Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии и потенциал вирусного онколиза при агрессивных вариантах рака молочной железы II-III стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Морозов Дмитрий Александрович

• Морозов Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Морозов Дмитрий Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология рака молочной железы

1.2 Биологические подтипы РМЖ и риск развития рецидива

1.3 Неоадъювантная химиотерапия - цели и задачи

1.4 Особенности неоадъювантной химиотерапии при HER2+ РМЖ (режимы ХТ, роль двойной анти-НЕЯ2 блокады)

1.5 Особенности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке (режимы ХТ, роль платины)

1.6 Оценка патоморфологического ответа на НАХТ (остаточная патоморфологическая стадия и остаточная опухолевая нагрузка)

1.7 Феномен HER2low и ERlow рака молочной железы

1.8 Потенциал вирусного онколиза в лечении РМЖ

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Морфологическая характеристика РМЖ перед началом НАХТ

2.4 Характеристика неоадъювантного лечения

2.5 Клинико-рентгенологический ответ на лечение

2.6 Хирургический этап лечения

2.7 Оценка патоморфологического ответа опухоли на НАХТ

2.8 Экспериментальный этап исследования

2.9 Статистический анализ полученных результатов исследования

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ: ОСОБЕННОСТИ ОТВЕТА НА НАХТ ПРИ АГРЕССИВНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПОДТИПАХ РМЖ II-III СТАДИЙ

3.1 Клинико-морфологические особенности подгрупп пациенток с различными биологическими подтипами РМЖ

3.2 Особенности режимов НАХТ у пациентов с различными биологическими подтипами РМЖ II-III

3.3 Характеристика хирургического лечения у пациенток с различными биологическими подтипами РМЖ II-III стадий

3.4 Клинико-рентгенологическая и морфологическая оценка ответа на НАХТ при различных биологических подтипах РМЖ II-III стадий

3.5 Соответствие клинико-рентгенологического и морфологического ответа на НАХТ при различных биологических подтипах РМЖ II-III стадий

3.6 Предикторы достижения полного патоморфологического ответа (pCR, RCB-0, ypT0N0) на НАХТ при различных биологических подтипах РМЖ II-III стадий

3.7 Клинико-морфологические характеристики и особенности ответа на НАХТ при РМЖ с HER2low экспрессией

3.8 Роль TILs в ответе на НАХТ при различных биологических подтипах РМЖ II-

III стадий

3.9. Кордантность остаточной патоморфологической стадии ypTN и остаточной опухолевой нагрузки RCB у больных ранним РМЖ

Обсуждение по главе

Глава 4 ПОТЕНЦИАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОНКОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ РМЖ, РЕЗИСТЕНТНОМ К НАХТ

4.1 Таксономическая принадлежность используемых в исследовании ОЛВ

4.2 Получение первичных культур

4.3 Культивирование клеточных линий

4.4 Наработка препаратов энтеровирусов

4.5 Определение титра вируса методом конечных разведений

4.6 Криоконсервация культур раковых клеток

4.7 Определение чувствительности линий опухолевых клеток к онколитическим вирусам

Глава 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии и потенциал вирусного онколиза при агрессивных вариантах рака молочной железы II-III стадии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Рак молочной железы (РМЖ) является социально значимой онкопатологией у женщин, лидирующей в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в нашей стране [25]. Выделение ключевых опухолевых маркеров, таких как рецепторы эстрогенов (ER), прогестерона (PR), эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) и индекса пролиферации Ki67 привело к структуризации биологических подтипов РМЖ, что изменило лечебную стратегию при ранних стадиях заболевания [13, 49, 82]. Общемировым трендом в лечении агрессивных вариантов РМЖ II-III стадии (тройного негативного рака, HER2+ подтипа и люминального B HER2-негативного РМЖ) стало проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) [41, 49, 57, 67, 82].

Лекарственный этап в качестве стартового позволяет улучшить не только непосредственные результаты лечения пациентов (сократить объем локорегионар-ного лечения), но и добиться улучшения выживаемости за счет селекции больных на группы благоприятного прогноза (достигших полного регресса опухоли на нео-адъювантном этапе) и группу высокого риска рецидива (с остаточной опухолью), нуждающуюся в эскалации адъювантной терапии [7, 14, 15, 16, 17, 23].

Ключевым вопросом остается оценка патоморфологического ответа опухоли на НАХТ, поскольку данный параметр является стратегическим для выработки дальнейшего лечебного алгоритма и оценки прогноза при РМЖ. Введение системы оценки остаточной опухолевой нагрузки RCB (Residual Cancer Burden) у пациенток, получивших неоадъювантное лечение, позволило стандартизировать оценку патоморфологического ответа, что чрезвычайно важно для клинической практики [33, 133]. Остается открытым вопрос соответствия систем оценки остаточной пато-морфологической стадии и остаточной опухолевой нагрузки при агрессивных биологических подтипах РМЖ. Кроме того, недостаточно изучены особенности распределения классов RCB у больных, получающих современные режимы НАХТ с включением препаратов платины (при тройном негативном раке) и с двойной анти-HER2 блокадой (при HER2+ РМЖ).

Вопрос о необходимости проведения НАХТ при раннем люминальном (HR+) ИБЕ^-негативном РМЖ является дискутабельным; с одной стороны, это связано с гетерогенностью когорты пациентов с этим вариантом заболевания, включающим как индолентные карциномы люминального А подтипа, характеризующиеся низким пролиферативным потенциалом и высоким ответом на эндокринотерапию, так и высокоагрессивные опухоли с люминальным B подтипом, для которых роль ци-тостатического лечения существенна. С другой стороны, HR+ НЕЕ2-негативный РМЖ характеризуется низкой частотой достижения полного патоморфологиче-ского ответа (pCR) на НАХТ и отсутствием трансляции в увеличении выживаемости при его достижении для всех больных [29, 47, 59, 67]. Оценка факторов -предикторов достижения полного регресса у пациенток, получающих НАХТ, позволит выделить группу максимального выигрыша от предоперационной химиотерапии и оптимизировать лечение РМЖ II-III стадий, что важно не только для достижения высоких онкологических результатов, но и с позиции финансирования онкологической помощи в нашей стране.

Изменения в морфологической классификации последних лет и выделение подгруппы опухолей с низкой экспрессией ER < 10% (ERlow) и рецептора HER2 (HER2low) ставят новые задачи перед онкологами по оценке клинических и биологических особенностей таких карцином, а также предикторной роли ERlow и HER2low статуса в достижении полного регресса опухоли на НАХТ [29, 47, 59, 67].

Наличие остаточной опухоли после предоперационной лекарственной терапии у больных с агрессивными формами раннего РМЖ ассоциируется с высоким риском рецидива и худшими показателями отдаленной выживаемости, поэтому поиск режимов интенсификации лечения резистентного РМЖ остается весьма актуальным [18, 45, 127]. Одним из самых быстроразвивающихся экспериментальных направлений является онколитическая виротерапия. Вирусный онколиз основан на естественной способности вирусов убивать (лизировать) клетки, в которых он размножается; свое развитие получил в последние годы благодаря выявлению вирусов или их инженерных вариантов с избирательной опухолевой репликацией [21, 102].

За последние десятилетия описан ряд специфических взаимодействий онколитиче-ских вирусов - ОЛВ с клетками злокачественных опухолей, выявлены отдельные вирусы-кандидаты и лизируемые ими типы опухолей [4, 102, 105, 112, 119].

Терапевтическая эффективность ОЛВ достигается за счет комбинации селективного уничтожения опухолевых клеток посредством прямого цитотоксического эффекта и активизации противоопухолевого иммунитета; кроме того, ОЛВ могут влиять на абберантные сигнальные пути с последующей блокадой апоптоза опухолевой клетки, что дает вирусу больше времени для завершения своего жизненного цикла [46, 66, 89, 134]. Ряд ОЛВ показали многообещающую терапевтическую активность в доклинических исследованиях при раке молочной железы, что делает экспериментальный поиск эффективных вариантов онколитической терапии при резистентных формах раннего РМЖ весьма перспективным [38, 80, 100, 111 122, 141]. Однако в связи со значительными генетическими различиями индивидуальных опухолей пациентов не каждый из разрабатываемых терапевтических вирусных штаммов способен эффективно размножаться и убивать опухолевые клетки конкретного пациента, что указывает на необходимость персонализированного подбора вирусных препаратов.

Таким образом, оценка ответа на НАХТ выделение факторов-предикторов высокой эффективности НАХТ при агрессивных биологических подтипах РМЖ II-III стадий является весьма востребованным для персонифицированного подхода в лечении заболевания, а сопоставление различных систем оценки патоморфологи-ческого регресса опухоли в рутинной практике - весьма актуальным, что и послужило основанием для проведения данного клинического исследования.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных с агрессивными биологическими подтипами рака молочной железы II-III стадий, получающих неоадъювантную химиотерапию.

Задачи исследования

1. Оценить ответ на неоадъювантную химиотерапию по системе RCB у больных с агрессивными биологическими подтипами рака молочной железы II-III стадий.

2. Определить предикторы достижения pCR/RCB-0 при агрессивных биологических подтипах рака молочной железы II-III стадий.

3. Изучить клинико-морфологические особенности и ответ на неоадъювант-ную химиотерапию у больных с люминальным и тройным негативным раком молочной железы II-III стадий с HER2 low экспрессией.

4. Сравнить кордантность систем оценки ответа на неоадъювантную химиотерапию (остаточной патоморфологической стадии и класс остаточной опухолевой нагрузки RCB).

5. Оценить чувствительность клеточных культур резистентного к неоадъ-ювантной химиотерапии рака молочной железы к панели онколитических вирусов.

Научная новизна

В диссертационной работе на основании анализа большого клинического материала (172 больных с агрессивными биологическими подтипами РМЖ II-III стадии) были проанализированы особенности клинического и морфологического ответа опухоли на НАХТ и оценен потенциал экспериментальной онколитической виротерапии при резистентных формах раннего РМЖ.

Впервые были сопоставлены современные системы оценки патоморфологи-ческого ответа после НАХТ у больных РМЖ - оценка остаточной патоморфологической стадии и остаточной опухолевой нагрузки RCB; выделены наиболее характерные для каждого класса RCB I/II/III критерии остаточной опухоли молочной железы и статуса лимфоузлов.

Впервые были проанализированы клинико-морфологические особенности и ответ на НАХТ при HER2low карциномах; показано, что наличие HER2low экспрессии при люминальном РМЖ ассоциируется с местнораспространенными стадиями, низким уровнем TILs < 10% в опухоли, низкой частотой достижения pCR и высокой долей класса RCB-II-III. У пациенток с ТН РМЖ наличие HER2low экспрессии ассоциируется с поражением регионарных лимфоузлов, с редким носи-тельством терминальных мутаций гена BRCA1 и высокой долей класса массивной остаточной опухолевой нагрузки RCB-III после НАХТ.

Доказано, что предикторная роль ключевых клинических и морфологических факторов различна при агрессивных биологических подтипах РМЖ. Предикторами достижения pCR/RCB-0 при НЕК2+ РМЖ являются первично-операбельные стадии (сТ1-3Ш-1), уровень Т^>20% и применение двойной анти-НЕК2 блокады на нео-адъювантном этапе (Трастузумаб + Пертузумаб); предикторами достижения рСЯ при НК+НЕК2- негативном РМЖ являются степень злокачественности G3, редкие гистологические типы, уровень Ю67 > 30%, уровень Т^ > 20%, экспрессия ERlow и отсутствие HER2low экспрессии; при ТН РМЖ максимальную предикторную роль играют пременопаузальный возраст, носительство значимых мутаций гена ВЯСА1, уровень Т^ > 20% и включение препаратов платины в режимы НАХТ.

По результатам проведенного испытания чувствительности культур опухолевых клеток из биопсийного и операционного материала пациентов, резистентных к стандартной НАХТ, а также перевиваемых модельных опухолевых клеток РМЖ к одиннадцати штаммам онколитических вирусов выявлены существенные различия в чувствительности индивидуальных культур к каждому из вирусов. При этом для каждой культуры может быть подобрано несколько эффективных вирусных штаммов, что проведено впервые в Российской Федерации для панели культур клеток РМЖ, полученных из клинического материала. Полученные результаты могут быть использованы в качестве основы для проведения будущих научных исследований и разработок в терапии резистентных форм заболевания

Теоретическая и практическая значимость

В ходе выполнения данной работы была проведена сравнительная оценка реализации противоопухолевого ответа в первичной опухоли и лимфатических узлах при различных биологических подтипах РМЖ, а также уточнены ключевые моменты, необходимые для индивидуализации лечения.

При анализе соответствия клинико-рентгенологического и морфологического ответа на НАХТ была отмечена высокая частота совпадений ответов (> 85%) в молочной железе и в лимфоузлах при HER2+ и тройном негативном раке, в то время как при люминальном HER2-негативном подтипе отмечена высокая частота выявления «оккультных» метастазов в лимфатических узлах после НАХТ (31,3%),

что необходимо учитывать при планировании последующего хирургического этапа лечения.

Выявлено, что проведение современных режимов НАХТ с двойной анти-НЕК2 блокадой при HER2+ РМЖ характеризуется высокой частотой достижения полных патоморфологических ответов (61,2%), при этом частота достижения pCR при комбинациях антрациклинов и таксанов и безантрациклиновом режиме доцетаксел + карбо-платин идентична, что подтверждает возможность отказа от антрациклинов при HER2+ РМЖ II-III стадии в клинической практике. Показана целесообразность проведения платиносодержащей НАХТ у больных с ТН РМЖ, поскольку данные режимы ассоциируются с высокой частотой достижения pCR/RCB-0 (60%).

Отмечено, что люминальный B НЕК2-негативный РМЖ малочувствителен к НАХТ; частота достижения pCR минимальна (15,6%), а остаточная опухолевая нагрузка весьма весома. При этом, экспрессия ERlow (1-10%) ассоциируется с высокой частотой полных патоморфозов (37,5%), что подтверждает необходимость ре-классификации люминального РМЖ и выделение группы с низкой экспрессией ER, для которой роль химиотерапии может стать решающей.

Доказано, что высокий уровень TILs > 20% играет важную предикторную роль в ответе опухоли на НАХТ, ассоциируется не только с чрезвычайно высокой частотой достижения pCR, но и с минимальной долей классов RCB-II и III при всех биологических подтипах РМЖ. Полученные результаты позволяют рекомендовать определение TILs в биопсийном материале у всех пациенток с планируемой НАХТ для оптимизации лечебного алгоритма.

Выявленные значительные вариации в индивидуальной чувствительности клеток РМЖ к панели онколитических вирусов указывают на перспективность персонализированного подбора терапевтических вирусных штаммов.

Методы и методология исследования

Для проведения данного исследования разработан оригинальный дизайн с включением клинической и экспериментальной части работы.

В клинической части исследования проведен всесторонний и тщательный анализ особенностей ответа на НАХТ у 172 больных с агрессивными биологическими подтипами РМЖ II-III стадий. Проанализированы особенности клинического и морфологического ответа в первичной опухоли и в лимфоузлах после лекарственной терапии, распределение классов остаточной опухолевой нагрузки и были выделены ключевые факторы-предикторы достижения полного регресса при агрессивных биологических подтипах РМЖ.

Были сопоставлены между собой две современные системы оценки ответа опухоли на НАХТ при РМЖ: остаточная патоморфологическая стадия и остаточная опухолевая нагрузка по системе RCB. Оценка патоморфологического ответа опухоли на лечение была проведена для общей группы, для разных биологических подтипов, а также отдельно - для ERlow и HER2low карцином. Определены клинико-морфологические факторы, коррелирующие с остаточной опухолевой нагрузкой после проведенной НАХТ.

В экспериментальный этап работы включены образцы опухолей, взятых до начала НАХТ или во время операции у пациенток, не достигших полного патоморфологического ответа на проведенное системное лечение. На данных образцах опухолевых культур протестирована вирулентность панели онколитических энтерови-русов, оценен цитотоксический потенциал при различном титре отдельных вирусных штаммов. С целью установления индивидуальных различий для одиннадцати штаммов онколитических энтеровирусов в отношении их способности убивать опухолевые клетки РМЖ человека в культуре, было проведено параллельное заражение культур, полученных из биопсийного и операционного материала пациентов, резистентных к стандартной НАХТ, а также трех модельных перевиваемых линий опухолевых клеток человека. Для определения чувствительности культур клеток к ряду вирусных штаммов оценивали визуально цитопатическое действие через 96 часов после заражения с использованием светового микроскопа (Micromed). Методом 10-кратных конечных разведений определяли цитопатиче-ский эффект вируса и рассчитывали величины показателя TCID50. Этот показатель характеризовал степень чувствительности данной культуры клеток к вирусу.

Для статистической обработки все полученные клинические и морфологические данные, а также результаты проведенного исследования были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе международной статистической программы SPSS 20.0 for Windows. Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью известных статистических методов при использовании блока программ SPSS 20.0 for Windows. Статистически достоверными различиями считались при достижении p < 0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота достижения pCR/RCB-0 после современных режимов НАХТ и распределение классов остаточной опухолевой нагрузки значимо зависит от биологического подтипа РМЖ: для HER2+ рака характерна высокая частота pCR (61,2%), при неполном ответе - остаточная опухолевая нагрузка классов RCB I/II (34,7%); для тройного негативного рака - высокая частота достижения pCR (50,8%); при недостижении полного ответа - высокая доля классов RCB II-III (49,1%); частота pCR при люминальном B НЕК2-негативном РМЖ низка (15,6%), а остаточная опухолевая нагрузка классов RCB II-III весома (76,6%), p = 0,0001.

2. Высокий уровень TILs > 20% ассоциируется с чрезвычайно высоким уровнем pCR/RCB-0 при HER2+ раке (95,5%), ТН РМЖ (86,2%) и люминальном B ИБК2-негативном подтипе заболевания (50%), а также с незначительной остаточной опухолевой нагрузкой после НАХТ при всех биологических подтипах, p < 0,05, что делает целесообразным определением уровня TILs в биопсийном материале у всех больных с планируемой НАХТ.

3. HER2low экспрессия при люминальном РМЖ встречается в 50% случаев и ассоциируется с местнораспространенными стадиями (в 34,4%), низким уровнем TILs < 10% (80,9%), низкой частотой достижения pCR (9,4%) и высокой долей классов RCB II-III (87,6%), p < 0,05. HER2low экспрессия при ТН РМЖ встречается в 28,8% случаев и ассоциируется с поражением регионарных лимфоузлов (в 88,2%), местнораспространенными стадиями (52,9%), с более редким носительством гер-минальных мутаций гена BRCA1 (20%) и высокой долей класса RCB III (41,2%),

p < 0,05, что может транслироваться в неблагоприятный прогноз у больных РМЖ II-III стадий.

4. Выявленные значительные индивидуальные различия в чувствительности к различным штаммам онколитических вирусов как модельных культур клеток РМЖ, так и опухолевых клеток из биопсийного и операционного материала от пациенток, резистентных к стандартной НАХТ, могут положить начало персонализированному подходу в лечении резистентного РМЖ в будущем.

Степень достоверности и апробация диссертации

Достаточный объем клинического материалы (172 больных РМЖ II-III стадии, получивших современное лечение в соответствии с Клиническими рекомендациями Российской Федерации), качественный морфологический анализ, проведенный по двум независимым системам оценки ответа после НАХТ - остаточной патоморфологической стадии и остаточной опухолевой нагрузки с определением класса RCB, всесторонняя и тщательная оценка предикторной роли ключевых клинических и морфологических характеристик больных, уникальный экспериментальный этап исследования на клеточных культурах опухолей, проведенный в профильном научном учреждении, а также использование современных методов статистической обработки данных делают полученные результаты достоверными.

По теме диссертации опубликовано 4 научных работ, из которых 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России. Основные положения научной работы представлены на научных конференциях в России.

Апробация диссертации состоялась 28 апреля 2022 года на научной конференции с участием кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ; клинических отделений ФГБУ «НМИЦ Онкологии им. Н. Н. Блохина» МЗ РФ; клинических отделений ФГБУ «НМИЦ АГП им. В. И. Кулакова» МЗ РФ; кафедры онкологии радиологии и паллиативной медицины КГМА, филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ; лаборатории пролиферации клеток ИМБ им. В. А. Энгельгардта РАН.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности в мире и в России [25, 87].

По данным международного агентства исследований рака ГАСЯ в мире зарегистрируется ежегодно более 2 млн новых случаев РМЖ среди женщин (24,2% среди всех онкологических локализаций) [87].

Информация из других зарубежных источников также весьма неутешительна [86]. По данным отечественной статистики в 2020 году доля больных РМЖ составила 500,5 случаев на 100 000 населения, при чем этот показатель значительно увеличивается ежегодно.

Каждый год в нашей стране РМЖ выявляется у 70 тысяч женщин; и немногим более 22 тысяч пациенток погибает от данной онкопатологии (5.2% больных - в первый же год после постановки диагноза) [25].

Прирост заболеваемости РМЖ с 2010 по 2020 год составил 42% (с 355,7 до 500,5 на 100 тыс. населения). Большинство пациенток имеют возраст свыше 60 лет, однако, процент больных ниже этого возраста достаточно высок, и, ввиду ранней их инвали-дизации, вышеуказанное делает РМЖ социально значимым заболеванием.

Ввиду роста количества профилактических осмотров, проводимых в РФ, количество выявляемых опухолей на ранних стадиях также увеличилось. В 2020 году удельный вес РМЖ, выявленного на 1-11 стадии в России составил 71,6%, по сравнению с 63,6% в 2010 году. В подавляющем большинстве случаев (98,4%) была выполнена морфологическая верификация диагноза [25].

За последние десятилетия, достижения в терапии данной онкопатологии значительно продвинулись вперед, но несмотря на успехи современного лечения, у 25-30% пациенток с ранними стадиями РМЖ возникает рецидив заболевания; более того - около 8% больных имеют первично-диссеминированный опухолевый процесс, что делает проблему поиска новых эффективных режимов для терапии резистентных форм РМЖ одной из самых актуальных [18].

1.2 Биологические подтипы РМЖ и риск развития рецидива

Широко известно, что РМЖ - это гетерогенное заболевание, которое проявляет существенные различия с точки зрения профиля экспрессии генов, а также клинического течения. Самые ранние работы в этой сфере принадлежат Perou С. М. с соавт., которые проанализировали 65 образцов опухолевой ткани 42 пациентов и на базе анализа более 8 тыс. генов составили молекулярный портрет опухоли (в соответствии с Рисунком 1). В дальнейшем Perou С. М. с соавт. предложилт систематизацию, основанную на молекулярно-биологических подтипах РМЖ [128].

Рисунок 1 - Молекулярная классификация рака молочной железы

Наибольшее же признание на сегодняшний день имеет классификация, принятая на Консенсусе St. Gallen и одобренная Клиническими рекомендациями Российской Федерации [36]. В соответствии с данной классификацией на основании сочетания экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER2 и уровня пролиферативной активности опухоли Ki67 были выделены следующие биологические подпиты РМЖ:

1) люминальный А подтип; характеризуется наличием всех факторов: положительной экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), НЕК2-негативным статусом, низким уровнем Ki67 (< 20%), высокой экспрессией рецепторов прогестерона (PR) > 20%;

2) люминальный В НЕК2-негативный; характеризуется наличием положительной экспрессии ER, НЕЯ2-отрицательным статусом и наличием одного из следующих факторов: Ki67>20% либо низкой экспрессии PR(< 20%);

3) люминальный НЕЯ2-положительный; данный подтип отличает наличие положительной экспрессии ЕЯи/или PR в сочетании с НЕЯ2-положительным статусом опухоли;

4) нелюминальный НЕЯ2-положительный; характеризуется отсутствием экспрессии ЕЯи PR при НЕЯ2-положительном статусе опухоли;

5) ТН РМЖ; трактуется при отсутствии в опухоли экспрессии ЕЯ, PR и НЕЯ2.

В 2005 году Brenton и соавт. предложили новое на тот момент времени понятие - тройной негативный рак (ТНР) молочной железы, как биологический подтип с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена (ЕЯ), рецепторов прогестерона (PR) и рецепторов эпидермального фактора роста человека второго типа (НЕЯ2) [44]. По классификации Консенсуса St. Gallen вышеуказанная группа опухолей была отнесена к базальноподобному раку, хотя эти понятия не тождественны. Во-первых, не любой базальноподобный РМЖ характеризуется отсутствием ЕЯ, PR и HER2; экспрессия таковых выявляется в 15-45%. Во-вторых, не каждый тройной негативный рак является базальноподобным [123, 145]. Так, наличие сочетанной экспрессии и ЕЯ и HER2 имелось в 14% опухолей базальноподобного подтипа [136]. Изучение экспрессии РНК также показало, что опухоли с тройным негативным молекулярно-биологическим подтипом включают не только базальноподоб-ный рак, но и опухоли, подобные нормальной ткани молочной железы [128, 145].

В клинической практике для определения молекулярно-биологического подтипа РМЖ используются следующие клинико-патологические маркеры: ЕЯ, PR, статус HER2 (экспрессия рецептора или определение амплификации гена HER2 ме-

тодом in situ гибридизации (FISH/SISH/CISH), ииндекс пролиферативной активности Ki-67. Вышеуказанная классификация является основополагающей при планировании обследования и лечения пациенток.

Биологическое поведение РМЖ с различными молекулярно-биологическими подтипами значительно разнится. В 2010 г. Кеппеске H. и соавт. установили закономерность между молекулярно-биологическими подтипами РМЖ и отдаленными результатами лечения, в анализ включено более 3 тыс. пациенток с диагностированным ранним РМЖ [12]. Пациенты с различными биологическими подтипами имели весомые различия в показателях безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ); кроме того, медиана выживаемости при развитии отдаленных метастазов составила 2,2 года - при люминальном A подтипе, 1,6 - люми-нальном B ИБЕ^-отрицательным, 1,3 - люминальном B HER2 положительном), 0,7 - ЫЕ^-положительном и всего 0,5 года - при базально-подобном варианте заболевания; P < 0,001 (в соответствии с Рисунком 2).

Рисунок 2 - Общая и безрецидивная выживаемость при различных молекулярно-биологических подтипах рака молочной железы

Показатели безрецидивной выживаемости в зависимости от молекулярно-биологического подтипа также отличались. В то время, как рецидивы люминаль-ных подтипов РМЖ выявлялись зачастую через 5-15 лет; подавляющее большинство рецидивов бальноподобного и ТНР с небазалоидным субтипом возникали в течение первых 5 лет с момента проведения радикального лечения.

Наиболее распространенным сайтом метастазирования среди опухолей всех молекулярно-биологических подтипов, кроме базально-подобных опухолей, были

кости. При этом заметно более высокой частотой метастазов в мозг, печень и легкие обладали НЕЕ2-положительный и люминальный B подтипы, по сравнению с люминальным А раком молочной железы. Тройной негативный рак характеризовался более высокой частотой висцерального поражения (МТС в головной мозг и легкие), но значительно более низкой частотой поражения костной ткани [12].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морозов Дмитрий Александрович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петрова. - М. : МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 252 с.

2. Андреева, Ю. Ю. Методика исследования операционного материала при раке молочной железы после неоадъювантной терапии для оценки остаточной опухолевой нагрузки (по системе RCB) / Ю. Ю. Андреева, Л. В. Москвина, Т. А. Березина // Архив патологии. - 2016. - № 78 (2). - С. 41-46.

3. Андреева, Ю. Ю. Методологические аспекты морфологической диагностики и оценки лечебного патоморфоза тройного негативного рака молочной железы / Ю. Ю. Андреева // Фарматека. - 2014. - № 4. - С. 13-18.

4. Ворошилова, М. К. Полезные для организма непатогенные штаммы энте-ровирусов: профилактическое и лечебное их применение / М. К. Ворошилова. - М., 1988. - С. 24-29.

5. Ганьшина, И. П. Двойная блокада HER2-pe^mopa - новое направление в лечениирака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 / И. П. Ганьшина, Е. В. Лубенникова, Л. Г. Жукова // Фарматека. - 2014. - № 8 (281). - С. 75-79.

6. Геращенко, Т. С. Внутриопухолевая морфологическая гетерогенность рака молочной железы как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапии / Т. С. Геращенко, М. В. Завьялова, Е. В. Денисов [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2017. - Т. 9. № 1 (32). - С. 60-72.

7. Гордеева, О. О. Оценка рецепторного статуса первичной опухоли молочной железы и синхронных регионарных метастазов: их клиническая и прогностическая роль? / О. О. Гордеева, Л. Г. Жукова, И. В. Колядина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 2. - С. 78-82.

8. Гордеева, О. О. Эффективность и безопасность неоадъюватной химиотерапии в режиме PlaTax у больных трижды негативным раком молочной железы II-III стадий / О. О. Гордеева, И. В. Колядина, Л. Г. Жукова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2020. - Т. 16. № 2. - С. 25-37.

9. Гордеева, О. О. Эффективность неоадъювантной химиотерапии и выживаемость у пациентов старшей возрастной группы с трижды негативным раком молочной железы II-III стадий / О. О. Гордеева, И. В. Колядина, Л. Г. Жукова [и др.] // Современная онкология. - 2019. - Т. 21, № 3. - С. 46-51.

10. Жукова, Л. Г. Двойная НЕК2-блокада пертузумаб + трастузумаб накануне новой эпохи в терапии HER2- положительного рака молочной железы / Л. Г. Жукова, Е. В. Артамонова, И. П. Ганьшина [и др.] // Фарматека. - 2021. - Т. 28, № 11.

- С. 57-65.

11. Игнатова, Е. О. Оценка эффективности и токсичности интенсифицированного платиносодержащего режима предоперационной химиотерапии при первично операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом / Е. О. Игнатова [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 4. - С. 49-57.

12. Кепдееке, H. Metostatic behavior of breast cancer subtypes / H. Кеппеске, R. Yerushalmi, R. Woods // J. Clin. Oncol. - 2010. - № 28 (20). - P. 3271-3277.

13. Клинические рекомендации «Рак молочной железы» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - М., 2020. - 123 с. - URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_molochnoj_zhelezy.pdf.

14. Колядина, И. В. Особенности хирургического лечения больных раком молочной железы, получающих предоперационную лекарственную терапию / И. В. Колядина [и др.] // Современная онкология. - 2016. - Т. 18, № 1. - С. 50-54.

15. Колядина, И. В. Эволюция неоадъювантного подхода при первично-операбельном раке молочной железы в последнюю декаду: модный тренд или реальная клиническая практика? / И. В. Колядина [и др.] // Современная онкология. - 2017.

- Т. 19, № 1. - С. 9-16.

16. Колядина, И. В. Современный взгляд на вопросы диагностики и верификации поражения аксиллярных лимфатических узлов при раннем раке молочной железы / И. В. Колядина, Т. Ю. Данзанова, С. В. Хохлова [и др.] // Современная онкология. - 2020. - Т. 22. № 1. - С. 46-52.

17. Колядина, И. В. Роль кластерной амплификации гена HER2 как маркера «особой» чувствительности к неоадъювантной анти-НЕК2 терапии трастузумабом

при раке молочной железы П-Ш стадии /И. В. Колядина, Л. Э. Завалишина, И. П. Ганьшина [и др.] // Архив патологии. - 2019. - Т. 81, № 6. - С. 56-62.

18. Колядина, И. В. Ключевые исследования, изменившие историю и принципы лечения раннего НЕК2+ рака молочной железы: фокус на индивидуализацию терапии / И. В. Колядина, И. В. Поддубная // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2020. - Т. 16, № 3. - С. 46-56.

19. Лавникова, Г. А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли / Г. А. Лавникова. - М. : Методические рекомендации, 1979.

20. Лисаева, А. А. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей: клинические и морфологические критерии. Классификации. Прогностическое значение лечебного патоморфоза при раке молочной железы и других опухолях / А. А. Ли-саева, Я. В. Вишневская, Е. М. Рощин [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - № 4. - С. 19-23.

21. Нетесов, С. В. Онколитические вирусы: достижения и проблемы / С. В. Нетесов, Г. В. Кочнева, В. Б. Локтев [и др.] // Медицинский алфавит. Эпидемиология и санитария. - 2011. - № 3. - С. 26-33.

22. Павликова, О. А. Клинико-рентгенологическая оценка эффективности предоперационной лекарственной терапии при различных биологических подтипах рака молочной железы стадий Т1-3К0-1М0 / О. А. Павликова [и др.] // Современная онкология. - 2017. - Т. 19, № 4. - С. 16-21.

23. Павликова, О. А. Факторы-предикторы достижения полного лекарственного патоморфоза при неоадъювантной химиотерапии первично-операбельного рака молочной железы / О. А. Павликова, И. В. Колядина, Д. В. Комов [и др.] // Современная онкология. - 2017. - Т. 19, № 1. - С. 24-29.

24. Поддубная, И. В. Неоадъювантная химиотерапия НЕК2 - положительного ракамолочной железы. Практическое руководство / И. В. Поддубная, И. В. Колядина. - М. : МедиаМедика, 2016. - С. 10-73.

25. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М. : МНИОИ им.

П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 236 с.

26. Геращенко, Т. С. Внутриопухолевая гетерогенность: природа и биологическое значение / Т. С. Геращенко, Е. В. Денисов, Н. В. Литвяков [и др.] // Биохимия. - 2013. - Т. 8, № 11. - С. 1531-1549.

27. Тюляндин, С. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли / С. А. Тюляндин, Л. Г. Жукова, И. А. Королева [и др.] // Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2021.

- Т. 11.

28. Франк, Г. А Рак молочной железы. Морфологическая диагностика и генетика / под ред. Г. А. Франка, Л. Э. Завалишиной, К. М. Пожарисского. - М. : Практическая медицина, 2014. - С. 141-155. Франк, Г. А. Роль и критерии оценки морфологического регресса рака молочной железы после неоадъювантной терапии / Г. А. Франк, М. Е. Илатовская, Ю. Ю. Андреева // Современная онкология. -2015. - № 17 (2). - P. 30-34.

29. Bouchard-Fortier, A. Prognostic and predictive value of low estrogen receptor expression in breast cancer / A. Bouchard-Fortier, L. Provencher, C. Blanchette, C. Dio-rio. - DOI 10.3747/co.24.3238 // Curr. Oncol. - 2017 Apr. - № 24 (2). - P. e106-e114.

30. Hamy, A. S. Stromal lymphocyte infiltration after neoadjuvant chemotherapy is associated with aggressive residual disease and lower disease-free survival in HER2-positive breast cancer / A. S. Hamy, J. Y. Pierga, A. Sabaila [et al.] // Ann. Oncol. - 2017.

- № 28. - P. 2233-2240.

31. Albain, K. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: Meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised trials / K. Albain [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379, № 9814. - P. 432-444.

32. Anderson, B. D. High CD46 receptor density determines preferential killing of tumor cells by oncolytic measles virus / B. D. Anderson, T. Nakamura, S. J. Russell, K. W. Peng // Cancer Res. - 2004. - № 64. - P. 4919-4926.

33. Hamy, A. S.Prognostic value of the Residual Cancer Burden index according to breast cancer subtype: Validation on a cohort of BC patients treated by neoadjuvant

chemotherapy / A. S. Hamy, L. Darrigues, E. Laas [et al.]. - DOI 10.1371/jour-nal.pone.0234191 // PLoS One. - 2020 Jun 24. - № 15 (6). - P. e0234191.

34. Fisher, B. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15 / B. Fisher, A. M. Brown, N. V. Dimitrov [et al.] // J. Clinical Oncolgy. - 1990. - № 8 (9).

- P. 1483-1496.

35. Bagegni, N. A. Clinical outcomes with neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy for triple negative breast cancer: A report from the National Cancer Database / N. A. Bagegni, Y. Tao, F. O. Ademuyiwa // PLoS One. - 2019. - Vol. 14. № 9. - P. 1-13.

36. Balik, M. St. Gallen / Vienna 2019: A Brief Summary of the Consensus Discussion on the Optimal Primary Breast Cancer Treatment / M. Balik [et al.] // Breast. Care. - 2019. - № 14. - P. 103-110.

37. Bell, J. Viruses for tumor therapy / J. Bell, G. McFadden // Cell Host Microbe.

- 2014. - № 15. - P. 260-265.

38. Bernstein, V. A Randomized Phase II Study of Weekly Paclitaxel with or without Pelareorep in Patients with Metastatic Breast Cancer: Final Analysis of Canadian Cancer Trials Group IND. 213 / V. Bernstein, S. L. Ellard, S. F. Dent [et al.] // Breast. Cancer Res. Treat. - 2018. - № 167. - P. 485-493.

39. Bissery, M. C. Docetaxel (Taxoterea): a review of preclinical and clinical experience. Part I: Preclinical experience / M. C. Bissery, G. Nohynek, G. J. Sanderlink, F. Lavelle // Anti-Cancer Drugs. - 1995. - № 6. - P. 339-355.

40. Bonilla, L. Dose-Dense chemotherapy in nonmetastatic breast cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / L. Bonilla [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102, № 24. - P. 1845-1854.

41. Bonnefoi H. [et al.] Pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy is an independent predictive factor irrespective of simplified breast cancer intrinsic subtypes: A landmark and two-step approach analyses from the EORTC 10994/BIG

1-00 phase III trial / H. Bonnefoi [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. - Vol. 25. № 6. - P. 11281136.

42. Bortnik, S. Identification of breast cancer cell subtypes sensitive to ATG4B inhibition / S. Bortnik, C. Choutka, H. M. Horlings [et al.]. - DOI 10.18632/oncotar-get. 11408 // Oncotarget. - 2016.

43. Bossuyt, V. Recommendations for standardized pathological characterization of residual disease for neoadjuvant clinical trials of breast cancer by the BIG-NABCG collaboration / V. Bossuyt [et al.] // Ann. Oncol. - 2015. - P. 1-12.

44. Brenton, J. D. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? / J. D. Brenton [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. -23. - P. 7350-7360.

45. Broglio, K. Association of Pathologic Complete Response to Neoadjuvant Therapy in HER2-Positive Breast Cancer With Long-Term Outcomes: A Meta-Analysis / K. Broglio, M. Quintana, M. Foster [et al.]. - DOI 10.1001/jamaoncol.2015.6113 // JAMA Oncol. - 2016 Jun 1. - № 2 (6). - P. 751-760.

46. Brown, M. C. Cytotoxic and immunogenic mechanisms of recombinant oncolytic poliovirus / M. C. Brown, M. Gromeier // Curr. Opin. Virol. - 2015. - № 13. - P. 81-85.

47. Thomssen, C. St. Gallen/Vienna 2021: A Brief Summary of the Consensus Discussion on Customizing Therapies for Women with Early Breast Cancer. / C. Thomssen, M. Balic, N. Harbeck, M. Gnant // Breast Care (Basel). - 2021 Apr. - № 16 (2). - P. 135143. - DOI 10.1159/000516114.

48. Cardoso, F. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5) / F. Cardoso, S. Paluch-Shimon, E. Senkus [et al.] - DOI 10.1016/j.annonc.2020.09.010. - PMID: 32979513. - PMCID: PMC7510449 // Ann. Oncol. - 2020 Dec. - № 31 (12). - P. 1623-1649.

49. Cardoso, F. S. Early Breast Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines / F. S. Cardoso, S. Kyriakides, S. Ohno [et al.] // Ann. Oncol. - 2019. - № 30. - P. 11941220.

50. Carpten, J. D. A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in cancer / J. D. Carpten, A. L. Faber, C. Horn [et al.] // Nature. - 2007. - № 448. - p. 439-444.

51. Denkert, C. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of3771 patients treated with neoadjuvant therapy / C. Denkert, G. von Minckwitz, S. Darb-Esfahani [et al.]. - DOI 10.1016/S1470-2045(17)30904-X // Lancet Oncol. - 2018 Jan. - № 19 (1). - P. 40-50.

52. Marchio, C. Evolving concepts in HER2 evaluation in breast cancer: Heterogeneity, HER2-low carcinomas and beyond / C. Marchio, L. Annaratone, A. Marques [et al.]. - DOI 10.1016/j.semcancer.2020.02.016 // Seminars in Cancer Biology. - 2021. -Vol. 72. - P. 123-135.

53. Chen, T. Borderline ER-Positive Primary Breast Cancer Gains No Significant Survival Benefit From Endocrine Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis / T. Chen, N. Zhang, M. S. Moran [et al.] // Clin. Breast. Cancer. - 2018. - № 18 (1). - P. 1-8.

54. Cheng, H. EGFR expression is associated with decreased benefit from trastuzumab in the NCCTG N9831 (Alliance) trial / H. Cheng, K. Ballman, M. Vass-ilakopoulou [et al.] // Br. J. Cancer. - 2014. - № 111 (6). - P. 1065-1071.

55. Choi, A. H. Novel chimeric parapoxvirus CF189 as an oncolytic immunotherapy in triple-negative breast cancer / A. H. Choi, M. P. O'Leary, S. Chaurasiya [et al.] // Surgery. - 2018. - № 163 (2). - P. 336-342.

56. Choi, A. H. From Benchtop to Bedside: A Review of Oncolytic Virotherapy / A. H. Choi, M. P. O'Leary, Y. Fong, N. G. Chen // Biomedicines. - 2016. - № 3. - P. 18.

57. Kolberg-Liedtke, C. Prediction of occult axillary metastases in treatment-naïve patients with breast cancer: A transSENTINA analysis / C. Kolberg-Liedtke, H.-C. Kolberg, I. Bauerfeind [et al.]. - DOI 10.1200/Jœ.2019.37.15_suppl.566 // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - № 15_suppl. - P. 566-566.

58. Cortazar, P. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: The CTNeoBC pooled analysis / P. Cortazar [et al.] // Lancet. - 2014. -Vol. 384, № 9938. - P. 164-172.

59. Eiger, D. The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment / D. Eiger, E. Agostinetto, R. Saúde-Conde, E. de Azambuja. - DOI 10.3390/ can-cers13051015 // Cancers (Basel). - 2021 Mar. - № 13 (5). - P. 1015.

60. de Melo Gagliato, D. Mechanisms of resistance and sensitivity to anti-HER2 therapies in HER2+ breast cancer / D. de Melo Gagliato, D. L. Jardim, M. S. Marchesi, G. N. Hortobagyi. - DOI 10.18632/oncotarget.7043. - PMID: 26824988. - PMCID: PMC5325455 // Oncotarget. - 2016 Sep 27. - № 7 (39). - P. 64431-64446.

61. DeWeese, T. L. A phase I trial of CV706, a replication-competent, psa selective oncolytic adenovirus, for the treatment of locally recurrent prostate cancer following radiation therapy / T. L. DeWeese, H. van der Poel, S. Li [et al.] // Cancer Res. - 2001. -№ 61. - P. 7464-7472.

62. Deyarmin, B. Effect of ASCO/CAP guidelines for determining ER status on molecular subtype / B. Deyarmin, J. L. Kane, A. L. Valente // Ann. Surg. Oncol. - 2013. - № 20. - P. 87-93.

63. Donegan, W. L. History of Breast Cancer / W. L. Donegan // Breast cancer. -Second edition. - Ontario : BC Decker, 2006.

64. Edge, R. E. A let-7 microRNA-sensitive vesicularstomatitis virus demonstrates tumor-specific replication / R. E. Edge, T. J. Falls, C. W. Brown [et al.] // Mol. Ther. -2008. - № 16. - P. 1437-1443.

65. Eggemann, H. Moderate HER2 expression as a prognostic factor in hormone receptor positive breast cancer / H. Eggemann, T. Ignatov, E. Burger [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2015 Oct. - № 22 (5). - P. 725-733.

66. Eissa, I. The Current Status and Future Prospects of Oncolytic Viruses in Clinical Trials against Melanoma, Glioma, Pancreatic, and Breast Cancers / I. Eissa, I. Bustos-Villalobos, T. Ichinose [et al.]. - DOI 10.3390/cancers10100356 // Cancers - 2018. -№ 10. - P. 356.

67. Fayanju, O. M. The Clinical Significance of Breast-only and Node-only Pathologic Complete Response (pCR) after Neoadjuvant Chemotherapy (NACT): A Review of 20,000 Breast Cancer Patients in the National Cancer Data Base (NCDB) / O. M. Fayanju [et al.] // Ann. Surg. - 2018 October. - № 268 (4). - P. 591-601.

68. Fisher, B. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 / B. Fisher, A. Brown, E. Mamounas [et al.] // J. Clin. Oncol.

- 1997. - № 15 (7). - P. 2483-2493.

69. Fisher, B. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer / B. Fisher, J. Bryant, N. Wolmark [et al.] // J. Clin. Oncol. -1998. - № 16. - P. 2672-2685.

70. Fisher, C. S. Neoadjuvant chemotherapy is associated with improved survival compared with adjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer only after complete pathologic response / C. S. Fisher [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2012.

- Vol. 19, № 1. - P. 253-258.

71. Fisher, E. R. Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18 / E. R. Fisher, J. Wang, J. Bryant [et al.] // Cancer - 2002. - № 95 (4). - P. 681-695.

72. Gallardo, A. Increased signalling of EGFR and IGF1R, and deregulation of PTEN/PI3K/Akt pathway are related with trastuzumab resistance in HER2 breast carcinomas / A. Gallardo, E. Lerma, D. Escuin [et al.] // Br. J. Cancer. - 2012. - № 106 (8). -P. 1367-1373.

73. Gampenrieder, S. P. Landscape of HER2-low metastatic breast cancer (MBC): results from the Austrian AGMT_MBC-Registry / S. P. Gampenrieder, G. Rinnerthaler, C. Tinchon [et al.]. - DOI 10.1186/s13058-021-01492-x // Breast Cancer Res. - 2021. -№ 23. - P. 112.

74. Gianni, L. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicenter, open-label, phase 2 randomised trial / L. Gianni, T. Pienkow-ski, Y. Im [et al.]. - DOI 10.1016/S1470-2045(16)00163-7 // The Lancet Oncology.

- 2016. - V. 17. - P. 791-800.

75. Gianni, L. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (Ne-oSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial / L. Gianni, T. Pienkowski, Y. H. Im [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - № 13 (1). - P. 25-32.

76. Gianni, L. Five-year analysis of the phase II NeoSphere trial evaluating four cycles of neoadjuvant docetaxel (D) and/or trastuzumab (T) and/or pertuzumab (P) / L. Gianni, T. Pienkowski, Y. H. Im [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2015.

77. Gilcrease, M. Z. Even low-level HER2 expression may be associated with worse outcome in node-positive breast cancer / M. Z. Gilcrease, W. A. Woodward, M. M. Nicolas [et al.] // Am. J. Surg Pathol. - 2009 May. - № 33 (5). - P. 759-767.

78. Ginting, T. Proinflammatory response induced by Newcastle disease virus in tumor and normal cells / T. Ginting, J. Suryatenggara, S. Christian, G. Mathew // Oncolytic. Virother. - 2017. - № 6. - P. 21-30.

79. Glazkova, E. Efficacy and safety of intensified platinum-based neoadjuvant chemotherapy in locally advanced triple-negative breast cancer: Preliminary results of non-randomized phase II study / E. Glazkova [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2019. - № 37, 15_suppl. - P. e12116-e12116.

80. Gollamudi, R. Intravenous Administration of Reolysin®, a Live Replication Competent RNA Virus is Safe in Patients with Advanced Solid Tumors / R. Gollamudi, M. H. Ghalib, K. K. Desai [et al.] // Invest. New Drugs. - 2010. - № 28. - P. 641-649.

81. Guarneri, V. Loss of HER2 positivity and prognosis after neoadjuvant therapy in HER2-positive breast cancer patients / V. Guarneri, M. V. Dieci, E. Barbieri [et al.] // Ann. Oncol. - 2013. - № 24. - P. 2990-2994.

82. Burstein, H. J. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer / H. J. Burstein, G. Curigliano, B. Thürlimann [et al.]. - DOI 10.1016/j.an-nonc.2021.06.023 // Annals of oncology. - 2021.

83. Hamilton, E. Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd; DS-8201) with Nivolumab in Patients with HER2-Expressing, Advanced Breast Cancer: A 2-Part, Phase 1b, Multicenter, Open-Label Study / E. Hamilton, C. L. Shapiro, D. Petrylak [et al.]. - San Antonio, TX, USA : SABCS, 2020.

84. Hata, Y. Efficacy of oncolytic reovirus against human breast cancer cells / Y. Hata, T. Etoh, M. Inomata [et al.] // Oncol. Rep. - 2008. - № 19. - P. 1395-1398.

85. Heery, C. R. Docetaxel Alone or in Combination With a Therapeutic Cancer Vaccine (PANVAC) in Patients With Metastatic Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial / C. R. Heery, N. K. Ibrahim, P. M. Arlen [et al.] // JAMA Oncol. - 2015. - № 1 (8). - P. 1087-1095.

86. URL: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis (мировая статистика РМЖ).

87. URL: https://seer.cancer.gov/data/.

88. Hwang, H. W. A nomogram to predict pathologic complete response (pCR) and the value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for prediction of response to neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients / H. W. Hwang, H. Jung, J. Hyeon [et al.]. - DOI 10.1007/s10549-018-4981-x // Breast Cancer Res Treat. - 2019 Jan. -№ 173 (2). - P. 255-266.

89. Inoue, H. Multimodal immunogenic cancer cell death as a consequence of anticancer cytotoxic treatments / H. Inoue, K. Tani // Cell death and differentiation. - 2013. - № 21 (1). - P. 39-49.

90. Iwamoto, T. Estrogen receptor (ER) mRNA and ER-related gene expression in breast cancers that are 1% to 10% ER-positive by immunohistochemistry / T. Iwamoto, D. Booser, V. Valero // J. Clin. Oncol. - 2012. - № 30. - P. 729-734.

91. Iwata, T. N. A HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), Enhances Antitumor Immunity in a Mouse Model / T. N. Iwata, C. Ishii, S. Ishida [et al.] // Mol. Cancer. Ther. - 2018 Jul. - № 17 (7). - P. 1494-1503.

92. Bauerschmitz, J. Tissue-Specific Promoters Active in CD44+CD24-/low Breast Cancer Cells Gerd / J. Bauerschmitz, T. Ranki, L. Kangasniemi [et al.] // Cancer Res. - 2008 July 15. - № 14. - P. 5533-5539.

93. Lee, J. S. Neoadjuvant Treatment for Triple Negative Breast Cancer: Recent Progresses and Challenges / J. S. Lee, S. E. Yost, Y. Yuan. - DOI 10.3390/cancers12061404 // Cancers (Basel). - 2020 May 29. - № 12 (6). - P. 1404.

94. Johnston, S. R. D. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE) / S. R. D. Johnston, N. Harbeck, R. Hegg [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2020.

95. Kaufman, H. L. Oncolytic viruses: A new class of immunotherapy drugs / H. L. Kaufman, F. J. Kohlhapp, A. Zloza // Nat. Rev. Drug Discov. - 2015. - №№ 14. - P. 642-662.

96. Kicielinski, K. P. Phase I clinical trial of intratumoral reovirus infusion for the treatment of recurrent malignant gliomas in adults / K. P. Kicielinski, E. A. Chiocca, J. S. Yu [et al.] // Mol. Ther. - 2014. - № 22 (5). - P. 1056-1062.

97. Allison, K. H. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update / K. H. Allison, M. Elizabeth, H. Hammond [et al.]. - DOI 10.1200/JC0.19.02309 // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, № 12. -P. 1346-1366.

98. Komarova, S. Mesenchymal progenitor cells as cellular vehicles for delivery of oncolytic adenoviruses / S. Komarova, Y. Kawakami, M. A. Stoff-Khalili [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2006. - № 5. - P. 755-766.

99. Koski, A. Treatment of cancer patients with a serotype 5/3 chimeric oncolytic adenovirus expressing GMCSF / A. Koski [et al.] // Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2010. - Vol. 18, № 10. - P. 1874-1884.

100. Lal, G. Combination of Oncolytic Measles Virus Armed With BNiP3, a Pro-apoptotic Gene and Paclitaxel Induces Breast Cancer Cell Death / G. Lal, M. S. Rajala // Front Oncol. - 2019. - № 8. - P. 676.

101. Laurie, S. A. A Phase 1 Clinical Study of Intravenous Administration of PV701, an Oncolytic Virus, using Two-Step Desensitization / S. A. Laurie, J. C. Bell, H. L. Atkins [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2006. - № 12. - P. 2555-2562.

102. Lawler, S. Oncolytic Viruses in Cancer Treatment A Review / S. Lawler, M. Speranza, Ch. Cho [et al.] // JAMA Oncol. - 2017. - № 3 (6). - P. 841-849.

103. Li, J. Treatment of breast cancer stem cells with oncolytic herpes simplex virus / J. Li, W. Zeng, Y. Huang [et al.] // Cancer Gene Ther. - 2012. - № 19 (10). - P. 707-714.

104. Liedtke, C. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / C. Liedtke [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. -Vol. 26, № 8. - P. 1275-1281.

105. Lin, C. Z. Advances in the mechanisms of action of cancer-targeting oncolytic viruses / C. Z. Lin, G. L. Xiang, X. H. Zhu [et al.]. - DOI 10.3892/ol.2018.7829 // Oncol. Lett. - 2018. - № 15 (4). - P. 4053-4060.

106. Liu, R. Intracarotid delivery of oncolytic HSV vector G47A to metastatic breast cancer in the brain / R. Liu, R. Martuza, S. Rabkin // Gene Ther. - 2005. - № 12.

- P. 647-654.

107. Loi, S. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive metastatic breast cancer: Results from the PANACEA study / S. Loi, A. Giobbe-Hurder, A. Gombos [et al.].

- DOI 10.1158/1538-7445 // Gen. Sess. Abstr. - 2018. - № 78. - P. GS2-06.

108. Loibl, S. Addition of the PARP-inhibitor veliparib plus carboplatin or car-boplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomized, phase 3 trail / S. Loibl, J. O'Shaughnessy, M. Untch [et al.] // Lanset Oncology. - 2018 Feb 28.

109. Luque-Cabal, M. Mechanisms Behind the Resistance to Trastuzumab in HER2-Amplified Breast Cancer and Strategies to Overcome It / M. Luque-Cabal, P. Gar-cía-Teijido, Y. Fernández-Pérez [et al.]. - DOI 10.4137/ CMO.S34537 // Clin. Med. Insights. Oncol. - 2016. - № 10 (suppl. 1). - P. 21-30.

110. Marcato, P. Oncolytic reovirus effectively targets breast cancer stem cells / P. Marcato, C. A. Dean, C. A. Giacomantonio, P. W. K. Lee // Molecular Ther. - 2009.

- № 17 (6). - P. 972-979.

111. Martin, N. T. Pre-surgical neoadjuvant oncolytic virotherapy confers protection against rechallenge in a murine model of breast cancer / N. T. Martin, D. G. Roy, S. T. Workenhe [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - № 9. - P. 1865.

112. Martuza, R. L. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant / R. L. Martuza [et al.] // Science 1991. - № 252. - P. 854-856.

113. Mateo, J. A decade of clinical development of PARP inhibitors in perspective / J. Mateo, C. J. Lord, V. Serra [et al.] // Ann. Oncol. - 2019. - № 30 (9). - P. 1437-1447.

114. McCart, J. A. Systemic cancer therapy with a tumor-selective vaccinia virus mutant lacking thymidine kinase and vaccinia growth factor genes / J. A. McCart, J. M. Ward, J. Lee [et al.] // Cancer Res. - 2001 Dec 15. - № 61 (24). - P. 8751-8757.

115. McDougall, J. A. Determinants of Guideline-Discordant Breast Cancer Care / J. A. McDougall, L. S. Cook, M. C. Tang [et al.]. - DOI 10.1158/1055-9965.EPI-20-0985. - PMID: 33093159. - PMCID: PMC7855615 // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2021 Jan. - № 30 (1). - P. 61-70.

116. Menotti, L. Construction of a fully retargeted herpes simplex virus 1 recombinant capable of entering cells solely via human epidermal growth factor Receptor 2 / L. Menotti, A. Cerretani, H. Hengel, G. Campadelli-Fiume // J. Virol. - 2008.

117. Menotti, L. Inhibition of human tumor growth in mice by an oncolytic herpes simplex virus designed to target solely HER-2-positive cells / L. Menotti, G. Nicoletti, V. Gatta [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - № 106 (22). - P. 9039-9044.

118. Mittendorf, E. A. Loss of HER2 Amplification Following Trastuzumab-based Neoadjuvant Systemic Therapy and Survival Outcomes / E. A. Mittendorf, Y. Wu, M. Scaltriti [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - № 15 (23). - P. 7381-7388.

119. Biswas, M. Cell-Type Specific Innate Immune Responseto Oncolytic Newcastle Disease Virus / M. Biswas, S. R. Kumar, A. Allen [et al.] // Viral Immunology. -2012. - № 25 (4). - P. 268-276.

120. Morris, D. G. REO-001: A phase I trial of percutaneous intralesional administration of reovirus type 3 Dearing (Reolysin) in patients with advanced solid tumors / D. G. Morris, X. Feng, L. M. DiFrancesco [et al.] // Invest. New Drugs. - 2013. - № 31 (3). - P. 696-706.

121. Howlader, N. Cancer Epidemiol / N. Howlader, K. A. Cronin, A. W. Kurian, R. Andridge. - DOI 10.1158/1055-9965.EPI-17-0627 // Biomarkers Prev. - 2018. - №№ 6. - P. 619-626.

122. Nakao, A. Intratumoral Injection of Herpes Simplex Virus HF10 in Recurrent Breast Cancer / A. Nakao, H. Kimata, T. Imai [et al.] // Ann. Oncol. - 2004. - № 15. -P. 988-989.

123. Nielsen, T. O. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma / T. O. Nielsen, F. D. Hsu, K. Jensen [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - № 10. - P. 5367-5374.

124. Niemann, J. Molecular retargeting of antibodies converts immune defense against oncolytic viruses into cancer immunotherapy / J. Niemann, N. Woller, J. Brooks [et al.] // Nat. Commun. - 2019. - № 10. - P. 3236.

125. Liikanen, I. Oncolytic Adenovirus Expressing Monoclonal Antibody Trastuzumab for Treatment of HER2-Positive Cancer / I. Liikanen, S. Tahtinen, K. Guse [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2016 Sept 1. - № 9 (15). - P. 2259-2269.

126. Paakkola, N.-M. [et al.] The prognostic and predictive impact of low estrogen receptor expression in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis / N.-M. Paakkola [et al.] // ESMO open. - 2021. - Vol. 6, № 6. - P. 100289.

127. Pandy, J. G. P. Triple negative breast cancer and platinum-based systemic treatment: a meta-analysis and systematic review / J. G. P. Pandy [et al.] // BMC Cancer. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 1-9.

128. Perou, C. Molecular portraits of human breast tumours / C. Perou, T. S0rlie, M. Eisen [et al.] - DOI 10.1038/35021093 // Nature. - 2000. - № 406. - P. 747-752.

129. Petrelli, F. Adjuvant dose-dense chemotherapy in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials / F. Petrelli [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2015. - Vol. 151, № 2. - P. 251-259.

130. Petrelli, F. The value of platinum agents as neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancers: A systematic review and meta-analysis / F. Petrelli [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2014. - Vol. 144, № 2. - P. 223-232.

131. Piccart-Gebhart, M. J. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cance / M. J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - № 353. - P. 1659-1672.

132. Poggio, F. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis / F. Poggio [et al.] // Ann. Oncol. -2018. - Vol. 29, № 7. - P. 1497-1508.

133. Provenzano, E. Standardization of pathologic evaluation and reporting of postneoadjuvant specimens in clinical trials of breast cancer: Recommendations from an international working group / E. Provenzano [et al.] // Mod. Pathol. - 2015. - Vol. 28, № 9. - P. 1185-1201.

134. Ranki, T. A heparan sulfate-targeted conditionally replicative adenovirus, Ad5.pk7-Delta24, for the treatment of advanced breast cancer / T. Ranki, A. Kanerva, A. RistimKki [et al.] // Gene. Ther. - 2006. - № 14 (1). - P. 58-67.

135. Romond, E. H. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer / E. H. Romond, E. A. Perez, J. Bryant [et al.] // Engl. J. Med. -2005. - № 353. - P. 1673-1684.

136. Rouzier, R. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier, C. M. Perou, W. F. Symmans [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2005. - № 11. - P. 5678-5685.

137. Modi, S. Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-Low-Expressing advanced breast cancer: results from a phase Ib study / S. Modi, H. Park, R. K. Murthy [et al.] // Clin. Oncol. - 2020.

138. Pernas, S. HER2-positive breast cancer: new therapeutic frontiers and overcoming resistance / S. Pernas, S. M. Tolaney // Ther. Adv. Med. Oncol. - 2019. - № 11. - Article 1758835919833519.

139. Schneeweiss, A. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2- positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA) / A. Schneeweiss, S. Chia, T. Hickish [et al.] // Ann. Oncol. -2013. - № 24 (9). - P. 2278-2284.

140. Schneeweiss, A. Long-term efficacy analysis of the randomised, phase II TRYPHAENA cardiac safety study: Evaluating pertuzumab and trastuzumab plus standard

neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer / A. Schneeweiss, S. Chia, T. Hickish [et al.].

- DOI 10.1016/j.ejca.2017.10.021 // Eur. J. Cancer. - 2018 Jan. - № 89. - P. 27-35.

141. Gujara, S. Heating it up: Oncolytic viruses make tumors 'hot' and suitable for checkpoint blockade immunotherapies / S. Gujara, J. G. Pol, G. Kroemer // Oncoim-munology. - 2018. - № 7 (8).

142. Singh, D. Review on EGFR Inhibitors: Critical Updates / D. Singh, B. K. At-tri, R. K. Gill, J. Bariwal. - DOI 10.2174/1389557516666160321114917. - PMID: 26996617 // Mini Rev. Med. Chem. - 2016. - № 16 (14). - P. 1134-1166.

143. Slamon, D. J. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER2/neu oncogene / D. J. Slamon, G. M. Clark, S. G. Wong [et al.] // Science. - 1987. - Vol. 235. - P. 177-182.

144. Slamon, D. J. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 / D. J. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shak [et al.] // Engl. J. Med. - 2001. - № 344. - P. 783-792.

145. Sorlie, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. Sorlie, C. M. Perou, R. Tibshirani [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - № 98. - P. 10869-10874.

146. Southam, C. M. Present status of oncolytic virus studies / C. M. Southam // Trans. N. Y. Acad. Sci. - 1960. - № 22. - P. 657-673.

147. Symmans, W. F. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy / W. F. Symmans [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007.

- № 25 (28). - P. 4414-4422.

148. Nakada, T. The latest research and development into the antibody-drug conjugate, [fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201a), for HER2 cancer therapy / T. Nakada, K. Sugihara, T. Jikoh [et al.] // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). - 2019. - № 67. - P. 173-185.

149. Iwamoto, T. Biomarkers of neoadjuvant/adjuvant chemotherapy for breast cancer / T. Iwamoto, Y. Kajiwara, Y. Zhu, S. Iha. - DOI 10.21037/cco.2020.01.06 // Chin. Clin. Oncol. - 2020 Jun. - № 9 (3). - P. 27.

150. Thirukkumaran, C. M. Oncolytic viral therapy for prostate cancer: efficacy of reovirus as a biological therapeutic / C. M. Thirukkumaran, M. J. Nodwell, K. Hirasawa [et al.] // Cancer Res. - 2010. - № 70 (6). - P. 2435-2444.

151. Banerji, U. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and doseexpansion study / U. Banerji, C. M. L. van Herpen, C. Saura [et al.] // Lancet Oncol. -2019. - № 20. - P. 1124-1135.

152. Van der Voort, A. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A randomized phase III trial / A. van der Voort [et al.]. - DOI 10.1200/jœ.2020.38.15_suppl.501 // Journal of Clinical Oncology. - 2021. - Vol. 38, № 15_suppl.

153. Von Minckwitz, G. Capecitabine in addition to anthracycline - and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuat-tro study / G. Von Minckwitz, M. Rezai, S. Loibl [et al.]. - DOI 10.1200/jœ.2009. 23.8303 // J. Clin. Oncol. - 2010. - № 28 (12). - P. 2015-2023.

154. Wang, J. Oncolytic herpes simplex virus treatment of metastatic breast cancer / J. Wang, P. Hu, S. D. Rabkin, R. Liu // Int. J. Onco. - 2012. - № 40. - P. 757-763.

155. Wang, G. Infection of human cancer cells with myxoma virus requires akt activation via interaction with a viral ankyrin-repeat host range factor / G. Wang, J. W. Barrett, M. Stanford [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - № 103. -P. 4640-4645.

156. Wenzel, C. Preoperative therapy with epidoxorubicin and docetaxel plus trastuzumab in patients with primary breast cancer: a pilot study / C. Wenzel, D. Hussian, R. Bartsch [et al.] // J. Clinical Oncology. - 2004. - № 130. - P. 400-404.

157. Asano, Y. Prediction of survival after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer by evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and residual cancer burden (RCB) [abstract] / Y. Asano, S. Kashiwagi, W. Goto [et al.] // Proceedings of the 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium, 2016 Dec 6-10. - San Antonio, TX Philadelphia (PA) : AACR Cancer Research, 2016. - № 77 (4 suppl.). - Abstract P2-05.

158. York, I. A. A cytosolic herpes simplex virus protein inhibits antigen presentation to CD8+ T lymphocytes / I. A. York, C. Roop, D. W. Andrews [et al.] // Cell. -1994. - № 77 (4).

159. Yu, Y. A. Regression of human pancreatic tumor xenografts in mice after a single systemic injection of recombinant vaccinia virus GLV-1H68 / Y. A. Yu, C. Galanis, Y. Woo [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2009. - № 8. - P. 141-151.

160. Yu, Z. Enhanced Nectin-1 Expression and Herpes Oncolytic Sensitivity in Highly Migratory and Invasive Carcinoma / Z. Yu, M. K. Chan, P. O-charoenrat [et al.]. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-05-0309 // Clin. Cancer Res. - 2005. - № 11. - P. 48894897.