Динамика морфологических изменений, клеточной плотности, гормоно-рецепторного статуса, экспрессии HER2 и пролиферативного индекса карцином молочной железы при проведении неоадъювантной (предоперационной) системной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Смирнова Виктория Олеговна

• Смирнова Виктория Олеговна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Смирнова Виктория Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный подход к морфологической оценке РМЖ

1.1.1. Иммуногистохимическая характеристика РМЖ

1.1.2. Молекулярно-генетические и биологические подтипы РМЖ

1.2. Неоадъювантная системная терапия (НСТ)

1.3. Современные подходы в оценке РМЖ после НСТ

1.3.1. Оценка регресса опухоли после НСТ

1.3.2. Иммуногистохимическое исследование резидуальной опухоли

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методика тканевых матриц

2.2. Морфологическое исследование

2.2.1. Гистологическая степень злокачественности

2.2.2. Оценка регресса опухоли

2.3. Иммуногистохимическое исследование

2.3.1. Оценка экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER, PR) и транскрипционного фактора FOXA1

2.3.2. Определение HER2 - статуса

2.3.3. Флуоресцентная гибридизация IN SITU (FISH HER2)

2.3.4. Исследование индекса пролиферативной активности Ki67

2.4. Статистическая обработка данных результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Морфологическая оценка резидуальной опухоли

3.1.1. Снижение стадии рака молочной железы после НСТ (ypTNM)

3.1.2. Морфологическая характеристика резидуальной опухоли

3.1.3. Оценка степени регресса опухоли по классификации Miller-Payne

3.1.4. Оценка клеточной плотности с помощью Quvant Centre

3.1.5. Оценка степени регресса опухоли по RCB

3.2. Иммуногистохимическое исследование резидуальной опухоли

3.2.1 Изменение иммунофенотипа опухоли после НСТ

3.3. Иммуногистохимический статус метастазов в лимфоузлы

3.3.1. Конверсия стероидных гормонов и HER2

3.3.2 Оценка экспрессии транскрипционного белка A1 (FOXA1)

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика морфологических изменений, клеточной плотности, гормоно-рецепторного статуса, экспрессии HER2 и пролиферативного индекса карцином молочной железы при проведении неоадъювантной (предоперационной) системной терапии»

Актуальность темы

В структуре онкологической заболеваемости женского населения рак молочной железы (РМЖ) в мире и в России занимает первое место. Из всех новых случаев злокачественных новообразований различных органов, выявленных в мире, 10 % приходится на молочную железу. Если оценивать только женскую популяцию, удельный вес РМЖ возрастает до 22 %, в промышленно развитых странах он ещё выше и составляет 27 %. [6]. Ежегодно в России выявляется более 62 000 новых случаев РМЖ [7]. В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 2 500 новых случаев рака молочной железы у женщин. В структуре онкозаболеваемости женского населения Санкт-Петербурга рак молочной железы занимает I место (20,0 %) [7]. Во многих странах Европы и Северной Америки существуют программы скрининга, которые направлены на выявление опухолей ранних стадий. По мере изучения биологических свойств опухоли разрабатываются и внедряются в практику не только современные препараты, которые имеют свои мишени и точки приложения, но и новые подходы к тактике ведения и лечения пациентов, что происходит при участии нескольких специалистов, а именно хирурга, онколога (химиотерапевта) и радиолога, в то же время, не менее важна роль патоморфолога, участие которого в принятии решения позволит наилучшим образом планировать как локальное, так и системное лечение РМЖ.

Стандартным вариантом лечения раннего РМЖ является хирургическое вмешательство различного объема с последующим адъювантным системным лечением. Такой подход обеспечивает относительно высокие (до 80 - 85 %) показатели 5 - летней безрецидивной и общей выживаемости. При местно-распространенном (неоперабельном) процессе уже несколько десятилетий применяют неоадъювантное лечение, которое благодаря снижению стадии позволяет выполнить операцию у большинства больных. В настоящее время

неоадъювантное лечение используется не только при неоперабельных, но и при операбельных опухолях, как с целью увеличения возможностей выполнения органосохраняющего лечения вместо радикальной калечащей мастэктомии, так и определения чувствительности к системным видам лечения [1, 9].

Онкологи определяют эффективность неоадьювантной системной терапии (НСТ) у больных РМЖ не только с помощью пальпации, как физикального метода, но и с помощью инструментальных (лучевых) методов, путем получения изображения опухоли, где мерилом ответа опухоли является уменьшение размеров опухоли и регресс метастазов в регионарных лимфоузлах (ЛУ). На фоне неоадъювантного лечения происходит изменение опухоли, что можно оценить при гистологическом исследовании. Неоадъювантная терапия непосредственно влияет на опухолевые клетки, что приводит к дистрофии, апоптозу клеток, на тканевом уровне - формируются поля некроза, с последующим развитием очагов фиброза и склероза, могут присоединяться вторичные изменения в виде инфильтрации различного клеточного состава, которые и составляют, так называемое, «опухолевое ложе». При сравнении точности данных инструментальных методов исследования, макро- и микроскопической оценки резидуальной опухоли наиболее точным методом является микроскопическая оценка размеров опухоли. В дополнение ко всему, существует такое понятие как «полный патоморфологический ответ» (раШо^ю Complete Response — pCR), однако, само понятие трактуется в различных исследованиях (классификация Miller - Payne, Sataloff, Chevallier, калькулятор RCB) по-разному.

Полный клинический ответ, определяемый с помощью пальпации и/или инструментальных методов, а также макроскопического исследования не всегда означает достижение полного патоморфологического ответа ^CR). У 40 - 60 % пациентов с полным клиническим ответом на НСТ при микроскопическом исследовании гистологических препаратов выявляется остаточная инвазивная опухоль или внутрипротоковая карцинома in situ (DCIS). С другой стороны, приблизительно у 20 % без полного клинического ответа при микроскопическом

исследовании определяется полный патоморфологический ответ (pCR). Поэтому патоморфологическая оценка материала хирургического препарата до сих пор является золотым стандартом при определении степени морфологического ответа опухоли на НСТ.

Степень разработанности темы исследования

По результатам проведенного анализа литературы отечественных и зарубежных авторов становится ясно, что на современном этапе развития онкоморфологии, в частности, морфологии опухолей молочной железы остается достаточно спорных аспектов в вопросах оценки остаточной опухоли молочной железы после неоадъювантного лечения [1, 98].

В эру персонализированного подхода к неоадъювантной и адъювантной терапии рака молочной железы [1] суррогатный молекулярный подтип рецидивной опухоли диктует изменение схемы лечения в зависимости от нового подтипа опухоли, имеющейся на момент рецидива. В зарубежной литературе [82, 106, 130, 41, 58, 23, 19, 35] встречаются работы, посвященные динамике изменений иммуногистохимических характеристик рецидивных и метастатических опухолей молочной железы, в которых авторы обращали внимание на диссонанс в иммунофенотипе между первичной опухолью и ее рецидивом, в то время как в отечественной литературе данной проблеме посвящены только единичные работы [2].

Несоответствие иммунофенотипа опухоли, определенного при первичном исследовании, иммунофенотипу, полученному по результатам исследования резидуальной опухоли в операционном материале после проведенного неоадьювантного лечения, нечасто встречается в повседневной практике. А сопоставление суррогатных молекулярных подтипов первичной опухоли (до и после НСТ) и ее метастазов является вообще малоисследованной областью. Иммуногистохимический профиль метастаза обычно остается за рамками рутинного исследования. Между тем, именно иммуногистохимический статус

лимфатического узла является более важным биологическим индикатором прогноза после проведенной НСТ, чем статус опухоли.

Таким образом, до настоящего времени нет единого взгляда и общих рекомендаций по оценке резидуальной опухоли молочной железы после НСТ, в том числе, в отношении иммуногистохимического исследования метастаза в лимфатический узел, что и определило не только необходимость проведения комплексного изучения данной категории РМЖ, но и актуальность исследования.

Цель исследования

Оценить динамику морфологических изменений, клеточной плотности и иммуногистохимических характеристик карцином молочной железы (экспрессии ER, PR, HER2, Ki67) после завершения неоадъювантной (предоперационной) системной терапии.

Задачи исследования:

1. Определить изменение степени гистологической злокачественности резидуальной опухоли молочной железы после неоадъювантной системной терапии (НСТ).

2. Сравнить иммуногистохимические характеристики первичной опухоли (по трепан-биопсии до начала неоадъювантного лечения) с метастазами в лимфатические узлы после лечения. Оценить динамику изменения сигнального пути FOXA1 карцином молочной железы до и после НСТ.

3. Охарактеризовать суррогатный молекулярный подтип (иммунофенотип) опухоли до начала НСТ (трепан-биопсия) и после лечения (операционный препарат).

4. Оценить долю пациентов с изменением стадии заболевания рака молочной железы после неоадъювантной системы терапии (НСТ), в том числе частоту достижения полного лечебного патоморфоза (pCR).

5. Сравнить системы оценки морфологического ответа после НСТ (Miller-Payne, ypTNM, RCB), оценить изменение клеточной плотности опухоли.

Научная новизна исследования

Впервые прослежена смена иммунофенотипа опухоли по материалам первичной опухоли до начала лечения, резидуальной опухоли после проведенной неоадъювантной терапии, а также метастаза в лимфатический узел с помощью иммуногистохимического метода и флюоресцентной гибридизации in situ (FISH-метод).

Результаты проведенного исследования описывают не только морфологические и иммуногистохимическое характеристики резидуальной опухоли молочной железы, но и феномен иммуногетерогенности карцином молочной железы, что позволяет предположить патогенез смены иммунофенотипа резидуальной опухоли.

Проведен сравнительный анализ систем морфологической оценки степени регресса опухоли молочной железы по классификациям: Miller-Payne, ypTNM, RCB. Выполнена количественная оценка клеточной плотности опухоли и пролиферативной активности по данным иммуногистохимического исследования с помощью image-анализа.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Установлена частота изменения суррогатного молекулярного подтипа резидуальной опухоли молочной железы после проведенного неоадъювантного системного лечения по сравнению с первичной опухолью.

Предложена диагностическая тактика с использованием транскрипционного фактора А1 (FOXA1) в случае дискордантных показателей экспрессии рецепторов стероидных гормонов РМЖ.

Патоморфологическое изучение остаточной (резидуальной) опухоли (в том числе с использованием иммуногистохимического исследования) является важной составляющей в первичной оценке чувствительности опухоли к различным видам системной терапии (химио-гормонотерапии, таргетной терапии) для планирования

последующего после операции адъювантного лечения, включая альтернативные виды системной терапии.

По результатам проведенного исследования обоснована необходимость изучения иммуногистохимического статуса метастазов в лимфатические узлы, который может отличаться от первичной опухоли, а также значимость интегральной оценки резидуальной опухоли молочной железы с помощью нескольких классификаций, которая позволяет получить объективную информацию о непосредственной эффективности неоадъювантной терапии.

Полученные результаты могут быть использованы в практической деятельности патологоанатомических отделений, а также в клинической онкологии для планирования адекватного лечения.

Методология и методы исследования

В качестве методологической и теоретической основы диссертационного исследования были использованы труды зарубежных и отечественных авторов по онкомаммологии и патологической анатомии, посвященные строению и патологическим изменениями в молочной железе при злокачественных опухолях, а также современным методам диагностики и лечения рака молочной железы.

Работа выполнена в дизайне обсервационного исследования с использованием клинических, гистологических, иммуногистохимических, цитогенетических и аналитических методов. Диссертационное исследование выполнено в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием современных методов исследования и обработки данных.

Соответствие принципам этики

Протокол диссертационного исследования одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России от 28.11.2019 г., № 28/218.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность патологоанатомического отделения «ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Неоадъювантная системная терапия (НСТ) приводит к морфологическим и иммуногистохимическим изменениям резидуальной опухоли. На фоне НСТ происходит снижение стадии заболевания, в том числе, возможен полный регресс как первичной опухоли, так и регионарных метастазов; однако, полный патоморфологический ответ (pCR) достигается не во всех случаях полного регресса первичной опухоли за счет наличия метастазов в лимфатические узлы.

2. На фоне лечения суррогатный молекулярный подтип резидуальной опухоли изменяется в группах: «Люминальный В (НБЯ2 отр.)», «НБЯ2 позитивный», «Трижды негативный», что определяет необходимость иммуногистохимического исследования после НСТ.

3. Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ER, PR) в метастазах карциномы молочной железы в лимфоузлы после неоадъювантного лечения снижается по сравнению с первичной опухолью, в то время как сигнальный путь ^ОХА1) для рецепторов стероидных гормонов сохраняется без изменений.

4. Статус экспрессии онкопротеина НЕЯ2 изменяется почти в половине случаев при сравнении первичной опухоли молочной железы и ее метастазов в регионарные лимфоузлы после неоадъювантной системной терапии.

Степень достоверности и апробации результатов

Достоверность полученных результатов исследования обеспечена теоретическим анализом и подтверждается репрезентативностью, большим объемом изученного материала, адекватностью методов исследования

(анамнестического, морфологического, иммуногистохимического и цитогенетического), корректными статистическим анализом данных.

Материалы диссертации доложены на

- 6 отечественных конференциях: на конференции молодых ученых НИИ онкологии им Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург, 2016г), на сессии по онкоморфологии Международного онкологического форума с международным участием «Белые ночи» (г. Санкт-Петербург, июнь 2017г, июль 2018г), на заседании Общества патологоанатомов Санкт-Петербурга (г. Санкт-Петербург, январь 2018г), на Всероссийском конгрессе Российского Общества Онкомаммологов (г. Сочи, сентябрь 2018г), на заседании Российского общества патологоанатомов Санкт-Петербурга в рамках Конкурса научных работ молодых патологоанатомов Санкт-Петербургского регионального отделения Российского общества патологоанатомов, представленных на соискание премии имени М.М. Руднева (13 ноября 2018г, Санкт-Петербург);

- 2-х зарубежных научных мероприятиях: на XXXII Международном Конгрессе патологии (Иордания, Амман, октябрь 2018г) и международной конференции по раку молочной железы St. Gallen 2019г (постерная секция, Австрия, г. Вена, март 2019г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных публикаций, в том числе 4 статьи в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором проведен анализ доступной зарубежной и отечественной литературы, посвященной данной проблеме, выполнен подбор материала, из которого были изготовлены мультиблоки для последующих исследований. Автор самостоятельно

описывал результаты морфологического, иммуногистохимического исследований, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH); анализировал полученные данные и выполнял статистическую обработку результатов исследовательской работы.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и метода исследования (глава 2), изложения собственных результатов (глава 3), обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов и библиографического указателя, включающего 130 источников, в том числе 11 отечественных и 113 иностранных. Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 39 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный подход к морфологической оценке РМЖ

Несмотря на стремительное развитие онкологической службы в Российской Федерации показатель распространенности злокачественных новообразований в массиве населения в 2017 г. составил 2 475,3 на 100 000 населения, что выше уровня 2007 года (1 783,9) на 38,8% [4]. Рак молочной железы (РМЖ) остается лидирующим заболеванием в структуре онкологической заболеваемости - 456,6 на 100 тысяч населения по данным за 2017 год. Абсолютное число впервые выявленных случаев РМЖ за 2017 год - 70293.

Стандартным вариантом лечения раннего РМЖ является хирургическое вмешательство различного объема с последующим адъювантным системным лечением [1, 8]. Такой подход обеспечивает относительно высокие (до 80-85%) показатели 5-летней безрецидивной или/и общей выживаемости. Современные методы диагностики, основанные на определении стадии заболевания (ТЫМ), морфологическом портрете опухоли (гистологический тип, степень дифференцировки или гистологическая степень злокачественности, наличие лимфоваскулярной инвазии, состояние регионарных лимфоузлов) и определении молекулярных маркеров (рецепторы стероидных гормонов (эстрогена (ER) и прогестерона (PR), рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 (НЕЯ2), индекса пролиферативной активности Ю67), характерных для РМЖ, дают обширную информацию в отношении прогноза заболевания, чувствительности опухоли к системному лекарственному лечению, включая эндокринную и таргетную терапию.

1.1.1. Иммуногистохимическая характеристика РМЖ

1.1.1.1. Рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2)

ERBB2 - официальное сокращение, предложенное Комитетом генетической номенклатуры HUGO для гена-гомолога эритробластной лейкемии у птиц v-erb-b2, кодирующего тирозинкиназный рецептор семейства эпидермальных факторов роста. В литературе используется множество синонимов (neu, NGL, HER2, TKR1, c-erbB2, HER2/neu), однако наиболее часто употребляется термин HER2 [126]. Белок HER2 принадлежит к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), состоящему из четырех трансмембранных тирозинкиназных рецепторов: HER2 (EGFR/ErbB1), HER2 (ErbB2/neu), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). Помимо внутриклеточного белкового тирозинкиназного домена все рецепторы имеют трансмембранный сегмент и экстрацеллюлярный домен, ответственный за связывание с лигандом. Ген рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 - го типа ERBB2 (HER2) локализован в хромосоме 17 и амплифицирован приблизительно в 15 % опухолей у пациентов с первичным РМЖ [126]. В опухолях с гиперэкспрессией данного гликопротеида ведущим механизмом, ответственным за увеличение количества белка, является амплификация его гена.

ИБЕ^-позитивные опухоли молочной железы имеют более агрессивное течение [107], для них характерно более раннее прогрессирование и высокая частота метастазов. С появлением и применением таргетных препаратов таких как трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб, T-DM1, направленных на мембранный белок HER2, наступила «эра транстузумаба» и существенного изменился прогноз HER2-позитивного рака молочной железы [94]. Транстузумаб - рекомбинантное моноклональное гуманизированное антитело, которое связывает белок 2-го рецептора эпидермального фактора роста (HER2), трансмембранный рецептор тирозин-киназы, который сверхэкспрессирован (как результат амплификации гена) в 15-25 % РМЖ [43]. В четырех крупных клинических испытаниях адъювантного

применения транстузумаба продемонстрировано достоверное улучшение показателей трехлетней безрецидивной выживаемости (за счет сокращения частоты рецидива заболевания от 36 % до 52 %) и улучшение показателей общей выживаемости (за счет сокращения числа смертельных исходов на 33-37 %) безотносительно размера опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов, гормонально-рецепторного статуса и возраста больных [94].

1.1.1.2. Флуоресцентная гибридизация IN SITU (FISH HER2)

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH, от англ. fluorescence in-situ hybridization) позволяет выявить специфические нуклеотидные мишени (последовательности) в клетках на гистологических препаратах с сохранением морфологической картины. Метод основан на использовании ДНК-зондов, меченных флуоресцентной меткой. ДНК-зонды представляют собой специально синтезированные фрагменты ДНК, последовательность которых комплементарна последовательности ДНК исследуемых аберрантных хромосом. FISH -исследование позволяет оценить наличие флуоресцентного сигнала, его интенсивность и локализацию. Таким образом, FISH-тест - это не только качественный, но и количественный метод. В ходе процесса гибридизации при наличии в исследуемом образце аберрантных хромосом происходит связывание зонда с меченным флуорохромами (красным - Texas Red - помечен ген HER2, а зеленым FITC - центромерный участок 17 хромосомы CEP17).

Человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER2) амплифицирован (или сверхэкспрессируется) приблизительно у 12-20 % пациенток с РМЖ, и именной этой группе показана НЕК2-ориентированная терапия [48, 128]. Точное тестирование HER2 необходимо для выявления тех пациентов, у которых препарат будет эффективен, а также позволит уменьшить ненужные затраты и побочные эффекты.

В настоящее время иммуногистохимическое исследование и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) представляют собой два анализа, одобренные FDA для тестирования HER2. Иммуногистохимический метод обычно используется в качестве первоначального этапа анализа, затем выполняется FISH-тест для образцов с неопределенным уровнем экспрессии или противоречивыми результатами [49, 129].

В соответствии с рекомендациями Американского общество клинической онкологии / Колледжа американских патологов (ASCO / CAP) 2013 года случаи с соотношением сигналов HER2/CEP17 >2.0 или случаи с соотношением HER2/CEP17 <2.0 и средним числом сигналов HER2 >6 были классифицированы как положительные; и случаи с отношением HER2/CEP17 <2,0 и средним числом сигналов HER2 в клетке >4 и <6 были классифицированы как сомнительные при использовании двойного зондового анализа FISH. Недавно руководство было вновь обновлено. Рекомендации ASCO/CAP 2018 года четко определили результаты HER2 FISH для пяти групп: от группы 1 до группы 5 (группа 1: HER2/CEP17> 2,0, среднее число сигналов HER2 в клетке> 4,0 - статус амплифицирован; группа 2: HER2/CEP17> 2,0; среднее число сигналов HER2 в клетке <4,0 - статус амплифицирован; группа 3: HER2/CEP17 <2,0, HER2 среднее число сигналов HER2 в клетке >6,0 - статус амплифицирован; группа 4: HER2/CEP17<2,0, среднее число сигналов HER2 в клетке >4,0 но <6,0 - статус неопределенный; группа 5: HER2/CEP17<2,0, HER2 среднее число сигналов HER2 в клетке >4,0; статус не амплифицирован) [127]. Для случаев группы 2-4 диагноз статуса HER2 должен основываться на комбинированной интерпретации анализов иммуногистохимического исследования и FISH-теста.

1.1.1.3. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ER, PR)

Молочная железа является органом-мишенью для множества гормонов и это является важнейшей причиной ее функциональности, выраженной в существенных трансформациях во время беременности и лактации, а также при возрастных изменениях. Первостепенная роль в регуляции функционирования ткани молочной железы принадлежит эстрогенам и прогестерону, таким образом, изменения концентрации половых гормонов в крови влияют на морфологические характеристики ткани железы. Рецепторы эстрогенов и прогестерона (ER и PR)-специфические белки, которые избирательно связываются с ядерной мембраной клеток. Рецепторы стероидных гормонов - мишень для эндокринотерапии. В настоящее время показанием для назначения эндокринотерапии является наличие экспрессия рецепторов эстрогенов в >1% опухолевых клеток [55]. Опухолевые клетки чувствительны к эндокринотерапии при наличии высокого уровня экспрессии ER (>4 баллов по Allread). Эндокринотерапия включает в себя антиэстрогеновые препараты, такие как, тамоксифен (трифенилэтилен), молекулы которого конкурентно связываются с рецепторами эстрогенов в органах-мишенях, и подобно эстрогенам, транслоцируются вместе с рецептором в ядро опухолевой клетки, что приводит к уменьшению транскрипции генов, тем самым трифенилэтилен блокирует действие эстрогенов.

Негативная экспрессия рецепторов эстрогенов представляет собой неблагоприятный фактор, особенно для пациентов с ранним РМЖ (T1-2 N0), в отношении показателей общей и безрецидивной выживаемости. Наличие экспрессии рецепторов эстрогенов коррелирует с низкой степенью гистологической злокачественности (Grade 1) и прогнозирует медленное течение болезни по данным T. Pankaj и соавт., 2010 [87].

1.1.1.4. Индекс пролиферативной активности Ki67

Ki67 - антиген, который экспрессируется в ядрах клеток на протяжении всех фаз клеточного цикла, кроме G0, и является чувствительным маркером пролиферативной активности опухоли. Долгое время его функция оставалась не ясной, однако недавно Cuylen C. с соавт., 2016, показали, что Ki67 является компонентом периферии митотической хромосомы, и предотвращает слипание хромосом в единую массу хроматина после разборки ядерной оболочки, тем самым Ki67 обеспечивает независимую подвижность хромосом и эффективное взаимодействие с митотическим веретеном. Функция разделения хромосом Ki67 не ограничена конкретным белковым доменом, но коррелирует с размером и суммарным зарядом укороченных мутантов, у которых, по-видимому, отсутствует вторичная структура. Это говорит о том, что Ki-67 образует стерический и электрический барьер, подобный поверхностно-активным веществам (сурфактанту в ткани легкого) [31].

В нормальной ткани молочной железы уровень экспрессии Ki67 очень низкий, менее 2.4 % [86]. Выделяют несколько вариантов локализации Ki67 в ядрах опухолевых клеток: нуклеолярый/перинуклеолярный (G1 - фаза клеточного цикла), нуклеоплазменный (S/G2 - клеточного цикла) и перихромосомный (М-фаза клеточного цикла). Определена прямая корреляция между степенью гистологической злокачественности опухоли и индексом пролиферативной активности Ki67 и, а также количеством митозов в опухоли (3 балл Grade) [59]. Определение индекса пролиферативной активности Ki67 играет немаловажную роль в определении подтипов РМЖ [115], и, кроме того, является одним из критериев выбора схемы лечения (NCCN), а также ценным прогностическим маркером в предоперационный период и маркером ответа на НСТ.

По данным мета-анализа в котором было проанализировано 36 исследований, включающих данные о 6793 пациентках [113] показано, что именно

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смирнова Виктория Олеговна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. «Золотой стандарт» диагностики и лечения рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Р.М. Патлуев, А.Г. Манихас и др. - М.: Издательский дом «АБВ-пресс», 2016. - 447 с.

2. Дружков, О.Б. Динамика иммунофенотипа рака молочной железы / О.Б. Дружков, И.Г. Гатауллин, М.О. Дружков // Казанский медицинский журнал, 2012г, том 63, №5. - с. 731-734.

3. Иммунология рака молочной железы / [В.Ф. Семиглазов и др.]; под ред. В.Ф. Семиглазова. - М. : СИМК, 2019. - 204 с.

4. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова [ред.]. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, 2018. - 250 с.

5. Лисаева, А.А Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей: клинические и морфологические критерии. Классификации. Прогностическое значение лечебного патоморфоза при раке молочной железы и других опухолях / А.А Лисаева, [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. - Выпуск 4. - C. 19-23.

6. Мерабишвили, В.М., Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии): Руководство для врачей. Издание второе, дополненное. Часть I., 2015. — 223 с.

7. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство в двух томах. Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смольянникова. М.: Медицина, 1993. Т1; с. 130-158.

8. Семиглазов, В.Ф. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы / В.Ф Семиглазов, В.В. Семиглазов, Р.М. Палтуев, [и др] // Фарматека. - 2011. - №7 (220). - С. 8-13.

9. Семиглазов, В.Ф. Обоснование показаний к различным видам терапии ранних стадий рака молочной железы (по материалам Сан-Галлена, 2009) / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян. - М., 2009. - 62с.

10. Семиглазов, В.Ф. Рак молочной железы, биология, местное и системное лечение/ В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов. - М.: СИМК, 2014. - 352 с.

11. Семиглазов, В.Ф., Семиглазов В.В. Скрининг рака молочной железы // Практическая онкология. - 2010. - Т.11. - № 2. - C. 60 - 65.

12. Ademuyiwa, F.O. Expression of Forkhead-box protein A1, a marker of luminal A type breast cancer, parallels low Oncotype DX 21-gene recurrence scores / F.O. Ademuyiwa, M.A. Thorat, R.K. Jain // Mod Pathol. 2010 Feb. - Vol. 23. - № 2. - P. 270 275.

13. Amir, E. Prospective study evaluating the impact of tissue confirmation of metastatic disease in patients with breast cancer / E. Amir, N. Miller, W. Geddie [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. Vol. 30 № 6. P. 587-592.

14. Andersen, J. Relationship between estrogen receptor status in the primary tumor and its regional and distant metastases. An immunohistochemical study in human breast cancer / J. Andersen, H.S. Poulsen / Acta Oncol. - 1988. Vol. 27. - №2 6A. P. 761-765.

15. Apple, S.K. How do we measure a residual tumor size in histopathology (the gold standard) after neoadjuvant chemotherapy? / S.K. Apple, F. Suthar // Breast. -2006. Vol. 15. P. 370-376.

16. Aurillo, G. A meta-analysis of oestrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 discordance between primary breast cancer and metastases / G. Aurilio, D. Disalvatore, G. Pruneri [et al] // Eur J Cancer. - 2014. № 50. P. 277-289.

17. Baldassarre, G. Molecular biology of breast tumors and prognosis / G. Baldassarre, B. Belletti // F1000Res. - 2016. - Vol. 5. - P. 711.

18. Balleine, R.L. Absence of progesterone receptor associated with secondary breast cancer in postmenopausal women / R.L. Balleine, M.J. Earl, M.L. Greenberg [et al] // Br J Cancer 1999. Vol. 79(9-10). P. 1564-71.

19. Bogina, G. Comparison of hormonal receptor and HER-2 status between breast primary tumours and relapsing tumours: clinical implications of progesterone receptor loss / G. Bogina, L. Bortesi, M. Marconi [et al.] // Virchows Arch. -2011. - Vol. 459(1) P. 1-10.

20. Buchholz, T.A. Predictors of local-regional recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation / T.A. Buchholz, S.L. Tucker, L. Masullo [et al.] // J Clin Oncol 2002. Vol. 20. P. 17-23.

21. Burcombe, R.J. Evaluation of ER, PgR, HER-2 and Ki-67 as predictors of response to neoadjuvant anthracycline chemotherapy for operable breast cancer / R.J. Burcombe, A. Makris, P.I. Richman [et al.] // Br J Cancer. - 2005. - Vol. 92. - P. 147-55.

22. Cardoso, F. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4) / F. Cardoso, E. Senkus, A. Costa [et al] // Ann Oncol. 2018. Vol. 29(8). P. 1634-1657.

23. Carlsson, J. HER2 expression in breast cancer primary tumours and corresponding metastases / J. Carlsson, H. Nordgren, J. Sjostrom [et al.] // Original data and literature review. Br J Cancer. - 2004. Vol. 90(12). - P. 23442348.

24. Carlsson, P. Forkhead transcription factors: key players in development and metabolism / P. Carlsson, M. Mahlapuu // Dev Biol. 2002. Vol.250. P. 1-23.

25. Chevallier, B. Inflammatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC - HD) results in a high histologic response rate / B. Chevallier, H. Roche, J.P. Olivier [et al.] // Am J Clin Oncol. 1993. Vol. 16. P. 223-228.

26. Chollet, P. A new prognostic classification after primary chemotherapy for breast cancer: residual disease in breast and nodes (RDBN) / P. Chollet, C. Abrial, X. Durando [et al.] // Cancer J. 2008. Vol. 14. P. 128-132.

27. Chollet, P. Is Nottingham prognostic index useful after induction chemotherapy in operable breast cancer? / P. Chollet, S. Amat, E. Belembaogo [et al.] // Br J Cancer. 2003. Vol. 89. P. 1185-1191.

28. Corben, A.D. Pathologic response and long-term follow-up in breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy: a comparison between classifications and their practical application / A.D. Corben, R. Abi-Raad, I. Popa [et al.] // Arch Pathol Lab Med 2013. Vol. 137. P. 1074-1082.

29. Cortazar, P. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis / Cortazar P, Zhang L, [et al] / Lancet. - 2014. Vol. 384. P. 164-172.

30. Curigliano, G. Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice? / G. Curigliano, V. Bagnardi, G. Viale [et al.] // Ann Oncol. 2011. Vol. 22(10). P. 2227-2233.

31. Cuylen, S. Ki-67 acts as a biological surfactant to disperse mitotic chromosomes / S. Cuylen, C. Blaukopf, A.Z. Politi [et al.] // Nature. - 2016. Vol. 14;535(7611). - P. 308312.

32. Dai, X. Cancer Hallmarks, Biomarkers and Breast Cancer Molecular Subtypes / X. Dai, L. Xiang, T. Li [et al.] // J Cancer. - 2016. - Vol. 7, N 10. - P. 1281-1294.

33. Davis, G. Assessment of Prognostic and Predictive Factors in Breast Cancer by Immynohistochemistry / Dako Connection. 2005. Vol. 9 P. 45.

34. Dawood, S. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review / S. Dawood, K. Broglio, A.U. Buzdar [et. al.] // J Clin Oncol. 2010. Vol. 28(1). P. 92-98.

35. Dieci, M Discordance in receptor status between primary and recurrent breast cancer has a prognostic impact: a single-Institution analysis / M. Dieci, E. Barbieri, F. Piacentini [et al.] // Ann Oncol. - 2013. Vol. 24(1). - P. 101-108.

36. Dowsett, M. Biomarker changes during neoadjuvant anastrozole, tamoxifen, or the combination: influence of hormonal status and HER-2 in breast cancer—a study from the IMPACT trialists / M. Dowsett, SR. Ebbs, JM. Dixon, [et al.] //J Clin Oncol. 2005. -Vol. 23. - P. 2477-2492.

37. Dowsett, M. International Ki-67 in Breast Cancer Working Group. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast

Cancer working group / M. Dowsett, T.O. Nielsen, R. A'Hern [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol. 103 (22). - P. 1656-1664.

38. Ellis, M.J. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics / M.J. Ellis, Y. Tao, J. Luo [et al.] // J Natl Cancer Inst. 2008. Vol. 100. P. 1380-1388.

39. Esserman, L.J. Pathologic complete response predicts recurrence-free survival more effectively by cancer subset: results froix the I-SPY 1 I'RIALCALGB 150007/150012, ACRIN 6657. / L.J. Esserman, D.A. Berry, A. DeMichele [et al.] // J Clin Oncol. 2012. Vol. 30(26). P. 3242-3249.

40. Fisher, B. Effect of preoperative chemotherapy on localregional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 / B. Fisher, A.Brown, E. Mamounas [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol. 15. - P. 2483-2493.

41. Gancberg, D. Comparison of HER-2 status between primary breast cancer and corresponding distant metastatic sites / D. Gancberg, A. Di Leo, F. Cardoso [et al.] // Ann Oncol. - 2002. Vol. 13(7). - P. 1036-1043.

42. Gao, J. J. Luminal A breast cancer and molecular assays: a review / J. J. Gao, S. M. Swain // Oncologist. - 2018. - Vol. 23, N 5. - P. 556-565.

43. Gaudet, M. Risk factors by molecular subtypes of breast cancer across a population-based study of women 56 years or younger/ M. Gaudet, M.F. Press, R.W. Haile [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2011. Vol. 130(2). P. 587-597.

44. Gianni, L. Anthracyclines. / L. Gianni, G. Grasselli, S. Cresta [et al.] // Cancer Chemother Biol Response Modif. 2002. - Vol. 20 P. 59-69.

45. Gianni, L. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant hemotherapy alone, in patients with HER2+ locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort / L. Gianni, W. Eiermann, V. Semiglazov [et al.] // Lancet. 2010. Vol. 375(9712). P. 377-84.

46. Gong, Y. Stability of estrogen receptor status in breast carcinoma: a comparison between primary and metastatic tumors with regard to disease course and

intervening systemic therapy / Y. Gong, E.Y. Han, M. Guo // Cancer. 2011. Vol. 117(4). P. 705-713.

47. Gross, G.E. Multiple progesterone receptor assays in human breast cancer / G.E. Gross, G.M. Clark, G.C. Chamness [et al.] // Cancer Res. 1984. Vol. 44(2). P. 836-840.

48. Hammond, M.E. Clinical notice for American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer / M.E. Hammond, D.F. Hayes, A.C. Wolff J. // Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29 (15). P. 458.

49. Hanna, W. Updated recommendations from the Canadian National Consensus Meeting on HER2/neu testing in breast cancer / W. Hanna, F.P. O'malley, P. Barnes, [et al.] // Curr. Oncol. - 2007. -Vol. 14 (4). P. 149-153.

50. Harbeck, N. Breast cancer / N. Harbeck, F. Penault-Llorca, J. Cortes [et al.] // Nature Reviews Disease Primers. 2019. Vol. 5 (66). P. 1- 31.

51. Hennessy, B.T. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. / B.T. Hennessy, G.N. Hortobagyi, R. Rouzier [et al.] // J Clin Oncol. 2005. Vol. 23. P. 9304-9311.

52. Hisamatsu, Y. Impact of FOXA1 Expression on the Prognosis of Patients with Hormone Receptor-Positive Breast Cancer / Y. Hisamatsu, E. Tokunaga, N. Yamashita [et. al.] // Ann Surg Oncol. 2012. Vol. 19. P. 1145-1152.

53. Holdaway, I.M. Variation in receptor status between primary and metastatic breast cancer / I.M. Holdaway, J.V. Bowditch // Cancer. 1983. Vol. 52(3). P. 479-85.

54. Honkoop, A.H. Effects of chemotherapy on pathologicand biologic characteristics of locally advanced breast cancer / A.H. Honkoop, H.M. Pinedo, J.S. De Jong [et al.] // Am J Clin Pathol. 1997. Vol. 107. P. 211-218.

55. http : //www.oncoconferences.ch/mm/%5 Cmm001/SG-

BCC_2015_Vienna_Consensus_Voting_Results_Answers_in_-.pdf

56. https://www.nccn.org/about/news/ebulletin/ebulletindetail.aspx?ebulletinid=160 1

57. Hurtado, A. FOXA1 is a key determinant of estrogen receptor function and endocrine response / A. Hurtado, K.A. Holmes, C.S. Ross-Innes [et al.] // Nat Genet. 2011. Vol. 43. P. 27-33.

58. Iguchi, C. Heterogeneic expression of estrogen receptor between the primary tumor and the corresponding involved lymph nodes in patients with node-positive breast cancer and its implications in patient outcome / C. Iguchi, Y. Nio, M. Itakura // J Surg Oncol. - 2003. Vol. 83(2). P. 85-93.

59. Iravani, S. Altered expression of c-erbB-2, DF3, b72.3, p53 and Ki-67 with progression and differentiation to two distinct histologic types of invasive carcinoma in the MCF10AT human xenograft model of proliferative breast disease / S. Iravani, L. Mora, F. Miller [et. al.] // Int J Oncol. - 1998. Vol. Feb;12(2). - P.369-75.

60. Jain, P. Ki-67 labeling index as a predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer / P. Jain, DC. Doval, U. Batra [et. al.] // Jpn J Clin Oncol. 2019 Apr 1. Vol. 49(4). - P.329-338.

61. Johnston, S.R. Changes in estrogen receptor, progesterone receptor, and pS2 expression in tamoxifen-resistant human breast cancer / S.R. Johnston, G. Saccani-Jotti, I.E. Smith [et al.] // Cancer Res. 1995. Vol. 55(15). P.3331-3338.

62. Joseph, C. Breast cancer intra-tumour heterogeneity: current status and clinical implications / C. Joseph, A. Papadaki, M. Althobiti [et al.] // Histopathology. -2018. - Vo. 73 (5). P. 717731.

63. Kaestner, K.H. The hepatocyte nuclear factor 3 (HNF3 or FOXA) family in metabolism / K.H. Kaestner // Trends Endocrinol Metab. 2000. Vol. 11. P. 281285.

64. Kamby, C. Oestrogen receptor status of primary breast carcinomas and their metastases. Relation to pattern of spread and survival after recurrence / C. Kamby, B.B. Rasmussen, B. Kristensen // Br J Cancer. 1989. Vol. 60(2). - P. 252-257.

65. Klauber-DeMore, N. Size of residual lymph node metastasis after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer atients is prognostic / N. Klauber-DeMore, D.W. Ollila, D.T. Moore [et al.] // Ann Surg Oncol. 2006. Vol. 13. P. 685-691.

66. Kuroi, K. Issues in the assessment of the pathologic effect of primary systemic therapy for breast cancer / K. Kuroi, M. Toi, H. Tsuda [et al.] // Breast Cancer. 2006. Vol. 13. P. 38-48.

67. Kuukasja'rvi, T. Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy / T. Kuukasja'rvi, J. Kononen, H. Helin [et al.] // J Clin Oncol. 1996. Vol. 14(9). P. 2584-2589.

68. Lakhani, S.R. WHO Classification of Tumours of the Breast. 4th ed. / S.R. Lakhani, I.O. Ellis, S.J. Schnitt [et al.] //World Health Organization. 2012. P. 1240.

69. Li, B.D. Estrogen and progesterone receptor concordance between primary and recurrent breast cancer / B.D. Li, A. Byskosh, A. Molteni [et al.] // J Surg Oncol.

1994. Vol. 57(2). P. 71-77.

70. Liedtke, C. Prognostic impact of discordance between triple-receptor measurements in primary and recurrent breast cancer / C. Liedtke, K. Broglio, S. Moulder [et al.] // Ann Oncol. 2009. Vol. 20(12). P. 1953-1958.

71. Malzahn, K. Biological and prognostic significance of stratified epithelial cytokeratins in infiltrating ductal breast carcinomas / K. Malzahn, M. Mitze, , M.Thoenes, R. Moll // Virchows Arch. - Vol. 433. P. 119 129.

72. Mamounas, E.P. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 and B-27. / E.P. Mamounas, S.J. Anderson, J.J. Dignam [et al.] // J Clin Oncol. 2012. Vol. 30. P. 3960-3966.

73. Marchio, C The pathologic complete response open question in primary therapy / C. Marchio, A. Sapino // J Natl Cancer Inst Monogr. 2011. -Vol. 2011(43). P. 86-90.

74. Masood, S. Assessment of Her-2/neu overexpression in primary breast cancers and their metastatic lesions: an immunohistochemical study / S. Masood, M.M. Bui // Ann Clin Lab Sci. 2000. Vol. 30(3). P. 259-265.

75. Maul, B.A. AJCC Cancer staging manual 8th Edition / Springer. 2017. P. 589630.

76. McCready, D.R. The prognostic significance of lymph node metastases after preoperative chemotherapy for locally advanced breast cancer / D.R. McCready, G.N. Hortobagyi, S.W. Kau [et al.] // Arch Surg. 1989. Vol. 124. P. 21-25.

77. Milano, G. Breast cancer. Micromethod for the simultaneous assay of steroid receptors / G. Milano, J.L. Moll, C.M. Lalanne [et al.] / Nouv Presse Med. - 1982. - Vol. 4; 11(49). - P. 3652.

78. Miller, I.D. A new gistological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy / I.D. Miller, S. Payne, K.N. Ogston // Int J Oncol. 2002. Vol. 20(4). P. 791-796.

79. Mittendorf, E.A. Validation of a novel staging system for disease-specific survival in patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy / E.A. Mittendorf, J.S. Jeruss, S.L. Tucker [et al.] // J Clin Oncol. 2011. Vol. 29. P. 1956-1962.

80. Mobbs, B.G. Estrogen and progesterone receptor content of primary and secondary breast carcinoma: influence of time and treatment / B.G. Mobbs, E.B. Fish, K.I. Pritchard [et al.] // Eur J Cancer Clin Oncol. 1987. Vol. 23(6). P. 819826.

81. Nedergaard, L. Immunohistochemical study of estrogen receptors in primary breast carcinomas and their lymph node metastases including comparison of two monoclonal antibodies / L. Nedergaard, T. Haerslev, G.K. Jacobsen // APMIS. 1995. Vol. 103(1). P. 20-24.

82. Nedergaard, L. Immunohistochemical study of estrogen receptors in primary breast carcinomas and their lymph node metastases including comparison of two monoclonal antibodies / L. Nedergaard, T. Haerslev, GK. Jacobsen // APMIS. -1995. - Vol. 103(1). - P. 20-4.

83. Niehans, G.A. Stability of HER-2/neu expression over time and at multiple metastatic sites / G.A. Niehans, T.P. Singleton, D. Dykoski [et al.] // J Natl Cancer Inst. 1993. Vol. 85(15). P. 1230-1235.

84. Niikura, N. Loss of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression in metastatic sites of HER2-overexpressing primary breast tumors / N. Niikura, J. Liu, N. Hayashi [et al.] // J Clin Oncol. 2012. Vol. 30(6). P. 593-599.

85. Ogston, K.N. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival / K.N. Ogston, I.D. Miller, S. Payne [et al.] // Breast. 2003. Vol. 12. P. 320-327.

86. Oh, H. Expression of estrogen receptor, progesterone receptor, and Ki67 in normal breast tissue in relation to subsequent risk of breast cancer / H. Oh, A.H. Eliassen, M. Wang [et. al.] // NPJ Breast Cancer. - 2016. -Vol. 2. -P. 16032.

87. Pankaj, T. Classical and novel prognostic markers for breast cancer and their clinical significance / T. Pankaj, M. Dejan, K. Fumitake [et al.] // Clin. Med. Insights Oncol. — 2010. - P. 15-34.

88. Parker, S. Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes / J.S. Parker, M. Mullins, M.C. Cheang [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 1160-1167.

89. Pathologic Complete Response in Neoadjuvant Treatment of High-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance/ComplianceRegulatory/Informa tion/Guidances/UCM305501 .pdf.

90. Peintinger, F. Reproducibility of residual cancer burden for prognostic assessment of breast cancer after neoadjuvant chemotherapy / F. Peintinger, B. Sinn, C. Hatzis [et al.] // Mod Pathol. 2015. Vol. 28. P. 913-920.

91. Penault-Llorca, F. Comparison of the prognostic significance of Chevallier and Sataloffs pathologic classifications after neoadjuvant chemotherapy of operable breast cancer / F. Penault-Llorca, C. Abrial, I. Raoelfils [et al.] // Hum Pathol. 2008. Vol. 39. P. 1221-1228.

92. Peng, JH. Neoadjuvant chemotherapy reduces the expression rates of ER, PR, HER2, Ki67, and P53 of invasive ductal carcinoma / JH. Peng, MDa, X. Zhang, JL. Song [et al.] // Medicine. - 2019. Vol. 98 - P. 2.

93. Perez, E.A. HER2 testing by local, central, and reference laboratories in specimens from the North Central Cancer Treatment Group N9831 intergroup adjuvant trial / E.A. Perez, V.J. Suman, N.E. Davidson [et al.] // J Clin Oncol. 2006. Vol. 24(19). P. 3032-3038.

94. Perez, E.A. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831 / E.A. Perez, E. Romond, V.J. Suman [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2014.- Vol. 32. - P. 3744-3752.

95. Perou C. Molecular classification of breast cancer and its emerging clinical relevance. T7ze / C. Perou // Breast. - 2011. - March. - Vol. 20 (suppl. 1). P. S2-S3. - P. 0906-9776.

96. Perou C. Molecular stratification of triple-negative breast cancers / C. Perou // Oncologist. 2011. Vol. 16 (Suppl 1). P. 61-70.

97. Pinder, S.E. Laboratory handling and histology reporting of breast specimens from patients who have received neoadjuvant chemotherapy / S.E. Pinder, E. Provenzano, H. Earl [et al.] // Histopathology. 2007. Vol. 50. P. 409-417.

98. Provenzano, E. Standardization of pathologic evaluation and reporting of postneoadjuvant specimens in clinical trials of breast cancer: recommendations from an international working group / E. Provenzano, Bossuyt V, Viale G. [at al.] // Modern Pathology. - 2018. - Vol. 28. - P. 1185-1201.

99. Pusztai, L. Estrogen and HER-2 receptor discordance between primary breast cancer and metastasis/ L. Pusztai, G. Viale, C.M. Kelly [et al.] // Oncologist 2010.

Vol. 15(11). P. 1164-1168.

100. Rastogi, P. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. / P. Rastogi, S.J. Anderson, H.D. Bear [et al.] // J Clin Oncol. 2008. Vol. 26 P. 778-785.

101. Romero, A. Correlation between response to neoadjuvant chemotherapy and survival in locally advanced breast cancer patients / A. Romero, J.A. Garcia-Saenz, M. Fuentes-Ferrer [et al.] // Ann Oncol. 2013. Vol. 24. P. 655-661.

102. Rouzier, R. Incidence and prognostic significance of complete axillary downstaging after primary chemotherapy in breast cancer patients with T1 to T3 tumors and cytologically proven axillary metastatic lymph nodes / R. Rouzier, J.M. Extra, J. Klijanienko [et al.] // J Clin Oncol. 2002. Vol. 20 P. 1304-1310.

103. Sataloff, D.M. Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant of outcome / D.M. Sataloff, B.A. Mason, A.J. Prestipino [et al.] // J Am Coll Surg. 1995. Vol. 180. P. 297-306.

104. Scholl, S.M. Primary versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumor considered too large for breast conservingsurgery: preliminary results of a randomized trial / S.M. Scholl, A. Fouquet, B. Asselain [et al.] // Europ. J. Cancer. - 1994. - Vol. 30A. - P. 645-652.

105. Sheri, A. Residual proliferative cancer burden to predict long-term outcome following neoadjuvant chemotherapy / A. Sheri, I.E. Smith, S.R. Johnston [et al.] // Ann Oncol. 2015. Vol. 26. P. 75-80.

106. Simon, R. Patterns of her-2/neu amplification and overexpression in primary and metastatic breast cancer / R. Simon, A. Nocito, T. Hübscher [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93(15). - P. 1141-1146.

107. Slamon, DJ. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene / D.J. Slamon, G.M. Clark, S.G. Wong [et al.] // Science. - 1987. Jan 9. Vol. 235(4785). P. 177-182.

108. Smith, I.C. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: Significantly enhanced re-sponse with docetaxel / I.C.Smith, S.D. Heys, A. W. Hutcheon [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 1456-1466.

109. Sorlie, T. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expres-sion data sets / T. Sorlie, R. Tibshirani, J. Parker [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 8418-8423.

110. Spataro, V. Sequential estrogen receptor determinations from primary breast cancer and at relapse: prognostic and therapeutic relevance. The International Breast Cancer Study Group (formerly Ludwig Group) / V. Spataro, K. Price, A. Goldhirsch [et al.] // Ann Oncol. 1992. Vol. 3(9) P. 733-740.

111. Symmans, W.F. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy / W.F. Symmans, F. Peintinger, C. Hatzis [et al.] // J Clin Oncol. 2007. Vol. 25 P. 4414-4422.

112. Tanioka, T. Molecular identification of cytosolic prostaglandin E2 synthase that is functionally coupled with cyclooxygenase-1 in immediate prostaglandin E2 bio-synthesis / T. Tanioka, Y. Nakatani, N. Semmyo [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2000. - Vol. 275 (42). - P. 32775-32782.

113. Tao, M. Ki-67 labeling index is a predictive marker for a pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: A metaanalysis / M. Tao, S. Chen, X. Zhang [et al.] // Medicine. 2017 Dec. - Vol. 96(51).

- P. 9384.

114. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Pathological Complete Response in Neoadjuvant Treatment of High-Risk Early-Stage Breast Cancer: Use as an Endpoint to Support Accelerated Approval. October 2014 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformati on/Guidances/UCM305501 .pdf Accessed 30 October 2014.

115. Untch, M. Initial Treatment of Patients with Primary Breast Cancer: Evidence, Controversies, Consensus: Spectrum of Opinion of German Specialists at the 15th International St. Gallen Breast Cancer Conference (Vienna 2017) / M. Untch, J. Huober, C. Jackisch [et. al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2017. Vol. 77 (6) - P. 633-644.

116. Untch, M. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECHNO trial of the AGO and GBG study groups / M. Untch, P.A. Fasching, G.E. Konecny [et al.] // J Clin Oncol. 2011. Vol. 29(25). P. 3351-3357.

117. Urruticoechea, A. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer / A. Urruticoechea, I.E. Smith, M. Dowsett // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 2 3(28). -P. 7212-7220.

118. van Agthoven, T. Expression of estrogen, progesterone and epidermal growth factor receptors in primary and metastatic breast cancer / T. van Agthoven, M. Timmermans, L.C. Dorssers [et. al.] // Int J Cancer. 1995. Vol. 63 (6). P. 790-793.

119. van der Groep, P. Molecular profile of ductal carcinoma in situ of the breast in BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers / P. van der Groep, P.J. van Diest, F.H. Menko [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2009. - Vol. 62, № 10. - P. 926930.

120. Viale, G. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 198 / G. Viale, M.M. Regan, E. Maiorano [et al.] // J Clin Oncol. 2007. Vol. 25 (25). P. 3846-3852.

121. Vincent-Salomon, A. Proliferation markers predictive of the pathological response and disease outcome of patients with breast carcinomas treated by anthracycline-based preoperative chemotherapy / A. Vincent-Salomon, A. Rousseau, M. Jouve [et al.] // Eur J Cancer. 2004. Vol. 40 (10). P. 1502-1508.

122. von Minckwitz, G. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes / G. von Minckwitz, M. Untch, J.U. Blohmer [et al.] // J Clin Oncol. 2012. Vol. 30. P. 1796-1804.

123. Walker, L.C. Cytokeratin KRT8/18 expression differentiates distinct subtypes of grade 3 invasive ductal carcinoma of the breast / L.C. Walker, G.C. Harris, A.J. Holloway // Cancer Genet. Cytogenet. - 2007. - Vol. 178(2). - P. 94103.

124. Wilking, U. HER2 status in a population-derived breast cancer cohort: discordances during tumor progression. / U. Wilking, E. Karlsson, L. Skoog [et al.] // Breast Cancer Res Treat. 2011. Vol. 125 (2). P. 553-561.

125. Winters, S. Breast Cancer Epidemiology, Prevention, and Screening / S. Winters, C. Martin, D. Murphy [et al.] //Prog Mol Biol Transl Sci. 2017. Vol. 151. P. 1-32.

126. Wolff , A.C. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer / A.C. Wolff., M.E. Hammond, J.N. Schwartz [et. al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. 2007. - Vol. 131 (1). - P. 18-43.

127. Wolff, A.C. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update / A.C. Wolff, E.H. Hammond, K.H. Allison, [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2018. - Vol. 36 (20). - P. 2105-2122.

128. Wolff, A.C. Re: predictability of adjuvant trastuzumab benefit in N9831 patients using the ASCO/CAP HER2-positivity criteria / A.C. Wolff, M.E. Hammond, D.F. Hayes // J. Natl. Cancer Inst. - 2012. Vol. 104 (12). - P. 957958.

129. Wolff, A.C. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline update / A.C. Wolff, E.H. Hammond, D.C. Hicks, [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31 (31). P. 39974013.

130. Zheng, WQ. Variation of ER status between primary and metastatic breast cancer and relationship to p53 expression / W. Zheng, J. Lu, J. Zheng, F. Hu // Steroids. - 2001. Vol. 66 (12). - P. 905-10.