Прогностическая оценка уровня регуляторных Т – лимфоцитов у больных раком предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Агаев, Назар Мухамедкеримович

• Агаев, Назар Мухамедкеримович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Агаев, Назар Мухамедкеримович

Список сокращений.

Введение.

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Распространенность рака предстательной железы.

1.1 Классификация рака предстательной железы.

1.3 Методы диагностики рака предстательной железы.

1.4 Состояние системы противоопухолевого иммунитета при РПЖ.

1.5 Особенности иммунологических изменений у больных раком предстательной железы.

1.6. Этапы индукции клеточного иммунного ответа на опухолевые клетки.

1.7. Регуляторные Т-клетки как мишень для повышения эффективности иммунотерапии рака.

1.7.1. Характеристика регуляторных Т-лимфоцитов.

1.7.2. Особенности развития регуляторных Т-лимфоцитов.

1.7.3. Регуляторные Т-лимфоциты у онкологических больных.

Глава П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические методы исследований.

2.2 Морфологическая верификация.

2.3 Иммуногистохимические методы исследований.

Глава III. СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАДИЦИОННЫХ МЕТОД< ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1. Характеристика больных с заболеваниями предстательной железы.

3.2 Биопсия предстательной железы.

ГЛАВА IV. Характеристика особенностей клеточного иммунного ответа у больных раком предстательной железы.

4.1. Исследование содержания CD25+CD4+ - регуляторных Т-лимфоцитов в периферической крови больных при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

4.1.1 Исследование иммунного статуса пациентов РПЖ в сравнении с больными ДГПЖ и МКБ.

4.1.2. Исследование содержания CD4+ CD25+ лимфоцитов в периферической крови больных РПЖ, ДГПЖ и МКБ.

4.2. Клеточная модель для изучения индукции специфического противоопухолевого иммунного ответа in vitro с использованием ДК.

4.2.1. Исследование продукции ИФу лимфоцитами больных при \ стимуляции опухолевыми антигенами с помощью ДК.

4.2.2. Характеристика специфического противоопухолевого иммунитета ; больных РПЖ с разной распространенностью процесса.

4.2.3. Исследование связи подавления клеточного иммунитета у больных

РПЖ и ДГПЖ с уровнем CD4+ CD25+ лимфоцитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическая оценка уровня регуляторных Т – лимфоцитов у больных раком предстательной железы»

Актуальность проблемы

Одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем современной урологии является распространенность различных заболеваний простаты, к которым относятся рак предстательной железы (РПЖ), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ).

РПЖ - одно из наиболее часто встречающихся злокачественных заболеваний у мужчин среднего и пожилого возраста [51].

Каждый год в Европе диагностируется 2.6 миллионов новых случаев рака, из которых РПЖ составляет 11%, а смертность от него достигает 9%. Таким образом, в Европе ежегодно диагностируется около 286 ООО новых случаев РПЖ. Летальность на первом году жизни с момента установления диагноза злокачественного образования предстательной железы в среднем по РФ составляет 19.9%, что свидетельствует о крайне низкой выявляемое™ начальных стадий заболевания [5].

Из этого становится очевидным факт, что заболеваемость РПЖ в России намного выше за счет невыявленного локализованного рака [56]. Столь широкое распространения РПЖ ставит его в ряд наиболее важных и актуальных проблем современности. Болезнь практически не возникает раньше 40 лет и становится все более частым явлением с каждым последующим десятилетием жизни. Существует настоятельная необходимость в разработке методов, которые могли бы обеспечить раннее выявление заболевания и значительно повысить эффективность лечения.

Безусловно, гормональные факторы играют ключевую роль в патогенезе РПЖ [21; 129]. В тоже время, этиопатогенез онкологических заболеваний взаимосвязан с иммунодефицитными состояниями [38;50;52]. Так, у больных с врожденной иммунной недостаточностью частота рака почти в 200 раз выше, чем у пациентов без первичного иммунодефицита [146].

Снижение функционального состояния компонентов иммунитета определяется уже на начальных стадиях РПЖ и усиливается по мере прогрессировать заболевания [48]. У больных РПЖ отмечается уменьшение антигензависимой активности Т-лимфоцитов, угнетение функций натуральных киллерных клеток (№С-клетки), а также активизация гуморального звена иммунитета при поздних стадиях заболевания [32].

Однако в настоящее время окончательно не определено, какие иммунологические показатели и как коррелируют со стадиями РПЖ [50]. У онкологических больных, в том числе у больных РПЖ, очень важна оценка функциональных характеристик и согласованности работы всех компонентов иммунной системы, так как количественные показатели, особенно у больных локализованной формой РПЖ, могут быть не изменены [38; 221; 149].

Такие методы лечения больных РПЖ как: гормональная терапия, лучевая терапия, химиотерапия с одной стороны позволяют надеяться на достижение благоприятных результатов, с другой — усугубляют имеющуюся иммунодепрессию [40; 20].

Приведенные сведения свидетельствуют об актуальности исследований по улучшению диагностики и лечения онкоурологических заболеваний [1].

В связи с этим необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение биологического «поведения» РПЖ с использованием современных молекулярных и иммунологических методов для оценки состояния противоопухолевого иммунитета больных РПЖ.

В связи с этим целью настоящей работы явилась оценка состояния клеточного противоопухолевого иммунитета у больных РПЖ.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку диагностической значимости неинвазивных методов обследования больных с подозрением на РПЖ.

2. Оценить состояние иммунного статуса пациентов с РПЖ, ДГПЖ в сравнении с пациентами контрольной: группы.

3. Исследовать количество? регуляторных Т-лимфоцитов с фенотипом СВ40Б25 в периферической крови больных РПЖ, ДГПЖ и пациентов контрольной группы.

4. Исследовать количество, фенотип и продукцию Ифу лимфоцитами.; после стимуляции дендритными клетками больных РПЖ в сравнении со здоровыми добровольцами.

5. Изучить уровень продукции Ифу лимфоцитами, стимулированными дендритными клетками, в зависимости от содержания СБ4С025 лимфоцитов.

6. Оценить прогностическую значимость повышения содержания; СВ4СВ25 лимфоцитов при РПЖ и ДГПЖ.

Научная новизна исследования

Впервые обнаружено статистически значимое повышение количества СВ4+СВ25+-лимфоцитов как при ДГПЖ, так и при РПЖ; при этом наиболее высокий уровень этих клеток наблюдался при РПЖ.

С использованием культуры лимфоцитов и ДК больных РПЖ и ЗД впервые показаны широкие индивидуальные различия в степени подавления клеточного иммунитета у больных РПЖ.

Впервые показано, что подавление иммунного ответа на опухолевые антигены у больных РПЖ определяется особенностями лимфоцитов больных РПЖ.

Впервые показано, что степень подавления клеточного иммунитета у больных РПЖ коррелирует с уровнем ПСА и степенью распространенности опухолевого процесса.

С использованием модельной клеточной системы впервые показано, что степень подавления клеточного иммунитета у больных РПЖ коррелирует с уровнем регуляторных Т - лимфоцитов СБ4СБ25 в периферической крови больных.

Практическая значимость работы

Обнаруженные индивидуальные различия в степени подавления клеточного иммунитета больных РПЖ и уровне регуляторных Т-лимфоцитов могут быть использованы для выбора персональных схем лечения больных РПЖ и для прогноза развития заболевания.

Повышение уровня регуляторных Т-лимфоцитов у отдельных больных ДГПЖ может быть использовано, как показатель плохого прогноза развития заболевания с возможным развитием РПЖ на фоне ДГПЖ и требует более частого и пристального» обследования таких больных для своевременной диагностики РПЖ.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

Наиболее диагностически значимым неинвазивным методом выявления РПЖ является определение уровня ПСА сыворотки крови, его чувствительность составляет 71.7%. Чувствительность ТРУЗИ составляет 51.4%, а пальцевого ректального исследования - 26.4 %.

2.У пациентов с ДГПЖ выявлено статистически1 значимые изменения иммунного статуса, заключающиеся в снижении уровня СБ8+ лимфоцитов и в увеличении иммунорегуляторного индекса. У больных МКБ и РПЖ иммунный статус был в норме.

3. У больных РПЖ и ДГПЖ обнаружено повышение количества регуляторыых Т-лимфоцитов с фенотипом CD4CD25 до 0.33 — 0.47% против 0.11% в контрольной группе, которое коррелирует с повышенным уровнем ПСА и может служить отрицательным прогностическим признаком течения заболевания.

4. В культуре лимфоцитов больных РПЖ после стимуляции ДК обнаружен более низкий прирост количества клеток, чем у ЗД, более низкий уровень С08+-клеток и более низкий уровень продукции ИФу лимфоцитами в ответ на стимуляцию ДК в культуре.

5 Повышение содержания CD4+CD25+ Т- лимфоцитов приводит к подавлению клеточного противоопухолевого иммунитета, оцениваемого по продукции ИФу в модельной системе in vitro.

6. Повышенное содержание CD4+CD25+ Т- лимфоцитов при ДГПЖ w. РПЖ может рассматриваться как отрицательный прогностический признак течения заболевания.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 123 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 56 отечественных и 174 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Урология», Агаев, Назар Мухамедкеримович

4. Результаты исследования свидетельствуют о том, что в культурах контрольных и стимулированных дендритными клетками лимфоцитов больных раком предстательной железы по сравнению с условно здоровыми добровольцами снижено содержание С08-лимфоцитов, общий прирост клеток и продукция ИФу лимфоцитами.

5. Повышение содержания CD4+CD25+ Т-лимфоцитов приводит к подавлению клеточного противоопухолевого иммунитета, оцениваемого по продукции ИФу в модельной системе in vitro.

6. Повышенное содержание CD4CD25 Т- лимфоцитов при ДГПЖ и РПЖ может рассматриваться как отрицательный прогностический признак течения заболевания.

Практические рекомендации

1.Для диагностики РПЖ на ранних стадиях рекомендуется проводить комплексное обследование больных с включением ПРИ, ТРУЗИ, определение уровня ПСА, с целью определения показаний и проведения мультифокальной биопсии предстательной железы.

2.С целью оценки состояния иммунного статуса у больных с подозрением на РПЖ, рекомендуется исследование уровня CD8, CD 4 с определением иммунорегуляторного индекса и С04С025Т-лимфоцитов.

3.При повышении уровня С04СБ25Т-лимфоцитов, рекомендуем проводить иммуномодулирующую терапию для предотвращения подавления клеточного противоопухолевого иммунитета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Агаев, Назар Мухамедкеримович, 2011 год

1. Авдошин В.П. Колесников Г.П. Родоман В.Е. Макаров О.В. Андрюхин М.И. Лечение рака предстательной железы. // М. Из-во РУДН 2003. - с.41

2. Авдошин В.П., В.Е. Родоман., Г.П.Колесников. Заболевания предстательной железы //Mi Из-во РУДН.-2009г.-с.29

3. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003г. // Онкоурология. 2004.-№1. С.6-8.

4. Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Амосов A.B., Григорян В.А., Безруков Е.А., Чалый М.Е. Рак простаты и HIFU-терапия // Урология. 2007. - №6. -С.32-38.

5. Аполихин О.И. Сивков A.B.,. Рак предстательной железы / Мат-лы X Российского съезда урологов. Москва 1-3 октября 2002 г. — С. 351-371.

6. Бережная, Н.М. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования человека / Н.М. Бережная, Б.А. Горецкий. — Киев: Наукю Думка. — 1992. с 202.

7. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э. Рак предстательной железы // Клин, онкол.- 1999.-т.1. -№1. С. 10-13.

8. Важенин A.B., Карнаух П.А. Оценка эффективности современных методов лечения рака предстательной железы.- Проблемы клинической медицины.-2006.-№2 (6). с.36-40.

9. Гарин A.M. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли // М.-2005.-240с.

10. Голвизин М. В., 2001 Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии. / Голвизин М.В. //Иммунология. 2001. №6. - С. 4-10.

11. Гориловский Л.М. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / Л.М.Гориловский, М.Зингеренко // Лечащий врач. 2003. - № 7,- С. 3234.

12. Гориловский Л.М., Зингеренко М.Б. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы актуальная- проблема: гериатрической, урологии // Consilium medicum. 2003. - Т. 5.- № 12'.- С. 732-735.

13. Гориловский, Л. М., Со стояние и эвалюция методов лечения больных с доброкачественной гиперплазией* предстательной железы.// Тез. док. -Минск, 1995.-С.42-43:

14. Гориловский. М.Л., Мартов А.Г. Трансуретральная эндоскопическая' инцизия 'в лечении, больных- ДГПЖ и склерозом шейки мочевого пузыря.// Урология и нефрология. 1996. - №3. - 47-51.

15. Гориловский М.Л., Мартов А.Г., Камалов А. А., Гущин; Б.Л: Трансуретральное эндоскопическое рассечение шейки мочевого пузыря и. предстательной железы.// Урология и нефрология. -1995. №4. 29-31.

16. Громов А. Факторы, снижающие эффективность ультразвуковой диагностики- рака- предстательной, железы // Материалы 3-й Всероссийской научной* конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний".- М.- 1999.-С.69-70.

17. Ершов Ф.И., Тазулахова Э:Б. Продукция интерферона при использовании индукторов различной, природы// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1983.- №2.-С.66-68.

18. Жумагазин Ж.Д. Химиотерапия и иммунотерапия рака предстательной железы: иммуногенетические аспекты патогенеза, диагностики и прогноза рака предстательной железы. Автореф. дис. д-ра мед. наук. —М., 1996.

19. Каприн А. Д., Ананьев А.П., Амосов Ф. Р., Аляев Ю. Г., Григорян В. А. и соавт., Лечение гормоночувствительного рака предстательной железы с использованием калумида (бикалутамид) // Онкология. 2007. - Т.9. - №1. - 5153

20. Каприн А.Д., Ананьев А.П., Амосов Ф.Р. и соавт. Диагностика рака предстательной железы // Вопр. онкол. 1999. - Т.45. - № 1 - С.20-25.

21. Климович В. Б., Радиотерапия и противоопухолевый иммунитет. -Мед. радиология, 1983.- т.28.- №7.- с.77-84.

22. Кузнецов, В.П. Иммунокорригирующая терапия сопровождения при солидных опухолях: вопросы тактики /В.П. Кузнецов // Int. J. on Immunorelab-2000. -V. 2. — №1. С. 37-47.

23. Кушлинский Н.Е. Ю.Н. Соловьев, М.Ф. Рак предстательной железы.-М.: Изд. РАМН.-2002.- С 205.

24. Лопаткин Н. А. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / Н.А.Лопаткин, Л.М.Гориловский, Ю.А.Пытель. М., 1999.- с.232-236

25. Лопаткин H.A. Руководство по урологии / Н.А.Лопаткин. М. : Медицина, 1998. - Т. 3. - 436 с.

26. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая, характеристика рака предстательной железы. М.: МЕДпресс-информ. - 1999. -144 с.

27. Лукьянов И.В. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Современные возможности лечения / И.В.Лукьянов // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12.- № 14. - С. 830-834.

28. Матвеев Б. П. Клиническая онкоурология // М. 2003. - с. 456-472. (14)

29. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы,-М.-1999.- с. 153

30. Молчанов О. Е., Попова И. А., Козлов В. К., Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. СПб.:Изд-во С.-Петербург, ун-та, 2001.- 88 с.

31. H.H. Трапезников, Е.М. Аксель, Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). Москва, 1999. с 281.

32. Переверзев A.C., Сергиенко Н.Ф., Илюхин Ю.А. Заболевания предстательной железы. — Харьков, 2005.-е 123 127.

33. Переверзев A.C. Аденома предстательной железы / Переверзев A.C. // Материалы научных трудов V Международного Конгресса урологов. Под ред. проф. Переверзева A.C. Харьков: Факт, 1997. С. 6-53.

34. Петров Р.В. Иммунология. М.:Медицина. - 1982. - с.368

35. Портной, A.C. Рак и аденома предстательной железы / Портной A.C., Гроздовская Ф.Л. Л.: Медицина, 1984. - с.272

36. Портной A.C. Нарушение механизмов противоопухолевой защиты у больных раком предстательной железы и их коррекция // Матер. IV Всесоюзного съезда урологов М., 1990. - С. 289-290.

37. Пушкарь Д-Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы // М.- «МЕДпресс-информ».- 2003.- с. 160

38. Пытель Ю.А. Этиология и патогенез гиперплазии предстательной железы / Ю.А.Пытель, А.З.Винаров // Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / подред. НА.Лопаткина. М., 1999. - С. 21-36.

39. Соловьев Ю.Н., Казанцева И.А., Патология предстательной железы. // Рак предстательной железы./ Ред. Е.Н: Кушлинский, Ю.Н. Соловьев,. М.Ф. Трапезникова. М.Ф.: Изд. РАМН.- 2002.- С.33-56.

40. Степанов В.Н., Гориловский Л.М. Рак предстательной железы // Пленум правления Российского общества урологов. Материалы. Омск. 1999.-G.5-24.

41. Терещенко, И.П. Патофизиологические аспекты злокачественного роста. И.П. Терещенко, А.П. Кашулина. М.: Медицина, 1983. - с.256

42. Терещенко И; П., Кашулина А. П., А.Райт. Иммунология / А. Райт, Д. Бросгофф, Д. Мэйл. М., 2000. с.581

43. Тиктинский О. Л. Хирургическое лечение аденомы предстательной; железы и послеоперационных- осложнений / Тиктинский О.Л // Тез. докл. VIII Всероссийского съезда урологов. — М., 1988.

44. Торопова Н.Е., Сидоров И.Т. Иммунологические и иммуногенетические аспекты патогенеза, диагностики и прогноза рака предстательной железы // Вестник СамТУ Естественнонаучная серия. - 2007. - №8(58). - с. 2391251

45. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них. населения^ стран СНГ в 1997 г. М.: РАМН, 1999.-с.114

46. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Истамов X. И. Экологическая иммунология. -Москва: ВНИРО. 1995. - с.219

47. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М., 2002. с.536

48. Цыган В.Н., Гумилевский Б.Ю., Гумилевская О.П., Антонов Ю.В. Лабораторные критерии эффективности иммунотерапии аллергенами // Мед. иммунология.- 2004. Т.6.- №3-5. - С. 267-269.

49. Шульпекова Ю., РМЖ (Русский медицинский журнал) независимое издание для практикующих врачей. 1999г.- № 10.- с. 8.

50. Aalamian М, Tourkowa II, Chatta GS, Lilija H, Huland E. Inhilition of dendropoiesis by tumor derived and purified prostate specific antigen. J.Urol. 2003.-Nov. -170(5).

51. Ablin, R.J. Immunomodulatoiy effects of estrogen in prostatic cancer: update and further consideration / R J. Ablin //Allergol. Immunopath. -1981. 9:63-70.

52. Adler AJ. Mechanisms of T cell tolerance and suppression in cancer mediated by tumor-associated antigens and hormones// Curr Cancer Drug Targets.2007.-7:3-14;

53. Akakura K, Bruchovsky N, Goldenberg SL et al. Effects of intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors: apoptosis and serum prostate-specific antigen // Cancer. 1993. - Vol.71. - P.2782-2790.

54. Alabbady A. A, Mahrousa M. Khedr. Extended 12-Core biopsy increases both the detection of prostate cancer and the accuracy of Gleason score // E. Urol. 1998.-Vol. 49. -P.49-53.

55. Allen E.A., Kahane H, Epstein J.I. Repeat biopsy strategies formen with atypical diagnoses on initial prostate needle biopsy // Urology. 1998. - Vol. 52. - P. 803-807.

56. Awwad M., North R.J. Cyclophosphamide-induced immunologically mediated regression of a cyclophosphamide-resistant murine tumour: a consequence ofeliminating precursor L3T4" suppressor T cells.// Cancer Res. 1989. v.49. - p. 16491654.

57. Azuma, H. Relationship between LUA DR antigen and HIA DRB1 alleles and prostate cancer in Japanse men / H. Azuma, M. Sada, T. Tsuji et al // Int. Urol. Nephrol. 1999. 31 (3): 343-349.

58. Balch, C. Patterns of human tumor infiltrating lymphocyter in 120 human cancer/ C. Balch, L. Riley, Y. Bae //Arch. Surg. 1990. - 12: 2000-2005.

59. Ban Y, Wang M.C., Watt K.W. et al. The proteolytic activity of human prostate-specific antigen // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1984. Vol. 123. - P. 482-488.

60. Barry M.J. Importance of undestanding the epidemiology and natural history of BPH / MJ.Barry, S.Beckley, P.Boyle // Proceeding of the international consultation on BPH. WHO, 1997. - P. 25.

61. Barry M.J. The natural history of the patients with bening prostatic hyperplasia as diagnosed by north American urolodists / MJ.Barry, F.J.Flowler, L.Bin//J.Urol.-1997.-Vol. 157.-Nl.-P. 10-15.

62. Barry MJ. The American Urologican Association symptom index for bening prostatic hyperplasia / MJ.Barry, F.T.Flowler, M.P.OLeary // J. Urol. 1993. - Vol. 148.-P. 1549-1557.

63. Berry S J. The development of human prostatic hyperplasia with age /S J.Berry, D.S.Coffey, P.C.Welsh // J. Urol. 1993. -Vol. 132. - P . 474-479.

64. Blades, R. A. Loss of H3A class I expression in prostate cancer: implications for immunotherapy / R. A. Blades, P. J. Keating, L. J. McWilliam, et al // Urology. -1995.-46 (5):681 686.

65. Briere F., Bendriss-Vermare N., Delale Th. Et al Origin and filiation of human plasmacytoid dendritic cells. //Human Immunol., 2002. v.63. - p. 1081 — 1093.

66. C.L. Eaton., K. Griffiths Et al. The role of endocrine therapy in prostatic cancer. Bailliere's Clinical Endocrinology and Metabolism , March 1990. P. 85-96

67. C.T. Lee, Richie J.P., Oesterling J.E. Bilateral pelvic lymphadenectomy and anatomical radical retropubic prostatectomy // Urologic Oncology. Philadelphia. -1997.-P. 404-425.

68. Carter H.B., Hamper U.M., Sheth S., Sanders R.C., Epstein J.I., Walsh RC. Evaluation of transrectal ultrasound in the early detection of prostate cancer // J. Urol. 1989. - Vol. 142. - P. 1008-1010.

69. Catalona W.J., Richie J .P. , Ahmann F.R. et al. Comparison-of digital rectal examination, and serum» PSA in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6630 men // J: Urol: —1994. -Vol-. 151. P. 1283-1290.

70. Catalona-W.J., Smith D:S., Ratliff T.E., Dodds K.Mi, Coplen D:E., Yuan J-.J. et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a' screening test for prostate cancer.//N.Engl. J.Med.- 1991-.-Vol. 324.-P. 1156-1161.

71. Catalona W.J., SmithD.S:, Wolfert R.L. et al. Evaluation of percentage of free serum prostate specific antigen to improve specificity prostate cancer screening // JAMA. 1995. - Vol. 274 (Suppl. 5). -P. 1214-1220.

72. Caux Ch., Lebecque S., Liu Y-J., Banchereau J. Developmental pathways of human, myeloid dendritic cells. In- Dendritic Cells., Ed. Lotze M.T. and Thomson. A.W., Academic Press, 1999. P. 63-92.

73. Cella M., Sallusto' F., Lanzavecchia A. Origin, maturation^ and antigen presenting function of dendritic cells. //Curr. Opin. Immunol., 1997. v. 9. - p. 10-16.

74. Chambers NA, Kuhns MS, Egen JG, Allison JP. CTLA-4-mediated inhibition in regulation of T cell responses: mechanisms and manipulation1 in* tumor immunotherapy.// Ann. Rev. Immunol. 2001. v. 19. - p.565 - 594.

75. Chancellor M.B., Van Appledorn C.A. Value of transrectal prostate ultrasonography pre-transurethral prostatectomy in screening for occult prostate carcinoma>// Urology. 1993: - Vol: 41. - P.590-593.

76. Chen W., et al. Conversion* of peripheral CD4-CD25- naive T cells to CD4+CD25 regulatory T cells by TCF-P induction of transcription factor Foxp3. // J. Exp. Med. 2003. v.198, p.1875-1886 .

77. Chodak G.W., Keller P., Schoenberg H.W. Assessment of screening for prostate cancer using the digital rectal examination//!. Urol. 1989. - Vol.141. - P.l 136-1138.

78. Christensson A., Bjork T., Nilsson O. et al. Serum prostate specific antigen complexed to alphal-antichymotrypsin as an indicator of prostale cancer // J. Urol. (Baltimore). 1993. - Vol. 150. - P. 100-105.

79. Christensson A., Laurell C.B., Lilja H. Enzymatic activity of prostate-specific antigen and its reactions with extracellular serine proteinase inhibitors // Europ. J. Biochem. 1990. - Vol. 194. - P. 755-763.

80. Chute C.G., Panser L.A., Girman C.J., Oesterling J.E., Guess H.A., Jacobsen S.J., et al. The prevalence of prostatism: a population-based survey of urinary symptoms // J. Urol. 1993. - Vol.150. - P.85—89.

81. Clinton S., Miller I.D., Eremin O. An immunohistochemical characterization of the infelammatiory cell infiltrate in the benign and malignant prostatic disease. / Br. J. cancer. 1990. №61. - p. 400 - 403.

82. Coffield K.S., Speights V.O., Brawn P.N., Riggs M.W. Ultrasound detection of prostate cancer in postmortem specimens with histological correlation // J. Urol. -1992. -Vol. 147.-P.822-826.

83. Cooner W.H., Mosley B.R., Rutherford C.L. et al. Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen // J. Urol. 1990. - Vol. 143. - P. 1146-1154.

84. Crawford E.D., Deantoni E.P., Etzioni R. et al. Serum prostate-specific antigen and digital rectal examination for early detection of prostate cancer in a national community-based program // Urology. -1996. Vol. 47. - P. 863-869.

85. Cupp M.R., Oesterling J.E. Prostate-specific antigen, digital rectal examination, and transrectal ultrasonography: their roles in diagnosing early prostate cancer // Clin. Proc. 1993. - Vol. 68. - P. 297-306.

86. Curiel T. J. et al. Specifi recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. //Nature Med, 2004, v. 10, p.942-949.

87. Dannull, J. et al. Enhancement of vaccine-mediated antitumour immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells. //J. Clin. Invest. 2005. v.115, p.3623-3633.

88. De-Klerk D.P. Comparison of spontaneous and experimentally induced canine prostatic hyperplasia / D.P.DeKlerk, D.S.Coffey, L.L.Ewing // J. Clin.Invest. 1979. -Vol. 64. - P. 842-849.

89. Dupont A, Cusan L, Gomez JL et al. Prostate specific antigen and, prostatic acid phosphatase for monitoring therapy of carcinoma of the prostate // J." Urol. -1991.-Vol. 146.-P. 1064-1068.

90. Ellis W.J. Prostate specific antigen density versus prostate specific antigen slope as predictors of prostate cancer in men with initially negative prostatic biopsies // J. Urol. (Baltimore). — 1996. — Vol. 156. —P. 431-440.

91. Ellis W.J.; Brawer M.K. Repeat prostate needle biopsy: Who needs it? // J. Urol. 1995. - Vol. 153. - P. 1496-1503.

92. Ellis W.J., Brawer M.K. The significance of isoechoic prostatic carcinoma // J. Urol. 1994. - Vol. 152. - P. 2304-2307.

93. Elson PJ, Witte RS, Trump DL: Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma. Cancer Res 48:7310-7313. 1998.

94. Epstein J.I. Are you getting the maximum diagnostic and prognostic information from your prostate needle biopsies? // Cont. Urol. -1999. P. 106-118.

95. Epstein J.I., Grignon D.J., Humphrey P. A. et al. Interobserver reproducibility in the diagnosis of intraepithelial neoplasia // Am. J. Surg. Pathol. 1995. - Vol. 19. -P. 873-876.

96. Hrouda D. , Baban B., Dumsmuir W.D. et. al. Immunotherapy of advanced prostate cancer: a phase I/II trial using Mycobacterium vaccae (SRL 172) // Br. J. Urology. Vol. 82. - P.568-573.

97. Huggins C, Hodges C. V., Studies on prostatic cancer; effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. //Cancer Res 1941. - V.1-P.293.

98. Huland H. Best treatment for localized prostate cancer // ESU Course. 2001. -Vol. 23.-P. 1-8.

99. Humphrey P. A., Keetch D.W., Smith D.S. et al. Prospective characterization of pathological features of prostatic carcinomas detected via serum prostate specific antigen based screening // J. Urol. (Baltimore). 1996. - Vol. 155. - P. 816-820.

100. Huus J.C., Kurch E.D., Poor P., Persky L. Delayed cutaneous hypersensitivity in patients with prostatic adenocarcinoma // J Urol. 1975. -Vol. 114.-№l.-P.86-87.

101. Ichihara F. et al. Increased populations of regulatory T cells n peripheral blood and tumour-infiltrating lymphocytes in patients with gastric and esophageal cancers. Ciin. Cancer Res. 2003. v.9. - p.4404-4408.

102. Isaacs J.T. Etiology and disease process of bening prostatic hyperplasia / J.T.Isaacs, D.S.Coffey // Prostate. 1994. - Vol. 2 (Suppl. 2). - P. 33.

103. Jemal A, Siegel R,Ward E,MurrayT, XuJ,ThunMJ.// Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007. -57:43-66.

104. Jonuleit H., Giesecke A., Kandemir A. Induction of tumor peptide-specific cytotoxic T cells under serum-free conditions by mature human dendritic cells // Arch. Dermatol. Res. 2000. - Vol. 292. - P.325-332.

105. Jung Y, Ahmad S, Akagi Y, et al. Role of the tumour microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy // Cancer Metastasis Rev. 2000. -Vol. 19. - P. 147-157.

106. Kastelan, M. NK activity in treated prostate cancer patients as a probe for circulating tumor cells: hormone regularory effects in vivo / M. Kastelan, I. Kraljic, M. Tarle // Prostate. 1992. 21 (2): p.ll 1-120.

107. Lahat N. The relation-ship between chinical stage, natural killer activity and related immunological parameters in adenocarcinoma of the prostate / Lahat N., Alexander B.,Levin D.R., et al // Cancer Immunol. Immunother. 1989. 28 (3): 208212.

108. Lee F., TorpPedersen S., Littrup P.J. et al. Hypoechoic lesions of the prostate: clinical relevance of tumor size, digital rectal examination, and prostate-specific antigen // Radiology. 1989. - Vol. 170. - P. 29-32.

109. Leo M.E., Bilhartz D.L., Bergstralh E.J., Oesterling J.E. Prostate specific antigen in hormonally treated stage D2 prostate cancer is it always an accurate indicator of disease status // J. Urol. 1991. - Vol.145. - P.802-826.

110. Levesque M, Hu H, D'Coata M et al. Prostate-specific antigen expression by various tumors // J.Clin.Lab.Anal. 1995. - Vol. 9. - P. 123-128.

111. Lilja H., Oldbring J., Rannevik G. et al. Seminal vesicle-secreted proteins and their reactions during gelation and liquefaction of human semen // J. Clin. Invest. 1987.-Vol. 80.- P. 281-285.

112. Liyanage U, K. e al. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood- and tumour microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma,.//J. Immunol., 2002. v. 169.- p.2756-2761.

113. Lodding P., Aus G., Bergdahl S. et al. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng/ml prostate specific antige // J. Urol. 1998. - Vol. 159 (Suppl. 3). - P. 899-903.

114. Lopez N., Momburg F., Degener T. et al. (1986). Loss of HLA-A, B, C and de novo expression of HLA-D in colorectal carcinoma. Int. J. Cancer, A, 459-464.

115. Lovgren J., Valtonen-Andre C., Marsal K. et al. Measurement of prostate-specific antigen and human glandular kallikrein 2 in different body fluids // J. Androl. 1999.-Vol. 20.-P. 348-355.

116. Macatonia S.E., Hosken N.A., Litton, M. et al. Dendritic cells produce IL-12 and direct the development of Thl cells from naive CD4+ T cells. //J. Immunol., 1995.-v.154.-p. 5071-5079.

117. Magklara A., Scorilas A., Stephan C. et al. Decreased concentration of prostate-specific antigen (PSA) and human glandular kallikrein 2 (hk2) in malignant versus non-malignant prostatic tissue // Urology. 2000. - Vol. 146. - P. 2148-2152.

118. Markiewicz K., Kozar A., Derentowicz P., Siwinska-Golebiowska H. The study on therapeutic efficacy of inosine pranobex in children. Pol. J.Food Nutr Sci. 2004. 46(13/54 SI2): 33-36.

119. Matlaga B.R., Eskew L.A., McCullough D.L. Prostate biopsy: indications and technique // J. Urol. 2003. - Vol. 169.- P. 12-19.

120. Mazzoni A., Segal D. Controlling the Toll road to dendritic cell polarization.//J. Leukocyte Biol., 2004. v.75. - p.721 - 730.

121. McDonnel D.P. Molekular pharmacology of estrogen and progesterone recetors. Menopause. Biology and pathobiology / Ed Lobo RA, Kelsey J, Marcus R. San Diego: Academic Press 2000. — p. 3-12.

122. McLaughlin A.P., Kessler W.O., Triman K., Gittes R.R Immunologic competence in patients with urologic cancer // J.Urology. 1974. Vol.111. - №2. -P.233-237.

123. Mettlin C., Murphi G.P., Babaian R.G. et al. The results of a five-year early prostate cancer detection intervention // Cancer. 1996. - Vol. 77. - P. 150-159.

124. Mettlin C., Lee R et al. The American Cancer Society. National Prostate Cancer Detection Project: findings on the detection of early prostate cancer in 2.425SL, men // Cancer. 1991. - Vol. 67. - P.2949-2958.

125. Nouri A., Hussain R., Oliver R. Immunological paradox on testicular tumors: the* presence^ of a large number of activated5 T-cell despite the complete absence of MHC antigens // Euz. J: Cancer. 1993: V.29A(13). - P.1895-1899.

126. Oesterling J.E. Prostate-specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate // J. Urol. (Baltimore). -1991.-Vol. 145.-P. 907-917.

127. Oesterling J.E., Rice D.C., Glenski W.J., Bergstralh E.J. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and» transurethral resection of prostate on-serum prostate-1 specific antigen concentration // Urology. 1993'. - Vol. 421 - P.276-282.

128. Oesterling J.E., Suman V.J., Zincke H., Bostwick D.G. PSA-detected.(clinical stage Tic or B0)> prostate cancer. Pathologically significant tumors // Urol. Clin. North. Am. 1993. - Vol. 20. -P.687-693.

129. Partin A.W., Yoo J., Carter H.B. et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer // J. Urol. 1993. - Vol. 150. - P. 110-114.

130. Partin A.W., Kattan M. W., Subong E. Combination of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage of Cocalized5 prostate cancer. A multi -institutional update // JAMA. 1997. -V.227.-P. 1445-1451.

131. Pelletier R.M., Byers S. W. The blood testis barrier and Sertoli cell junctions: structural considerations // Microse Res. Tech. 1992. Vol.20. -3p.

132. Phan G.Q. et al. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 blockade: in patients with metastatic melanoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003. v.100: - p.8372-8377.

133. P.M Gulley. Cancer vaccines: moving beyond current paradigms: //Clin. Cancer Res. 2007. 13:3776-82.

134. Presti J.C. Systematic biopsy of the prostate: 6 just isn't enough // Cont. UroL -1999. P. 11-18.

135. Ravery V., Fontaine E., Vitlers A. Biopsies prostatiques: modalites techniques et conditions de I'examen // Prog. Urol. 2000. - Vol. 10.-P. 1271-1276.

136. Ravindranath M.H., Muthugounder S., Presser N., Brosman S. Endogenous immune response to gangliosides in patients with confined prostate, cancer // Int. J. Cancer. 2005. Vol.116.- № 3. - P.368-377.

137. Rennie P.S., Bruchovsky N., Buttyan R. et al. Gene expression during the early phases of regression: of the androgen-dependent Shionogi mouse mammary carcinoma // Cancer Res. -1988. Vol. 48. P. 6309. '

138. Rubenstein M; et al. Application of immunohictologic staining to develop amalignant prostatic tissue // Prostate. 1989. V.14. - №4. - P.383-388.

139. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self.// Nat. Immunol 2005. v.6.-p.345-52.

140. Salomon A., Bluestone J.A. Complexities of CD28/B7: CTLA-4 costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation.//Annu. Rev. Immunol., 2001. v. 19. p.225 - 52.

141. Sasada T., Kimura M., Yoshida Y. et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T cells in disease progression.// Cancer. 2003. - v.98. - p. 1089-99.

142. Schlom J, Arlen RM, Gulley J.L. Cancer vaccines: moving beyond current paradigms. //Clin. Cancer Res. 2007. -13:3776-82.

143. Schmidt J.D., Mettlin C.J., Natarajan N., Peace B.B., Beart R.W. Jr., Winchester D.P., et al. Trends in patterns of care for prostatic cancer, 1974—1983: results of surveys by the American College of Surgeons // J. Urol. 1986. - Vol.136. -P.416—21.

144. Seay T.M., Blute M.L., Zincke H. Long term outcome in patients with pTxN+ adenocarcinoma of prostate treated with radical prostatectomy and early androgen ablation // J. Urol. 1998. Vol.159. - P.357-364.

145. Seo N., Hayakawa S., Takigawa M, Tokura Y. Interleukin. 10 expressed at early tumour sites induces subsequent generation of CD4+ T-regulatory cells and systemic collapse of antitumour immunity.// Immunology, 2001. v. 103. - p.449-457.

146. Sershon P.D., Barry M.J., Oesterling J.E. Serum prostate-specific antigen discriminates weakly between men with benign prostatic hyperplasia and patients with organ-confined prostate cancer // Eur. Urol. 1994. - Vol.25. - P.281—287.

147. Seya T., Acazawa T., Uehori J. et al. Role of Toll-like Receptors and their Adaptors in Adjuvant Immunotherapy for Cancer. // Anticancer Res. 2003. v.23. p.4369-4376.

148. Shearer R., Taylor-Papadimitriou J. Regulation of cell growth by interferon // Cancer Metastasis Rev. 1987. P. 199-221.

149. Shimizu J., Yamazaki S., Takahashi T. et al. Stimulation of CD25+CD4+ regulatory T cells through^ GITR breakst immunological self-tolerance. //Nat. Immunol., 2002. v.3. - p.135-142.

150. Shinohara K., Wheeler T.M., Scardino P.T. The appearance of prostate cancer on transrectal ultrasonography: correlations of imaging and pathological-examinations // J. Urol. 1989. - Vol. 142. - P.76—82.

151. Sobin L.N., Wittekind G. T N M classification of malignant tumors: international union against cancer // 6th ed New York: Willi-Liss. 2002. - P. 121-126.

152. Somasundaram R. et al. Inhibition of cytolytic T lymphocyte proliferation, by autologous. CD47CD25" regulatory T cells in a colorectal carcinoma patient is mediated by transforming growth factor-p.//Cancer Res. 2002. v.62. - p.5267-5272.

153. Stattin P. et al. High levels of circulating testosterone are not associated with increased prostate cancer risk: a pooled prospective study // Int. J. Cancer. 2004. Vol. 108.-№3.-P.418-424.

154. Steinbrink K., Wolf M., Jonuleit H., knop J., Enk A.H. Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells.// J. Immunol., 1997. v. 159. - 4772-4780.

155. Steinmann R.M., Hoffmann L., Pope M. Maturation and migration of cutaneous dendritic cells. //J. Invest. Dermatol., 1995. v. 105. - 2S-8S.

156. Stephens G.L., McHugh R.S., Whitters M.J. et al. Engagement of glucocorticoid-induced TNFR family-related receptor on effector T cells by its ligand mediates resistance to suppression by CD4+CD25+ T cells.// J Immunol., 2004. -v.173. -p.5008 -5020.

157. Stilmant M.M., Kuligowska E. Transrectal ultrasound screening for prostatic adenocarcinoma with histopathological correlation. Factors affecting specificity // Cancer. 1993. - Vol. 71. -P.2041-2047.

158. Story M., Hopp K., Meier D. Regulation of basic fibroblast growth factor expression by transforming growth factor beta in cultured human prostate stroma cells // Prostate. 1996. -Vol. 28. - P.219-226.

159. Terris M.K., Freiha F.S., McNeal J.E., Stamey T.A. Efficacy of transrectal ultrasound for identification of clinically undetected prostate cancer // J. Urol. 1991. -Vol. 146.-P.78—84.

160. Thomas L., Lyeh H., Marberger M. Multicenter trial of the quantitative BTA TRAK assay in detection of bladder cancer //Clin. Chem.-1999.-V. 45, N4.-P. 472477.

161. Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J. et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level 4.0 ng per milliliter // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. - P. 2239-2246.

162. Thornton A.M., Shevach E.M. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific.// J. Immunol, 2000. v. 164. -p.183-190.

163. Toropova N., Vasneva J., Sharapov V. Immunological assessment of ovary and prostate cancer patients // The Immunologist. Supp.l. - 1997. - P. 110.

164. Viguier M. et al. Foxp3 expressing CD4+CD25high regulatory T cells are overrepresented in human metastatic melanoma lymph nodes and inhibit the function of infiltrating T cells.// J. Immunol. 2004. v. 173. - p. 1444-1453.

165. Whiteside T. Tumor infiltrating lymphocytes as antitumor effect cells // Biother. 1992. - V.5. - P.47-61.

166. Wilke C.M., Ke Wu, Ende Zhao, Guobin Wand and Weiping Zou. Prognostic significance of regulatory T cells in tumor. Cancer: 127. p.748-758. - 2010.

167. Wolf A.M, et al. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients.// Clin. Cancer Res.2003. v. 9. - p.606-612.

168. Woo E.Y. et al. Regulatory CD4+ CD25+ T cells in tumours from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer.// Cancer Res. 2001.-v. 61, p. 4766-4772.

169. Yu H., Diamandis E.P., Sutherland D. Immunoreactive prostate-specific antigen levels in female and male breast tumors and its association with steroid hormone receptors and patients age // Clin. Biochem. 1994. - Vol. 27. - P.75-79.

170. Zhou G., Drake C.G., Levitsky, H.I. Amplification of tumour-specific regulatory T cells following therapeutic cancer vaccines. //Blood.- 2006.- v. 107.-p.628-636.

171. Zou W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance. //Nature Rev. Concer.- 2005.- v.5.- p.263-274 .

172. Zou W. Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy.//Immunology.-2006.- v.6 p.295- 307.

173. Автор диссертации приносит слова искренней благодарности за помощь в осуществлении настоящей работы:

174. Научным руководителям — заведующему кафедрой урологии и оперативной нефрологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов, профессору, доктору медицинских наук В.П. Авдошину.

175. Зав. лабораторией клеточной биохимии ГУЗ «Московский научно-исследовательский институт медицинской экологии» Департамента здравоохранения г. Москвы, профессору, доктору биологических наук Е.Ю. Москалевой, и коллегам:

176. Научному сотруднику А.В.Хомяковой за помощь в проведении исследований с использованием культуры клеток.

177. Доктору биологических наук П.Г. Свешникову и научному сотруднику Л.П. Поздняковой за помощь в определении уровня ИФу.

178. Ассистенту кафедры урологии и оперативной нефрологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов, к.м.н. С.А. Пульбери за помощь в обсуждении результатов диссертационной работы.