Связь феномена микросателлитной нестабильности с интратуморальной лимфоидной инфильтрацией, PD-L1-статусом и суррогатным маркером HPV-инфекции в карциномах урогенитальной зоны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Олюшина Екатерина Максимовна

• Олюшина Екатерина Максимовна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Олюшина Екатерина Максимовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Рак мочевого пузыря и рак шейки матки: общие сведения

Феномен микросателлитной нестабильности: биологическая сущность явления, значение в онкогенезе, методы исследования, прогностическая и предиктивная роль при онкологических заболеваниях

Первый лиганд запрограммированной клеточной гибели (PD-L1): значение в онкогенезе, предиктивная роль при иммунотерапии, методы исследования

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs): биологическая, прогностическая и предиктивная роль при онкологических заболеваниях, методики оценки

Белок p16: биологическая роль, связь с HPV-инфекцией и онкологическими заболеваниями

Мутационный статус гена FGFR3 в раке мочевого пузыря: прогностическая и предиктивная роль

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 2.1. ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Пациенты

Оценка микросателлитной нестабильности (MSI/ dMMR)

Оценка опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs)

Иммуногистохимическое исследование с антителами к PD-L1 (Dako PD-L1 22C3 pharmDx и SP142 Ventana)

Определение НРУ-статуса РШМ, р16-статуса и мутационного статуса гена

ЕОЕЯЗ РМП

Глава 2.2. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ

Использованное оборудование и программное обеспечение

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

Глава 3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ

Глава 3.2. УРОТЕЛИАЛЬНАЯ КАРЦИНОМА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Микросателлитная нестабильность (MSI/dMMR) в РМП

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs): связь с клинико-морфологическими характеристиками РМП

PD-L1-статус РМП, определенный иммуногистохимическим методом с использованием клонов SP142 и 22С3: связь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли

PD-L1-статус РМП, определенный иммуногистохимическим методом с использованием клонов SP142 и 22С3: связь с Т^

PD-L1-статус РМП, определенный иммуногистохимическим методом с использованием клонов SP142 и 22С3: связь с соматическим мутационным статусом гена ЕОЕЯЗ и характером экспрессии р16

PD-L1-статус РМП, сравнение разных клонов антител (22С3 и SP142)

р16-статус опухоли и характер экспрессии р16 в РМП: связь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли, TILs и соматическим мутационным статусом гена ЕОЕЯЗ

Соматический мутационный статус гена ЕОЕЯЗ: связь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и

Глава 3.3. ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ И АДЕНОПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ШЕЙКИ МАТКИ

Микросателлитная нестабильность (MSI/dMMR) в РШМ

Микросателлитная нестабильность (MSI/dMMR): внутриопухолевая иммуногистохимическая гетерогенность экспрессии белков MMR-системы в РШМ

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TILs): связь с клинико-морфологическими характеристиками РШМ

PD-L1-статус РШМ, определенный иммуногистохимическим методом с использованием клона 22С3: связь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли

PD-L1-статус РШМ, определенный иммуногистохимическим методом с использованием клона 22С3: связь с ^^

PD-L1-статус РШМ, определенный иммуногистохимическим методом с использованием клона 22С3: связь с HPV-статусом опухоли и экспрессией белка p16

HPV-статус опухоли и экспрессия p16 в РШМ: связь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и ^^

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 4.2. Уротелиальная карцинома мочевого пузыря

Микросателлитная нестабильность (MSI/dMMR) в РМП

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты и PD-L1-статус РМП, определенный иммуногистохимическим методом с использованием клонов SP142 и 22С3

Характер экспрессии p16 и мутационный статус гена ЕОЕЯЗ в РМП

Глава 4.2. Плоскоклеточная и аденоплоскоклеточная карцинома шейки

матки

Микросателлитная нестабильность (MSI/dMMR)

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты и PD-Ll-статус РШМ, определенный иммуногистохимическим методом с использованием клона 22С3 в РШМ

HPV-статус опухоли и экспрессия p16 в РШМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Связь феномена микросателлитной нестабильности с интратуморальной лимфоидной инфильтрацией, PD-L1-статусом и суррогатным маркером HPV-инфекции в карциномах урогенитальной зоны»

Актуальность темы

Шейка матки и мочевой пузырь - две анатомические локализации, относящиеся к урогенитальной зоне, выстланные родственными типами эпителиев - плоским и переходно-клеточным и подверженные воздействию вирусных инфекций, передающихся половым путем. Наиболее частые гистологические варианты карцином, развивающиеся в указанных локализациях в российской популяции - это плоскоклеточный рак шейки матки (РШМ) и уротелиальный рак мочевого пузыря (РМП).

В связи с высокой частотой встречаемости и социальной значимостью РШМ и РМП растут потребности в новых методах терапии данных онкологических патологий, так как разработанные в прошлом подходы к лечению, базирующиеся на хирургической тактике, в настоящее время не вполне удовлетворяют высоким требованиям современной медицины, стремящейся к персонализированной терапевтической тактике и сохранению высокого качества жизни пациентов. Повышение эффективности лечения и улучшение персонализированного подхода к нему требует обновления фундаментальных знаний об этиопатогенезе РШМ и РМП, а разработку новых лечебных и диагностических концепций необходимо проводить с учетом современных научных представлений, касающихся биологической природы данных опухолей.

Иммунотерапия в клинической онкологии - сравнительно новый подход к лечению пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе и при лечении РМП и РШМ, и представляется одним из наиболее перспективных терапевтических направлений в современной онкологии. Данный метод основан на блокаде препаратами-ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 взаимодействия, что позволяет восстановить иммунные реакции в микроокружении опухоли, и, тем самым, способствует ее регрессу.

Основной проблемой иммунотерапии остается выявление предиктивных биологических маркеров, по уровню экспрессии которых можно было бы с высокой долей вероятности судить о степени чувствительности опухоли к данному методу лечения, а также определение значимых порогов данной экспрессии (точек отсечения) и наиболее приемлемых для рутинной клинической практики диагностических методов. Показано, что опухоль может менять уровень экспрессии PD-L1. Вероятность высокой экспрессии данного белка повышается при наличии Т-клеточной лимфоидной инфильтрации опухоли, выраженность которой в свою очередь зависит от того, насколько велика иммуногенность опухолевой ткани, которая повышается при наличии высокой мутационной нагрузки и вирусной инфекции.

Таким образом, суммируя имеющиеся на сегодняшний день знания о сложном взаимодействии иммунной системы организма и опухоли, можно выделить несколько наиболее важных факторов данного взаимодействия, которые представляется актуальным изучать не как изолированные феномены, а как части единой системы, связанные между собой. Этими факторами являются: наличие феномена MSI/dMMR, высокая мутационная нагрузка опухолевой ткани, экспрессия PD-L1. Вышеупомянутые элементы на сегодняшний день принято считать ключевыми предиктивными биомаркерами иммунотерапии. В роли дополнительного фактора, оказывающего влияние на иммуногенность опухоли, выступает вирусный агент, определяемый в опухолевых клетках, а отличительным признаком, позволяющим заподозрить наличие повышенной иммуногенности опухолевой ткани, является высокое число опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов. Также необходимо отметить, что для РМП с наличием генетических нарушений в ЕОЕЯЗ в настоящее время разработана и одобрена таргетная терапия ингибиторами FGFR и обсуждается возможность назначения

комбинированной терапии, включающей таргетные анти-FGFR препараты и блокаторы иммунных контрольных точек.

Парадигма персонализированной медицины в онкологии существенно повлияла на современную патоморфологическую диагностику опухолей, расширила поставленные перед ней цели, изменила подходы к классификации новообразований. В задачи онкоморфолога теперь входит не только установление гистологического варианта опухоли и определение степени ее злокачественности и других прогностических характеристик, но и выявление целого ряда предиктивных биомаркеров, по уровню экспрессии которых клиницист принимает решение о возможности назначения пациенту тех или иных лекарственных препаратов. Обновление терапевтической стратегии требует изменений подхода и к стратегии диагностической. Дефицитарность фрагментов опухолевой ткани, заключенных в парафин, накладывает определенные ограничения на количество иммуногистохимических и молекулярно-генетических тестирований, которые возможно провести на данном материале. Планируя какие-либо диагностические манипуляции с образцами ткани опухоли, необходимо иметь в виду конечность столь ценного биологического ресурса и распоряжаться им рационально, т.е., учитывая потенциальную клиническую пользу всех назначаемых исследований для пациента. Методы персонализированной терапии, в частности иммунотерапии и FGFR3-терапии, применяются, в том числе и для лечения злокачественных опухолей урогенитальной зоны, однако, до сих пор не существует универсального диагностического алгоритма, устанавливающего научно и практически обоснованную очередность проводимых

иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований. Разработка подобных алгоритмов для каждой отдельно взятой онкологической нозологии является одним из путей, позволяющим усовершенствовать диагностику и лечение злокачественных опухолей.

Таким образом, в настоящее время сформировалась проблема оценки взаимосвязи отдельных показателей взаимодействия опухоли и иммунной системы организма. Необходимо установить зависимости между данными биологическими маркерами и прогностическими факторами заболевания, а также предиктивными маркерами таргетной терапии и разработать рациональный алгоритм комплексного учета вышеупомянутых показателей, для организации эффективной практической работы врача-онкоморфолога.

Следовательно, в целях совершенствования эффективности диагностических и лечебных мероприятий, представляется актуальным проведение дальнейших исследований, направленных на установление возможных взаимосвязей между ключевым маркерами иммунотерапии и таргетной терапии, а также клинико-морфологическими характеристиками опухоли, в РШМ и РМП, как в наиболее широко распространенных, в российской популяции, родственных по гистогенезу, злокачественных опухолей единой анатомической зоны.

Степень разработанности проблемы

Белок запрограммированной клеточной гибели 1, также известный как PD-1 и CD279, является одним из ингибирующих иммунорегуляторных белков и экспрессируется на поверхности иммунных клеток [18, 89, 208]. PD-1 имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2 [89, 151]. Взаимодействие PD-1 с PD-L1 запускает каскад биохимических реакций в активированной цитотоксической Т-клетке, приводящий к подавлению функции Т-лимфоцитов [46, 250]. Экспрессия опухолевыми клетками PD-L1 и последующее PD-1/PD-L1 взаимодействие, ингибирующее функцию Т-клеток, приводит к подавлению противоопухолевого иммунного ответа и способствует опухолевой прогрессии и метастазированию [210]. Восстановление иммунных реакций в микроокружении опухоли путем лекарственной блокады препаратами ингибиторами иммунных контрольных точек (1СЬ) взаимодействия PD-1/PD-

L1 способствует морфологическому регрессу опухоли [210]. Токсичность иммунотерапии, высокая экономическая стоимость данного лечения, персонализированный подход современной медицины обуславливают целесообразность рационального отбора пациентов для назначения ICIs, для этого необходимо определение ключевых предиктивных маркеров иммунотерапии, на сегодняшний день таковыми считаются: наличие феномена MSI/dMMR, высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB), экспрессия PD-L1 опухолевыми и/или иммунными клетками [95, 125, 290].

Микросателлитная нестабильность (MSI) возникает при наличии мутаций в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system, MMR-система) или же при эпигенетических механизмах формирования dMMR (mismatch repair deficient), [14, 87, 173]. Так как MSI и dMMR находятся в причинно-следственной связи друг с другом, нередко оба этих термина употребляются вместе через дробь - MSI/dMMR. MSI/dMMR рассматривается как суррогатный биологический маркер мутационной нагрузки опухоли (TMB) - количественной меры общего числа соматических несинонимичных мутаций на область кодирования опухолевого генома [24]. Принято считать, что новообразования с более высокой TMB экспрессируют повышенное число неоантигенов и, следовательно, имеют повышенную иммуногенность [132, 202]. Результаты ряда исследований показывают, что опухоли с большим числом соматических мутаций лучше реагируют на иммунотерапию, чем опухоли без высокой мутационной нагрузки [155, 228, 259, 280]. Остается открытым вопрос, насколько различные методы определения MSI/dMMR взаимозаменяемы и имеет ли значение органопринадлежность опухоли при выборе метода исследования, считается, что феномен MSI характерен для практически всех солидных опухолей, тем не менее, частота встречаемости MSI в различных опухолях значительно варьирует [290]. Взаимосвязи между MSI, TMB и экспрессией PD-1/PD-L1 являются сложными и также различаются в зависимости от типа опухоли

[169]. В нескольких исследованиях колоректального рака и эндометриоидной аденокарциномы были выявлены и описаны участки гетерогенной иммуногистохимической экспрессии белков MMR-системы [106, 111, 134, 176]. На сегодняшний день клиническая значимость случаев, демонстрирующих подобное гетерогенное окрашивание, требует дальнейшего изучения.

Количество и качественные характеристики опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) - это отражение динамического процесса взаимодействия иммунной системы организма с опухолевыми клетками и микроокружением опухоли [269]. Таким образом, TILs являются связующим звеном между наличием феномена MSI/dMMR в опухолевой ткани, сопровождающегося повышенной иммуногенностью опухоли, и активацией взаимодействия PD-1/PD-L1 как механизма уклонения от противоопухолевого иммунного надзора. Так как число молекул иммунных контрольных точек, на которые воздействуют ICIs, связаны с количеством Т-клеток в микроокружении опухоли, то оценка TILs сама по себе является ценным предиктивным маркером иммунотерапии [118]. На сегодняшний день не существует однозначных официальных рекомендаций по клинически значимому порогу TILs, можно предположить, что он будет различен при разных опухолях [119].

Исследования MSI/dMMR в РШМ немногочисленные, однако, в тех, что были проведены, данное явление диагностировалась относительно редко [44, 153, 199, 231, 264]. Противоречивы данные о связи MSI/dMMR c прогностическими факторами заболевания и клинико-морфологическими характеристиками РШМ [63, 64, 65, 83, 85, 179, 196, 230]. Feng и соавт. было показано, что наличие dMMR в РШМ ассоциировано с более высоким уровнем экспрессии PD-L1 в опухоли, по сравнению с карциномами с pMMR [85]. Результаты проведенных клинических испытаний ICIs свидетельствуют о том, что не у всех пациенток с позитивным уровнем экспрессии PD-L1 в РШМ

отмечается клинический ответ на лечение [62, 91, 189], возможно, следует оценивать PD-L1-статус РШМ используя иную точку отсечения или же комбинируя эту оценку с определением других известных на сегодняшний день предиктивных маркеров иммунотерапии, таких как MSI/dMMR. Необходимо отметить, что число опубликованных научных работ, посвященных изучению взаимосвязи между уровнем экспрессии PD-L1, наличием феномена MSI и степенью интратуморальной лимфоидной инфильтрацией ограничено, в настоящее время подобные исследования продолжаются. Представляет особый интерес зависимость между ключевыми маркерами иммунотерапии и HPV-статусом РШМ, высказываются предположения, что продуктивная HPV-инфекция, возможно, играет важную роль в индуцировании экспрессии PD-L1 [178].

РМП характеризуется вариабельным мутационным ландшафтом: в одних опухолях развивается более 1000 несинонимичных мутаций, а в других - на несколько порядков меньше [10, 139]. Опубликованные данные о частоты встречаемости MSI/dMMR в РМП также сильно разнятся [57, 88, 182, 279]. Различны результаты немногочисленных исследований связи MSI/dMMR с клинико-морфологическими параметрами РМП, отмечается небольшое число работ, в котором феномен MSI/dMMR был диагностирован иммуногистохимическим методом [55, 160, 187, 238, 242, 279].

Метод иммунотерапии применяется для лечения местно-распространенного или метастатического РМП, вероятно, в будущем показания для иммунотерапии РМП будут расширены. Это обуславливает необходимость дальнейших исследований предиктивных маркеров иммунотерапии для различных клинико-морфологических форм РМП, перспективными кажутся как исследования новых маркеров, так и комбинированные оценки нескольких предиктивных биологических параметров. Опубликованы данные, указывающие на то, что существует связь между высокой мутационной нагрузкой опухоли в РМП и ответом на

иммунотерапию [190, 232]. Было показано, что экспрессия PD-L1 стромальными иммунными клетками коррелирует с инфильтрацией опухоли CD8 + Т-клетками, что также коррелирует с ответом на иммунотерапию [232]. Deng et al, предположили, что как высокая мутационная нагрузка, так и выраженная инфильтрация CD8 + опухолевой ткани могут быть полезными предиктивными маркерами терапии ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов с РМП [74]. Исследований взаимосвязи между различными ключевыми маркерами, отражающими молекулярно-генетические механизмы взаимодействия иммунной системы организма и РМП на сегодняшний день опубликовано крайне мало, научные изыскания в данной области остаются востребованы медицинским сообществом.

Для РМП этиопатогенетическая роль HPV-инфекции на сегодняшний день не доказана, а данные о связи экспресии p16 и позитивном HPV-статусе противоречивы [135], однако, есть данные, свидетельствующие о том, что p16-ассоциированный сигнальный путь играет важную роль в прогрессировании РМП [49]. В связи, с чем представляется интересным изучение зависимости между экспрессией p16 в РМП и биологическими маркерами взаимодействия иммунной системы организма и опухолью.

Необходимо упомянуть об еще одном недавно внедренным в клиническую практику методе лечения РМП, таком как таргетная терапия анти-FGFR ингибиторами. Аберрации генов FGFR (рецептор фактора роста фибробластов - fibroblast growth factor receptor-FGFR) часто встречаются в уротелиальной карциноме мочевого пузыря, а передача сигналов от аберрантных FGF-рецепторов играет значительную роль в онкогенезе и прогрессировании опухоли [68, 117].Обсуждается возможность назначения пациентам с РМП комбинированной терапии, включающей FGFR-таргетную и иммунотерапию препаратами-блокаторами иммунных контрольных точек, что обуславливает необходимость дальнейших исследований в данной области [136]. Связь соматического мутационного статуса гена FGFR3 в РМП

с известными на сегодняшний день предиктивными маркерами иммунотерапии в настоящее время мало изучена. Согласно данным литературы, состояние гена FGFR3 в уротелиальной карциноме, вероятнее всего, не зависит от феномена MSI [50], а наличие генетических нарушений в FGFR3 ассоциировано с более низкой экспрессией PD-L1 [136]. Также в ряде публикаций отмечено, что делеция CDKN2A способствуют мышечной инвазии FGFR3-позитивной опухоли, а снижение экспрессии белка p16 можно трактовать как предиктор прогрессирования немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [77, 296], таким образом, на сегодняшний день представляется актуальным дальнейшее изучение зависимости между FGFR3-статусом РМП и иммуногистохимической экспрессией белка p16.

Целью настоящего исследования являлось стандартизация сопроводительной диагностики для определения перспектив лечения рака мочевого пузыря и шейки матки.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Исследовать факторы иммунного ответа (феномен MSI/dMMR, TILs, PD-L1-статус) в раке мочевого пузыря (РМП) и раке шейки матки (РШМ).

2. Оценить соматический мутационный статус гена FGFR3 в РМП.

3. Определить p 16-статус РМП и HPV-статус РШМ.

4. Выявить взаимосвязь между исследуемыми биологическими маркерами РМП и РШМ, а также их связь с клинико-морфологическими характеристиками опухоли.

5. Разработать алгоритм исследования операционного материала РМП и РШМ для оптимизации сроков проводимых исследований и определения параметров, влияющих на тактику лечения.

Методология и методы исследования

Методология исследования построена на системном и комплексном анализе данных. Методы, использованные в работе: морфологический анализ, иммуногистохимическое исследование, молекулярно-генетическое исследование, технология тканевых матриц (ТМА, tissue microarray), анализ ряда клинических данных, статистическая обработка результатов.

Предмет исследования: Биомаркеры контрольных точек иммунитета и феномена MSI/dMMR плоскоклеточного и аденоплоскоклеточного рака шейки матки, а также уротелиального рака мочевого пузыря, отражающие молекулярно-генетические механизмы взаимодействия иммунной системы организма и опухоли.

Объект исследования: парафиновые блоки из архивов кафедры патологической анатомии (материал пациентов клиники РМАНПО) и Государственного бюджетного учреждения Рязанской области «Областной клинический онкологический диспансер» (ГБУ РО ОКОД) с операционным материалом пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря, плоскоклеточным и аденоплоскоклеточным раком шейки матки за период с 2020 по 2021 гг. Для осуществления совместной научной деятельности между ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и ГБУ РО ОКОД 26.11.2018 было заключено соглашение о сотрудничестве. В диссертационное исследование были включены 100 пациентов: 50 пациентов с раком мочевого пузыря и 50 пациенток с раком шейки матки. Выборка пациентов была произведена случайным образом.

Критериями включения в исследование: наличие парафиновых блоков, содержащих достаточное количество опухолевой и окружающей ткани для изготовления как минимум 5 репрезентативных срезов, наличие ряда клинических данных (клинический диагноз рака шейки матки и рака мочевого пузыря, пол, возраст). Критериями невключения: отсутствие парафиновых блоков с достаточным объемом материала для исследования,

отсутствие или неполные клинические данные. Критерии исключения: недостаточное количество ткани в опухолевых блоках для проведения дальнейших исследований.

За время проведения научной работы, 10 пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря и 9 пациенток с раком шейки матки были исключены из исследования в связи с недостаточным объемом опухолевой и окружающей опухоль ткани в парафиновом блоке для проведения дальнейших исследований. Таким образом, объем исследования: 81 пациент (40 пациентов с уротелиальным раком мочевого пузыря и 41 пациентка с раком шейки матки).

Научная новизна

В результате диссертационного исследования впервые на российской выборке получены данные о частоте встречаемости феномена MSI/dMMR, исследованного иммуногистохимическим методом, в раке мочевого пузыря и шейки матки. Впервые показано наличие явления внутриопухолевой иммуногистохимической гетерогенности белков ММК-системы в исследуемых карциномах урогенитальной зоны.

Установлено наличие зависимости между PD-L1-статусом РМП, определенным с помощью клона SP142, и выраженностью лимфоидной инфильтрации опухоли, впервые определено пороговое значение при котором можно ожидать позитивный PD-L1-статус (SP142) РМП. Получены данные, свидетельствующие о высокой распространенности PD-L1-позитивных карцином шейки матки в российской популяции, также установлена зависимость уровня экспрессии PD-L1 (22С3) в РШМ от степени выраженности лимфоидной инфильтрации опухоли. Впервые определено пороговое значение TILs, при котором можно ожидать наличие позитивного PD-L1-статуса (22С3) в РШМ.

Впервые на образцах РМП пациентов российской популяции исследована зависимость между наличием генетических нарушений в ЕОЕЯЗ и РЭ-Ы-статусом РМП, результаты анализа показывают, что уровень экспрессии РЭ-Ы в РМП находится в обратной зависимости от мутантного состояния ЕОЕЯЗ. Получены первые данные о связи

иммуногистохимической экспрессии белка р16 с состоянием гена ЕОЕЯЗ в российской популяции.

Практическая и теоретическая значимости

Разработан алгоритм исследования операционного материала РШМ и РМП при проведении патоморфологического исследования для оптимизации сроков проводимых исследований и выбора тактики лечения указанных карцином урогенитальной зоны. Охарактеризованы связи между клинико-морфологическими характеристиками РМП и РШМ, уровнем экспрессии РЭ-Ь1, белков ММЯ-системы и р16, а также Т1Ьв и соматическим мутационным статусом гена ЕОЕЯЗ. Созданы рекомендации с обозначением наиболее важных клинико-морфологических параметров РШМ и РМП, на которые следует обращать внимание при планировании последовательности патологоанатомических и генетических исследований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Обнаружено, что феномен ёММК/М81 является редким событием для РМП и РШМ

2. Установлено, что для РШМ характерно наличие внутриопухолевой гетерогенной экспрессии белков системы репарации ДНК.

3. Доказано, что выраженная лимфоидная инфильтрация РМП и РШМ связана с PD-L1-статусом опухоли.

4. Выявлено, что уровень экспрессии в РМП находится в обратной зависимости от мутантного состояния гена ЕОЕЯЗ.

5. Установлено, что экспрессия белка p16 в РМП обладает прогностической значимостью.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Область настоящего диссертационного исследования соответствует п.3 («Исследование структурных, молекулярно-клеточных и молекулярно-генетических механизмов развития заболеваний в целом и отдельных их проявлений (симптомы, синдромы), создание основ персонализированной патогенетической терапии и профилактики») паспорта специальности 3.3.2. и «Патологическая анатомия» и п.2 («Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.)») паспорта специальности 3.1.6. - «Онкология, лучевая терапия».

Внедрение в практику и учебный процесс

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность патологоанатомического отделения Государственного бюджетного учреждения Рязанской области «Областной клинический онкологический диспансер» и учебные циклы кафедры патологической анатомии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения.

Степень достоверности и апробация результатов

Выводы соответствуют задачам и логически следуют из результатов, полученных в ходе исследования. Достоверность результатов обоснована

изучением достаточного объема материала и использованием методов, отвечающих поставленным задачам.

Результаты диссертационного исследования доложены на 33 Конгрессе европейского общества патологов, онлайн формат (33rd European Congress Of Pathology, 2021, online), Форуме «Инновационная онкология» (Москва, 2022), XII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии им. Н.Н. Трапезникова, посвященный 25-летию АДИОР (онлайн, 2021), XI Конференции молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное», (онлайн, 2020), XII Конференции молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное», (онлайн, 2021), XIII Конференции молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное», (Москва, 2022).

Личный вклад автора заключался в планировании и проведении исследования, обработке полученных результатов и их представлении, подготовке публикаций и написании текста диссертации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе - 5 публикаций в рецензируемых периодических изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, из них 4 публикации в журналах, индексируемых в международных базах цитирования.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Рак мочевого пузыря и рак шейки матки: общие сведения

Рак шейки матки (РШМ) - одна из самых распространенных злокачественных опухолей среди женского населения: по данным ВОЗ, РШМ занимает 4-е место по частоте встречаемости в структуре онкологической патологии у женщин [129]. Несмотря на то, что РШМ относится к новообразованиям визуальной локализации, в России, по состоянию на 2021 год, значительный процент (34,1%) РШМ выявляется в запущенной клинической стадии (III-IV стадия), а летальность на первом году с момента установления диагноза составляет 11,9% [7].

Наиболее важными прогностическими факторами РШМ принято считать размер и степень местной распространенности первичной опухоли (категория T по системе TNM, стадия FIGO), а также статус лимфатических узлов. В ряде публикаций высказывается мнение, что наличие особых гистологических структур в опухоли, ее HPV-статус и степень дифференцировки не имеют какого-либо прогностического значения. Однако необходимо отметить, что HPV-негативный плоскоклеточный рак шейки матки достаточно часто диагностируется на поздних стадиях и метастазирует в лимфатические узлы, что закономерно приводит к снижению безрецидивной и общей выживаемости [129]. Аденоплоскоклеточный рак, особый и относительно редкий гистологический вариант рака шейки матки, характеризующийся наличием плоскоклеточной и железистой дифференцировки, выделяется как отдельная нозологическая единица, в некоторых литературных источниках упоминается об агрессивном характере клинического течения железисто-плоскоклеточной карциномы [265], а недавние исследования показали, что клинический исход аденоплоскоклеточного рака аналогичен исходу при аденокарциноме шейки матки [129].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Олюшина Екатерина Максимовна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева, Ю. Ю. Выявление ДНК вируса папилломы человека в поверхностной уротелиальной карциноме мочевого пузыря / Ю. Ю. Андреева, Л. Э. Завалишина, А. А. Морозов [и др.] // Онкоурология. -2008. - Т. 4, № 1. - С. 34-35.

2. Волкова, М. И., Гриднева, Я. В., Ольшанская, А. С. Иммунотерапия уротелиального рака: реалии и перспективы / М. И. Волкова, Я. В. Гриднева, А. С. Ольшанская // Онкоурология. - 2017. - Т. 13, № 4. - С. 16-24.

3. Горелов, А. И. Ингибиторы PD-1/PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии / А. И. Горелов, А. С. Симбирцев, Д. А. Журавский [и др.] // Урологические ведомости. - 2018. - Т. 8, № 2. - С. 64-72.

4. Завалишина, Л. Э. Проблемы определения PD-L1 статуса рака мочевого пузыря с использованием разных клонов антител (22С3 и БР142) / Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, Е. М. Олюшина [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2019. - Т. 10, № 178. - С. 28-33.

5. Завалишина, Л. Э. Оценка экспрессии PD-L1 у пациентов с уротелиальным раком, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины / Л. Э. Завалишина, П. Е. Повилайтите, Г. А. Раскин [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9 № 1. - С. 10-15.

6. Завалишина, Л. Э. Исследование MSI-фенотипа уротелиального рака мочевого пузыря иммуногистохимическим методом / Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, Е. М. Олюшина [и др.] // Архив патологии. - 2020. - Т. 82, № 1. - С. 5-14.

7. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. -Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.

8. Ключагина, Ю. И. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей / Ю. И. Ключагина, З. А. Соколова, М. А. Барышникова // Онкопедиатрия. - 2017. - Т. 4, №1. - С. 49-55.

9. Михайленко, Д. С. Мутации FGFR3, TERT, ТР53 и экспрессия гена FGFR3 как прогностические критерии при раке мочевого пузыря / Д. С. Михайленко, С. А. Сергиенко, Е. Б. Кузнецова [и др.] // Онкоурология. - 2021. - Т. 17(1). - С. 89-100.

10. Немцова, М. В. Молекулярно-генетические маркеры в онкоурологии / М. В. Немцова, Д. С. Михайленко, Т. В. Кекеева [и др.] // Молекулярная медицина. - 2007. - №3. - С. 43-54.

11. Олюшина, Е. М. Исследование мутационного статуса гена БОЕКЗ в уротелиальной карциноме мочевого пузыря / Е. М. Олюшина, Л. Э. Завалишина, Е. Ю. Алексеенок [и др.] // Архив патологии. - 2023. - Т. 85, № 2. - С. 5-12.

12.Олюшина, Е. М. Предиктивные маркеры иммунотерапии в раке шейки матки / Е. М. Олюшина, Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева [и др.] // Архив патологии. - 2023. - T. 85, № 5. - C. 5-12.

13. Попков, В. М. Активация липопероксидации как ведущий патогенетический фактор в развитии типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии. / В. М. Попков, Н. П. Чеснокова, М. Ю. Ледванов. - Саратов: Издательский Дом "Академия Естествознания", 2012 - 275 с.

14.Раскин, Г. А. Иммуногистохимическое исследование MSH2, PMS2, MLH1, MSH6 в сопоставлении с анализом микросателлитной нестабильности в аденокарциноме толстой кишки. / Г. А. Раскин, Г. А. Янус, А. В. Корнилов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2014. - T. 60, № 2. - C. 47-50.

15.Федянин, М. Ю. Роль микросателлитной нестабильности при раке толстой кишки / М. Ю. Федянин, А. А. Трякин, С. А. Тюляндин // Хирургия и онкология. - 2012. - № 3. - C. 19-25.

16.Abat, D. Genetic alterations of chromosomes, p53 and p16 genes in low-and high-grade bladder cancer / D. Abat, O. Demirhan, N. Inandiklioglu [et al.] // Oncol Lett. - 2014. - Vol. 8, № 1. - P. 25-32.

17.Adib, E. CDKN2A Alterations and Response to Immunotherapy in Solid Tumors / E. Adib, A. H. Nassar, E. W. Akl [et al.] // Clin Cancer Res. -2021. - Vol. 27, № 14. - P. 4025-4035.

18.Agata, Y. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes / Y. Agata [et al.] // Int Immunol. - 1996. - Vol. 8, № 5. - P. 765-72.

19.PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual - Urothelial Carcinoma. / Agilent Technologies Inc., 2018.

20.PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual - Cervical Cancer. / Agilent Technologies Inc., 2019.

21.Akao, T. A high prevalence of functional inactivation by methylation modification of p16INK4A/CDKN2/MTS1 gene in primary urothelial cancers /T. Akao [et al.] // Jpn J Cancer Res. - 1997. - Vol. 88, № 11. - P. 1078-86.

22.Al-Obaidy, K. I., Cheng, L. Fibroblast growth factor receptor (FGFR) gene: pathogenesis and treatment implications in urothelial carcinoma of the bladder / K. I. Al-Obaidy, L. Cheng // J Clin Pathol. - 2021. - Vol. 74, № 8. -P. 491-495.

23.Al Nabhani, S. Programmed Death-ligand 1 (PD-L1) Expression in Bladder Cancer and its Correlation with Tumor Grade, Stage, and Outcome / S. Al Nabhani [et al.] // Oman Med J. - 2022. - Vol. 37, № 6. - P. e441.

24.Alexandrov, L. B. Signatures of mutational processes in human cancer / L. B. Alexandrov [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 500, № 7463. - P. 415-21.

25.Alhunaidi, O., Zlotta, A. R. The use of intravesical BCG in urothelial carcinoma of the bladder / O. Alhunaidi, A. R. Zlotta // Ecancermedicalscience. - 2019. - Vol. 13. - P. 905.

26.Asamoto, M. Decreased expression of the p16/MTS1 gene without mutation is frequent in human urinary bladder carcinomas / M. Asamoto [et al.] // Jpn J Clin Oncol. - 1997. - Vol. 27, № 1. - P. 22-25.

27.Ashktorab, H. A meta-analysis of MSI frequency and race in colorectal cancer / H. Ashktorab [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 23. - P. 34546-57.

28.Baay, M. F. Microsatellite instability and HPV genotype in Polish women with cervical cancer / M. F. Baay [et al.] // Eur J Gynaecol Oncol. - 2009. -Vol. 30, № 2. - P. 162-6.

29.Baksh, K., Weber, J. Immune checkpoint protein inhibition for cancer: preclinical justification for CTLA-4 and PD-1 blockade and new combinations / K. Baksh, J. Weber // Semin Oncol. - 2015. - Vol. 42, № 3. -P. 363-77.

30.Balar, A. V. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study / A. V. Balar [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, № 11. - P. 1483-1492.

31.Banchereau, R. Molecular determinants of response to PD-L1 blockade across tumor types / R. Banchereau R. [et al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 3969.

32.Bao, F. Neoadjuvant therapy induces loss of MSH6 expression in colorectal carcinoma / F. Bao [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2010. - Vol. 34, № 12. - P. 1798-804.

33.Baretti, M., Le, D. T. DNA mismatch repair in cancer / M. Baretti, D. T. Le // Pharmacol Ther. - 2018. - Vol. 189. - P. 45-62.

34.Bedoya, A. M. Location and Density of Immune Cells in Precursor Lesions and Cervical Cancer / A. M. Bedoya [et al.] // Cancer Microenviron. - 2013. - Vol. 6, № 1. - P. 69-77.

35.Bellmunt, J. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma / J. Bellmunt [et al.] // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 376, № 11. - P. 1015-1026.

36.Benedict, W. F. Level of retinoblastoma protein expression correlates with p16 (MTS-1/INK4A/CDKN2) status in bladder cancer / W. F. Benedict [et al.] // Oncogene. - 1999. - Vol. 18, № 5. - P. 1197-203.

37.Berg, K. D. Detection of microsatellite instability by fluorescence multiplex polymerase chain reaction / K. D. Berg [et al.] // J Mol Diagn. - 2000. - Vol. 2, № 1. - P. 20-8.

38.Berggren, de Verdier P. J. Prognostic significance of homozygous deletions and multiple duplications at the CDKN2A (p 16INK4a)/ARF (p14ARF) locus in urinary bladder cancer / de Verdier P. J. Berggren [et al.] // Scand J Urol Nephrol. - 2006. - Vol. 40, № 5. - P. 363-9.

39.Bernardo, C. Molecular pathology of the luminal class of urothelial tumors / C. Bernardo [et al.] // J Pathol. - 2019. - Vol. 249, № 3. - P. 308-318.

40.Berntsson, J. Prognostic impact of tumour-infiltrating B cells and plasma cells in colorectal cancer / J. Berntsson [et al.] // Int J Cancer. - 2016. - Vol. 139, № 5. - P. 1129-39.

41.Bihl, M. P. Characterization of CDKN2A(p16) methylation and impact in colorectal cancer: systematic analysis using pyrosequencing / M. P. Bihl [et al.] // J Transl Med. - 2012. - Vol. 10. - P. 173.

42.Boland, C. R. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer / C. R. Boland [et al.] // Cancer Res. - 1998. - Vol. 58, № 22. - P. 5248-57.

43.Boman, C. Discordance of PD-L1 status between primary and metastatic breast cancer: A systematic review and meta-analysis / C. Boman [et al.] // Cancer Treatment Reviews. - 2021. - Vol. 99. - P. 102257.

44.Bonneville, R. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types / R. Bonneville [et al.] // JCO Precis Oncol. - 2017. - Vol 1. - P. 1-15.

45.Boussiotis, V. A. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway / V. A. Boussiotis [et al.] // N Engl J Med. - 2016. -Vol. 375, № 18. - P. 1767-1778.

46.Brahmer, J. R. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer / J. R. Brahmer [et al.] // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 366, № 26. - P. 2455-65.

47.Breyer, J. High CDKN2A/p16 and Low FGFR3 Expression Predict Progressive Potential of Stage pT1 Urothelial Bladder Carcinoma / J. Breyer [et al.] // Clin Genitourin Cancer. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 248-256e2.

48.Brierley, J. D. TNM classification of malignant tumours / J. D. Brierley, M. K. Gospodarowicz, C. Wittekind. - 8th edition. - Oxford, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc., 2017 - 253 p.

49.Brunner, A. Large-scale analysis of cell cycle regulators in urothelial bladder cancer identifies p16 and p27 as potentially useful prognostic markers / A. Brunner [et al.] // Pathobiology. - 2008. - Vol. 75, № 1. - P. 2533.

50.Burger, M. Mutation of the FGFR3 oncogene is an independent and favorable prognostic factor for tumor-specific survival in patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract / M. Burger [et al.] // Verh Dtsch Ges Pathol. - 2006. - Vol. 90. - P. 244-52.

51.Burger, M. Prediction of progression of non-muscle-invasive bladder cancer by WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3 mutation status: a prospective study / M. Burger [et al.] // Eur Urol. - 2008. - Vol. 54, № 4. - P. 835-43.

52.Butte, M. J. Interaction of human PD-L1 and B7-1 / M. J. Butte [et al.] // Mol Immunol. - 2008. - Vol. 45, № 13. - P. 3567-72.

53.Casey, L., Singh, N. POLE, MMR, and MSI Testing in Endometrial Cancer: Proceedings of the ISGyP Companion Society Session at the USCAP 2020 Annual Meeting / L. Casey, N. Singh // Int J Gynecol Pathol. - 2021. - Vol. 40, № 1. - P. 5-16.

54.Cathomas, R. et al. The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on Metastatic Urothelial Carcinoma / R. Cathomas [et al.] // Eur Urol. - 2022. - Vol. 81, № 1. - P. 95-103.

55.Catto, J. W. Differential expression of hMLH1 and hMSH2 is related to bladder cancer grade, stage and prognosis but not microsatellite instability / J. W. Catto [et al.] // Int J Cancer. - 2003. - Vol. 105, № 4. - P. 484-90.

56.Chan, T. A. Development of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic / T. A. Chan [et al.] // Ann Oncol. -2019. - Vol. 30, № 1. - P. 44-56.

57.Chang, L. Microsatellite Instability: A Predictive Biomarker for Cancer Immunotherapy / L. Chang [et al.] // Appl Immunohistochem Mol Morphol. - 2018. - Vol. 26, № 2. - P. e15-e21.

58.Chang, W. C. Regulatory T Cells Suppress Natural Killer Cell Immunity in Patients With Human Cervical Carcinoma / W. C. Chang [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2016. - Vol. 26, № 1. - P. 156-62.

59.Chanmee, T. Tumor-associated macrophages as major players in the tumor microenvironment / T. Chanmee [et al.] // Cancers (Basel). - 2014. - Vol. 6, № 3. - P. 1670-90.

60.Chen, S. Mechanisms regulating PD-L1 expression on tumor and immune cells / S. Chen [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2019. -Vol. 7, № 1. - P. 305.

61.Choi, W. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy / W. Choi [et al.] // Cancer Cell. - 2014. - Vol. 25, № 2. - P. 152-65.

62.Chung, H. C. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study / H. C. Chung [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, № 17. - P. 1470-1478.

63.Chung, T. K. Microsatellite instability, expression of hMSH2 and hMLH1 and HPV infection in cervical cancer and their clinico-pathological association / T. K. Chung [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2001. - Vol. 52, № 2. - P. 98-103.

64.Chung, T. K. Microsatellite instability in cervical carcinoma / T. K. Chung [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2001. - Vol. 94, № 1. - P. 1214.

65.Clarke, B. Microsatellite analysis of early stage (Ia-IIb) uterine cervical squamous carcinoma / B. Clarke [et al.] // Int J Surg Pathol. - 2003. - Vol. 11, № 4. - P. 253-60.

66.Contos, G. Assessment of immune biomarkers and establishing a triple negative phenotype in gynecologic cancers / G. Contos [et al.] // Gynecol Oncol. - 2021. - Vol. 163, № 2. - P. 312-319.

67.D'Alessandris, N. PD-L1 expression is associated with tumor infiltrating lymphocytes that predict response to NACT in squamous cell cervical cancer / N. D'Alessandris [et al.] // Virchows Arch. - 2021. - Vol. 478, № 3. - P. 517-525.

68.Dai, S. Fibroblast Growth Factor Receptors (FGFRs): Structures and Small Molecule Inhibitors / S. Dai [et al.] // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 6. - P. 614.

69.Darragh, T. M. The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Project for HPV-Associated Lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology / T. M. Darragh [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2012. - Vol. 136, № 10. - P. 126697.

70.Davis, A. A., Patel, V. G. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker: an analysis of all US Food and Drug Administration (FDA) approvals of immune checkpoint inhibitors / A. A. Davis, V. G. Patel // J Immunother Cancer. - 2019. - Vol. 7, № 1. - P. 278.

71.de Felice, F. Pembrolizumab for advanced cervical cancer: safety and efficacy /F. de Felice [et al.] // Expert Rev Anticancer Ther. - 2021. - Vol. 21, № 2. - P. 221-228.

72.de Jong, J. J. PD-L1 expression in urothelial bladder cancer varies more among specimen types than between companion assays / J. J. de Jong [et al.] // Virchows Arch. - 2021. - Vol. 479, № 4. - P. 705-713.

73.de Wit, R. 916P - Health-related quality of life (HRQoL) and updated follow-up from KEYN0TE-057: Phase II study of pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with high-risk (HR) non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG) / R. de Wit [et al.] // Annals of Oncology. - 2019. - Vol. 30. - P. v364-v365.

74.Deng, B. CD8 lymphocytes in tumors and nonsynonymous mutational load correlate with prognosis of bladder cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors / B. Deng [et al.] // Cancer Rep (Hoboken). - 2018. -Vol. 1, № 1. - P. e1002.

75.Deshpande, M. Gynecological Cancers Caused by Deficient Mismatch Repair and Microsatellite Instability / M. Deshpande [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, № 11. - P. 3319.

76.Dieu-Nosjean, M. C. Tertiary lymphoid structures, drivers of the anti-tumor responses in human cancers / M. C. Dieu-Nosjean [et al.] // Immunol Rev. -

2016. - Vol. 271, № 1. - P. 260-75.

77.Downes, M. R. Analysis of papillary urothelial carcinomas of the bladder with grade heterogeneity: supportive evidence for an early role of CDKN2A deletions in the FGFR3 pathway / M. R. Downes [et al.] // Histopathology. -

2017. - Vol. 70, № 2. - P. 281-289.

78.Dudley, J. C. Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade / J. C. Dudley [et al.] // Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22, № 4. - P. 813-20.

79.Duffy, M. J., Crown, J. Biomarkers for Predicting Response to Immunotherapy with Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Patients / M. J. Duffy, J. Crown // Clin Chem. - 2019. - Vol. 65, № 10. - P. 1228-1238.

80.Duval, A., Hamelin, R. Mutations at coding repeat sequences in mismatch repair-deficient human cancers: toward a new concept of target genes for instability / A. Duval, R. Hamelin // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, № 9. - P. 2447-54.

81.Engel, K. B., Moore, H. M. Effects of preanalytical variables on the detection of proteins by immunohistochemistry in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue / K. B. Engel, H. M. Moore // Arch Pathol Lab Med. -2011. - Vol. 135, № 5. - P. 537-43.

82.Enwere, E. K. Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pre-treatment specimens of locally advanced cervical cancer / E. K. Enwere [et al.] // Mod Pathol. - 2017. - Vol. 30, № 4. - P. 577-586.

83.Ercoli, A. Microsatellite instability is not related to response to cisplatin-based chemotherapy in cervical cancer / A. Ercoli [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2005. - Vol. 15, № 2. - P. 308-11.

84.Ertl, I. E. Fibroblast growth factor receptors across urothelial carcinoma landscape / I. E. Ertl [et al.] // Curr Opin Urol. - 2020. - Vol. 30, № 4. - P. 557-565.

85.Feng, Y. C. The relationship between the PD-1/PD-L1 pathway and DNA mismatch repair in cervical cancer and its clinical significance / Y. C. Feng [et al.] // Cancer Manag Res. - 2018. - Vol. 10. - P. 105-113.

86.Fernandes, A. Human papillomavirus-independent cervical cancer / A. Fernandes [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2022. - Vol. 32, № 1. - P. 1-7.

87.Flaherty, K. T., Le D. T., Lemery, S. Tissue-Agnostic Drug Development / K. T. Flaherty, D. T. Le, S. Lemery // American Society of Clinical Oncology Educational Book. - 2017. - Vol. № 37. - P. 222-230.

88.Fraune, C. MMR deficiency in urothelial carcinoma of the bladder presents with temporal and spatial homogeneity throughout the tumor mass / C. Fraune [et al.] // Urol Oncol. - 2020. - Vol. 38, № 5. - P. 488-495.

89.Freeman, G. J. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation / G. J. Freeman [et al.] // J Exp Med. - 2000. - Vol. 192, № 7. - P. 1027-34.

90.French, D. HPV infection and microsatellite instability in squamous lesions of the uterine cervix / D. French [et al.] // Anticancer Res. - 2000. - Vol. 20, № 5b. - P. 3417-21.

91.Frenel, Jean-Sebastien. Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Advanced, Programmed Death Ligand 1-Positive Cervical Cancer: Results From the Phase Ib KEYN0TE-028 Trial / Jean-Sebastien Frenel [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 35, № 36. - P. 4035-4041.

92.Fristrup, N. Cathepsin E, maspin, Plkl, and survivin are promising prognostic protein markers for progression in non-muscle invasive bladder cancer / N. Fristrup [et al.] // Am J Pathol. - 2012. - Vol. 180, № 5. - P. 1824-34.

93.Furihata, M. Missense mutation of the hMSH6 and p53 genes in sporadic urothelial transitional cell carcinoma / M. Furihata [et al.] // Int J Oncol. -2000. - Vol. 16, № 3. - P. 491-6.

94.Gan, X. Prognostic and Clinicopathological Significance of Downregulated p16 Expression in Patients with Bladder Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / X. Gan [et al.] // Dis Markers. - 2016. - Vol. 2016. - P. 5259602.

95.Gao, G. A comprehensive pan-cancer analysis of CD274 gene amplification, tumor mutation burden, microsatellite instability, and PD-L1 expression in Chinese cancer patients / G. Gao [et al.] // Ann Transl Med. - 2021. - Vol. 9, № 8. - P. 677.

96.García-Perdomo, H. A. Mutations in CDKN2A and the FGFR3 genes on bladder cancer diagnosis: a systematic review and meta-analysis / H. A. García-Perdomo [et al.] // World Journal of Urology. - 2019. - Vol. 37, № 10. - P. 2001-2007.

97. Gascón, M. Intratumoral Versus Circulating Lymphoid Cells as Predictive Biomarkers in Lung Cancer Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors: Is the Easiest Path the Best One? / M. Gascón [et al.] // Cells. -2020. - Vol. 9, № 6. - P. 1525.

98.Gerald, T. Actionable genomic landscapes from a real-world cohort of urothelial carcinoma patients / T. Gerald [et al.] // Urol Oncol. - 2023. - Vol. 41, № 3. - P. 148.

99.Gevensleben, H. PD-L1 promoter methylation is a prognostic biomarker for biochemical recurrence-free survival in prostate cancer patients following radical prostatectomy / H. Gevensleben [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 48. - P. 79943-79955.

100. Ghosh, C., Luong, G., Sun, Y. A snapshot of the PD-1/PD-L1 pathway / C. Ghosh, G. Luong, Y. Sun // J Cancer. - 2021. - Vol. 12, № 9. -P. 2735-2746.

101. Gim, G. Response to Nivolumab and Ipilimumab in Microsatellite Instability-High (MSI-H) Cervical Carcinoma with Acquired Resistance to Pembrolizumab: A Case Report and Literature Review / G. Gim [et al.] // Oncologist. - 2022. - Vol. 27, № 7. - P. 525-531.

102. Goldstein, J. B. Can Microsatellite Status of Colorectal Cancer Be Reliably Assessed after Neoadjuvant Therapy? / J. B. Goldstein [et al.] // Clin Cancer Res. - 2017. - Vol. 23, № 17. - P. 5246-5254.

103. Goltz, D. PD-L1 (CD274) promoter methylation predicts survival in colorectal cancer patients / D. Goltz [et al.] // Oncoimmunology. - 2017. -Vol. 6, № 1. - P. e1257454.

104. Gonzalez-Zulueta, M. Microsatellite instability in bladder cancer / M. Gonzalez-Zulueta [et al.] // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53, № 23. - P. 5620-3.

105. Gooden, M. J. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: a systematic review with meta-analysis / M. J. Gooden [et al.] // Br J Cancer. - 2011. - Vol. 105, № 1. - P. 93-103.

106. Graham, R. P. Heterogenous MSH6 loss is a result of microsatellite instability within MSH6 and occurs in sporadic and hereditary colorectal and endometrial carcinomas / R. P. Graham [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2015. -Vol. 39, № 10. - P. 1370-6.

107. Grantzau, T. PD-L1 expression and FGFR-mutations among Danish patients diagnosed with metastatic urothelial carcinoma: A retrospective and descriptive study / T. Grantzau [et al.] // Apmis. - 2022. - Vol. 130, № 8. - P.

498-506.

108. Grin, I., Ishchenko, A. A. An interplay of the base excision repair and mismatch repair pathways in active DNA demethylation / I. Grin, A. A. Ishchenko // Nucleic Acids Res. - 2016. - Vol. 44, № 8. - P. 3713-27.

109. Gueneau, E. Structure of the MutLalpha C-terminal domain reveals how Mlh1 contributes to Pms1 endonuclease site / E. Gueneau [et al.] // Nat Struct Mol Biol. - 2013. - Vol. 20, № 4. - P. 461-8.

110. Gultekin, M. Stromal or intraepithelial tumor-infiltrating lymphocytes: which one has more prognostic significance in cervical cancer? / M. Gultekin [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2022. - Vol. 7, № 3. - P. 969-980.

111. Halvarsson, B. Microsatellite instability analysis and/or immunostaining for the diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer? / B. Halvarsson [et al.] // Virchows Arch. - 2004. - Vol. 444, № 2. -P. 135-41.

112. Hardy, C. S. C. Immunohistochemical Assays for Bladder Cancer Molecular Subtyping: Optimizing Parsimony and Performance of Lund Taxonomy Classifiers / C. S. C. Hardy [et al.] // J Histochem Cytochem. -2022. - Vol. 70, № 5. - P. 357-375.

113. Harfe, B. D., Minesinger, B. K., Jinks-Robertson, S. Discrete in vivo roles for the MutL homologs Mlh2p and Mlh3p in the removal of frameshift intermediates in budding yeast / B. D. Harfe, B. K. Minesinger, S. Jinks-Robertson // Curr Biol. - 2000. - Vol. 10, № 3. - P. 145-8.

114. Hause, R. J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types / R. J. Hause [et al.] // Nat Med. - 2016. -Vol. 22, № 11. - P. 1342-1350.

115. Heeren, A. M. Prognostic effect of different PD-L1 expression patterns in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix / A. M. Heeren [et al.] // Mod Pathol. - 2016. - Vol. 29, № 7. - P. 753-63.

116. Helland, A. Microsatellite instability in cervical and endometrial carcinomas / A. Helland [et al.] // Int J Cancer. - 1997. - Vol. 70, № 5. - P.

499-501.

117. Helsten, T. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing / T. Helsten [et al.] // Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22, № 1. - P. 259-67.

118. Hendry, S. Assessing Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Solid Tumors: A Practical Review for Pathologists and Proposal for a Standardized Method from the International Immuno-Oncology Biomarkers Working Group: Part 2: TILs in Melanoma, Gastrointestinal Tract Carcinomas, Non-Small Cell Lung Carcinoma and Mesothelioma, Endometrial and Ovarian Carcinomas, Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck, Genitourinary Carcinomas, and Primary Brain Tumors / S. Hendry [et al.] // Adv Anat Pathol. - 2017. - Vol. 24, № 6. - P. 311-335.

119. Hendry, S. Assessing Tumor-infiltrating Lymphocytes in Solid Tumors: A Practical Review for Pathologists and Proposal for a Standardized Method From the International Immunooncology Biomarkers Working Group: Part 1: Assessing the Host Immune Response, TILs in Invasive Breast Carcinoma and Ductal Carcinoma In Situ, Metastatic Tumor Deposits and Areas for Further Research / S. Hendry [et al.] // Adv Anat Pathol. - 2017. - Vol. 24, № 5. - P. 235-251.

120. Horiguchi, H. Prognostic significance of the Ki67 index and programmed death-ligand 1 expression after radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer / H. Horiguchi [et al.] // Urol Oncol. -2021. - Vol. 39, № 4. - P. 238.e9-238.e17.

121. Horn, S. Tumor CDKN2A-Associated JAK2 Loss and Susceptibility to Immunotherapy Resistance / S. Horn [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2018. - Vol. 110, № 6. - P. 677-681.

122. Horn, T. The prognostic effect of tumour-infiltrating lymphocytic subpopulations in bladder cancer / T. Horn [et al.] // World J Urol. - 2016. -Vol. 34, № 2. - P. 181-7.

123. Hu, X. Immunohistochemical and DNA sequencing analysis on human mismatch repair gene MLH1 in cervical squamous cell carcinoma with LOH of this gene / X. Hu [et al.] // Anticancer Res. - 2000. - Vol. 20, № 1a. - P. 171-5.

124. Hu, X. Publisher Correction: Landscape of B cell immunity and related immune evasion in human cancers / X. Hu [et al.] // Nat Genet. -2019. - Vol. 51, № 6. - P. 1068.

125. Huang, R. S. P. Pan-cancer landscape of CD274 (PD-L1) copy number changes in 244 584 patient samples and the correlation with PD-L1 protein expression / R. S. P. Huang [et al.] // J Immunother Cancer. - 2021. -Vol. 9, № 5. - P. e002680.

126. Huang, R. S. P. Clinicopathologic and Genomic Characterization of PD-L1 Positive Urothelial Carcinomas / R. S. P. Huang [et al.] // The Oncologist. - 2021. - Vol. 26, № 5. - P. 375-382.

127. Huang, R. S. P. Clinicopathologic and genomic characterization of PD-Ll-positive uterine cervical carcinoma / R. S. P. Huang [et al.] // Modern Pathology. - 2021. - Vol. 34, № 7. - P. 1425-1433.

128. Inman, B. A. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression / B. A. Inman [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 109, № 8. - P. 1499-505.

129. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Female genital tumours, 5th ed.; vol. 4. / International Agency for Research on Cancer -Lyon (France), 2020.

130. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and male genital tumours, 5th ed.; vol. 8. / International Agency for Research on Cancer - Lyon (France), 2022.

131. Jackson, C. L. Diagnostic and prognostic implications of a three-antibody molecular subtyping algorithm for non-muscle invasive bladder cancer / C. L. Jackson [et al.] // J Pathol Clin Res. - 2022. - Vol. 8, № 2. - P. 143-154.

132. Jamieson, N. B., Maker, A. V. Gene-expression profiling to predict responsiveness to immunotherapy / N. B. Jamieson, A. V. Maker // Cancer Gene Ther. - 2017. - Vol. 24, № 3. - P. 134-140.

133. Jing, W. FGFR3 Destabilizes PD-L1 via NEDD4 to Control T-cell-Mediated Bladder Cancer Immune Surveillance / W. Jing [et al.] // Cancer Res. - 2022. - Vol. 82, № 1. - P. 114-129.

134. Joost, P. Heterogenous mismatch-repair status in colorectal cancer /P. Joost [et al.] // Diagn Pathol. - 2014. - Vol. 9. - P. 126.

135. J0rgensen, K. R., Jensen, J. B. Human papillomavirus and urinary bladder cancer revisited / K. R. J0rgensen, J. B. Jensen // Apmis. - 2020. -Vol. 128, № 2. - P. 72-79.

136. Kacew, A., Sweis, R. F. FGFR3 Alterations in the Era of Immunotherapy for Urothelial Bladder Cancer / A. Kacew, R. F. Sweis // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 575258.

137. Kadyrov, F. A. Endonucleolytic function of MutLalpha in human mismatch repair / F. A. Kadyrov [et al.] // Cell. - 2006. - Vol. 126, № 2. - P. 297-308.

138. Kaimakliotis, H. Z. Plasmacytoid variant urothelial bladder cancer: is it time to update the treatment paradigm? / H. Z. Kaimakliotis [et al.] // Urol Oncol. - 2014. - Vol. 32, № 6. - P. 833-8.

139. Kandoth, C. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types / C. Kandoth [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 502, № 7471. - P. 333-339.

140. Kang, Y. J. A scoping review and meta-analysis on the prevalence of pan-tumour biomarkers (dMMR, MSI, high TMB) in different solid tumours / Y. J. Kang [et al.] // Sci Rep. - 2022. - Vol. 12, № 1. - P. 20495.

141. Kassem, H. S. Immunohistochemical analysis of expression and allelotype of mismatch repair genes (hMLH1 and hMSH2) in bladder cancer / H. S. Kassem [et al.] // Br J Cancer. - 2001. - Vol. 84, № 3. - P. 321-8.

142. Kataoka, K. Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers / K. Kataoka [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 534, № 7607. -P. 402-6.

143. Kautto, E. A. Performance evaluation for rapid detection of pan-cancer microsatellite instability with MANTIS / E. A. Kautto [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 5. - P. 7452-7463.

144. Keenan, T. E., Burke, K. P., van Allen, E. M. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade / T. E. Keenan, K. P. Burke, E. M. van Allen // Nat Med. - 2019. - Vol. 25, № 3. - P. 389-402.

145. Khosravi, N. Immune checkpoints in tumor microenvironment and their relevance to the development of cancer stem cells / N. Khosravi [et al.] // Life Sci. - 2020. - Vol. 256. - P. 118005.

146. Kim, H. S. Presence of lymphovascular invasion in urothelial bladder cancer specimens after transurethral resections correlates with risk of upstaging and survival: a systematic review and meta-analysis / H. S. Kim [et al.] // Urol Oncol. - 2014. - Vol. 32, № 8. - P. 1191-9.

147. Klempner, S. J. Tumor Mutational Burden as a Predictive Biomarker for Response to Immune Checkpoint Inhibitors: A Review of Current Evidence / S. J. Klempner [et al.] // Oncologist. - 2020. - Vol. 25, № 1. - P. e147-e159.

148. Korkolopoulou, P. Prognostic implications of aberrations in p16/pRb pathway in urothelial bladder carcinomas: a multivariate analysis including p53 expression and proliferation markers / P. Korkolopoulou [et al.] // Eur Urol. - 2001. - Vol. 39, № 2. - P. 167-77.

149. Krishna, S. Human Papilloma Virus Specific Immunogenicity and Dysfunction of CD8(+) T Cells in Head and Neck Cancer / S. Krishna [et al.] // Cancer Res. - 2018. - Vol. 78, № 21. - P. 6159-6170.

150. Krook, M. A. Fibroblast growth factor receptors in cancer: genetic alterations, diagnostics, therapeutic targets and mechanisms of resistance / M. A. Krook [et al.] // Br J Cancer. - 2021. - Vol. 124, № 5. - P. 880-892.

151. Latchman, Y. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation / Y. Latchman [et al.] // Nature Immunology. - 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 261-268.

152. Lazaris, A. C. MLH1 mismatch repair gene product is associated with apoptotic potential of urothelial bladder carcinomas / A. C. Lazaris [et al.] // Anticancer Res. - 2006. - Vol. 26, № 2b. - P. 1535-42.

153. Lazo, P. A. The molecular genetics of cervical carcinoma / P. A. Lazo // Br J Cancer. - 1999. - Vol. 80, № 12. - P. 2008-18.

154. Le, D. T. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade / D. T. Le [et al.] // Science. - 2017. - Vol. 357, № 6349. -P. 409-413.

155. Le, D. T. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency / D. T. Le [et al.] // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372, № 26. - P. 2509-20.

156. Lemery, S., Keegan, P., Pazdur, R. First FDA Approval Agnostic of Cancer Site - When a Biomarker Defines the Indication / S. Lemery, P. Keegan, R. Pazdur // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 377, № 15. - P. 14091412.

157. Li, G. M., Modrich, P. Restoration of mismatch repair to nuclear extracts of H6 colorectal tumor cells by a heterodimer of human MutL homologs /Li. G. M., Modrich. P.// Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. - Vol. 92, № 6. - P. 1950-4.

158. Li, H., Wang, Y., Zhou, F. Effect of ex vivo-expanded y5-T cells combined with galectin-1 antibody on the growth of human cervical cancer xenografts in SCID mice / H. Li, Y. Wang, F. Zhou // Clin Invest Med. -2010. - Vol. 33, № 5. - P. E280-9.

159. Li, K. Microsatellite instability: a review of what the oncologist should know / K. Li [et al.] // Cancer Cell Int. - 2020. - Vol. 20. - P. 16.

160. Li, M. Chromosome 3 allelic losses and microsatellite alterations in transitional cell carcinoma of the urinary bladder / M. Li [et al.] // Am J Pathol. - 1996. - Vol. 149, № 1. - P. 229-35.

161. Li, X. D. Prognostic Role of the Immunoscore for Patients with Urothelial Carcinoma of the Bladder Who Underwent Radical Cystectomy / X. D. Li [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2019. - Vol. 26, № 12. - P. 4148-4156.

162. Li, X. M. The Yin-Yang of DNA Damage Response: Roles in Tumorigenesis and Cellular Senescence / X. M. Li [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2013. - Vol. 14. - P. 2431-48.

163. Lindgren, D. Combined gene expression and genomic profiling define two intrinsic molecular subtypes of urothelial carcinoma and gene signatures for molecular grading and outcome / D. Lindgren [et al.] // Cancer Res. -2010. - Vol. 70, № 9. - P. 3463-72.

164. Lipkin, S. M. MLH3: a DNA mismatch repair gene associated with mammalian microsatellite instability / S. M. Lipkin [et al.] // Nat Genet. -2000. - Vol. 24, № 1. - P. 27-35.

165. Liu, C. Increased expression of PD-L1 by the human papillomavirus 16 E7 oncoprotein inhibits anticancer immunity / C. Liu [et al.] // Mol Med Rep. - 2017. - Vol. 15, № 3. - P. 1063-1070.

166. Liu, Y. PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cervical Cancer / Y. Liu [et al.] // Front Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - P. 65.

167. Llosa, N. J. The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints / N. J. Llosa [et al.] // Cancer Discov. - 2015. - Vol. 5, № 1. - P. 43-51.

168. Loriot, Y. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma / Y. Loriot [et al.] // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 381, № 4. - P. 338-348.

169. Luchini, C. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach / C. Luchini [et al.] // Ann Oncol. - 2019. - Vol. 30, № 8. - P. 1232-1243.

170. Ma, Z. Y. Expression of PD-L1 and tumor infiltrating lymphocyte markers in uterine cervical carcinoma / Z. Y. Ma [et al.] // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 2022. - Vol. 51, № 7. - P. 602-607.

171. Mahajan, A. Practical issues in the application of p16 immunohistochemistry in diagnostic pathology / A. Mahajan // Hum Pathol. - 2016. - Vol. 51. - P. 64-74.

172. Mansfield, A. S. Temporal and spatial discordance of programmed cell death-ligand 1 expression and lymphocyte tumor infiltration between paired primary lesions and brain metastases in lung cancer / A. S. Mansfield [et al.] // Ann Oncol. - 2016. - Vol. 27, № 10. - P. 1953-8.

173. Marcus, L. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors / L. Marcus [et al.] // Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, № 13. - P. 3753-3758.

174. Marzouka, N. A. A validation and extended description of the Lund taxonomy for urothelial carcinoma using the TCGA cohort / N. A. Marzouka [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 3737.

175. Maskey, N. Infiltrating CD4 and CD8 lymphocytes in HPV infected uterine cervical milieu / N. Maskey [et al.] // Cancer Manag Res. - 2019. -Vol. 11. - P. 7647-7655.

176. McCarthy, A. J. Heterogenous loss of mismatch repair (MMR) protein expression: a challenge for immunohistochemical interpretation and microsatellite instability (MSI) evaluation / A. J. McCarthy [et al.] // J Pathol Clin Res. - 2019. - Vol. 5, № 2. - P. 115-129.

177. Melendez, B. Methods of measurement for tumor mutational burden in tumor tissue / B. Melendez [et al.] // Transl Lung Cancer Res. - 2018. -Vol. 7, № 6. - P. 661-667.

178. Mezache, L. Enhanced expression of PD L1 in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancers / L. Mezache [et al.] // Mod Pathol. - 2015. -Vol. 28, № 12. - P. 1594-602.

179. Migdalska-Sek, M. Assessment of the frequency of genetic alterations (LOH/MSI) in patients with intraepithelial cervical lesions with HPV infection: a pilot study / M. Migdalska-Sek [et al.] // Med Oncol. - 2016. -Vol. 33, № 5. - P. 51.

180. Moch, H. WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs / H. Moch, P. A. Humphrey, V. E. Reuter. - 4th ed. -Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2016, 356 p.

181. Modrich, P. Mechanisms in eukaryotic mismatch repair / P. Modrich // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281, № 41. - P. 30305-9.

182. Mongiat-Artus, P. Infrequent microsatellite instability in urothelial cell carcinoma of the bladder in young patients / P. Mongiat-Artus [et al.] // Eur Urol. - 2006. - Vol. 49, № 4. - P. 685-90.

183. Montazeri, K., Bellmunt, J. Erdafitinib for the treatment of metastatic bladder cancer / K. Montazeri, J. Bellmunt // Expert Rev Clin Pharmacol. -

2020. - Vol. 13, № 1. - P. 1-6.

184. Muller, A. J., Scherle, P. A. Targeting the mechanisms of tumoral immune tolerance with small-molecule inhibitors / A. J. Muller, P. A. Scherle // Nat Rev Cancer. - 2006. - Vol. 6, № 8. - P. 613-25.

185. Murakami, Y. PD-L1 expression in tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) as an independent predictor of prognosis in patients with pN0 bladder cancer undergoing radical cystectomy / Y. Murakami [et al.] // Urol Oncol. -

2021. - Vol. 39, № 3. - P. 195.e15-195.e23.

186. Murphy, M. A., Wentzensen, N. Frequency of mismatch repair deficiency in ovarian cancer: a systematic review This article is a US Government work and, as such, is in the public domain of the United States of America / M. A. Murphy, N. Wentzensen // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 129, № 8. - P. 1914-22.

187. Mylona, E. Prognostic value of microsatellite instability determined by immunohistochemical staining of hMSH2 and hMSH6 in urothelial carcinoma of the bladder / E. Mylona [et al.] // Apmis. - 2008. - Vol. 116, № 1. - P. 59-65.

188. Naboush, A., Roman, C. A., Shapira, I. Immune checkpoint inhibitors in malignancies with mismatch repair deficiency: a review of the state of the current knowledge / A. Naboush, C. A. Roman, I. Shapira // J Investig Med.

- 2017. - Vol. 65, № 4. - P. 754-758.

189. Naumann, R. W. Safety and Efficacy of Nivolumab Monotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical, Vaginal, or Vulvar Carcinoma: Results From the Phase I/II CheckMate 358 Trial / R. W. Naumann [et al.] // J Clin Oncol. - 2019. - Vol. 37, № 31. - P. 2825-2834.

190. Necchi, A. Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study / A. Necchi [et al.] // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36, № 34. - P. 3353-3360.

191. Necchi, A. Comprehensive Genomic Profiling of Upper-tract and Bladder Urothelial Carcinoma / A. Necchi [et al.] // Eur Urol Focus. - 2021.

- Vol. 7, № 6. - P. 1339-1346.

192. Nechifor-Boila, I. A. PD-L1 Expression in Muscle Invasive Urothelial Carcinomas as Assessed via Immunohistochemistry: Correlations with Specific Clinical and Pathological Features, with Emphasis on Prognosis after Radical Cystectomy / I. A. Nechifor-Boila [et al.] // Life (Basel). -2021. - Vol. 11, № 5. - P. 404.

193. Netto, G. J. Molecular biomarkers in urothelial carcinoma of the bladder: are we there yet? / G. J. Netto // Nat Rev Urol. - 2011. - Vol. 9, № 1. - P. 41-51.

194. Nicolás I. HPV-negative tumors of the uterine cervix / I. Nicolás [et al.] // Modern Pathology. - 2019. - Vol. 32, № 8. - P. 1189-1196.

195. Nijhuis, E. R. Loss of MSH2 protein expression is a risk factor in early stage cervical cancer / E. R. Nijhuis [et al.] // J Clin Pathol. - 2007. -Vol. 60, № 7. - P. 824-30.

196. Nishimura, M. Microsatellite instability is a late event in the carcinogenesis of uterine cervical cancer / M. Nishimura [et al.] // Gynecol Oncol. - 2000. - Vol. 79, № 2. - P. 201-6.

197. Noh, J. J. Frequency of Mismatch Repair Deficiency/High Microsatellite Instability and Its Role as a Predictive Biomarker of response to Immune Checkpoint Inhibitors in Gynecologic Cancers / J. J. Noh [et al.] // Cancer Res Treat. - 2021. - Vol. 54, №4. - P. 1200-1208.

198. Omenai, S. A., Ajani, M. A., Okolo, C. A. Programme death ligand 1 expressions as a surrogate for determining immunotherapy in cervical carcinoma patients / S. A. Omenai, M. A. Ajani, C. A. Okolo // PLoS One. -2022. - Vol. 17, № 2. - P. e0263615.

199. Ou, C. Y. Analysis of microsatellite instability in cervical cancer / C. Y. Ou [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 1999. - Vol. 9, № 1. - P. 67-71.

200. Ozyalvaçli, G. Evaluation of different p16 immunostaining methods and the prognostic role of p16/Ki-67 combined expression in non-muscle invasive bladder cancers / G. Ozyalvaçli [et al.] // Pol J Pathol. - 2015. - Vol. 66, № 1. - P. 57-66.

201. Paijens, S. T. Tumor-infiltrating lymphocytes in the immunotherapy era / S. T. Paijens [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2021. - Vol. 18, № 4. - P. 842-859.

202. Palmieri, G. et al. Genetic instability and increased mutational load: which diagnostic tool best direct patients with cancer to immunotherapy? / G. Palmieri [et al.] // J Transl Med. - 2017. - Vol. 15, № 1. - P. 17.

203. Palomaki, G. E. EGAPP supplementary evidence review: DNA testing strategies aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome / G. E. Palomaki [et al.] // Genet Med. - 2009. - Vol. 11, № 1. - P. 42-65.

204. Palou, J. Protein expression patterns of ezrin are predictors of progression in T1G3 bladder tumours treated with nonmaintenance bacillus Calmette-Guerin / J. Palou [et al.] // Eur Urol. - 2009. - Vol. 56, № 5. - P. 829-36.

205. Pannafino, G., Alani, E. Coordinated and Independent Roles for MLH Subunits in DNA Repair / G. Pannafino, E. Alani // Cells. - 2021. -Vol. 10, № 4. - P. 948.

206. Pardoll, D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy / D. M. Pardoll // Nat Rev Cancer. - 2012. - Vol. 12, № 4. -P. 252-64.

207. Parodi, A. Residual tumor micro-foci and overwhelming regulatory T lymphocyte infiltration are the causes of bladder cancer recurrence / A. Parodi [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 6. - P. 6424-35.

208. Parry, R. V. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms / R. V. Parry [et al.] // Mol Cell Biol. - 2005. - Vol. 25, № 21. - P. 9543-53.

209. Patel, M. R. Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial / M. R. Patel [et al.] // Lancet Oncol. - 2018. - Vol. 19, № 1. - P. 51-64.

210. Patel, S. P., Kurzrock, R. PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy / S. P. Patel, R. Kurzrock // Mol Cancer Ther. -2015. - Vol. 14, № 4. - P. 847-56.

211. Piaton, E. p16(INK4a) overexpression is not linked to oncogenic human papillomaviruses in patients with high-grade urothelial cancer cells / E. Piaton [et al.] // Cancer Cytopathol. - 2014. - Vol. 122, № 10. - P. 760-9.

212. Pignot, G., le Goux, C., Bieche, I. Recent advances in bladder urothelial carcinogenesis / G. Pignot, C. le Goux, I. Bieche // Bull Cancer. -2015. - Vol. 102, № 12. - P. 1020-35.

213. Powles, T. Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Updated Results From a Phase 1/2 Open-label Study / T. Powles [et al.] // JAMA Oncol. - 2017. - Vol. 3, № 9. -P. e172411.

214. Powles, T. Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial / T. Powles [et al.] // Lancet. - 2018. - Vol. 391, № 10122. - P. 748-757.

215. Poyet, C. Positive fibroblast growth factor receptor 3 immunoreactivity is associated with low-grade non-invasive urothelial bladder cancer / C. Poyet [et al.] // Oncol Lett. - 2015. - Vol. 10, № 5. - P. 2753-2760.

216. Pu, X. Companied P16 genetic and protein status together providing useful information on the clinical outcome of urinary bladder cancer / X. Pu [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, № 15. - P. e0353.

217. Qi, D. The relationship between promoter methylation of p16 gene and bladder cancer risk: a meta-analysis / D. Qi [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8, № 11. - P. 20701-11.

218. Raschle, M. Identification of hMutLbeta, a heterodimer of hMLH1 and hPMS1 / M. Raschle [et al.] // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274, № 45. -P. 32368-75.

219. Raspollini, M. R. p16(INK4a) expression in urinary bladder carcinoma / M. R. Raspollini [et al.] // Arch Ital Urol Androl. - 2006. - Vol. 78, № 3. - P. 97-100.

220. Rebouissou, S. CDKN2A homozygous deletion is associated with muscle invasion in FGFR3-mutated urothelial bladder carcinoma / S. Rebouissou [et al.] // J Pathol. - 2012. - Vol. 227, № 3. - P. 315-24.

221. Reddy, O. L., Shintaku, P. I., Moatamed, N. A. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) is expressed in a significant number of the uterine cervical carcinomas / O. L. Reddy, P. I. Shintaku, N. A. Moatamed // Diagn Pathol. -2017. - Vol. 12, № 1. - P. 45.

222. Reis, H. PD-L1 Expression in Urothelial Carcinoma With Predominant or Pure Variant Histology: Concordance Among 3 Commonly Used and Commercially Available Antibodies / H. Reis [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2019. - Vol. 43, № 7. - P. 920-927.

223. Remy, E. A Modeling Approach to Explain Mutually Exclusive and Co-Occurring Genetic Alterations in Bladder Tumorigenesis / E. Remy [et al.] // Cancer Res. - 2015. - Vol. 75, № 19. - P. 4042-52.

224. Reznikoff, C. A. A molecular genetic model of human bladder cancer pathogenesis / C. A. Reznikoff [et al.] // Semin Oncol. - 1996. - Vol. 23, № 5. - P. 571-84.

225. Rhea, L. P. Role of immunotherapy in bladder cancer / L. P. Rhea [et al.] // Cancer Treatment and Research Communications. - 2021. - Vol. 26. -P. 100296.

226. Rijnders, M. PD-L1 Antibody Comparison in Urothelial Carcinoma / M. Rijnders [et al.] // Eur Urol. - 2019. - Vol. 75, № 3. - P. 538-540.

227. Ring, K. L. Potential immunotherapy targets in recurrent cervical cancer / K. L. Ring [et al.] // Gynecol Oncol. - 2017. - Vol. 145, № 3. - P. 462-468.

228. Rizvi, N. A. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer / N. A. Rizvi [et al.] // Science. - 2015. - Vol. 348, № 6230. - P. 124-8.

229. Rizzo, A., Mollica, V., Massari, F. Expression of Programmed Cell Death Ligand 1 as a Predictive Biomarker in Metastatic Urothelial Carcinoma Patients Treated with First-line Immune Checkpoint Inhibitors Versus Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-analysis / A. Rizzo, V. Mollica, F. Massari // Eur Urol Focus. - 2022. - Vol. 8, № 1. - P. 152159.

230. Roa, S. Jc. Microsatellite instability and human papilloma virus genotypes in preneoplastic and neoplastic uterine cervix lesions / S. Jc. Roa [et al.] // Rev Med Chil. - 2007. - Vol. 135, № 1. - P. 37-44.

231. Rodriguez, J. A. Low incidence of microsatellite instability in patients with cervical carcinomas / J. A. Rodriguez [et al.] // Diagn Mol Pathol. -1998. - Vol. 7, № 5. - P. 276-82.

232. Rosenberg, J. E. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial / J. E. Rosenberg [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 387, № 10031. - P. 1909-20.

233. Rosenberg, J. E. Safety and preliminary efficacy of rogaratinib in combination with atezolizumab in a phase Ib/II study (FORT-2) of first-line treatment in cisplatin-ineligible patients (pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (UC) and FGFR mRNA overexpression / J. E. Rosenberg [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, № 15suppl. - P. 5014-5014.

234. Rotman, J. PD-L1 and PD-L2 Expression in Cervical Cancer: Regulation and Biomarker Potential / J. Rotman [et al.] // Front Immunol. -2020. - Vol. 11. - P. 596825.

235. Rubinstein, M. M., Makker, V. Optimizing immunotherapy for gynecologic cancers / M. M. Rubinstein, V. Makker // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2020. - Vol. 32, № 1. - P. 1-8.

236. Ryan, E. The current value of determining the mismatch repair status of colorectal cancer: A rationale for routine testing / E. Ryan [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2017. - Vol. 116. - P. 38-57.

237. Saetta, A. A. TGF-betaRII, BAX, IGFIIR, caspase-5, hMSH3 and hMSH6 alterations are not associated with microsatellite instability or p53 mutations in invasive urothelial carcinoma of the urinary bladder / A. A. Saetta [et al.] // Pathology. - 2007. - Vol. 39, № 4. - P. 425-32.

238. Saetta, A. A. Mononucleotide markers of microsatellite instability in carcinomas of the urinary bladder / A. A. Saetta [et al.] // Eur J Surg Oncol. -2004. - Vol. 30, № 7. - P. 796-803.

239. Sakano, S. Clinical course of bladder neoplasms and single nucleotide polymorphisms in the CDKN2A gene / S. Sakano [et al.] // Int J Cancer. -2003. - Vol. 104, № 1. - P. 98-103.

240. Sakatani, T. IFN-Gamma Expression in the Tumor Microenvironment and CD8-Positive Tumor-Infiltrating Lymphocytes as Prognostic Markers in Urothelial Cancer Patients Receiving Pembrolizumab / T. Sakatani [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. - Vol. 14, № 2. - P. 263.

241. Sanguedolce, F. Altered expression of HER-2 and the mismatch repair genes MLH1 and MSH2 predicts the outcome of T1 high-grade bladder cancer / F. Sanguedolce [et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. - 2018. - Vol. 144, № 4. - P. 637-644.

242. Sardi, I. Microsatellite alterations in superficial and locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder / I. Sardi [et al.] // Oncol Rep. -1999. - Vol. 6, № 4. - P. 901-5.

243. Sato, M. Association between the expression pattern of p16, pRb and p53 and the response to intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy in patients with urothelial carcinoma in situ of the urinary bladder / M. Sato [et al.] // Pathol Int. - 2011. - Vol. 61, № 8. - P. 456-60.

244. Schaefer, I. M. Abnormal p53 and p16 staining patterns distinguish uterine leiomyosarcoma from inflammatory myofibroblasts tumour / I. M. Schaefer [et al.] // Histopathology. - 2017. - Vol. 70, № 7. - P. 1138-1146.

245. Schwamborn, K. Multicentric analytical comparability study of programmed death-ligand 1 expression on tumor-infiltrating immune cells and tumor cells in urothelial bladder cancer using four clinically developed immunohistochemistry assays / K. Schwamborn [et al.] // Virchows Arch. -2019. - Vol. 475, № 5. - P. 599-608.

246. Serra, S., Chetty, R. p16 / S. Serra, R. Chetty // J Clin Pathol. - 2018. -Vol. 71, № 10. - P. 853-858.

247. Sharma, P. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial / P. Sharma [et al.] // The Lancet Oncology. - 2017. - Vol. 18, № 3. - P. 312322.

248. Sharma, P. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma / P. Sharma [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2007. - Vol. 104, № 10. - P. 3967-72.

249. Shen, X., Zhao, B. Efficacy of PD-1 or PD-L1 inhibitors and PD-L1 expression status in cancer: meta-analysis / X. Shen, B. Zhao // Bmj. - 2018.

- Vol. 362. - P. k3529.

250. Sheppard, K. A. PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta / K. A. Sheppard [et al.] // FEBS Lett. - 2004. - Vol. 574, № 1-3. - P. 37-41.

251. Sheu, B. C. Down-regulation of CD25 expression on the surface of activated tumor-infiltrating lymphocytes in human cervical carcinoma / B. C. Sheu [et al.] // Hum Immunol. - 1997. - Vol. 56, № 1-2. - P. 39-48.

252. Shia, J. Immunohistochemistry versus microsatellite instability testing for screening colorectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Part I. The utility of immunohistochemistry / J. Shia // J Mol Diagn. - 2008. - Vol. 10, № 4. - P. 293-300.

253. Shia, J., Ellis, N. A., Klimstra, D. S. The utility of immunohistochemical detection of DNA mismatch repair gene proteins / j. Shia, N. A. Ellis, D. S. Klimstra // Virchows Arch. - 2004. - Vol. 445, № 5. -P. 431-41.

254. Shigehara, K. Etiologic role of human papillomavirus infection in bladder carcinoma / K. Shigehara [et al.] // Cancer. - 2011. - Vol. 117, № 10.

- P. 2067-76.

255. Shigehara, K. Etiological correlation of human papillomavirus infection in the development of female bladder tumor / K. Shigehara [et al.] // Apmis. - 2013. - Vol. 121, № 12. - P. 1169-76.

256. Shim, Y. H., Kang, G. H., Ro, J. Y. Correlation of p16 hypermethylation with p16 protein loss in sporadic gastric carcinomas / Y. H. Shim, G. H. Kang, J. Y. Ro // Lab Invest. - 2000. - Vol. 80, № 5. - P. 689-95.

257. Sikic, D. Utility of stromal tumor infiltrating lymphocyte scoring (sTILs) for risk stratification of patients with muscle-invasive urothelial

bladder cancer after radical cystectomy / D. Sikic [et al.] // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. - 2022. - Vol. 40, № 2. - P. 63.e19-63.e26.

258. Siracusano, S., Rizzetto, R., Porcaro, A. B. Bladder cancer genomics / S. Siracusano, R. Rizzetto, A. B. Porcaro // Urologia. - 2020. - Vol. 87, № 2.

- P. 49-56.

259. Snyder, A. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma / A. Snyder [et al.] // N Engl J Med. - 2014. - Vol. 371, № 23. - P. 2189-2199.

260. Soave, A. Does the extent of variant histology affect oncological outcomes in patients with urothelial carcinoma of the bladder treated with radical cystectomy? / A. Soave [et al.] // Urol Oncol. - 2015. - Vol. 33, № 1.

- P. 21 e1-21 e9.

261. Sobrino-Reig, E. Morphological predictors for microsatellite instability in urothelial carcinoma / E. Sobrino-Reig [et al.] // Diagn Pathol. -2021. - Vol. 16, № 1. - P. 106.

262. Stadler, W. M., Olopade, O. I. The 9p21 region in bladder cancer cell lines: large homozygous deletion inactivate the CDKN2, CDKN2B and MTAP genes / W. M. Stadler, O. I. Olopade // Urol Res. - 1996. - Vol. 24, № 4. - P. 239-44.

263. Steinestel, J. Overexpression of p16(INK4a) in urothelial carcinoma in situ is a marker for MAPK-mediated epithelial-mesenchymal transition but is not related to human papillomavirus infection / J. Steinestel [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 5. - P. e65189.

264. Steiniche, T. Association of programmed death ligand 1 expression with prognosis among patients with ten uncommon advanced cancers / T. Steiniche [et al.] // Future Sci OA. - 2020. - Vol. 6, № 8. - P. FSO616.

265. Stolnicu, S. et al. Cervical adenosquamous carcinoma: detailed analysis of morphology, immunohistochemical profile, and clinical outcomes in 59 cases / S. Stolnicu [et al.] // Mod Pathol. - 2019. - Vol. 32, № 2. - P. 269-279.

266. Suraweera, N. Evaluation of tumor microsatellite instability using five quasimonomorphic mononucleotide repeats and pentaplex PCR / N. Suraweera [et al.] // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123, № 6. - P. 1804-11.

267. Swaika, A., Hammond, W. A., Joseph, R. W. Current state of anti-PD-L1 and anti-PD-1 agents in cancer therapy / A. Swaika, W. A. Hammond, R. W. Joseph // Mol Immunol. - 2015. - Vol. 67, № 2 Pt A. - P. 4-17.

268. Takeda, T. Clinical and pathological analysis of companion diagnostic testing of microsatellite instability-high for pembrolizumab in gynaecologic malignancy / T. Takeda [et al.] // Jpn J Clin Oncol. - 2022. - Vol. 52, № 2. -P. 128-133.

269. Tang, Y. Prognostic and therapeutic TILs of cervical cancer-Current advances and future perspectives / Y. Tang [et al.] // Mol Ther Oncolytics. -2021. - Vol. 22. - P. 410-430.

270. Therkildsen, C. Molecular subtype classification of urothelial carcinoma in Lynch syndrome / C. Therkildsen [et al.] // Mol Oncol. - 2018. - Vol. 12, № 8. - P. 1286-1295.

271. Thykjaer, T. Functional analysis of the mismatch repair system in bladder cancer / T. Thykjaer [et al.] // Br J Cancer. - 2001. - Vol. 85, № 4. -P. 568-75.

272. Tilki, D. Lymphovascular invasion is independently associated with bladder cancer recurrence and survival in patients with final stage T1 disease and negative lymph nodes after radical cystectomy / D. Tilki [et al.] // BJU Int. - 2013. - Vol. 111, № 8. - P. 1215-21.

273. Tretiakova, M. Concordance study of PD-L1 expression in primary and metastatic bladder carcinomas: comparison of four commonly used antibodies and RNA expression / M. Tretiakova [et al.] // Mod Pathol. -2018. - Vol. 31, № 4. - P. 623-632.

274. Tural, D. Relationship between survival outcomes and microsatellite instability, tumor infiltrating lymphocytes and programmed cell death ligand-1 expression in patients with bladder cancer and radical cystectomy / D. Tural [et al.] // J buon. - 2021. - Vol. 26, № 5. - P. 2117-2125.

275. Turinetto, M. Immunotherapy for Cervical Cancer: Are We Ready for Prime Time? / M. Turinetto [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, № 7. -P. 3559.

276. Tzai, T. S., Tsai, Y. S., Chow, N. H. The prevalence and clinicopathologic correlate of p16INK4a, retinoblastoma and p53 immunoreactivity in locally advanced urinary bladder cancer / T. S. Tzai, Y. S. Tsai, N. H. Chow // Urol Oncol. - 2004. - Vol. 22, № 2. - P. 112-8.

277. Uchida, T. Alterations of microsatellite repeats in bladder-cancer / T. Uchida [et al.] // Oncol Rep. - 1994. - Vol. 1, № 5. - P. 967-70.

278. Vaddepally, R. K. Review of Indications of FDA-Approved Immune Checkpoint Inhibitors per NCCN Guidelines with the Level of Evidence / R. K. Vaddepally [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, № 3. - P. 738.

279. Vaish, M. Microsatellite instability as prognostic marker in bladder tumors: a clinical significance / M. Vaish [et al.] // BMC Urol. - 2005. - Vol. 5. - P. 2.

280. van Allen, E. M. Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma / E. M. van Allen [et al.] // Science. - 2015. - Vol. 350, № 6257. - P. 207-211.

281. van der Post, R. S. Risk of urothelial bladder cancer in Lynch syndrome is increased, in particular among MSH2 mutation carriers / R. S. van der Post [et al.] // J Med Genet. - 2010. - Vol. 47, № 7. - P. 464-70.

282. van Oers, J. M. M. FGFR3 Mutations Indicate Better Survival in Invasive Upper Urinary Tract and Bladder Tumours / J. M. M. van Oers [et al.] // European Urology. - 2009. - Vol. 55, № 3. - P. 650-658.

283. van Rhijn, B. W. The FGFR3 mutation is related to favorable pT1 bladder cancer / B. W. van Rhijn [et al.] // J Urol. - 2012. - Vol. 187, № 1. -P. 310-4.

284. Ventana Medical Systems Inc. and Roche Diagnostics International, Inc. VENTANA PD-L1 (SP142) Assay Interpretation Guide for Urothelial Carcinoma /Ventana Medical Systems Inc. and Roche Diagnostics International, Inc.//. - 2020.

285. Volgareva, G. M. Cellular expression of INK4a gene in cells of bladder cancer associated with human papilloma virus-16 / G. M. Volgareva [et al.] // Bull Exp Biol Med. - 2010. - Vol. 149, № 2. - P. 242-5.

286. Waalkes, A. Accurate Pan-Cancer Molecular Diagnosis of Microsatellite Instability by Single-Molecule Molecular Inversion Probe Capture and High-Throughput Sequencing / A. Waalkes [et al.] // Clin Chem. - 2018. - Vol. 64, № 6. - P. 950-958.

287. Wang, J. Demonstration that mutation of the type II transforming growth factor beta receptor inactivates its tumor suppressor activity in replication error-positive colon carcinoma cells / J. Wang [et al.] // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270, № 37. - P. 22044-9.

288. Wang, L. Fibroblast Growth Factor Receptor 3 Alterations and Response to PD-1/PD-L1 Blockade in Patients with Metastatic Urothelial Cancer / L. Wang [et al.] // Eur Urol. - 2019. - Vol. 76, № 5. - P. 599-603.

289. Wang, T. F., Kleckner, N., Hunter, N. Functional specificity of MutL homologs in yeast: evidence for three Mlh1-based heterocomplexes with distinct roles during meiosis in recombination and mismatch correction / T. F. Wang, N. Kleckner, N. Hunter // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - Vol. 96, № 24. - P. 13914-9.

290. Wang, Y. FDA-Approved and Emerging Next Generation Predictive Biomarkers for Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Patients / Y. Wang [et al.] // Front Oncol. - 2021. - Vol. 11. - P. 683419.

291. Wang, Y., Li, G. PD-1/PD-L1 blockade in cervical cancer: current studies and perspectives / Y. Wang, G. Li // Front Med. - 2019. - Vol. 13, № 4. - P. 438-450.

292. Wang, Y. M. Accumulation of dysfunctional tumor-infiltrating PD-1+ DCs links PD-1/PD-L1 blockade immunotherapeutic response in cervical cancer / Y. M. Wang [et al.] // Oncoimmunology. - 2022. - Vol. 11, № 1. - P. 2034257.

293. Weng, M. Comparison of PD-L1 detection methods, platforms and reagents in bladder cancer / M. Weng [et al.] // Ann Diagn Pathol. - 2022. -Vol. 60. - P. 151986.

294. Willis, D. L. Micropapillary bladder cancer: current treatment patterns and review of the literature / D. L. Willis [et al.] // Urol Oncol. - 2014. - Vol. 32, № 6. - P. 826-32.

295. Wong, Y. F. The role of microsatellite instability in cervical intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the cervix / Y. F. Wong [et al.] // Gynecol Oncol. - 2003. - Vol. 89, № 3. - P. 434-9.

296. Worst, T. S. CDKN2A as transcriptomic marker for muscle-invasive bladder cancer risk stratification and therapy decision-making / T. S. Worst [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 14383.

297. Wouters, M. C. A., Nelson, B. H. Prognostic Significance of Tumor-Infiltrating B Cells and Plasma Cells in Human Cancer / M. C. A. Wouters, B. H. Nelson // Clin Cancer Res. - 2018. - Vol. 24, № 24. - P. 6125-6135.

298. Wu, M. Y., Kuo, T. Y., Ho, H. N. Tumor-infiltrating lymphocytes contain a higher proportion of FOXP3(+) T lymphocytes in cervical cancer / M. Y. Wu, T. Y. Kuo, H. N. Ho // J Formos Med Assoc. - 2011. - Vol. 110, № 9. - P. 580-6.

299. Wu, P. PD-L1 and Survival in Solid Tumors: A Meta-Analysis / P. Wu [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 6. - P. e0131403.

300. Wu, Y. The mechanism of p16 gene inactivation in human bladder transitional cell carcinoma / Y. Wu [et al.] // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi.

- 1999. - Vol. 28, № 1. - P. 39-41.

301. Wu, Y. Clinical significance of peripheral blood and tumor tissue lymphocyte subsets in cervical cancer patients / Y. Wu [et al.] // BMC Cancer. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 173.

302. Xiao, Y. Comprehensive analysis of DNA damage repair deficiency in 10,284 pan-cancer study / Y. Xiao [et al.] // Ann Transl Med. - 2021. - Vol. 9, № 22. - P. 1661.

303. Yang, C. C. Expression of p16 and cyclin D1 in bladder cancer and correlation in cancer progression / C. C. Yang [et al.] // Urol Int. - 2002. -Vol. 69, № 3. - P. 190-4.

304. Yang, K. Comparison of Genomic Characterization in Upper Tract Urothelial Carcinoma and Urothelial Carcinoma of the Bladder / K. Yang [et al.] // Oncologist. - 2021. - Vol. 26, № 8. - P. e1395-e1405.

305. Yang, W. Expressions of programmed death (PD)-1 and PD-1 ligand (PD-L1) in cervical intraepithelial neoplasia and cervical squamous cell carcinomas are of prognostic value and associated with human papillomavirus status / W. Yang [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2017. -Vol. 43, № 10. - P. 1602-1612.

306. Yang, Y. Heterogeneity of MSI-H gastric cancer identifies a subtype with worse survival / Y. Yang [et al.] // J Med Genet. - 2021. - Vol. 58, № 1.

- P. 12-19.

307. Yarchoan, M., Hopkins, A., Jaffee, E. M. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition / M. Yarchoan, A. Hopkins, E. M. Jaffee // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 377, № 25. - P. 2500-2501.

308. Zaanan, A. Microsatellite instability in colorectal cancer: from molecular oncogenic mechanisms to clinical implications / A. Zaanan [et al.] // Cell Oncol (Dordr). - 2011. - Vol. 34, № 3. - P. 155-76.

309. Zhang, J. Biochemical Aspects of PD-L1 Regulation in Cancer Immunotherapy / J. Zhang [et al.] // Trends Biochem Sci. - 2018. - Vol. 43, № 12. - P. 1014-1032.