Прополис и маточное молочко в комплексной терапии сахарного диабета первого типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Магомедова, Зульфия Шамильевна

• Магомедова, Зульфия Шамильевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Магомедова, Зульфия Шамильевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 \ < I I > ■

1.1. Иммунопатогенез СД 1-го типа

1.1.1. Аутоантитела к инсулину

1.1.2. Аутоантитела к цитоплазматическим антигенам островковых клеток

1.1.3. Аутоантитела к поверхностным антигенам островковых клеток

1.2. Современные иммуномодуляторы: принципы их применения в эндокринологии

1.2.1. Фармакологические свойства прополиса

1.2.2. Фармакологические свойства маточного молочка

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных СД 1-го типа

2.2. Методы исследования

2.2.1. Исследование показателей клеточного звена иммунитета

2.2.2. Определение циркулирующих аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты в сыворотке крови

2.2.3. Определение антител к бычьему, свиному и рекомбинантному человеческому инсулину в сыворотке или плазме

2.2.4. Определение циркулирующих

§0-аутоантител к клеткам островков Лангерганса в сыворотке крови

2.2.5. Определение иммуноглобулинов А, в, М человека в сыворотке крови

2.2.6. Определение С-пептида

2.2.7. Определение гликированного гемоглобина

2.2.8. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Особенности клинической картины и иммунного статуса у больных

СД 1-го типа 52 3.1.1 Клиническая характеристика обследованных больных в зависимости от длительности и тяжести течения заболевания

3.1.2. Изучение состояния клеточного иммунитета у больных СД 1-го

3.1.3. Изучение состояния гуморального иммунитета у больных СД 1го типа

3.1.4. Изучение продукции аутоантител у больных СД 1-го типа

3.2. Влияние апитерапии на иммунную систему больных СД 1-го типа

3.2.1. Иммунокорригирующая терапия больных СД 1-го типа прополисом

3.2.1.1. Влияние прополиса на клеточный иммунитет

3.2.1.2. Влияние прополиса на гуморальный иммунитет

3.2.1.3. Влияние прополиса на углеводный обмен

3.2.2. Иммунокорригирующая терапия апилаком больных СД 1-го типа

3.2.2.1. Влияние апилака на клеточный иммунитет

3.2.2.2. Влияние апилака на гуморальный иммунитет

3.2.2.3. Влияние апилака на углеводный обмен

3.2.3. Иммунокорригирующая терапия прополисом и апилаком больных СД1-го типа

3.2.3.1. Влияние прополиса и апилака на клеточный иммунитет

3.2.3.2. Влияние комбинированной терапии на гуморальный иммунитет

3.2.3.3. Влияние прополиса и апилака на углеводный обмен

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прополис и маточное молочко в комплексной терапии сахарного диабета первого типа»

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее острых проблем внутренней медицины в связи с всё увеличивающимся числом больных требующих пожизненного лечения. Большая социальная значимость СД состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями, в числе которых - микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии [1, 2, 9]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается более 150 млн. больных СД. Распространенность диабета в России составляет 3%. По данным обращаемости в 1997 г. насчитывалось более 2 млн. больных СД, из которых 252 410 приходилось на больных, страдающих сахарным диабетом первого типа (СД1) [3, 18, 20].

Изучение патогенеза и клиники СД1 представляет одну из важных задач эндокринологии. В последние годы доказано, что ключевую роль в развитии СД1 играют аутоиммунные процессы, ведущие к деструкции [З-клеток и развитию абсолютного дефицита инсулина. Одним из наиболее ярких подтверждений участия иммунной системы в развитии СД1 является высокая-ассоциация этого4 заболевания с определенными генами системы МНС (Major histocompatibility complex - главный комплекс тканевой совместимости), представленного у человека системой HLA (Human Leukocyte Antigens - антигены лейкоцитов человека) [7, 46]. В биоптатах поджелудочной железы у больных СД1 обнаруживаются признаки инсулита в виде Т-клеточной инфильтрации- и гиперэкспрессия молекул I класса системы HLA на островковых клетках. Данные признаки коррелировали с наличием у пациентов в сыворотке крови диабетических аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GADA — glutamic acid decarboxylase antibodies), к инсулину (IAA - insulin autoantibodies), к клеткам островков Лангерганса (ICA - islet cell autoantibodies) [49, 50].

Достижения в области иммунологии и применение современных иммунологических методов позволяют исследовать роль иммунной, системы в развитии СД.

Возросший интерес к натуральным биологически активным продуктам пчеловодства (БАЛЛ) является не случайным, а продиктован их уникальными свойствами, подтвержденными в эксперименте и клинике и получившими особое значение в век экологической напряженности и высокой заболеваемости СД. Применение БАПП с лечебными и профилактическими целями — апитерапия - выдержало испытание временем и круг их практического использования постоянно расширяется. В последние годы в России и за рубежом- открыты уникальные свойства БАПП. Они исследуются в самых различных направлениях медико-биологических наук, в том числе в иммунологии и диабетологии [7, 34, 37, 39, 54].

Во всём мире ведется поиск новых средств, обладающих и сахаросни-жающим, и иммуностимулирующим эффектами [52]. Несмотря на существование достаточного количества лекарственных средств для лечения и профилактики осложнений СД, наряду с базисной терапией в последние годы начали использовать фармакологические препараты на основе БАПП, которые обладают иммуностимулирующими, антивирусными, противовоспалительными, антиоксидантными свойствами. Известно, что прополис повышает резистентность организма к инфекциям и обладает гипогликемическим эффектом [8, 37]. Иммуностимулирующее и адаптогенное действие маточного молочка изучено при лечении хирургических больных, хронических рецидивирующих инфекций [37].

Малочисленные научные данные свидетельствуют о том, что изучение показателей иммунитета и особенностей иммунотропного действия БАПП у больных СД1 является перспективным и представляет интерес для клинического применения прополиса и маточного молочка при разных стадиях и сроках СД1 у лиц с высоким риском развития иммунодефицита [33].

Цель исследования. Изучить клиническую картину и особенности иммунного статуса у больных СД1, и оценить роль иммуномодуляторов прополиса и маточного молочка в комплексной терапии СД1.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую картину и состояние углеводного обмена у больных СД1 в зависимости от длительности и тяжести течения заболевания.

2. Оценить показатели клеточного звена иммунитета: относительное и абсолютное число Т-лимфоцитов, субпопуляции иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и их соотношение у больных СД1 в зависимости от степени тяжести и длительности заболевания.

3. Изучить уровень иммуноглобулинов A, M, G и наличие аутоантител к GAD, IAA, ICA у больных СД1 с различной длительностью течения и степенью тяжести заболевания.

4. Исследовать влияние прополиса, маточного молочка и их комбинации на состояние клеточного иммунитета (CD3 , CD4 , CD8 , CD20+) у больных

СД1.

5. Определить особенности влияния прополиса, маточного молочка и их комбинации на продукцию GADA, ICA, IAA, IgA, IgM, IgG.

6. Изучить влияние прополиса, маточного молочка и их комбинации на клиническое течение и состояние углеводного обмена у больных СД1 с учетом длительности и степени тяжести заболевания.

Научная новизна работы В работе впервые получены данные о влиянии прополиса и маточного молочка на показатели клеточного и гуморального иммунитета, уровень гликемии, концентрацию С-пептида у больных с СД1. Апитерапия прополисом и маточным молочком при монотерапии и их комбинации у больных СД1 сопровождается увеличением уровня CD3+, CD4+ и CD20+ клеток. Терапия с использованием прополиса сопровождается снижением уровня аутоантител к IAA, ICA GAD, наиболее выраженной у больных со средней тяжестью течения и продолжительностью гипергликемии не более 5 лет, что объясняется инги-бицией активности аутореактивных клонов В-лимфоцитов.

Лечение больных СД1 апилаком сопряжено с повышением уровня сывороточного IgG в основном у больных со средней тяжестью течения и продолжительностью гипергликемии не более 5 лет. Иммуномодулирующая активность комбинации прополиса и апилака у больных СД1 способствует снижению уровня аутоантител у пациентов с СД1 длительного течения и в фазе декомпенсации.

Впервые дано научное обоснование применения прополиса и маточного молочка у больных СД1.

Показана диагностическая значимость наличия ICA и GADA в сыворотке крови для определения типа диабета. Снижение уровня IgG на фоне повышения концентрации IgA и IgM характеризует тяжелое течение СД1. Наблюдается достоверная прямая корреляция числа CD20+ клеток с уровнем IgA, IgM и аутоантителами к инсулину и обратная корреляция с уровнем сывороточного IgG и аутоантителами к ICA и GAD.

Практическая значимость

Показаны изменения в системе гуморального и клеточного иммунитета. По мере нарастания длительности СД1 изменения иммунитета становятся более выраженными, а именно, происходит снижение числа CD3+, CD4+ и CD20+-клеток. На основании этих данных целесообразно применение иммунотроп-ных препаратов - биологически активных продуктов пчеловодства: прополиса и апилака. Выявлено, что наличие аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы является прогностическим критерием в развитии СД1.

Показана иммуномодулирующая эффективность апипрепаратов: лечение прополисом и апилаком больных СД1 сопровождалось увеличением уровня CD3+, CD4+ и CD20+ клеток, снижением уровня аутоантител к IAA, ICA GAD, наиболее выраженной у больных со средней тяжестью течения и продолжительностью гипергликемии не более 5 лет.

Доказано гипогликемическое действие апипрепаратов при комплексном лечении инсулином больных СД1.

Личное участие автора в получении результатов исследования

Автор обследовала и проводила терапию пациентов, включенных в диссертационную работу. Автор освоила методы оценки иммунного статуса, определения уровня аутоантител и лично проводила исследования крови. Автор контролировала ход лечения апипрепаратами больных СД1. Полученный материал обработан автором с применением методов вариационной статистики и представлен в виде таблиц и графиков. Выводы и практические рекомендации сформулированы также лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-иммунологические особенности СД1 претерпевают значительные изменения у больных с длительностью заболевания более пяти'лет и тяжелым течением с более частым развитием ретино-, нейро-, нефропатии на фоне гипергликемии и снижения С-пептида в крови.

2. Изменения показателей клеточного иммунитета у больных СД1 сопровождаются снижением CD3+, CD4+ клеток, а также инверсией соотношения CD4/CD8, особенно у лиц с длительностью заболевания более десяти лет и тяжелым течением СД1. Выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем CD3+, CD4+, CD20+ клеток и продолжительностью заболевания СД1.

3. Гуморальный иммунитет у пациентов с СД1 характеризуется'снижением уровня сывороточного IgG, что больше выражено у пациентов'с тяжелым течением заболевания. Выявлена достоверно прямая корреляция числа CD20* клеток с уровнем IgA, IgM и IAA и обратная корреляционная связь с уровнем сывороточного IgG и аутоантителами к ICA и GAD.

4. Иммуномодулирующая активность прополиса у больных СД1 характеризуется увеличением числа CD3+, CD4+ и CD20+ лимфоцитов на фоне снижения количества CD8+ клеток, повышением уровня сывороточных IgA, IgG и снижением IgM, а также уровней аутоантител: IAA и GADA, в основном у больных со средней тяжестью течения и продолжительностью гипергликемии не более пяти лет.

5. Терапия апилаком больных СД1 сопровождается увеличением числа CD3+, CD4+ и CD20+ лимфоцитов на фоне снижения количества CD8+ клеток преимущественно у пациентов с тяжелым течением; повышением уровня сывороточного IgG в основном у больных со средней тяжестью течения и продолжительностью гипергликемии не более пяти лет.

6. Иммуномодулирующая активность комбинированной терапии прополисом и апилаком характеризуется увеличением числа CD3+, CD4+ и CD20+ лимфоцитов на фоне снижения количества CD8+ клеток, особенно у больных со средней тяжестью течения. СД1, а также незначительным снижением уровня аутоантител к GAD.

7. Клинико-иммунологические эффекты прополиса и апилака позволяют констатировать наличие у них иммунотропных свойств и рекомендовать эти препараты в комплексной терапии больных СД1.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс

Результаты исследования включены в программу преподавания клинической фармакологии студентам 5 курса лечебного:, педиатрического; стоматологического, медико-профилактического и фармацевтического факультетов ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР» по теме: «Клиническая фармакология: иммунотропных средств».

Способ лечения СД1 с применением апипрепаратов внедрен в клиническую практику эндокринологического отделения РКБ, о чем имеются акты внедрения. Подана заявка на изобретение «Способ лечения сахарного-диабета первого типа», регистрационный № 2007135456, от 24 сентября 2007 года.

Апробация работы

Результаты работы доложены на: международной научно - практической конференции по апитерапии (Рязань, 2002), II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергологии (Москва, 2004), конференции, посвященной 15-летию ЦНИЛ ДГМА (Махачкала, 2006), международной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры фармакологии Даггосмедака-демии (Махачкала, 2006).

Апробация диссертации состоялась 26 июня 2007 года на межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР».

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 17 научных работ, из них 1 - в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК МОН РФ (Аллергология и иммунология. - М., 2004. - Т. 5. - № 1. - С. 100).

Объем и структура диссертации

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Магомедова, Зульфия Шамильевна

выводы

1. Клинико-иммунологические особенности у больных СД1 зависят от уровня иммунных нарушений, продолжительности и тяжести течения заболевания, при этом осложнения СД1, особенно ретино-, нейро-, нефропатия, чаще встречаются у пациентов с длительностью более пяти лет и тяжелым течением заболевания.

2. Изменения показателей клеточного иммунитета у больных СД1 сопровождалось снижением уровня CD3+ ,CD4+ клеток, а также инверсией соотношения CD4/CD8, особенно у лиц с длительностью заболевания более десяти лет и тяжелым течением СД1. Также выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем CD3+, CD4+, CD20+ клеток и продолжительностью заболевания СД1.

3. Состояние гуморального иммунитета у больных СД1 характеризуется снижением уровня IgG на фоне повышения концентрации IgA и IgM, что больше выражено у пациентов с тяжелым течением заболевания. Эти изменения сопровождаются достоверной прямой корреляцией числа CD20+ клеток с уровнем IgA, IgM и аутоантителами к инсулину и обратной корреляционной связью с уровнем сывороточного IgG и аутоантителами к ICA и GAD.

4. Прополис у больных СД1 вызывает увеличение уровня CD3+, CD4+ и CD20+ клеток на фоне снижения количества CD8+ клеток, повышение уровня сывороточных IgA, IgG и снижение уровня сывороточного IgM, а также снижение уровня аутоантител к IAA, ICA GAD, наиболее выраженное у больных со средней тяжестью течения и продолжительностью гипергликемии не более пяти лет.

5. Апилак вызывает у больных СД1 увеличение числа CD3+, CD4+ и CD20+ лимфоцитов на фоне снижения количества CD8+ клеток преимущественно у пациентов с тяжелым течением; повышение уровня сывороточного IgG в основном у больных со средней тяжестью течения и продолжительностью гипергликемии не более пяти лет.

6. Иммуномодулирующая активность комбинации прополиса и апилака у больных СД1 сопровождается увеличением уровня СЭЗ+, СТ)А+ и СБ20+ клеток, наиболее выраженного у больных СД1 с длительностью до пяти лет и средней тяжестью течения, а также способствует снижению уровня ауто антител у пациентов с СД1 длительного течения и в фазе декомпенсации.

7. Оценка клинико-иммунологической эффективности терапии прополисом или апилаком больных СД1 показала, что продукты пчеловодства позволяют повысить эффективность инсулинотерапии, особенно в случаях с длительностью СД1 до пяти лет и средней тяжестью течения. Комбинированная терапия апилаком и прополисом проявляется положительным эффектом в основном у пациентов с субкомпенсированным СД1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая аутоиммунный генез СД1 необходимо ввести в стандарт диагностики этого заболевания оценку показателей клеточного и гуморального иммунитета: СБЗ+, СБ4+, СБ8+,СВ20+,^С, ^М, а также уровня аутоантител к инсулину, островкам Лангерганса и декарбоксилазе глутаминовой кислоты.

2. Для оценки эффективности терапии БАПП, помимо регистрации клинических данных и параметров углеводного обмена, целесообразно определять уровень СВ4+, С08+ и их соотношение, а также уровень сывороточного и аутоантител к инсулину, островкам Лангерганса и декарбоксилазе глутаминовой кислоты.

3. С целью повышения эффективности лечения СД1 к базисной терапии инсулином целесообразно дополнительное назначение иммуномодуляторов: настойки прополиса в дозе 20 капель 3 раза в день в течение 30 дней и/или апилака в дозе 10 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца. Рекомендуется повторять эти курсы 3-4 раза в год.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Магомедова, Зульфия Шамильевна, 2007 год

1. Абусуев, С.А. Поздние осложнения у больных сахарным диабетом пожилого возраста / С.А. Абусуев, Ш.И. Ибрагимова // Наше культурное наследие: информационный бюллетень. № 8. Махачкала, 2006. - С.93-98.

2. Абусуев, С.А. Регистр сахарного диабета в Дагестане / С.А. Абусуев,

3. М. Асельдерова, М.А. Закарьяева, М.Г. Муртузалиев // Организация и современные технологии диагностической службы. Махачкала, 2006. - С. 183-184.

4. Анастасиу, Р.И. Действие прополиса на Pseudomonas aeruginosa in vitro. Ценный продукт пчеловодства: прополис. / Р.И. Анастасиу. Бухарест: Изд-во Апимондии, 1981. - С. 42-43.

5. Анциферов, М.Б. Иммуноглобулины и инсулинсвязывающая способность Т-лимфоцитов при СДI и II типа / М.Б. Анциферов, М.И. Арбузов, A.A. Перелыгина, JLK. Старосельцева // Советская медицина. -1986. -№ 7. С. 2528.

6. Асафова, H.H. Физиологически' активные продукты пчелиной семьи / H.H. Асафова, Б.Н. Орлов, Р.Б. Козин. Нижний Новгород, 2001. -360 с.

7. Асфандиярова, Н.С. Прополис в комплексном лечении больных сахарным диабетом / Н.С Асфандиярова., Н.Г. Колчева, И.В. Шатрова, Т.В. Вахони-на // Апитерапия сегодня: Материалы VI научно-практической конференции по апитерапии. Рязань, 1998. - С.120-121.

8. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. М., 2000. - 672 с.

9. Большая Российская Энциклопедия лекарственных средств. Том. I, II, -М. 2001.-821 с.

10. Галенок, В.А. Иммуномодулирующая терапия при инсулинзависимом сахарном диабете: проблемы и новые перспективы / В.А. Галенок,' Е.А. Жук // Терапевтический архив. 1995. - № 12. - С. 80-84.

11. Галенок, В.А. Маркеры аутоиммунного процесса при ИЗСД /:В.А. Галенок, Е.А. Жук // Проблемы эндокринологии. 1997. - № 3. - С. 13-15.

12. Галиновский, С.П. Антимикробное действие экстрактов прополиса // Пчеловодство. 1993. - № 3. - С. 40-41.

13. Гришина, Т.И. Иммунокоррекция полиоксидонием в комплексном лечении гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы / Т.И. Гришина, А.И. Станулис, A.B. Жданов, A.B. Хаев, A.C. Иванова // Иммунология. 2000. № 5. - С.32-34.

14. Дедов, И.И. Введение в диабетологию / И.И. Дедов, В.В. Фадеев,- М.: Берег, 1998. 191 с.

15. Дедов, И.И. Особенности клеточного иммунитета у больных впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, JI.A. Чугу-нова, О.М. Смирнова//Проблемы эндокринологии. 1994. №40 (1). -С. 17-20.

16. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев М.: Медицина, 2007. - 632 с.

17. Жук, Е.А. Клинико-иммунные аспекты СД-I: автореф. дис. докт. мед. наук. Новосибирск, 1999. - 38 с.

18. Жук, Е.А. Значимость оценки Т-клеточной активации при СД-I / Е.А. Жук, В.А. Галенок // Терапевтический архив. 1999. - № 71. - С.55-57.

19. Зак, К.П. Иммунитет у детей больных сахарным диабетом / К.П. Зак, Т.Н.Малиновская, Н.Д. Тронько Киев, 2002. - 111с.

20. Зак, К.П. Ультраструктура и функция лимфоцитов крови у детей с первые выявленным нелеченным сахарным диабетом 1-го типа / К.П. Зак, М.А. Грузов, В.В. Афанасьева, Т.Н. Малиновская // Проблемы эндокринологии. -2005.- Т. 51.-№5.-С. 9-13.

21. Зверева, Я.С. Иммунологические подходы к предикции инсулинзависи-мого сахарного диабета / Я.С. Зверева, И.В. Дубинкин, A.B. Зилов, Н. Таклас, Л.П. Алексеев // Проблемы эндокринологии. 1999. - № 6. - С.3-6.

22. Камаева, О.И. Об участии аутоиммунных механизмов в патогенезе диабетической нефропатии / О.И. Камаева, В.В. Сура // Проблемы эндокринологии. 1996. - № 3. - С. 42-47.

23. Кивалкина, В.П. Экспериментальное изучение прополиса и его практическое значение // Биологически активные продукты пчеловодства и их использование: межвузовский сборник научных трудов. Горький, 1990. - С. 3850.

24. Колесник, Ю.М. Панкреатические островки: некоторые аспекты морфологии, физиологии и процессов деструкции при сахарном диабете типа 1 / Ю.М. Колесник, М.А. Орловский // Проблемы эндокринологии. 2004.- Т. 50. - № 2. - С.3-9.

25. Крюкова, Е.В. Особенности иммунитета у детей и подростков,с разной продолжительностью СД-1 / Е.В. Крюкова, A.A. Савченко, В.Т. Манчук, И.В. Осокина // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46. — С. 7-10.

26. Лави, П. Прополисный антибиотик. Ценный продукт пчеловодства: прополис. Бухарест: Изд-во Апимондии, 1981. - 82 с.

27. Лесков, В.П. Иммуностимуляторы // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. - № 4. - С. 12-25.

28. Луговая, A.B. Изменения показателей клеточного иммунитета у больных сахарным диабетом I типа / А.В.Луговая, Н.В. Бычкова, Н.М. -Калинина // Медицинская иммунология. 2003.- Т. 5, №-3-4. - С. 258-259.

29. Лудянский, Э.А. Апитерапия. Вологда, 1994. - 462 с.

30. Магомедова, З.Ш. Применение прополиса и маточного молочка / З.Ш. Магомедова, Ш.М. Омаров // Пчеловодство. № 6. -2006. - С.59-60

31. Маннапова, Р.Т. Применение прополиса и пробиотика в комплексной профилактике иммунодефицитов птиц / Р.Т. Маннапова, P.P. Шайхулов

32. Фармакология и фармакотерапия: достижения и перспективы: труды международной научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры фармакологии ДГМА. Махачкала, 2006. - С. 121-124.

33. Маннапова, Р.Т. Влияние доз прополиса, пыльцы и маточного молочка на Т- и В-зависимые зоны лимфоидных органов // Материалы VII научно-практической конференции по апитерапии. Сборник 7. Рязань, 1999,- С. 106108.

34. Маннапова, Р.Т. Иммунная морфология центральных и периферических органов иммунопатогенеза под влиянием прополиса // Материалы VII научно-практической конференции по апитерапии. Сборник 7. Рязань, 1999. — С. 104-105.

35. Маннапова, Р.Т. Влияние на иммуногенез различных доз прополиса / Р.Т. Маннапова, В.П. Кивалкина // Апитерапия. Биология и технология продуктов пчеловодства: материалы Всесоюзной конференции. 4.2. Днепропетровск, 1988. — С.171-173.

36. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. Ч. 2. Препараты, корригирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы, им-мунокорректоры).- М., 2004. -Ч. 2. -С. 192-209.

37. Михайлеску, И.И. Прополисотерапия в лечении бронхиальной астмы. // Новые исследования по апитерапии. Бухарест: Изд-во Апимондии, 1976. — С. 330-336.

38. Михайлеску, И.И. К изучению и лечению заболеваний щитовидной железы прополисом / И.И. Михайлеску, Е. Палош, К. Горгос, Т. Волчинский // Ценный продукт пчеловодства: прополис. Бухарест: Изд-во Апимондии, 1975.-С. 124-127.

39. Никонова, Т.В. Современные аспекты патогенеза сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. 2006. № 3. — С.59-64.

40. Новиков, В.И. Т-активин в комплексном лечении сахарного диабета I типа / В.И. Новиков, В.А. Шостак // Проблемы эндокринологии. 1997. - № 3. - С. 23-25.

41. Один, В.И. Аутоиммунный сахарный диабет.- СПб, 2003. 343 с.

42. Один, В.И. Концепция инсулинотерапии при аутоиммунном диабете // Медицинская иммунология. 2003. Т. 5. №3-4. - С. 264-265.

43. Омаров, Ш.М. Применение прополиса и маточного молочка в диабето-логии / Ш.М. Омаров, З.Ш. Магомедова // Труды 7-й международной научно-практической конференции «Интермёд 2006». -М., 2006. - С. 103-104.

44. Омаров, Ш.М. Роль пчелиного яда и прополиса в структуре фармакотерапии / Ш.М. Омаров, М.Г. Атаев, З.Ш. Магомедова, З.М. Омарова // Вестник Международной академии наук (Русская секция). -2006. -№ 2. С. 35-42

45. Омаров, Ш.М. Апитерапия и здоровье человека. / Ш.М. Омаров, Б.Н. Орлов, З.Ш. Магомедова, З.М. Омарова. Махачкала, 2006. - 535 с.

46. Омаров, Ш.М. Исследование прополиса в лечении затяжных форм кишечной инфекции у детей раннего возраста / Ш.М. Омаров, Ф.А.Тартаковская, O.A. Клименко // Апитерапия и пчеловодство: Сборник. Вильнюс, 1993.- С. 11-14.

47. Омаров, Ш.М. Влияние прополиса на агрегацию тромбоцитов in vitro / Ш.М. Омаров, М.Г. Хаваева // Апитерапия сегодня: Материалы научно-практической конференции по апитерапии. Сборник 10. Рязань, 2002. - С.67-68.

48. Палмбаха С.Э. Изучение антимикробного действия прополиса на микрофлору желудочно-кишечного тракта // Ценный продукт пчеловодства: прополис. Бухарест: Изд-во Апимондии, 1981. С. 88-91.

49. Подгребельный, А.Н. Роль фибробластов в развитии сахарногб'диабета и его осложнений / А.Н. Подгребельный, О.М. Смирнова, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 2005. - Т. 51. - № 2. - С. 14-22

50. Попескович, Д. Параллельное изучение действия фракций прополиса на ряд культур трихомоноса / Д. Попескович, 3. Канфар, 3. Петрович, М. Дмитриевич // Ценный продукт пчеловодства: прополис. Бухарест, 1972. - С. 100105.

51. Поправко, С.А. Пчела на цветке.- М.: ВО Агропромиздат, 1989. 350 с.

52. Поправко, С.А. Химическая и биологическая природа прополиса // Пчеловодство. 1976. - № 5. - С. 39-41.

53. Саложкин,.К.В. Вирусная инфекция и иммунные механизмы патогенеза сахарного диабета I типа / К.В. Саложкин, E.JI. Насонов, В.В. Сура // Терапевтический архив. -1989. №2. - С. 135-139.

54. Смирнова, О.М. Особенности дебюта сахарного диабета 1 типа — развитие ремиссии / О.М. Смирнова, В.А. Горелышева, И.И. Дедов // Проблемы эндокринологии. -2000. Т.З. - С.14-15.

55. Тихонов, А.И. Биологически активные субстанции, прополиса / А.И. Тихонов, В.И. Сало, В.И. Гриценко // Ценный продукт пчеловодства: прополис. Бухарест: Изд-во Апимондии, 1987. С. 92.

56. Тихонов, А.И. Теория и практика производства лекарственных препаратов прополиса. / А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, В.П. Черных, И.А. Зупанец, С.А. Тихонова. Харьков, 1998. - 383 с.

57. Хаитов, P.M. Динамика нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных инсулинзависимым сахарным диабетом / P.M. Хаитов, И.И. Дедов, C.B. Брыкова // Проблемы эндокринологии. 1992. - № 2. -С. 8-12.

58. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов^ F.А. Игнатьева^ И.Г. Сидоро-вич. М., 2000. - 430 с.

59. Хаитов, Р:М. Имммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология.- 2003.- №4'.- С. 196203.

60. Халилова, И.С. Сравнительные изучения основных параметров иммунологического статуса и антител к инсулину у больных сахарным диабетом. / И.С. Халилова, Е.Б. Гельфгат, Т.З. Джохаридзе // Иммунология. 1993. - № 1. - С. 46-48.

61. Хвойницкая, Л.Г. Апитерапия экспериментальной дисфункции щитовидной железы: автореферат дис.д.м.н. -М., 2002. - 22 с.

62. Хиллсон, Р. Практика лечения диабета. М., 2000. - 332 с.

63. Чанышев, З.Г. Микроэлементный состав прополиса / З.Г. Чанышев, А.К. Кудашев // Апитерапия. Биология и технология продуктов пчеловодства: Материалы всесоюзной конференции. Ч. 1. Днепропетровск; 1988. -С. 304-311.

64. Чижмарик, Й. Использование прополиса в медицине // Ценньшшродукт пчеловодства: прополис. Бухарест: Изд-во Апимондии; 1981. - G.27-30;

65. Чудаков, В. Г. Технология продуктов пчеловодства. М.: Колос, 1978. -160 с.

66. Шишко, П.И. Иммунологические показатели больных СД-I с различной длительностью заболевания / П.И. Шишко, A.B. Древаль, P.E. Садыкова и др. // Проблемы эндокринологии. 1993. - № Г. - С. 8-11.

67. Шишко, П.И. Результаты субпопуляционного анализа мононуклеарных клеток периферической крови больных ИЗСД // Терапевтический архив. -1991. № 6. — С.146-151.

68. Шкендеров, С. Пчелиные продукты / С. Шкендеров, И. Иванов; Пер. с болг. София: Земиздат, 1985. - 226 с.

69. Agardh D., Agardh Е., Landin-Olsson М. et al. Inverse relationship between GAD65 antibodi levels and severe retinopathy in younger type 1 diabetic patients // Diabetes Res Clin Pract. 1998. N 40 (1). P. 9-14.

70. Arnush M., Heitmeier M.R., Scarim A.L. Activated macrofagies in the pathogenesis of IDDM // J. Clin. 1998. - Vol.102. -P.516-526.

71. American Diabetes Association. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20. - P. 1183-1197.

72. Buschard K, Dejgaard A, Madsbad S, Ropre C. Different percentages of CD 8+ lymphocytes in long-term type 1 diabetics with and without residual beta cell function // Diabetes Res. 1989. - 12, № 3. -P. 105-108.

73. Hadden J.W. Immunostimulants // Immunol. Today 1993. -Vol.14. - P. 275-280.

74. Hyoty H., Salminen K., Sadeharju K. et al. Enterovirus infections ;'and risk of type 1 diabetes // Diabetologia. 2001. - 44. - Suppl. 1. - P. A.32.

75. Ohmuro H., Tomino Y., Tsushima Y. et al. Elevation of serum IgA levels in patients with diabetic nephropathy // Nephron. 1993. - 63, № 3. - P. 355.

76. Borg H., Marcus C., Sjoblad S., Fernlund P., Sundkvist G. Islet cell antibody frequency differs from that of glutamic acid decarboxylase antibodies/IA2 antibodies after diagnosis of diabetes // Acta Paediatr. 2000. - Vol. 89. - P. 46-51.

77. Bottazzo G.F., Florin-Christensen A, Doniach D. Islet cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies // Lancet 1974; ii: 12791283.

78. Buschard K., Dejgaard A, Madsbad S, Ropke C. Different percentages of CD8+ lymphocytes in long-term type 1 diabetics with and with and without residual beta cell function // Diabetes Res. 1989. - 12, №3. - P. 105-108.

79. Fernandez-Real J.M., Ricart W. Insulin resistance and inflammation in an evolutionary perspective: the contribution of cytokine genotype/phenotype to thrifti-ness // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. P. 1367-1374.

80. Gupta S, Charles M.A., Waldeck N. et al. Multiparameter immunologic studies in patients with newly diagnosed type 1 insulin dependent diabetes mellitus / Diabetes Res. - 1986. - 3,№5. - P. 225-229.

81. Katsuki A., Sumida Y., Murashima S. et al. Pathogenesis of insulinresistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 859-862.

82. Littorin B., Landin-Olsson M., Lernmark A. Antibodies (ICA and GAD A) at diagnosis of diabetes predict the subseguent need for insulin // Diabetes Care. -1999. -Vol. 22. -P.409-412.

83. Laakso M., Lehto S. Epidemiology of macro vascular disease in diabetes //Diabetes Rev.-1997.-Vol. 5.-P. 294-315.

84. Lernmark A., Freedman Z., Hofman C., et al. Istel-cell service antibodies in juvenile diabetes mellitus. New. Engl. J. Med., 1978. V. 299. - P. 375.

85. Lernmark A., Shen Li, Brekkeskov S., Christie M., Michelsen B., Ursing S., Olsson M. a Sundkvist G. Islet-specific Immune Mechanisms. // Diabetes / Metabolism Reviews, 1987. -№ 3. P. 959-980.

86. Lernmark A. Glutamic acid decarboxylase: gene to antigen to disease // J. Intern. Med. 1996,240:259-277.

87. Martin S., Wolf-Eichbaum D., Duinkerken G., Scherbaum W.A., Kolb H., Noordzij J.G., Roer B.O. Development of type 1 diabetes despite severe hereditary B-lymphocyte deficiency // N. Engl. J Med. 2001. - Vol. 345. - P. 1036-1040.

88. Mayer A., Rharbaoui F., Thivolet C. Relations between peripheral T-cell reactivity to insulin, clinical remission and cytokine production at IDDM // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. - P. 2419-2424.

89. Miles P. D.G., Romeo O.M., Higo K. et al. The TNF-a induced insulinresistance in vivo //Diabetes. 1997. -Vol. 46.-P. 1678-1681.

90. Pozzilli P. Prevention of insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Metab. Rev. 1998. - Vol. 14, N 1. - P. 69-84.

91. Pozzilli P., Pitocco D., Visalli N. et al. No effect of oral insulin on residual beta-cell function in recent onset Type I diabetes (the IMDIAB VII) // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43, N 8. - P. 1000-1004.

92. Sabbah E., Savola K., Ebeling T. Genetic, Autoimmune, and Clinical Characteristics of Childhood and Adult-Onset Type 1 Diabetes // Diabetes Care. 2000. -Vol. 23.-P. 1326-1332.

93. Smerdon R.A., Peakman M., Hussain M. et al. Increase in simultaneous coex-pression of naive and memory lymphocyte markers at diagnosis of IDDM // Diabetes. 1993. -42, № l.-P. 127-133.

94. Scheinin T., Maenpaa J., Koskimies S et al. Insulin responses and lymphocyte subclasses in children with newly diagnosed insulin-dependent diabetes // Clin. Exp. Immunol. 1988. - 71. - P. 91-95.

95. Yoon J.W., Jun H.S., Santamaria P. Cellular and molecular mechanisms for the initiation and progression of beta cell destruction resulting from the collaboration between macrophages and T cells // Autoimmunity. 1998. - Vol. 27, N 2. - P. 109-122.

96. Tomoda T., Kurashige T., Taniguchi T. Imbalance of interleukin-2 system in children with IDDM // Diabetologia. 1994. - 37. - P. 476.

97. Zamaklar M., Jotic A., Lalic K., Rajkovic N., Milicic T. Relation between course of disease in type 1 diabetes and islet cell antibodies // Ann NY Acad Sci. -2002.-Vol. 958.-P. 251-253.

98. Verge C.F., Stenger D., Bonifacio E. et al. Combined use of autoantibody (IA-2 autoantibody, GAD autoantibody, insulin autoantibody, cytoplasmic islet cell antibodies) in type 1 diabetes // Diabetes. 1998. - Vol. 47. - P. 1857-1866.y ft