Клиническая и лабораторная оценка эффективности препарата "Артрофоон" в лечении больных остеоартрозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.39, кандидат медицинских наук Кострюкова, Ирина Владимировна

• Кострюкова, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кострюкова, Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Современные представления о механизмах развития и принципах лечения остеоартроза.

1.1. Эпидемиологические аспекты и патогенез OA.

1.2. Роль провоспалительных цитокинов в развитии заболеваний суставов.

1.3. Актуальные вопросы фармакотерапии OA.

Глава 2. Дизайн исследования.

2.1. Критерии включения/исключения.

2.2. Сопутствующая терапия пациентов с остеоартрозом.

2.3. Вывод пациентов из исследования.

2.4. Исследуемый препарат.

2.5. Показатели эффективности и безопасности.

2.5.1. Клинические критерии.

2.5.2. Общепринятые лабораторные показатели.

2.5.3. Специальное лабораторное обследование.

2.5.4. Инструментальные методы обследования включали.

2.6. Оценка переносимости препарата.

2.7. Суммарная оценка эффективности.

2.8. Статистические методы.

Глава 3. Клиническая характеристика и лабораторные данные в исследуемых группах больных до начала лечения.

3.1. Общая характеристика больных с остеоартрозом.

3.2. Клинико-лабораторная характеристика первой группы больных остеоартрозом.

3.3. Клинико-лабораторная характеристика больных второй группы.

3.4. Клинико-лабораторная характеристика третьей группы больных.

3.5. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика обследуемых групп.

Глава 4. Клиническая фармакодинамика препарата «Артрофоон» в лечении остеоартроза.

4.1. Сравнительная оценка эффективности препаратов артрофоон и диклофенак в лечении OA.

4.2. Оценка эффективности монотерапии артрофооном в сравнении с комбинированной терапией (артрофооном и диклофе-наком).

4.3. Эффективность комбинированного лечения (артрофооном и диклофенаком) OA в сравнении с монотерапией диклофенаком.

Глава 5. Сравнительный анализ терапевтической эффективности препаратов «Артрофоон» и «Диклофенак».

5.1. Частота обнаружения положительной динамики исследуемых показателей по критериям ACR.

5.2. Сравнительный анализ терапевтической эффективности по критерию хи-квадрат.

5.3. Сравнительный анализ терапевтической эффективности по суммарной оценке эффективности пациентом и исследователем.

Глава 6. Оценка связи между динамикой клинических и лабораторных показателей у больных остеоартрозом под влиянием терапии артрофооном, диклофенаком и их комбинацией.

6.1. Анализ корреляционной зависимости между исходными клиническими показателями выраженности суставного синдрома и уровнем цитокинов при остеоартрозе.

6.2. Анализ корреляционной зависимости между динамикой клинических показателей выраженности суставного синдрома и уровнем цитокинов под влиянием проводимого лечения.

Глава 7. Анализ переносимости и характера побочных эффектов при лечении больных остеоартрозом препаратами «артрофоон», диклофенак» и их комбинацией.

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и лабораторная оценка эффективности препарата "Артрофоон" в лечении больных остеоартрозом»

Актуальность проблемы

Остеоартроз (OA) занимает лидирующее место среди ревматических заболеваний. Распространенность в популяции OA составляет 6,4% и коррелирует с возрастом, достигая максимальных показателей - 13,9% в возрастной группе старше 45 лет [21, 113, 136].

Хотя OA не влияет на жизненный прогноз, это заболевание является одной из основных причин потери трудоспособности, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца [97].

При возникновении OA равновесие смещается в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими (Lawrence R.C., Helmick C.G., 1996). Важную роль при этом играют «провоспалительные» цитокины, прежде всего, интерлейкин-1 (ИЛ-1), а также фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-а). Эти цитокины обнаруживаются в синовиальной жидкости больных остеоартрозом в повышенных количествах [18, 61, 79, 97, 113]. Под воздействием ИЛ-1, ФНО-а хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. Установлено, что в артрозном хряще концентрация метал-лопротеиназ повышается на 150% при минимальном увеличении тканевого ингибитора данной протеазы, что способствует прогрессированию деструкции. При остеоартрозе происходит гиперпродукция хондроцитами циклоок-сигеназы-2 (ЦОГ-2) - фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления, и индуцибельной формы син-тетазы оксида азота — фермента, регулирующего его образование и оказывающего токсическое действие на хрящ, что ведёт к апоптоз у хондроцитов.

О важной роли воспаления в развитии OA свидетельствует наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, в ряде случаев сопоставимой с таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-KB, регулирующего синтез «провоспалительных» медиаторов [97]. I

Выделение особого типа «воспалительного ОА» [97, 103, 129], для которого характерны стойкая утренняя скованность, стойкий синовит, хроническая, спонтанная боль, свидетельствует о необходимости проведения адекватной противовоспалительной терапии. Больные, страдающие OA, вынуждены часто прибегать к приему противовоспалительных препаратов, прежде всего нестероидных (НВПС), а в ряде случаев и к глюкокортикостероидным средствам. У значительной части больных прием этих препаратов становится постоянным, что негативно влияет на метаболизм хряща и приводит к тяжелым побочным реакциям, таким как желудочно-кишечные кровотечения, перфоративная язва, НПВС-нефропатия, асептические некрозы костей [100, 129, 226]. В связи с этим возникает необходимость разработки новых подходов к патогенетической терапии данного заболевания.

В последние годы возрастает интерес к изучению роли ФНО-а в развитии иммунного воспаления при различных аутоиммунных процессах [20, 68, 88, 93, 223]. Установлено, что ФНО-а стимулирует синтез простагландинов, фактора активации тромбоцитов, супероксидных радикалов, металлопротеи-наз, индуцирует синтез провоспалительных цитокинов, стимулирует неоан-гиогенез и пролиферацию фибробластов [133].

Полагают, что этот цитокин не только является медиатором широкого спектра действия, но и играет ведущую роль в развитии самых разнообразных проявлений, характерных для многих воспалительных заболеваний человека [159, 163, 167, 190]. Имеются доказательства патогенетического значения ФНО-а при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартри-те, системных васкулитах. Этот цитокин может, как непосредственно способствовать развитию воспаления, так и индуцировать экспрессию других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и грануло-цит/макрофаг/колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), а также молекул адгезии, которые способствуют инфильтрации синовиальной оболочки суставов иммунными клетками, в результате чего развивается хроническое воспаление [190, 213, 214].

Одним из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний человека является создание антицитокиновых препаратов (биологических модификаторов иммунного ответа). К ним относят создание моноклональных антител (мАТ) против определенных детерминант иммуно-компетентных клеток или против провоспалительных цитокинов [147, 249].

Можно предположить, что не только при ревматоидном артрите, но и при других заболеваниях ингибиция продукции ФНО-а с помощью моноклональных антител может оказать положительное влияние на течение иммуно-воспалительного процесса в большей степени, чем общепринятые методы лечения. Первым препаратом этой группы, разрешенным к применению в клинической практике, является ремикейд (инфликсимаб) [88, 93, 95].

Эффективность ремикейда продемонстрирована при анкилозирующем спондилоартрите, ювенильном идиопатическом артрите, системных васкули-тах и др. заболеваниях [68, 88, 95, 114, 118]. Проведенные исследования подтверждают высокую противовоспалительную активность ремикейда и его иммуномодулирующий эффект [119, 140, 166]. Однако многочисленные побочные эффекты и высокая стоимость препарата ограничивают его широкое использование.

В настоящее время представляется перспективным исследование в качестве противовоспалительного средства для лечения OA препарата артрофоон, представляющего собой смесь аффинно-очищенных антител к человеческому ФНО-а в гомеопатических разведениях: С12; СЗО; С2000. Антитела к ФНО-а в данном препарате подвергнуты потенцированию, позволяющему усилить биологический эффект специфических антител [147].

Артрофоон разрешен к клиническому применению в качестве противовоспалительного и аналгезирующего средства (решениением фармакологического Комитета РФ от 28.03.2001).

Впервые противовоспалительное действие сверхмалых доз (СМД) аф-финноочищенных антител к ФНО-а установлено в Томском научном центре под руководством академика РАМН Е.Д. Гольдберга [149]. Экспериментальные исследования, проведенные на крысах с вызванным иммунным воспалением, показали четкий антиэкссудативный эффект артрофоона [147]. Изуче1 ние острой токсичности артрофоона (Е.Д. Гольдберг) показало, что симптомов острого отравления у экспериментальных животных не обнаружено.

Клиническая эффективность этого препарата при РА показана в результатах исследований, проведенных в ММА им. Сеченова и НИИ клинической фармакологии ВолГМУ [15, 109, 110, 182, 183]. Опыт лечения больных артрофооном при воспалительных заболеваниях суставов представлен в материалах 4 съезда ревматологов России [8, 57, 115]. Доказана эффективность и безопасность лечения артрофооном больных УА и РА в исследованиях, проведенных на кафедре факультетской терапии ВолГМУ [14, 16, 111, 112, 184, 185].

Однако мы не встретили целенаправленных клинических исследований, посвященных лечению больных OA препаратом артрофоон.

Цель исследования

Оценить терапевтическую эффективность и безопасность препарата «артрофоон» у больных остеоартрозом в сравнении с нестероидным противовоспалительным препаратом «диклофенак».

Задачи исследования

1. Разработать метод лечения OA, в основе которого лежит применение препарата артрофоон.

2. Исследовать динамику клинических признаков суставного синдрома и общепринятых лабораторных показателей у больных OA с различными клиническими вариантами заболевания в процессе лечения артрофооном , диклофенаком и их комбинацией.

3. Определить уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) в крови больных остеоартрозом до назначения терапии и в динамике лечения артрофооном и диклофенаком.

4. Сравнить эффективность монотерапии артрофооном, диклофенаком и комбинированной терапии на основании динамики клинических и лабораторных показателей у больных OA.

5. Изучить побочные эффекты и переносимость артрофоона в сравнении с диклофенаком.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Курсовое лечение препаратом «артрофоон» приводит к уменьшению клинических проявлений OA, улучшению функционального состояния суставов и превосходит по своей эффективности препарат сравнения диклофенак. ,

2. У больных OA положительная динамика клинических и общепринятых лабораторных показателей под влиянием терапии артрофооном сочетается со снижением уровня провоспалительных цитокинов крови: ФНО-а и ИЛ-1.

3. Комбинированная терапия препаратами артрофоон и диклофенак способствует развитию более быстрого и стойкого положительного эффекта, чем монотерапия артрофооном и диклофенаком.

4. Артрофоон превосходит диклофенак по безопасности: при лечении артрофооном не отмечено каких-либо нежелательных явлений, потребовавших отмену препрата или назначение других лекарственных средств для уменьшения побочных действий.

Научная новизна

Впервые проведен анализ терапевтической эффективности и переносимости нового отечественного препарата артрофоон в лечении OA. Впервые для лечения больных OA использован препарат антител к ФНО-а в гомеопатических разведениях. Новой является и методика применения, а также отработка эффективной дозы этого препарата.

Впервые продемонстрирована терапевтическая эффективность артро-фоона в лечении OA. Отработаны способы приема препарата, длительность курсовой терапии. Впервые показано, что включение артрофоона в схему лечения OA позволяет добиться более существенной положительной динамики клинических и лабораторных признаков суставного процесса, повысить функциональную способность суставов. Клинические данные подтверждены снижением уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1 в сыворотке крови больных, получавших лечение артрофооном.

Доказана хорошая переносимость препарата, уменьшение частоты побочных эффектов при использовании препарата артрофоон в сравнении с приемом Hi 1ВС (диКлофенак).

Практическая значимость

Заключается в повышении эффективности лечения OA и предупреждении развития осложнений медикаментозной терапии путем применения нового противовоспалительного средства, не уступающего по своей активности НПВС и не оказывающего существенных побочных воздействий.

Установлено, что длительная курсовая терапия артрофооном в поддерживающей дозе способствует стабилизации суставного процесса, препятствует развитию повторных обострений вторичного синовита. Преимущества артрофоона позволяют рекомендовать широкое применение этого препарата в амбулаторной практике у пациентов с различными клиническими вариантами OA.

Внедрение в практику

Разработанная методика применения препарата артрофоон в качестве монотерапии и в комплексном лечении больных OA используется в лечебных учреждениях г.Волгограда: МУЗ КБ № 7, МУЗ КБ № 4, МУЗ больница №11.

Апробация материала диссертации

Основные положения диссертации были представлены на 4-ой Между1 народной конференции «Клинические исследования лекарственных средств»

Москва, 2004; 7-ом Международном конгрессе клинической фармакологии и терапии, Польша, 2005; XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2005; 4-ом съезде ревматологов России, Казань, 2005; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006; научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета (2005); конференциях молодых ученых Волгоградского государственного университета (2004, 2005).

По материала]^ диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 статьи в центральных изданиях; 1 тезисы в материалах международного конгресса; 7 тезисов в центральной и местной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений.

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Кострюкова, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. В крови больных остеоартрозом обнаружено повышение содержания ФНО-а, интерлейкина-1 и интерлейкина-6, что подтверждает патогенетическую роль провоспалительных цитокинов в развитии и прогрессировании суставного поражения при остеоартрозе.

2. Выявлена прямая корреляционная зависимость между выраженностью клинических проявлений суставного синдрома при остеоартрозе и повышением уровня провоспалительных цитокинов в крови. Наиболее тесная связь установлена между общей интенсивностью боли, индексом припухлости, индексом Лекена и ФНО-а, а также между длительностью утренней скованности, индексом припухлости и ИЛ-1.

3. Монотерапия артрофооном уже через месяц от начала лечения привела к достоверному снижению основных клинических проявлений OA и улучшению функционального состояния суставов, хотя на этом этапе она существенно не превосходила по эффективности монотерапию диклофенаком.

4. После трехмесячного курса монотерапии артрофооном наблюдалась более выраженная, чем в контрольной группе, положительная динамика клинических признаков заболевания, сочетавшаяся со снижением уровня интерлейкина-1 и ФНО-а в крови.

5. Продолжение лечения артрофооном в течение 6 месяцев способствовало дальнейшей положительной динамике всех клинических показателей и функциональных индексов, более выраженной и стойкой, чем в группе сравнения.

6. Положительный терапевтический эффект артрофоона обусловлен воздействием препарата на клеточные медиаторы суставного воспаления и тканевой деструкции, что подтверждается снижением уровня «ключевых» провоспалительных цитокинов крови - фактора некроза опухоли-альфа и интерлейкина-1.

7. Комбинирована терапия артрофооном и диклофенаком позволяет добиться более быстрого и стойкого положительного эффекта, чем монотерапия каждым из этих препаратов.

8. Артрофоон значительно превосходит диклофенак по безопасности: при лечении артрофооном не отмечено каких-либо нежелательных явлений, 1 потребовавших отмену препарата или назначение других лекарственных средств для уменьшения побочных действий.

9. Артрофоон может быть рекомендован как эффективное средство для лечения остеоартроза, которое обладает не только выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием, но и доказанным влиянием на клеточные механизмы патологического процесса.

10. Снижение активности ключевых провоспалительных цитокинов под воздействием артрофоона позволяет рассматривать этот препарат как средство для стабилизации патологического процесса и профилактики разви1 тия вторичного воспаления при остеоартрозе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат артицитокинового действия «артрофоон» может быть использован как эффективное и безопасное противоревматическое средство для лечения остеоартроза.

2. Эффективная доза препарата составляет 8 таблеток в сутки, принимаемых сублингвально в четыре приема. Длительность курсовой терапии не должна быть менее 3-х месяцев, так как к этому времени наряду с клиническим улучшением происходит положительная динамика цитокинового профиля. Для достижения более стойкого и выраженного положительного эффекта необходим более длительный прием препарата — на протяжении 6 месяцев.

3. Для достижения более быстрого положительного эффекта возможно комбинированное применение артрофоона и диклофенака в терапевтических дозах с последующим переходом на монотерапию артрофооном.

4. Длительное лечение артрофооном может быть рекомендовано для стабилизации патологического процесса и профилактики развития вторичного воспаления при остеоартрозе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кострюкова, Ирина Владимировна, 2006 год

1. Абишева С. Т. Сопутствующая патология при остеоартрозе / С. Т. Абишева, Н. Д. Батпенов, Т. Д. Зарипова // Тез. докл. IV съезда ревматологов России.-Казань, 2005. С. 4.

2. Агабабова Э.Р. Принципы лечения остеоартроза / Э.Р. Агабабова // Клинич. ревматология. — 1995. № 4 - С. 3-6.

3. Агабабова Э.Р. Реактивные артриты / Э.Р. Агабабова // Клинич. фармакология и терапия.- 1999.-№ 8 (1). С. 59-62.

4. Алексеева А.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / А.В. Алексеева, Ю.В. Муравьев // Тер. арх. 2000. - № 5 - С. 25-31.

5. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза/ Л.И. Алексеева // Рус. мед. журн.- 2000. № 9. - С. 377-382.

6. Алексеева Л.И. Эпидемиологические основы остеоартроза: методология, распространённость, факторы риска в этнически неоднородных группах населения России и фармакотерапия: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Л.И. Алексеева. М., 2000. - 39 с.

7. Алексеева Л.И. Фармакоэкономические аспекты применения струк-тума при остеоартрозе Л.И.Алексеева, Б.Л. Медников, С.А. Пиявский // Тер. архив. 2001. - № п. - С. 90-92.

8. Алиханов Б.А. Артрофоон новый препарат в лечении остеоартроза / Б.А. Алиханов // Тез. докл. IV съезда ревматологов России. - Казань, 2005. -С. 7.

9. Амбалова С.А. Клинико-эпидемиологические и эндокринные аспекты остеоартроза: Автореф. дис. . д-ра мед наук / С.А. Амбалова — Ярославль, 1999.-37 с.

10. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях / Л.П. Ананьева // CONSILIUM medicum.-2002.-T.4,№8.-C. 416425.

11. И. Анатомия человека: В 2-х Т. /З.И. Борзяк, В.Я. Бочаров, Л.И. Волкова и др.; Под ред. М.Р. Сапина М.: Медицина, 1987.-Т.2. - 480 с.

12. Астапенко М.Г. Болезни суставов / М.Г. Астапенко, З.Г. Пихлак-М.: Медицина, 1986. -378 с.

13. Бабаева А.Р. Противовоспалительный и аналитический эффекты сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли альфа / А.Р. Бабаева, Е.В. Черевкова, А .В. Мартюшев // Механизмы действия сверхмалых доз.:Тез. докл. Ш междунар. симпоз. М.,2002.- С.257.

14. Бабаева А.Р. Оценка клинической эффективности артрофоона в лечение больных ревматоидным артритом / А.Р. Бабаева, Е.В. Черевкова, В.И. Петров, М.В. Качанова // Человек и лекарство: Тез.докл. XI Рос. Нац. Конгр.-М.,2004.- С.292-293.,

15. Бабаева А.Р. Опыт применения нового отечественного препарата антицитокинового действия в комбинированном лечении ревматоидного артрита / А.Р. Бабаева, Е.В. Черевкова, В.И. Петров и др. // Тез. докл. IV съезда ревматологов России. Казань, 2005. - С. 13.

16. Багирова Г.Г. Частота побочных эффектов диклофенака и найза у больных остеоартрозом /Г.Г. Багирова, О.Ю. Майко, Л.В. Сизова, В.В. Гряз-нов // Тез. докл. IV съезда ревматологов России. Казань, 2005. - С. 45.

17. Бадокин В. В. Медикаментозная терапия первичного (идиопатиче-ского) остеоартроза, / В. В. Бадокин // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 5. -С.243-245.

18. Бадокин В.В. Симптом-модифицирующее и структурно-модифицирующее действие пиасклидина при остеоартрозе / В. В. Бадокин // Фарма-тека. 2005. - № 7. - С. 34-38.

19. Бадокин В.В. Современная терапия псориатического артрита / В. В. Бадокин // Consilium-medicum. 2005. -Т. 7, № 3. - С. 181-188.

20. Бадокин В.В. Современная терапия остеоартроза / В.В. Бадокин // Леч. врач. 2001. - № 8. -С. 54-56.

21. Балабанова P.M. Нимулид новый препарат для лечения остеоартроза / P.M. Балабанрва // Клинич. фармакология. - 1997. - № 6. - С. 53-54.

22. Барнс К.Г. Клиническая ревматология: Пер. с англ. /К.Г. Барнс; под ред. Х.Л.Ф. Каррея.- М.: Медицина, 1990. С. 53-85.

23. Беляев М.П. Справочник лабораторных и функциональных показателей здорового человека / М.П. Беляев,- М. Медицина, 1992. 28 с.

24. Беневоленская Л. И. Остеоартроз — есть надежда на улучшение качества жизни / Л. И. Беневоленская, Л. И. Алексеева // В мире лекарств. -1999.-Вып. 2.-С. 19-24.

25. Беневоленская Л. И. Эффективность препарата Терафлекс у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов/ Л. И. Беневоленская, Л. И. Алексеева, Е. М. Зайцева // Рус. мед. журн. Ревматология. 2005. -Т. 13, №8.-С. 525-527.

26. Беневоленская Л.И. Диагностические критерии остеоартроза / Л.И. Беневоленская, Л.И. Алексеева // Современ. Пробл. Ревматологии: Тез. докл. 1 съезда ревматологов России. — Оренбург, 1993. С. 191-192.

27. Беневоленская Л.И. Эпидемиология ревматических болезней / Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский.- М.:Медицина, 1988 С. 237-240.

28. Бунчук Н. В. Дифференциальный диагноз остеоартроза коленного сустава / Н. В. Бунчук // Consilium medicum. 2003. - № 2. - С. 84-90.

29. Верткин А.Л.Сравнительная безопасность диклофенака, мелокси-кама и комбинации диклофенака и мизопростола у больных с остеоартрозом / А.Л. Верткин, М.И. Захарченко, Б.В. Еремин и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2001. - № 10. - С. 74-78.

30. Возианов А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / А.Ф. Возианов, А К. Бутенко, К.П. Зак. — Киев: Наукова думка,1998-317 с.

31. Галстян A.JL Фактор некроза опухоли, интерлейкин-6, эндотоксини прокальцитонин при септическом шоке у больных с опухолевыми заболе1ваниями системы крови / A.JI. Галстян, В.А. Берковский, А.В. Зуева и др. // Тер. архив. 2002. - № 7. - С. 56-61.

32. Глазунов А.В. Использование антибактериальных препаратов в лечении остеоартроза: результаты проспективного рандомизированного исследования / А.В. Глазунов, Е.В. Жиляев, А.В. Бородачева // Клинич. мед. 2002.- Вып. З.-С. 46-49.

33. Глазунов А.В. Признаки реактивного артрита при остеоартрозе крупных суставов / А.В. Глазунов, Е.В. Жиляев, Н.Н. Кекенадзе, П.Х. Джа-нашия // Клинич. медицина.-2003. № 4. - С. 47-48.I

34. Глин Л. Структура и функция антител / Л. Глин, М.Стьюард.-М. :Мир, 1983-200 с.

35. Голубев Г. Молекулярная патология остеоартроза как основа для создания патогенетически обоснованной структурно-модифицирующей терапии / Г. Голубев, О. Кригштейн // Междунар. журн. мед. практики. 2005.- № 2. С. 32-34.

36. Гомазков О.А. Функциональная биохимия регуляторных пептидов / О.А. Гомазков.-М.:Наука,1993 160 с.

37. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии / Л.А. Грачева М.: Алтус,11996-168 с.

38. Грунина Е.А. Кортикостероиды при ревматоидном артрите базисные препараты? / Е.А.Грунина, Н.А. Виноградова //Клинич. фармакология и терапия.- 2000.-Т.9,№2.

39. Дворецкий Л.И. Аналитическая терапия остеоартроза / Л.И. Дворецкий // Рос. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 24 - С. 1392-94.

40. Джанашия П.Х. Эффективность инолтры при остеоартрозе / П.Х. Джанашия, А.В. Глазунов, Ф.П. Пагаева // Леч. врач. 2001. - № 10. - С. 17.

41. Добродеева Л.К. Аутоантитела у практически здоровых людей /

42. JI.K. Добродеева, Г.А. Суслонова // Иммунология 1990 - № 2 - С. 52-55.

43. Дроздов В.Н. Остеоартроз (остеоартрит) / В.Н. Дроздов // Consilium medicum. 2004 - Т. 6, № 12. - С. 913-918.

44. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. -М.: Медицина, 1996. 240 с.

45. Естехин В.Н. Первичный остеоартроз у женщин: этиологическая и патогенетическая роль генитальных факторов: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Н. Естехин. Оренбург, - 2000.- 24 с.

46. Заболотных И.И. Особенности деформирующего остеоартроза в1пожилом и старческом возрасте / И.И. Заболотных, В.А. Заболотных // Болезни суставов в пожилом возрасте и старческом возрасте. СПб., 2000. -С. 9-46.

47. Завадовский В.В.Связь уровня антител к гликоаминогликанами хряща у больных остеоартрозом с эффективностью лечения хондропротекто-рами / В.В. Завадовский, Е.А. Коваленко, Н.А. Фофанова // Тер. архив. 1999. - № 5. - С. 47-50.

48. Зайцева Т.В. Качество жизни больных ревматоидным артритом: Автореферат дис. . канд. мед. наук / Т.В. Зайцева Оренбург, 1999. - 25 с.I

49. Зарецкая Ю.М.Новые антигены тканевой совместимости / Ю.М. За-рецкая, Ю.В. Абрамов. М., 1986.

50. Зборовская И.А. Клинико-патогенетическое значение антиокси-дантной системы крови при воспалительных ревматических заболеваниях: Автореф. дис. .д-ра мед.наук / И.А. Зборовская Волгоград, 1995.- 36 с.

51. Зилов В.Г. Элементы информационной биологии и медицины / Зилов В.Г., Судаков К.В., Эпштейн О.И.- М.: МГУЛ, 2000. 248 с.

52. Зотиков Е.А. Воспаление / Е.А. Зотиков. М., 1995 - С. 287-296.53. .Ильчевич Н.В., Антитела и регуляция функций организма / Н.В.1

53. Ильчевич, Н.И. Лисяный, Р.ИЯнчий .- Киев: Наукова думка, 1986. 248 с.

54. Иониченок Н.Г. Влияние современной терапии на прогрессирова-ние остеоартроза коленных суставов (ОАКС) / Н.Г. Иониченок, Е.С. Цветкова, П.С. Карусинов и др. // Тез. докл. IV съезда ревматологов России. Казань, 2005. - С. 51.

55. Кадагидзе З.Г. Цитокины и их использование в онкологии / З.Г. Кадагидзе // Int. J. Immunorehab. 1997. — № 6. - С. 47-56.

56. Калинин Ю.Т. Цитокины в профилактике и коррекции постстрес-сорных состояний / Ю.Т. Калинин, Н.Н. Каркищенко, С.С. Афанасьев и др. // Человек и лекарство :IV Рос. Нац. конгр., Москва, 8-12 апреля 1997. М.: РЦI

57. Фарммединфо", 1997. С. 264.

58. Камкина JI.JI. Артрофоон в лечении остеоартроза / JI.JI. Камкина, JI.A. Соколова, Е.А. Кормильцева // Тез. докл. IV съезда ревматологов России. Казань, 2005. - С. 55.

59. Каратеев А.Е. Гастродуоденальная переносимость целекоксиба (це-лебрекса) у больных с остеоартрозом: эндоскопическая оценка / А.Е. Каратеев //Терапевтич. Архив.- 2001. № 5. - С. 63-65.

60. Каратеев А.Е. Неязвенная диспепсия, ассоциированная с приемом

61. НПВП: возможность применения антацидных препаратов / А.Е. Каратеев,1

62. Е.Л. Насонов // Науч.-практич. ревматология. 2003. - № 2. - С. 28-30.

63. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клинич. лабораторная диагностика.- 1998.-№ 1.-С. 21-32.

64. Квейзер Реман. Как контролировать боль при остеоартрите. Современные варианты лечения / Р. Квейзер, Н. Лейн. // Междунар. мед.журн.-2000.-№ 1.-С. 1-10.

65. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомби-нантных цитокинов / С. А. Кетлинский // Вестн. РАМН. 1994 -№ 1.-С. 11-18.I

66. Кетлинский С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. — СПб.: Гиппократ, 1992. 255 с.

67. Киценко Л.С. Клиническая эффективность препарата алфлутоп при остеоартрозе / Л.С. Киценко, Б.А. Алиханов, Т.Б Иванова // Человек и лекарство: Сб. тез. докл. 6 Рос. Нац. Конгр.- М., 1999. С. 172.

68. Королева С. В. Клинико-диагностическое значение нарушений микроциркуляции при остеоартрозе: Автореф. дис. канд. мед. наук / С. В. Королева. Иваново, 2001. - 23 с.

69. Коршунов Н.И. Медикаментозное лечение в системе реабилитации больных с различным клиническим течением ревматоидного артрита: Дис. д-ра. мед. наук / Н.И.Коршунов. М., 1986. -349с.

70. Котов А.Ю. Разработка диагностических тест-систем и их использование для изучения продукции провоспалительных цитокинов при воспалительных процессах: Автореф. дис. канд. мед. наук / А.Ю. Котов.- С-Пб., 1999.-21 с.

71. Кудрявцева И.В. Опыт применения потенцированных антител к фактору некроза опухоли-а (препарат "Артрофоон") в лечении анкилози-рующего спондилоартрита / И.В. Кудрявцева, JI.A. Уколова, Н.Н. Чижов и др. // Поликлиника. 2005. - № 2. - С. 20-25.

72. Кур дина М.И. Антицитокиновая терапия псориаза шаг в будущее / М.И. Курдина // Ревматология.Иммунология. Аллергология.-2005.- № 7.-С. 67 -75.

73. Леонова Н.М. Морфологические изменения при гонартрозе лиц пожилого и старческого возраста / Н.М. Леонова, Н.И. Гапонова, Е.В. Виноградова//Клинич. геронтология. 2003. - № 6. - С. 14-18.

74. Лила A.M. Локальная терапия заболеваний суставов / A.M. Лила // Рус. мед. Журн. Ревматология. 2005. - Т. 13, № 8. - С. 535-538.

75. Лила A.M. Остеоартроз: социально-экономическое значение и фар-маэкономические аспекты патогенетической терапии / A.M. Лила // Рус. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 28. - С.1558-1562.

76. Лукина Г.В. Новые подходы к биологической иммуномодулирую-щей терапии ревматоидного артрита: нейтрализация основных цитокинов / Г.В. Лукина, Я.А. Сигидин, С.В. Скуркович // Терапевтич. архив.- 1998.-№5.-С. 32-37.

77. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов / Е.А. Лукина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - № 5. - С. 7-12.

78. Лучихина Л.В. Ранняя диагностика и патогенетическая терапия артроза: Автореф. дис. . д-ра мед наук / Л.В. Лучихина. М., 1998. - 42 с.

79. Лучихина Л.В. Этиология и патогенез остеоартроза: современные представления / / Л.В. Лучихина. // Рос. мед. журн. 2000. - № 1. - С. 44-47.

80. Мажуга П.М. Источники трофики и структурного самовоспаления суставного хряща / П.М. Мажуга // Морфология. 1999. - № 1. - С. 43-50.

81. Мазуров В.И.Остеоартроз в практике терапевта / В.И. Мазуров, И.А

82. Онущенко // Рос. мед. журн. 2000. - № 1. - С. 17-20.

83. Маколкин В.И. Остеоартроз коленного сустава: Современный подход к проблеме лечения / В.И. Маколкин, И.В. Меньшикова // Терапевтич. архив. 2005. - № 1. с. 83-86.

84. Мартюшев А.В. Экспериментально-клиническое исследование противовоспалительных свойств сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли альфа / А.В. Мартюшев, В.Г. Пашинский, И.А. Кузьмина и др. // Цито-кины и воспаление. 2002. - № 1, 2. - С. 35-36.

85. Маслова Н.Н. Состояние цитокинового статуса больных в разные периоды травматической болезни головного мозга / Н.Н. Маслова, Е.В. Семакова, Р. Мешкова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. — №3.-С. 26-30.

86. Медуницьш Н.В. Цитокины как стимуляторы поствакцинального иммунитета / Н.В. Медуницын, С. Акользина, Ж. Авдеева и др. // Человек и лекарство: II Рос. Нац. Конгр., Москва, 10-15 апреля 1995. -М., 1995. С. 34.

87. Моисеев B.C. Остеоартроз: спорные вопросы лечения / B.C. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1998. - № 7 - С. 86-92.

88. Мягкова М.А. Естественные антитела к низкомолекулярным соединениям / М.А. Мягкова М., 2001. - 260 с.

89. Мягкова М.А. Применение бипатического феномена в иммунофер-ментном анализе сверхмалых доз лекарственных средств / М.А. Мягкова // Сверхмалые дозы психотропных средств: Симпоз. VIII Рос. Нац. Конгр. "Человек и лекарство". М., 2001. - С. 28-32.

90. Насонов E.JI. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. Ревматология. 2002. - Т. 10, № 4. - С. 206-212.

91. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека / Е.Л. Насонов // Тер. архив. 2001. - № 8. - С. 43-46.

92. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-а новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // КлиIнич. фармакология и терапия. 2001. - № 10. - С. 64-69.

93. Насонов Е.Л. Фармакотерапия боли: взгляд ревматолога / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова // Consilium medicum. 2000. - № 12. - С. 509-514.

94. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой /Е.Л. Насонов // Клинич. фармакология и терапия.-2003 .-Т. 12,№1.'-С. 64-70.

95. Насонов Е.Л. Инфекция вирусом иммунодефицита человека, ревматическая патология и аутоиммунитет / Е.Л. Насонов //Тер. Архив.- 1990.-№ 5.-С. 141-147.

96. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а в ревматологии: 2003 г. / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн.- 2003. С. 14-18.

97. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии / Е.Л. Насонов //

98. Рус. мед. журн.-2003.-T.il, №23 (195).-С. 1280-1284.1

99. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-а / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. 2001. - Т. 9, № 7-8. - С. 280-282.

100. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов ЦОГ-2 в начале XXI века / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн.-2003.-Т. 11,№ 7.-С. 375-378.

101. Насонов Е.Л. Современные направления фармакотерапии остеоартроза / Е.Л. Насонов // Consilium medicum. 2001. -Т. 3, № 9. - С. 1-12.

102. Насонов Е.Л. Аналитические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности / Е.Л. Насонов //Cons.med. 2000.

103. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн.-2002.-Т. 10.-С. 294-301.

104. Насонов Е.Л. Поражения желудка, связанные с приемом НПВС / Е.Л. Насонов, А.Е Каратеев //Клинич. медицина.- 2000.-№ з.с. 4-10; 2000. -№ 4.-С. 4-9.

105. Насонова В.А. Значение циклооксигеназы-2 в развитии боли /

106. B.А.Насонова // Терапевтич. архив.- 2001.- № 5. С. 56-64.

107. Насонова В.А. Международная декада, посвященная костно-суставным нарушениям / В.А.Насонова // Рос. мед. журн. 2000. - № 9.1. C. 369-371.

108. Насонова В.А. Избранные лекции по клинической ревматологии / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. М.: Медицина, 2001 - 270 с.

109. Николаева С.С. Подвижность воды в суставном хряще при остеоартрозе и консервации / С.С. Николаева, Ким Зон Чхол, В.А. Быков и др. // Клинич. геронтология. 2002. - № 3. - С. 10-15.

110. Никонова1 Е.Н. Реактивные артриты / Е.Н. Никонова, Ю.А. Дорошенко // Акт. Пробл. Клинич. медицины: Сб. науч. метод, тр. Оренбург, 1996.-С. 310-318.

111. Юб.Олюнин Ю.А. Хронический синовит в ревматологии. Оценка эффективности и тактика лечения / Ю.А. Олюнин // Рус. мед. журн. Ревматология. 2005. - Т. 13, №8.-С. 548-551.

112. Орлова Е.Е. Иммуноферментный анализ интерлейкина-4 и интер-ферона-g при поллинозе у детей / Е.Е. Орлова, Н.В. Пивень, JI.M. Беляева // Иммунопатология.- 2002. № 2. - С. 23.

113. Панасюк А.Ф. Соединительная ткань. Хрящевая ткань: Руководство по внутренним болезням / А.Ф. Панасюк // Ревматические болезни. -М., 1997. С.13-21.

114. Ю.Петров В.И. Оценка эффективности препарата артрофоон содержащего антитела к фактору некроза опухоли альфа, в лечении больных ревматоидным артритом / В.И. Петров, А.Р. Бабаева, Е.В. Черевкова и др.// Бюл. эксперим. биологии'. -2004.- Прил1.- С.23-25.

115. Петри А.И. Наглядная статистика в медицине / А.И. Петри, K.JI Сэбин // Москва, 2003. - С. 64-72.

116. ПЗ.Поворознюк В.В. Остеоартроз: современные принципы лечения / В.В. Поворознюк // Новости медицины и фармации. 2004. - № 1. - С. 1-8.

117. Попович A.M. Фактор некроза опухоли: его метаболические и иммунные эффекты при травме и шоке / A.M. Попович / / Иммунология.- 2002. -№.1.- С. 1-5.

118. Рассохин В.В. Влияние терапии артрофооном на суставной синдром у больных остеоартрозом / В.В. Рассохин, В.И. Мазуров, А.Н. Богданов, Е.Н Цыган // Тез.докл. IV съезда ревматологов России. Казань, 2005. - С. 104.

119. Рональд JL Роль интерлейкина-6 в патогенезе заболеваний человека/ Рональд JI. Уайлдер // Междунар. Журн. Мед. практики. 1999. -№7.-С. 18-21.I

120. Рябкова А.А. Сравнительная характеристика осложненных форм НПВП — гастропатии у пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом / А.А. Рябкова, Н.А. Шостак, Н.П. Малярова // Тез. докл. IV съезда ревматологов России. Казань, 2005. - С. 108.

121. Серебрянский Ю.Е.Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний / Ю.Е. Серебрянский, С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин и др.- М., 1999.-С. 5-8.

122. Сигидин Я.А. Ревматоидный артрит / Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина.-М, 2001.-328 с.

123. Смирнов А.В. Рентгенологическая диагностика остеоартроза. Возможности и перспективы метода / А.В. Смирнов // Клинич. геронтология. -2002.-№ 3. С. 32-40.

124. Фоломеева О.М.Заболеваемость населения России ревматическими болезнями в начале нового столетия / О.М. Фоломеева, Т.В. Дубинина, Е. Ю. Логинова и др.// Терапевтич.архив.- 2003.-№ 5.-С. 5-9.

125. Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость иммуноцитокиновых тестов / И.С. Фрейдлин // Клинич. иммунология. -1995. -№1.-С.81-86.

126. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейд-лин.-М. Медицина, 1984. 272 с.

127. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пи-негин, Х.И. Истамов- М.: ВНИРО, 1995. 219 с.

128. Хитров Н.А. Локальная терапия остеоартроза / Н.А.Хитров //Леч. врач. 2002. - № 3. - С. 48-55.

129. Хитров Н.А. Патогенетическое лечение болевого синдрома при ос-теоартрозе /Н.А. Хитров, В.В. Цурко, В.П. Сильверстов, Е.Н. Семочкина // Рос. мед. журн. 2001. - № 1. - С. 45-48.у

130. Цветкова Е.С. Остеоартроз: Руководство по внутренним болезням.

131. Ревматические болезни / Е.С. Цветкова. М., 1997. - С. 385-396.

132. Цветкова Е.С.Фармакотерапия ревматических болезней. Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы- 2 при остеоартрозе / Е.С. Цветкова, Е.Ю. Панасюк, Н.Г. Иониченок // Consilium medicum. 2004.- Т. 6, №2.-С. 100-103.

133. Цветкова Е.С. Современная фармакотерапия остеоартроза / Е.С. Цветкова // Consilium medicum. 1999. - Т. 1, № 5. - С. 205-207.

134. Цветкова Е.С. Эффективность и переносимость целебрекса при остеоартрозе (данные Российского исследования) / Е.С. Цветкова, Л.И. АлекIсеева, Р.Н. Балабанова и др. // Тер. архив. 2001. - № 5. - С. 61-63.

135. Цветкова Е.С.Нестероидные противовоспалительные средства в терапии остеоартроза / Е.С. Цветкова, Е.Ю. Панасюк // Consilium Medicum.2003,- Т. 5, № 2. С. 100-104.

136. Цурко В.В. Остеоартроз. Современный взгляд на терапию заболевания / В.В. Цурко // Человек и лекарство: Тр.7-го Рос. Нац. Конгр. М., 2000. - С. 526-540.

137. Цурко В.В. Остеоартроз: проблемы гериатрии / В.В. Цурко.- М.,2004. 136 с.

138. Цурко В.В. Остеоартроз; факторы риска и возможные пути профилактики / В.В. Цурко // Клинич. геронтол. 2001. - № 1. -С. 45-51.

139. Цурко В.В. Строение и функции суставного хряща. Роль цитокинов в патогенезе остеоартроза / В.В. Цурко // Клинич.геронтология. 2001. -№ 12. - С. 63-69.

140. Цурко В.В. Остеоартроз: патогенез, клиника, лечение / В.В. Цурко, Н.А. Хитров // Леч. врач. 2000. - № 9. - С. 30-38.

141. Чекановская Л.А. Влияние препарата гамма-плант на продукцию ФНО-а, ИЛ-lb и ИЛ-6 мононуклеарами периферической крови человека in vitro / Л.А. Чекановская, А.В. Генералов // Вопр. мед. химии. 2001. - № 2.-С.263-272.

142. Чепой В.М. Диагностика и лечение болезней суставов

143. В.М.Чепой.- М.: Медицина, 1990. -303 с.

144. Черевкова Е.В. Клиническая фармакодинамика препарата артрофоон, содержащего антитела к ФНО-а, у больных с воспалительными заболеваниями суставов: Дис. канд. мед. наук /Е.В.Черевкова Волгоград, 2005. -151с.

145. Чичасова Н.В. Ревматоидный артрит: клинико-лабораторные и клинико-морфологинеские сопоставления, прогноз: Дис. д-ра мед. наук // Н.В.Чичасова. М., 2000. - 303 с.

146. Чичасова Н.В. Местная терапия заболеваний опорно- двигательного аппарата. Фармотека. №7-2004-С 66-69.

147. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // Русский мед. журнал. Рев-матология.-2005.-Т. 13.-№ 8.-С.539-543.

148. НЗ.Шаповал О.Н. Локальная терапия заболеваний опорно-двигательного аппарата / О.Н.Шаповал // Провизор. 2004. - № 23. - С. 33-36.

149. Шостак Н.А. Остеоартроз: современные подходы к диагностике и лечению /Н.А.Шостак // Леч. дело. 2004. - № 2. - С. 1-5.

150. Шостак Н.А. Болевой синдром в ревматологии /Н.А.Шостак // Трудный пациент. -2004. Т. 2, № 3. - С.

151. Эйд Риад. Ревматоидный артрит: фактор некроза опухоли альфа при различных клинических вариантах и его динамика в процессе лечения: Дис. канд. мед. наук/Э.Риад. Ярославль, 2005. - 123 с.

152. Эпштейн О.И. Регуляторные возможности сверхмалых доз /О.И.Эпштейн // Эксперим. биология и медицина. 2002.-Прил.1. - С. 8-14.

153. Эпштейн IО.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук /О.И.Эпштейн. -Томск, 2003 41 е.

154. Эпштейн О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / О.И. Эпштейн, Н.Б. Штарк, A.M. Дыгай и др. -М., 2005.-224 с.

155. Эпштейн О.И. Модифицирующие эффекты сверхмалых доз лекарственных препаратов в онкологии / О.И. Эпштейн, Е.Н. Амосова, Е.П. Зуева и др.-М., 2000.-С. 38-43.

156. Aggarwal В.В. Human tumor necrosis factors: structure and receptor interactions / B.B. Aggarwal, R.A. Aiyer, D. Pennica et al. // Tumor necrosis factor and related cytotoxins."- Chichester: J.Wiley & Sons, 1987.- P.39-51.

157. Antoni C. The infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT) / C. Antoni, A. Kavanaugh, B. Kirkman et al. //ACR 66th Annual Scientific Meeting.- New Orleans, 2002.-P. 985.

158. Ballou S.P. C-reactive protein and the acute phase response / S.P. Bal-lou, Kushner I. // Adv. Intern. Med. 1992. - Vol. 37. - P. 313-336.

159. Bellometti S. Both serum receptors of tumor necrosis factor are influenced by mud pack treatment in osteoarthrotic patients / S. Bellometti, L. Gal-zigna, P. Richelmi et al. // Int J Tissue React (Switzerland).- 2002.-Vol. 24,№2.-P. 57-64.

160. Bendtzen K. Cytokines and natural regulators of cytokins /K.Bendtzen

161. Immunology letters. 1994. - №43. - P. 111-123.

162. Beutler B. The biology of cachectin/TNF: a primary mediator of the host response/B.Beutler, A. Cerami // Annu Rev Immunol. 1989. -Vol.7,№625. -P. 55.

163. Beutler B. Cachectin /tumor necrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo / B. Beutler, J.W. Misark, A. Cerami // J. Immunology. 1985. - Vol.135. -P.3972-3977.

164. Beutler B. The history, properties, and biological effects of cachectin / B. Beutler et al. // Biochemistry -1988.- Vol. 27,№20. P.7575-7582.

165. Beutler B. Cachectin (tumor necrosis factor): a macrophage hormone governing cellular metabolism and inflammatory response / B. Beutler et al. // En-docr. Rev. 1998. - Vol.9,№l. - P. 57-66.

166. Beutler B. The common mediator of shock, caxexia, and tumor necrosis. B. Beutler, A. Cerami // Advances in immunology / FJ Dixon, ed.- New-York: Academic Press Inc., 1988. Vol.42. - P.213-231.

167. Boockfor F.R. Interleukin secretion from rat Ley dig cells in culture /

168. F.R Boockfor, D. Wang, T. Lin et al. // Endocrinology.- 1994.-Vol.l34.-P.2150-5.

169. Braun J. Therapy of ankylosing spondilitis and other spondy-loarthroparthritidies: established medical treatment, antiTNFa therapy and other novel approaches / J. Braun, J. Sieper // Arthritis Res.- 2002.-№ 4.-P. 307-321.

170. Breedveld'F. Therapeutic monoclonal antibodies / F. Breedveld // Lancet.- 2000.-Vol. 355.-P.735-740.

171. Brenner S.S. Osteoarthritis of the knee-clinical assessments and inflammatory markers / S.S. Brenner, U.Klotz , D.M.Alscher et al. // Osteoarthritis Cartilage (England).- 2004.-Vol. 12,№6.-P.469-75.

172. Brooks P.M. Clinical management of rheumatoid arthritis / P.M. Brooks // Lancet.- 1993.- № 341.- P. 268 290.

173. Campion G.V. Doserange and dose-frequence study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis /

174. G.V. Campion, M.E1. Labsack, J. Lookabaugh, et al. //Arthr. Rheum.- 1996.-Vol.39.-Р. 1092-1101. 1

175. Carswell E.A. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E.A. Carswell, J. Old L., R.L. Kassel et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1975. - Vol.72. - P.3666-3670.

176. Chikanza I. // Expert Opin Investig Drugs (England).- 2000.-Vol. 9,№7.-P.499-510.

177. Chu S.C. Regulation of gelatinases expression by cytokines, endotoxin, and pharmacological agents in the human osteoarthritic knee / S.C. Chu, S.F. Yang, K.H. Lue et al.// Connect Tissue Res (United States).- 2004.-Vol. 45,№3,-P. 142-50.i

178. Clark I.M. Metalloproteinases-their role in arthritis and potential as therapeutic targets / I.M. Clark, A.E. Parker // Expert Opin Ther Targets.-2003,-№7.-P. 19-34.

179. Cornell RP. Restriction of gut-derived endotoxin impairs DNA synthesis for liver regeneration / R.P. Cornell // Am J Physiol. 1985. - Vol. 249. - P. 563-569.

180. Cicuttini F. Basic biology and clinical application of specific cycloxy-genase 2 inhibitors / L.J. Crofford, P.E. Lipsky, P. Brooks et al. // Arthritis

181. Rheum.- 2000.- Vol.43.-P.33157 -33160.

182. Crofford L.J. Specific cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since they came into widespread clinical use? / L.J. Crofford // Curr. Opin. Rheumatol.- 2002.-Vol. 13.-P.225 230.

183. Decker K. Biologically active products of stimulated liver macrophages (Kupfer cells) / K. Decker // Eur. J. Biochem. 1990. - Vol. 192. - P. 245-261.

184. Dugina J. Oral ultra-low dose antibody therapeutics: frequently asked questions / J. Dugina // IBC's 2nd An. Intern. Conference Antibody Therapeutics Advances and Strategies for the Development of the Antibody Therapeutics Pipeline. San Diego, 2004.V

185. Dugina J.L. Artrofoon, oral ultra low doses of antibodies to TNF-a in rheumatoid arthritis / J.L. Dugina, V.I. Petrov, A.R. Babayeva et al. // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2004. - Vol.31, Suppl.l. -P. A.66

186. Emery P. WHO Collaborative Centre consensus meeting on anticyto-kine therapy in rheumatoid arthritis / P. Emery, J.Y. Reginster, T. Appelboom et al.

187. Rheumatology .-2001.-Vol. 46.-P. 1451-1459.

188. Ertel W. The complex pattern of cytokines in sepsis / W. Ertel, M.H.

189. Morrison, P. Wang et al. // Ann. Surg. 1991. - Vol. 214,№2. - P. 141-148.

190. Ertenli I. Synovial fluid cytokine levels in Behcet's disease / I. Ertenli, S. Kiraz, M. Calguneri et al.// Clin Exp Rheumatol (Italy).- 2001.-Vol. 19,№5,1. Suppl 24.- P.37-41.

191. Feldman M.The role of cytokines in rheumatoid arthritis / M. Feldman,

192. F. Brennan, R.N. Maini//Annu. Rev. Immunol.-1996.-Vol. 14.-P.397-440.

193. Fernandes J.C. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology / J.C. Fernandes, J. Martel-Pelletier, J.P. Pelletier // Biorheology.- 2002.-Vol. 39, №l-2.-P. 237-46

194. Fernandez P. A novel cyclo-oxygenase-2 inhibitor modulates catabolic and antiinflammatory mediators in osteoarthritis / P. Fernandez, M.I. Guillen, F. Gomar et al. //Biochem Pharmacol (England).- 2004.-Vol. 68,№3. -P. 417-21.

195. Fernandez-Criado C. The fate of chondrocyte in osteoarthritic cartilage of transgenic mice expressing bovine GH / C. Fernandez-Criado, A. Martos-Rodriguez, I. Santos-Alvarez et al.// Osteoarthritis Cartilage (England).- 2004.-Vol. 12,№7.-P. 543-51.

196. Ferrante A. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha induced neutrophil respiratory burst by a TNF inhibitor / A. Ferrante, B. Hauptmann, P. Seckinger et al. // Immunology. - 1991. - Vol. 72. - P. 440-446.

197. Ferrari R. Tumor necrosis factor in CHF: a double facet cytokine / R. Ferrari // Cardiovascular Research. 1998. - Vol. 37. - P.554-559.

198. Fiorito S.'Inflammatory status and cartilage regenerative potential of synovial fibroblasts from patients with osteoarthritis and chondropathy / S. Fiorito, L. Magrini, J. Adrey et al.// Rheumatology.- 2005.-Vol. 44,№2.-P. 164-71.

199. FitzGerald G.A. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. /

200. G.A. FitzGerald, C. Patrono //New Engl J Med.- 2001.-Vol. 345.-P. 433-442.

201. Freund M.Cytokines in hemo-poesis, oncology and immunology / M. Freund, H Link, R.E. Schmidt, К Welte , eds.~ Berlin : Springer-Verlag, 1994.-Vol. XXVI.- 711 p. .

202. Fukui N. Stimulation of BMP-2 expression by pro-inflammatory cytokines IL-1 and TNF-alpha in normal and osteoarthritic chondrocytes / N. Fukui, Y. Zhu, W.J. Maloney et al. //J Bone Joint Surg Am (United States).- 2003.-Vol. 85-A, Suppl 3.-P.59-66.

203. Galve-de Rochemonteix В., Wiktorowicz K., Kushner I. et al. // J. Leukocyte Biol. 1993. - Vol. 151. - P. 3758- 3766.

204. Goldring IVt.B. Osteoartritis and Cartilage. The role of Cytokines / M.B. Goldring // Current Rheumatology Reports.-2000.-Vol.2. -P. 459-456.

205. Goldring M.B. Anticytokine therapy for osteoarthritis / M.B. Goldring. //Expert Opin Biol Ther (England).- 2001.-Vol. l,№5.-P.817-29.

206. Goldring S.R. The role of cytokines in cartilage matrix degeneration in osteoarthritis / S.R.Goldring, M.B.Goldring //Clin Orthop Relat Res (United States).- 2004.-Vol.427, Suppl.-P.27-36.

207. Haynes D.R. Osteoprotegerin and receptor actovator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclast formation by cells in the human rheumatoid arthritic j,oint / D.R. Haynes, T.N. Crotti, M. Loric et al. // Rheum.-2001.-Vol. 40.-P. 623-630.

208. Hellio Le Graverand MP. Early changes in lapine menisci during osteoarthritis development: Part П: molecular alterations / MP Hellio Le Graverand, E Vignon , IG Otterness , et al. //Osteoarthritis Cartilage (England).- 2001.-Vol. 9,№l.-P.65-72.

209. Hinz В. Cyclooxygenase 2 10 years later / B. Hinz, K. Brune //J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002.-Vol. 300.-P.367 375.

210. Honorati M.C. Contribution of interleukin 17 to human cartilage degradation and synovial inflammation in osteoarthritis / M.C. Honorati, M. Bovara, L. Cattini et al. //Osteoarthritis Cartilage (England).- 2002.-Vol. 10,№ 10.-P.799-807.

211. Hulejova H. Changes in the articular compartment in advanced osteoarthritis. H. Hulejova, P. Spacek, Z. Klezl, et al. //Acta Chir Orthop Traumatol Cech.- 2003.-Vol. 70,№4.-P.248-5.

212. Iannone F. The pathophysiology of osteoarthritis / F.Iannone, G.Lapadula // Aging Clin Exp Res (Italy).- 2003 .-Vol. 15,№5.-P.364-72.

213. Iannone F. Interleukin-10 and interleukin-10 receptor in human os-teoarthritic and healthy chondrocytes / F. Iannone, C. De Bari, F. Dell'Accio et al. //Clin Exp Rheumatol (Italy).- 2001.-Vol. 19,№2.-P. 139-45.

214. Jouglin M. Metalloproteinases and tumor necrosis factor-alpha activities in synovial fluids of horses: correlation with articular cartilage alterations / M. Jouglin, C. Robert, J.P. Valette et al. //Vet Res (France).- 2000.-Vol. 31,№5.-P.507-15.

215. Kalden J.R. Emerging role of antitumor necrosis factor therapy in rheumatic disease / J.R. Kalden // Arthritis Res.- 2002.-№ 4,Suppl. 2.-P.S34-S40.

216. Kameda T. Production of interleukin-6 by normal human trophoblast Kameda Т., Matssuzaki N., Sawai K. et al. //Placenta .-1990.-№ 11.-P.205-13.

217. Kaneyama K. Importance of proinflammatory cytokines in synovial fluid from 121 joints with temporomandibular disorders / K. Kaneyama, N. Se-gami, M. Nishimura et al. // Br J Oral Maxillofac Surg (Scotland).- 2002,-Vol. 40, № 5.-P.418-23.

218. Kelso A. The enigma of cytokine redundancy / A. Kelso // Immunol. And Cell Biology. 1994. - № 72, suppl. - P. 97-101.

219. Kiely P.D.W. Infliximab and leflunomide combination therapy in rheumatoid arthritis: an jpenlabel study / P.D.W Kiely, D.M. Johnson // Rheumatology 2002,-Vol. 41.-P. 631-637.

220. Kubota A.Tumor necrosis factor-alpha promotes the expression of os-teoprotegerin in rheumatoid synovial fibroblasts / A.Kubota ,K.Hasegawa , T.Suguro et al. //J Rheumatol (Canada).- 2004.-Vol. 3l,№3.-P.426-35.

221. Li X. CH.// Modern Aspects of Immunobiol. 2000. - Vol.1, N.l. -P.14-16.

222. Lorenz H.M. Perspectives for TNFatargeting therapies / H.M. Lorenz, J.R. Kalden // Arthritis Research.- 2002.-№ 4,Suppl.3.-P. S17-S24.

223. Malemud ,C J. Pathophysiological mechanisms in osteoarthritis lead to novel therapeutic strategies / C.J. Malemud, N. Islam, T.M. Haqqi //Cells Tissues Organs (Switzerland).- 2003.-Vol. 174, №l-2.-P.34-48.

224. Martel-Pelletier J. Cytokinez and their role in the pathophisiology of osteoarthritis / J. Martel-Pelletier, N. Allaaeddine, J.P. Pelletier // Frontiers in Bio-sciense. 1999. -№4. -P.694-703.

225. Martinez Cairo S. Effect of naproxen on serum concentrations of IL-I, IL-6, and TNF in patients with osteoarthritis. / S. Martinez Cairo, C. Salgado Legorreta, F. Martinez Zurita // Rev Alerg Мех (Mexico).-2001.-Vol. 48, № 4. -P. 119-22.

226. Martyushev-Poklad A.V. Artrofoon (oral ultra-low doses of anti-TNF-a) in rheumatoid arthritis: primary clinical findings / A.V. Martyushev-Poklad,

227. A.R. Babaeva, E.V. Tcherevlcova // 6th World Congress on Inflammation, Abistracts. 2-6 August 2003. Vancouver, 2003. - Vol.52, Suppl.2. - P. S.159.

228. Matsui K.Pathophysiological roles for IL-18 in inflammatory arthritis / K. Matsui, H. Tsutsui, K. Nakanishi // Expert Opin Ther Targets (England).-2003 .-Vol.7,№6.-P.701-24.

229. McNearney T. Excitatory amino acids, TNF-alpha, and chemokine levels in synovial fluids of patients with active arthropathies / T. McNearney, B.A. Baethge, S. Cao et al. //Clin Exp Immunol (England).-2004.-Vol. 137,№3.-P.621-7.

230. Mestan J. Antiviral effects of recombinant tumor necrosis factor in vitro / J. Mestan, W. Digel, S. Mittnacht et al. // Nature. 1986. - Vol. 323. - P. 816819

231. Moo V. Regulation of expression of cytokines and growth factors in osteoarthritic cartilage explants / V. Moo, J. Sieper, V. Herzog et al. //Clin Rheumatol (Belgium).- 2001.-Vol. 20,№5. P.353-8.

232. Moos V. Immunohistological analysis of cytokine expression in human osteoarthritis and health cartilage / V. Moos, S. Fickert, V. Miller et al. J.Rheumatol. 1999. -№ 26. -P.870-871.

233. Nurmohamed M.T., van Halm V.P., Dijkmans B.A. Cardiovascular risk profile of antirheumatic agents in patients with osteoarthritis and rheumatoid ar-thritis.Drugs (New Zealand).- 2002.-Vol.62,№l 1.-P. 1599-609.

234. Ogura N. Tumor necrosis factor-alpha increases chemokine gene expression and production in synovial fibroblasts from human temporomandibular joint / N. Ogura, M. Tobe, H. Sakamaki, et al. // J Oral Pathol Med (Denmark).-2005.-Vol. 34, №6.-P.357-63.

235. Paulus W. How are cytokines activated in heart failure // Eur. J. of

236. Heart Failure. 1999. Vol. 1. -P. 309-312.

237. Pavelka К Therapy of osteoarthritis-from controlling the symptoms to preserving articular cartilage. / К Pavelka //Cas Lek Cesk.- 2000.-Vol. 139,№16.-P.487-93.

238. Penninx B.W. Inflammatory markers and physical function among older adults with knee osteoarthritis / B.W. Penninx, H. Abbas, W. Ambrosius et al. // J Rheumatol (Canada).- 2004,-Vol. 31,№10.-Р.2027-31.

239. Perez C. A nonsecretable cell suface mutant of tumor necrosis factor (TNF) kills by cell-to-cell contact / C. Perez, I. Albert, K. DeFay // Cell. 1990. Vol. 63.-P. 251-258.

240. Petrov V.I. Efficacy of artrofoon in rheumatoid arhtritis: results of six-month open-label study / V.I. Petrov, A.R. Babaeva, J.L. Dugina // Rheumatology. 2004. - Vol.43, Suppl.2. - P.ii 47.

241. Robins H.I. Whole body hyperthermia induction of soluble tumor necrosis factor receptors: implications for rheumatoid diseases / H.I. Robins, E. Grosenet et al. //J Rheumatol. 1999. - Vol. 26, №12. -P.2513-2516.

242. Roitt I Immunology.- Fifth ed./1 Roitt, J. Brostoff, D. Male, ed. London :Mosby International Ltd, 1998. - 423p.

243. Salomon Q.D. The local effects of Cachectin Tumor Necrosis Factor on Wound Healing / G.D. Salomon, A. Kasid, D.T. Cromack et al. // Ann. Surg. -1991.-Vol. 214, №2.-P. 175-180.

244. Sasayama S.New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure / S. Sasayama, A. Matsumori, Y.Kihara // Cardiovascular Research. 1999. - Vol. 42. - P. 557-564.

245. Skoumal M. Long-term observation study of Austrian patients whith rheumatoid arthritis / M. Skoumal, A. Wottawa //Acta Medica Austriaca.- 2002.-Vol. 29,№ 2.-P. 52-56

246. Smith R.A. The active form of tumor necrosis factor is a trimer / R.A. Smith, C. Bagliooni // J. Biol. Chem. 1987. - № 262. - P. 6951-6954.

247. Southern Q. Inhibition of insulin secretion by interleukin- IB and tumor necrosis factor-a via an L-arginine-dependent nitric oxide generating mechanism / C. Southern, D. Schulster, I.C. Green // FEBS Lett. 1990. - Vol. 276. - N1-2. -P. 42-44.

248. Srikanth V.K. A meta-analysis of sex differences prevalence, incidence and severity of osteoarthritis / V.K. Srikanth, J.l. Fryer, G. Zhai et al. // Osteoarthritis and Cartilage.- 2005.-№ 4. P. 14.

249. St'ovickova J. Relation between cytokines, adhesive immunoglobulins and matrix metalloproteinases in osteoarthritic joints. / J St'ovickova, H Hulejova, V Pesakova et al. // Cas Lek Cesk (Czech Republic).- 2002.-Vol. 141, №1.- P. 5560.

250. Takahashi M. Measurement of tumor necrosis factor-alpha messenger RNA in synovial fibroblasts by real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction / M. Takahashi, T. Funato, K.K. Ishii et al. // J Lab Clin

251. Med (United States).- 2001.-Vol.l37,№2.-P.101-6.i

252. Tetlow L.C. Matrix metalloproteinase and proinflammatory cytokine production by chondrocytez of human osteoarthritic associations with degenerative changes / L.C. Tetlow, D.J. Adlam, D.E. Wolley// Arthritis Rheum. - 2001. -Vol.44. -P.585-594.

253. Thamsborg G. Treatment of knee osteoarthritis with pulsed electromagnetic fields: a randomized, double-blind, placebocontrolled study / G. Thamsborg, A. Florescu et al. //Osteoarthritis and Cartilage.- 2005.-Vol.l3,№7.-P. 575581.

254. Towheed Т.Е. Systematic review of therapies for osteoarthritis of the hand / Т.Е. Towheed //Osteoarthritis and Cartilage.- 2005.-Vol. 13, № 6.-P. 455

255. Tracey K.J. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease / K.J. Tracey, A. Cerami // Annu Rev. Cell Biol. 1993. - №9. - P. 317-343.

256. Tufano M.A. Antimicrobial agents induce monocytes to release II-la, IL-6 and TNF, and induce lymphocytes to release IL-4 and TNF-g / M.A. Tufano, G. Cippollero de L'Ero // Immunopharmacol. and Immunotoxicol. 1992. - Vol. 14,№4.-P. 769-782.

257. Ushiyama T.Cytokine production in the infrapatellar fat pad: another source of cytokines in knee synovial fluids / T. Ushiyama, T. Chano, K. Inoue etal. //Ann Rheum Dis (England).- 2003.Vol.62,№2.-P.108-12.i

258. Uzun H. The effect of flurbiprofen and tiaprofenic acid on serum cytokine levels of patients with osteoarthrosis / H. Uzun, S. Tuzun, N. Ozaras, et al. //Acta Orthop Scand (Norway).- 2001.-Vol.72, №5.-P.499-502.

259. Vilcek J. Tumor necrosis factor: new insights into the molecular mechanisms of its multiple actions / J. Vilcek, T.N. Lee // J. Biol.Chem. 1991. -Vol. 266. - P.7313-7316.

260. Westacott C.I. Tumor necrosis factor alpha can contribute to focal loss of cartilage in osteoarthritis / C.I. Westacott, A.F. Barakat, L. Wood et al.// Osteoarthritis Cartilage (England).- 2000.-Vol.8, №3,-P.213-21.

261. Yamanishi Y. Expression and regulation of aggrecanase in arthritis: the role of TGF-beta / Y. Yamanishi, D.L. Boyle, M. Clark, et al. // J Immunol (United States).-2002.-Vol. 168,№3.-P.1405-12.

262. Yamashita N Involvement of cytokines in the mechanism of whole-body hyperthermia -induced cardioprotection / N. Yamashita, S. Hoshida et al. // Circulation. 2000. - Vol. 102,№4. - P. 452-457.

263. Yang T.F Measurement of the bioactivity of interleukin and tumour necrosis factor in synovial fluid of Kashin-Beck disease / T.F. Yang, G. Wang, Tong W.et al.//Int Orthop (Germany).- 2001.-Vol. 25,№3.-P.162-3.

264. Yoshimatsu T.Characterization of immortalized human chondrocytes originated from osteoarthritis cartilage / T.Yoshimatsu,.Saitoh J.N.Ryu et al.//Int J Mol Med (Greece), Oct 2001, 8(4) p345-51.