с:

40. Олюнин, Ю.А. Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями / Ю.А. Олюнин, P.M. Балабанова // Тер. архив. 1994. - № 8. - С. 59-61.

41. Остеопороз. Патогенез, патохнмия, принципы диагностики, лечения и профилактики: Курс лекций / Ф.К. Камилов, Б.Ш. Минасов, В.А. Кулав-ский и др.. Уфа, 2005. - 136 с.

42. Остеопороз / Под. ред. А.И. Волошина и B.C. Оганова. М., 2005.-239 с.

43. Плазмаферез и ультрафиолетовое облучение крови в комплексном лечении больных с ревматоидным артритом: методические рекомендации / В.В. Кирковский, Н.П. Митьковская, Ф.Н. Лабань и др.. Минск, 2000.- 17 с.

44. Подымова, С.Д. Современные подходы к диагностике и лечению ревматоидного артрита / С.Д. Подымова, А.О. Буеверов // Русск. мед. журнал.- 1996. Т. 3, № 1. - С. 4-8.

45. Положенцев, С.Д. Влияние лечебного плазмафереза на реологические свойства крови у больных ревматоидным артритом / С.Д. Положенцев,

46. A.И. Тулупов, К.Я. Гуревич // Клин, медицина. 1991. - № 6 . - С. 77-80.

47. Полянская И.П. Нефропатия у больных ревматоидным артритом / И.П. Полянская, Т.И. Берестель // Тер. архив. 1988. - № 6. - С. 96-99.

48. Потапнев, М.П. В-лимфоциты цитокинобразующая функция / М.П. Потапнев // Иммунология. - 1994. - № 4. - С. 4-7.

49. Прокопьев, А.А. Уровень фактора некроза опухоли а в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом / А.А. Прокопьев, Т.Г. Алексеева // Тер. архив. 1993. - № 5. - С. 9-12.

50. Раймуев, К.В. Интерфероновый статус у больных ревматоидным и реактивными артритами и методы его коррекции: Дис. . канд. мед. наук. -СПб., 1997.- 171 с.

51. Растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-а при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, М.Ю. Самсонов и др. // Клин, медицина. 2001. - № 8. - С. 33-36.

52. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Под ред.

53. B.А. Насоновой и Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2003. - 506 с.

54. Степанец, О.В. Клиническое значение растворимых рецепторов фактора некроза опухоли а 55 kDa при ревматоидном артрите: Дис. . канд. мед. наук. М., 2001.- 123 с.

55. Сейланов, JI.C. Система интерферона при ревматоидном артрите / JI.C. Сейланов, P.M. Балабанова // Иммунология. 1990. - № 2. - С. 54-60.

56. Сигидин, Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани / Я.А. Сиги-дин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. М., 1994. - С. 91-231.

57. Сигидин, Я.А. Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита/Я.А. Сигидин. М., 2000. - С. 19-27.

58. Сигидин, Я.А. Новые подходы к анализу патогенеза и патогенетической терапии ревматоидного артрита / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина // Научно-практическая ревматология. 2001. - № 5. - С. 4-11.

59. Симбирцев, А.С. Сфера применения рекомбинантного интерлейкина -1(3 при лечении больных с иммунодефицитными, состояниями при травме и сепсисе / А.С. Симбирцев, A.M. Попович // Анестезиология и реаниматология. -1996. № 4. - С. 76-78.

60. Соловьев, С.К. Синхронная программная интенсивная терапия больных ревматоидным артритом тяжелого течения / С.К. Соловьев, Е.А. Асеева, А.С. Чикликчи // Тер. архив. 2002. - № 5. - С. 52-56.

61. Соловьев, С.К. Интенсивная терапия ревматологических заболеваний / С.К. Соловьев, М.М. Иванова, E.JI. Насонов. М.: «МИК», 2001. - 39 с.

62. Талибов, Ф.Ю. Плазмаферез в лечении анемии у больных ревматоидным артритом / Ф.Ю. Талыбов // Клин, медицина. 1991. - № 11. - С. 75-76.

63. Тихомиров, И.И. Опыт применения методов экстракорпоральной гемо-коррекции в комплексном лечении больных с ревматоидным артритом / И.И. Тихомиров, Ю.А. Нестеров // Эфферентная терапия. 2003. - Т. 9, № 1.- С. 125-127.

64. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуля-торной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 45-48.

65. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: Руководство для врачей /И.С. Фрейдлин. СПб., 1998. - 113 с.

66. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков //Вестник РАМН. 1999. - № 5. - С. 28-32.

67. Хасанов, А.Х. Клинико-иммунологические особенности системных проявлений ревматоидного артрита и развития глюкокортикоидной зависимости при различных вариантах сочетания HLA детерминант: Дис. канд. мед. наук. Уфа, 2001. - 146 с.

68. Хессин, Я.Е. Система интерферона в норме и при патологии / Я.Е. Хес-син, А.И. Наровлянский, A.M. Амченкова. М., 1996. - С. 39-52.

69. Цыбулько, С.В. Фактор некроза опухоли а и поражение почек при ревматоидном артрите / С.В. Цыбулько, А.А. Баранов // Тер. архив. -2001. -№5.-С. 8-11.

70. Чеботарев, В.Ф. Эндокринная регуляция1 иммунного гомеостаза / В.Ф. Чеботарев. Киев, 1979. - 158 с.

71. Чекман, И.С. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / И.С. Чекман, А.П. Пелещук, О.А. Пятак. Киев, 1987. - 760 с.

72. Чичасова, Н.В. Ревматоидный артрит: клинико-лабораторные и клинико-морфологические сопоставления, прогноз: Дис. . д-ра мед. наук. М., 2000. - 322 с.

73. Ширинский, B.C. Проблема регуляции функции Т-лимфоцитов при ревматоидном артрите / B.C. Ширинский, С.Ф. Кирикова // Ревматология. -1989.-№2.-С. 57- 63.

74. Шичкин, В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы ци-токиновой/антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология. -1998. -№ 2. С. 9-13.

75. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-23.

76. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-14.

77. Achenbach, Н. Effectiveness of plasma exchange therapy in patients with rheumatoid arthritis and systemic manifestation / H. Achenbach, H. Han-stzschel, G. Wurzberger // Gezamte hm Med. 1986. - Vol. 15, № 6. - P. 174-176.

78. Akutsu, I. Antibody against IL-5 prevents antigen-induced eosinophil infiltration and bronchial hiperreactivity in the guinea pig airways / I. Akutsu // Im-mulogy letters. 1995. - № 45. - P. 109-116.

79. Andersen, P. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis / P. Andersen, S. West, O'Dell // Ann. Int. Med. 1985. - Vol. 103. - P. 489.

80. Anti C-reactive Protein Inhibits Cytoskeletal Rearrangement without Altering Calcium Influx in Natural Killer Cell Activation / K. Khattri, B. Hansen, T.C. Nicols et el. // Cell. Immunol. 1994. - Vol. 155, № 2. - P. 34-35.

81. A new model for the regulation of bone resorbtion with particular reference to the effects of biphosphonates / A.M. Patfitt, G.R. Mundy, G.D. Roodman et al. // J. Bone Miner. Res. 1996. - № 11. - p. 150-159.

82. Arend, W.P. Inhibition of the production and effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor in rheumatoid arthritis /W.P. Arend, J-M. Dayer // Arthritis Rheum. 1995. - Vol. 38. - P. 151-160.

83. Atamas, A. An alternative splice variant of human IL-4, IL-4d2, inhibits IL-4-stimulated T-cell proliferation / S. Atamas, J. Choi, V.V. Yurovsky // J. Immunol. -1996. Vol. 156. - P. 435-441.

84. Autoantibodies to C-reactive protein (CRP) and other acute-phase proteins in systemic autoimmune diseases / S.A. Bell, H. Faust, A. Schmid et al. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 113, № 3. - P. 327-332.

85. Banerjee, D.K. Interferon mediated inhibition of abenylate cyclase mouse cell / D.K. Banerjee, K. Baksi, R.M. Friedman // J. Interferon Res. 1982. - Vol. 2, №4.-P. 501-510.

86. Bazzoni, F. Tumor necrosis factor ligand and receptor familes / F. Bazzoni, B. Beutler // N. Engl. Med. 1996. - Vol: 334. - P. 1717-1725.

87. Bell, P:R. Reversal of acute clinical and experimental organ rejection using large doses of intravenosus prednisolone / P.R. Bell, J.D. Briggs, K.G. Caiman//Lancet. -1971. № 1. - P. 876-890.

88. Bhardwaj, N. Human T-cell responses to mycoplasma arthritis-derived su-perantigen/ N. Bhardwaj, A.S. Hodtsev // Infect. Immun. 1994. - Vol. 62. -P. 135-144.

89. Biological activity of IL-4 and IL-13 on human endothelium cell: functional evidence that bomcytokines act through the same receptor / K. Kotowicz, R.E. Callard; K. Friedrich et al. // Intern. Immunol. 1996. - Vol. 8. - P. 1915-25.

90. Biyisma, J. Methylprednisolone pulse-therapy in conjuction with azathyoprine in arthritis / J. Biyisma, A. Ramselaar // Rheumatol. 1986. - № 5. - P. 499504.

91. Bologna, C. Methotrexate concentrations in synovial?membrane and.trabecular and cortical bone in rheumatoid arthritis patients / C. Bologna, L. Endo, J. Anaya // Arthritis Rheum. 1994. - Volt 37. - P: 1770-1773.

92. Bosch, T. Current status in extracorporeal immunomodulation: Immune desoders / T. Bosch // Ar-tif. Organs. 1996. - Vol. 20. - P. 902-907.

93. Branca, A.A. Enidence that types l and П* interferons have different receptors / A.A. Branca, C. BaglionL// Nature. -1981. Vol. 133, № 2. - P. 764-768.

94. Brouckaert, P. Tumor necrosis factor its receptors and the connection1 with in-terleukin 1 and 6 / P. Brouckaert, C. Everardt, B. Takahashr// Immunology. — 1993.-Vol. 187.-P: 317-329.

95. Carson, D.A. Genetic factors in the etiology and pathogenesis of autoimmunity /D.A. Carson // FASEB'J. 1992. - № 6. - P. 2800-2805.

96. Cassidy, J.T. Texbook of Pediatric Rheumatology / J.T. Cassidy, R.E. Petty N.Y., Edinburg, London, Melburn. 1990. - P. 113-221.

97. Cathkart, E.S. Beneficial effects of methylprednisolone «pulse» therapy in diffuse proliferative lupus nephritis / E.S. Cathkart, B.A. Idelson, M.A. Scheinberg // Lancet. 1976. - № 4. - P. 163-66.

98. Chuny, C. Interferon cell receptors interactions / C. Chuny, H. Ankel, M.F. Bourgeade // Antivinal Mech. Persp. Virol. 1975. - Vol. 69. - P. 69-77.

99. Covallo, M.G. Cytokine and autoimmunitety / M. G. Covallo, P.R. Thorpe // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol. 96. - P. 1-7.

100. C-reactive protein: a phisiological activator of interleukin 6 receptor shedding / S.A. Jones, D. Novick, S. Horiuchi // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189, № 3. -P. 599-604.

101. Crowe, P.D. Specific induction of 80kDa tumor necrosis factor receptor shedding in T-lymphocytes involves the cytoplasmic domain and phosphorilation / P.D. Growe, T.L. VanArsdale, R.G. Goodwin, C.F. Ware // J. Immunol. -1993. -Vol. 151. P. 6882-6890.

102. Currey, H.L. In Clinics in Rheumatoid arthritis / H.L. Currey, B. Vernon-Roberts. London, 1986. - 149 p.

103. Darnell, Jr. J.E. STATs and Gene Regulation / Jr. J.E. Darnell // Science. -1997. Vol. 277. - P. 1630-1635.

104. Deleuran, B.W. Cytokines in Rheumatoid atrhritis. Localization in Arthritis Joint Tissue and regulation in vitro / B.W. Deleuran // Scand. J. Rhematol. -1996. Vol. 25. Suppl. 104. - P. 1-38.

105. Dietary lectins can induce in vitro release of IL-4 and IL-13 from human basophils / H. Haas, F.H. Falcone, G. Schramm // Eur. J. Immunol. 1999. -Vol. 29. - P. 918-927.

106. Done tissue in rheumatoid arthritis / B. Corbett, R.M. Filpo, B. Duguesnoy, B. Delkambre // Rev. Rheum. 1995. - Vol. 62. - P. 197-211.

107. Dunn, A J. The role of interleukin-1 and tumor necrosis factor alpha in the neurochemical and neuroendocrine responses to endotoxin / AJ. Dunn // Brain Res. Bull. 1992. - Vol. 29. - P. 807-812.

108. Effects of corticosteroids on human immune response / P. Fan, D. Yu, P. Clements et al. // J. Lab. Clin. Med. 1978. - Vol. 7. - P. 625-634.

109. Epstein, L.B. Interferon as a model lymphokine / L.B. Epstein // Fed. Proc. -1981.-Vol. 40, № l.-P. 56-61.

110. Feldman, M. Role of cytokines in rheumatoid arthritis / M. Feldmann, F. Brennan, R. N. Maini // Annu. Rev. Immunol. 1996. - Vol. 14. - P. 397440.

111. Fernandez-Botran, R. The production of soluble Interleukin 4 receptors is preferentially regulated by the murine Th2 cell subset / R. Fernandez-Botran, P.M. Chilton// Cytokine. 1997. -Vol. 9, № 3. - P. 166-177.

112. Firestein, G.S. Appoptosis in rheumatoid arthritis synovium / G.A. Firestein, M. Yeo, N. J. Zvaifler // J1 Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 1631-1638.

113. Firestein, G.S. How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis / G.S. Firestein, NJ. Zvaefler // Arthritis Rheum. 1990. - Vol. 33. - P. 768773.

114. Ford, D. Persistent synovial lymphocyte responses to cytomegalovirus antigen in some patients with rheumatoid arthritis / D. Ford // Arthritis Rheum. -1987. Vol. 30, № 6. - P. 700-704.

115. Forrester, D.M. Sociomedical profile of rheumatoid arthritis / D.M. Forrester, J.C. Broun //Arthritis Rheum. 1990. - Vol. 24, № 3. - P. 544-545.

116. Forster, P. High dose intravenous methylprednisolone in rheumatoid arthritis. Clinical effects / P. Forster, K. Grindulis, V. Neumann // J. Rheumatol. -1998. Vol. 21. - P. 229-234.

117. Gabor, G. Apheresis / G. Gabor, J. Klippel // Compl. Altem. Therapies for rheumatic Disease. 2000. - Vol. 26, № 1, P. 63-73.

118. Gennari, C. Different effect of glucocorticoids on calcium absorbtion and Bone mass / C. Gennari // Br. Rheumatol. 1993. - Vol. 32. - P. 11-14.

119. Gennari, C. Structural molecules of connective tissues / C. Gennari, H.R. Schumacher // Primer on the rheumatic Diseases. 10 ed. - Atlanta: Arthritis Foundation. - 1993. - P. 16-26.

120. Gestel, A.M. ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in RA trials / A.M. Gestel, J.J. Anderson // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 26.-P. 705-711.

121. Gough, A.R.S. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis / A.R.S. Gough, J. Liley // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 23-27.,

122. Hansen, T. Combination of metliylprednisolone pulse therapy and remission inducing drags in rheumatoid arthritis / T. Hansen, E. Dickmeiss // Ann. Rheum. Dis. 1987. - Vol. 46. - P. 290-295.

123. Haraui, B. Synovial membrane hyatology and immunology in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. In vivo effects of antirheumatis drags / B. Haraui, J. Pelletier, J. Cloutier//J. Rheumatol. 1988. - Vol. 15. - P. 1078-1080.

124. Harris, E.D. Rheumatoid arthritis. Pathophysiology and implications for therapy / E.D. Harris // New. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - P. 1277-1289.

125. Harris, E.D. Low dose prednisolone therapy in rheumatoid arthritis: a double blind study / E.D. Harris, R. Ernkey, J. Nicols // J. Rheumatol. 1983. - Vol. 10.-P. 713-721.

126. Hoa, T.T. Novel mechanism of selective apoptosis in synovial T-cell of patients with rheumatoid arthritis / T.T. Hoa, T.Hasununa, H. Aono // J. Rheu-matol.-1996. Vol. 23. - P. 1332-1337.

127. Hoffman, F. C-reactive protein and clinical monitoring of the acute phase response / F. Hoffman. La Roche & Co Limited Company, Diagnostica. -1998.- 145 p.

128. IL-4 and IL-13 induce Lsk, a Csk-fflce tyrosine kinase, in human monocytes / T. Musso, L. Varesio, X. Zhang et al. // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 180. - P. 2383-2388.

129. Interleukin-2 mediated immune interferon у production by human T-cell and T-cell subsets / T. Kasahara, J. Hooks, S. Doughertu et al. // J. Immunol. -1993. -Vol. 130, № 4. P. 1606-1788.

130. Jaffe, L.A. Comparison of the effect of plasmapheresis and pinicillamine on the level of circulating rheumatoid factor / L.A. Jaffe // Ann. Rheum. Dis. -1963.-Vol. 22.-P. 71-76.

131. Karger, T. Methotrexate therapy of highly active poliarthritis. Low-dose methotrexate therapy in rheumatic disease / T. Karger, R. Rau. 1986. - P. 154-169.

132. Karsh, J. An update on the status of the treatment of rheumatoid atrhritis by lymphoferesis / J. Karsh, G. Dorval, C.K. Osterland // Clin. Immunol. Im-munopathol. 1986. - Vol. 19, № 6. - P. 437-442.

133. Kaser, A. Differential regulation of Interleukin 4 and -13 production by Inter-feron-ct / A. Kaser, M. Clemens, H. Tilg // Cytokine. 1996. - Vol. 10, № 2. -P. 75-81.

134. Kimberly, R.P. «End-stage» lupus nephritis: clinical course to and outcome on dialysis / R.P. Kimberly, M.D. Loschin, R.L. Shcerman // Medicine. -1981.-Vol. 60. P. 277-287.

135. Klein, R.F. Regulation of bone mass in mice by the lipoxygenase gene / R.F. Klein, J. Allard, Z. Avnur // Alox. 2004. - Vol. 15. - Sciene. - P. 303-329:

136. Koopman, W.J. Do nonimmunologically mediated pathways play a role in the pathogenesis of RA / W.J. Koopman; S. Gay // Rheum. Dis. Clin. N. Amer. -1993.-Vol. 19.-P. 107-122.

137. Kornmann, M. Pancreatic cancer cells express interleukin-13 and -4 receptors, and- their growth is inhibited by Pseudomonas exotoxin coupled to4 interleukin-13 and -47 / M5Kornmann; J: Kleef, W. Debinski // Anticancer Res. -1999.-Vol. 19.-P. 125-131.

138. Kothb, Mi Bacterial Pyrogenic Exotoxinc as Superantigens / M. Kothb// Clin, Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 4. - P: 411-426:

139. Leeuwenberg, J.M.F. Slow release of soluble TNF receptors by monocytes in vitro / J.M:M?. Leeuwenberg, W.A. Buurrnan // J: Immunol. 1994.,- Vol. 1521 - P: 4036-4043.

140. Liebling, Mi Pulse methylprednisolone therapy in active rheumatoid arthrit: a double blind-study / M: Liebling, E. Lieb, K. McLaughlin // Ann. Int. Med. -1983. Vol. 94. -P.' 21-26.

141. Machold, K.P. Recombinant human interferon gamma in. the'treatment of rheumatoid arthritis: double blind* placebo^ control study / K.P: Machold, k. Neumann; J. Smolen// Rheum. Dis. 1992. - Vol. 51, № 12. - P. 1039-1043.

142. Maini, R.N. Pocket reference to TNFa antagonism, and RA / R.N. Maini, M: Feldmann. Sciene Press Ltd., 2000. - 67 p.

143. Matheson, D. The influence of methotrexate and thymodine on the human natural killer cell function'in vivo / D. Matheson, B. Green, B . Hoar // J. Immunol. 1983. - Vol. 131. - P: 1619-1621.

144. Motie, M. Biodistriburion and clearance of 1251-labelled C-reactive protein and 1251-labeled modified C-reactive protein in CD-Imice / M. Motie, K.W. Schaul, L.A. Potempa // Drug. Metab. Dispos. 1998. - Vol. 26. - № 10. - P. 977-981.

145. Need, A. Calcium metabolism and osteoporosis in corticosteroid-treated postmenopausal women / A. Need, J. Philcox, T. Hartley // Austral. Z. Med. -1986.-Vol. 16.-P. 341-346.

146. Niedel, J. Effect of methotrexate on normal articular cartilage in vitro and in vivo / J. Niedel, L. Sova, B. Schroers // Ann. Rheum. Dis. 1998. - Vol. 57. -P. 414-421.

147. Novel Biological Functions of Interleukin-4: Formation of Tube-like Structures by Vascular Endothelial Cells in Vitro and Angiogenesis in Vivo / T. Fukushi, T. Morisaki, T. Shono et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998. -Vol. 250. P. 444-448.

148. Oligoclonal T cell proliferation in patients with rheumatoid arthritis and their unaffected siblings / I. Waase, C. Kaeser, P.G. Carlson et el. // Arthritis Rheum. -1996. Vol. 39. - P. 904-913.

149. Panayi, G.S. The importance of the T-cell in initiating and maintaining the chronic sinovitis of RA / G.S. Panayi, J.S. Lanchbury, G.H. Kingsley // Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 35. - P. 143-157.

150. Patel, B.K.R. Regulation of interleukin-4-mediated signaling by naturally occurring dominant negative and attenuated forms of human STAT6 / B.K.R. Patel, J.H. Pierce, W.J. LaRochelle // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. -Vol. 95.-P. 172-177.

151. Pincus, T. Rheumatoid arthritis: a medical emergency / T. Pincus // Scand. J. Rheumatol. 1994. - Vol. 23. - suppl. 100. - P. 21-30.

152. Preferential expression of neo-CRP epitores on the surface of human peripheral blood lumphocytes / N.L. Samberg, R.A. Bray, H. Gewurz et al. // Cell Immunology. 1988. - Vol. 116. - № 1. - P. 86-98.

153. Rau, R. Intravenosus treatment- of highly active rheumatoid arthritis with methotrexate / R. Rau, J: Herborn // J. Rheumatol. 1986. - Vol. 9. - P. 123128:

154. Scheinberg, M. Plasmapheresis vas totablymphoid in-the treatment of severe rheumatoid arthritis / M. Scheinberg, E. Weltman // Clin. Exp. Rheum. -1985. -№3.- P. 127-130.

155. Segal, R. The effect of methotrexate on the production and activity of inter-leukin / R. Segal; E. Mozes, M. Yawn // Arthritis Rheum. -1989. Vol. 32, №-4.-P. 371-374.

156. Seitz, M. Methotrexate action in rheumatoid arthritis: stimulation of cytokine inhibition of chemokine production by peripheral blood1 mononuclear cells / M. Seitz, P. Loetscher, B. Dewald // Br. J. Rheumatol. 1995. - Vol! 34, № 7. - P. 602-609.

157. Shen, C.H. Interaction*of STAT6 and NF-kB: Direct Association and1 Synergistic Activation of Interleukin-4-Induced Transcription / C.H. Shen, J. Stavnzer //Mol. Cell. Biol. 1998. - Vol. 18, № 6. - P. 3395-3403.

158. Smith, M.D. Lymphocyte surface marker expression in rheumatic diseases: evidence for prior activation of lymphocytes in vivo / M.D. Smith, P.G. Roberts-Thomson // Ann. Rheum. Dis. 1990. -Vol. 49. - P. 81-87.

159. Steinbrocker, О. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis / О. Steinbrocker, С. Traeger, R. Batterman//JAMA, 1949, Vol. 140. P. 659-662.

160. The interleukin-4 receptor activates STAT5 by a mechanism that relies upon common gamma-chain / A. Lischke, R. Moriggl, S. Brundlein et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 31222-31229.

161. Thomas, R: Presentation of self-peptide by dendritic cells. Possible implications for the pathogenesis of rheumatoid arthritis / R. Thomas, P.E. Lipsky // Arthritis Rheum.-1996. Vol. 39. - P. 183-190.

162. Thomson, A.W. The cytokine hand book / R. Thomson; 2 edit. San Diego: Acad. Press, 1994. - 780 p.

163. Tilz, G.R. Soluble receptor for tumor necrosis factor and neopterin as pa-rametrs of celle-mediated immune activation / G.R. Tilz, A. Dies-Ruis, G. Baier-Bitterlich // ACI Internationale. 1997. - № 9. - P. 110-118.

164. Thomson, R. A controlled two centre trial of parenteral methotrexate therapy for rheumatoid arthritis / R. Thomson, C. Watts, J. Edelman // J. Rheumatol. -1991.-№3.-P. 363-368.

165. Thonas, B. Intravenous methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Two years follow-up / B. Thonas, J. Thouas // 172 congress of rheumatology. Rio de Janeiro (Brasil), 1989. - P. 303.

166. Wollheim, F.A. Established and new biochemical tools for diagnosis and monitoring of rheumatoid arthritis / F.A. Wollheim // Curr. Opin. Rheumatol. -1996. Vol. 8. - P. 21-25.

167. Wyllie, A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation / A.H. Wyllie // Nature. 1980. - Vol. 284. - P. 555-556.

168. Yoshida, K. Targeted disruption of gp 130, a common signal transducer for the interleukin 6 family of cytokines, leads to myocardial and hematological disorders / K. Yoshida, T. Taga, M. Saito // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1996.-Vol. 93.-P. 407-411.