Характеристика функциональных и фенотипических изменений лимфоцитов периферической крови у онкологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Олейник, Евгения Константиновна

• Олейник, Евгения Константиновна
• доктор биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор биологических наук Олейник, Евгения Константиновна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.Опухолевый процесс и иммунологический надзор.

2. Иммунное распознавание опухолей.

3. Механизмы "ускользания" опухолевых клеток от иммунологического распознавания.

3.1. Структурные и функциональные изменения антигенраспозиающего рецептора Т-лимфоцитов при развитии опухолей.

3.2. Нарушения в экспрессии молекул МНС, ТАР, LMP, В-7, ICAM-1, участвующих в процессинге и презентации антигена.

4. Основные механизмы иммуносупрессии при развитии опухолей.

4.1. Нарушение баланса регуляторных лимфоцитов Thl/Th2.

4.2. Регуляторные лимфоциты-супрессоры.

5. Механизмы иммуносупрессии, индуцированные опухолями, при онкологических заболеваниях человека.

6. Система апоптоза Fas/FasL в индукции иммуносупрессии при развитии опухолей.

7. Иммунная стимуляция опухолевого роста.

8. Эпидемиология опухолевых заболеваний.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 1. Изучение функциональной активности лимфоцитов при развитии опухолей

1.1 Индуцированная митогенами пролиферативная активность лимфоцитов крови у онкологических больных.

1.2. Пролиферативная активность лимфоцитов крови у больных раком легкого.

1.2.1. Сравнительная оценка уровня пролиферации лимфоцитов у больных с разными стадиями онкологического заболевания.

1.2.2. Анализ уровня пролиферации лимфоцитов в зависимости от гистологического типа опухоли.

1.2.3. Динамика пролиферативной активности лимфоцитов в процессе лечения.

Глава 2. Индукция реакции гиперчувствительности замедленного типа с использованием аутологичных лимфоцитов.

Глава 3. Характеристика фенотипов лимфоцитов при развитии опухоли.

3.1. Фенотипический анализ экспрессии CD-маркеров на лимфоцитах крови при различных онкологическихзаболеваниях.

3.2. Фенотипический анализ экспрессии CD-маркеров на лимфоцитах крови у больных раком легкого.

3.3. Изучение фенотипа лимфоцитов периферической крови у больных с опухолями органов желудочно-кишечного тракта.

3.3.1 Сравнительный анализ фенотипов лимфоцитов крови у онкологических больных и здоровых лиц.

3.3.2. Изучение фенотипа лимфоцитов периферической крови при раке желудка.

3.3.3. Уровень экспрессии поверхностных маркеров лимфоцитов у больных колоректальным раком.

3.3.4. Сравнительная характеристика иммунологических параметров у больных с опухолями в различных отделах желудочно-кишечного тракта.

3.4. Влияние рекомбинантного IL-2 на иммунологические показатели онкологических больных.

3.5. Сравнительный анализ экспрессии активационных антигенов при онкологических и аутоиммунных заболеваниях.

3.6. Сравнительный анализ фенотипов лимфоцитов при онкологических заболеваниях и гепатите.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика функциональных и фенотипических изменений лимфоцитов периферической крови у онкологических больных»

Актуальность проблемы. Изучение функционирования иммунной системы при возникновении и развитии злокачественных новообразований представляет огромный интерес поскольку, несмотря на значительные успехи в изучении молекулярных и генетических аспектов онкогенеза, в настоящее время нет достаточно ясного представления о роли противоопухолевого иммунитета, о взаимоотношениях, которые складываются между иммунной системой хозяина и развивающимися опухолями. Особая актуальность таких исследований для онкологии обусловлена ростом числа заболеваний, связанных с новообразованиями. Недостаточность имеющихся знаний о разнообразных механизмах воздействия опухоли на организм, в частности, на функции иммунной системы, затрудняет разработку новых методов ранней диагностики и эффективной иммунотерапии.

Существует представление о том, что опухоль индуцирует иммуносупрессию, которая может проявляться в широком диапазоне: от слабого иммунного ответа до полной анергии (Dranoff, 2003; Whiteside, 1999). Именно иммуносупрессией объясняют неэффективность противоопухолевой терапии, направленной на стимуляцию иммунных механизмов у больных с растущими опухолями (Kang et al., 1997; Rabinowich et al., 1996). Однако закономерности формирования иммунологической недостаточности, причины и механизмы, приводящие к снижению реактивности иммунной системы, до сих пор четко не определены.

При опухолевом росте часто обнаруживаются изменения в функциях сигнальных и структурных цепей антигенраспознающего рецептора TCR (Zea et al., 1995). Есть данные о том, что среди Th-лимфоцитов крови онкологических больных наблюдается количественный сдвиг в сторону Th2, вызванный способностью опухолевых клеток продуцировать цитокины (TGFp и IL-10), поддерживающие дифференцировку этих клеток (Maeda et al., 1996). Отсутствие иммунного ответа или его недостаточная эффективность могут быть также обусловлены способностью опухолевых клеток различными путями избегать иммунологического распознавания (Bennett et al., 1999; O'Connell et al., 1996; Macher et al., 2003). Клетки опухолей могут избегать распознавания за счет изменения экспрессии молекул МНС, отсутствия корецепторов, мутаций в транспортных белках ТАР1,ТАР2 и др.

Иммунное распознавание опухоли имеет свои особенности, так как опухолевые клетки происходят из "своего" и антигены опухолей не совсем соответствуют традиционной роли "чужого" (если сравнивать с вирусами и бактериями, которые поступают в организм извне). В связи с этим считается, что противоопухолевый иммунитет составляет особенную парадигму иммунного распознавания "своего" и "измененного своего" (Houghton, 2001; Turk et al., 2002). Действительно в силу низкой иммуногенности антигенов аутологичного происхождения, видимо, развивается слабый и кратковременный иммунный ответ, который не приводит к разрушению опухоли in vivo (Boon, Van der Bruggen, 1996; Lay et al., 1996; Restifo et al., 2002). Кроме того, следствием противоопухолевого иммунитета может быть инициирование аутоиммунных процессов, что важно учитывать при разработке различных способов индукции или стимуляции иммунного ответа к опухолевым антигенам (Bronte et al., 2000; Overwijk et al., 1999; Turk et al., 2002; Wei et al., 2004). Несмотря на эти сомнения в сколько-нибудь значимой роли противоопухолевого иммунитета, ряд авторов признают решающую роль специфического иммунитета в отторжении опухоли и видят перспективу в создании эффективных противоопухолевых вакцин (Alexandroff et al., 1998; Dupont, 2002; Ostrand-Rosenberg, 2004; Pawelec, 2004).

В последние годы появилась концепция "иммунного редактирования опухолей", согласно которой реакция иммунной системы на опухолевые антигены даже способствует трансформации и прогрессированию опухолей, так как происходит селекция и выживание только иммунологически "невидимых" клонов опухолевых клеток, которые в состоянии преодолеть иммунологический барьер (Дейчмап, 2000; Balkwill and Mantovani, 2001; Coussens and Werb, 2001; Spadaro et al., 2004). Несмотря на разные взгляды, авторы солидаризуются в том, что нельзя недооценивать сложность тонкой сети взаимодействий, которые устанавливаются между клетками иммунной системы и опухолевыми клетками.

И только проведение фундаментальных исследований в онкоиммунологии позволит установить нарушения в основных механизмах функционирования иммунной системы организма при развитии опухолевого процесса (Valeri et al 2003).

Для понимания механизмов, генерирующих иммуносупрессию при опухолевом росте, необходимо изучать сдвиги в дифференцировке лимфоцитов, изменение пролиферативной активности и апоптоз клеток иммунной системы, закономерности экспрессии молекул клеточной поверхности. Оценка функциональной активности лимфоцитов, их фенотипических особенностей у больных имеет и практический аспект. Результаты исследований могут быть применены для диагностики иммунодефицитных состояний, определения характера и интенсивности повреждения иммунной системы, а также в целях совершенствования методов иммунотерапии (Кадагидзе, 1998, 1999; Кадагидзе и др., 2002; Пинегин, Хаитов, 1997; Baryshnikov et al., 1997; Wang et al., 2001). Bee вышесказанное позволяет считать изучение функций иммунной системы в процессе опухолевого роста чрезвычайно актуальным, поскольку оно обогатит онкоиммунологию новыми знаниями и будет способствовать решению проблем иммунотерапии.

Цель и задачи исследования. Основная цель исследования заключалась в выяснении закономерностей функционального и фенотипического сдвига в субпопуляциях лимфоцитов крови у больных с различными онкологическими заболеваниями. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. В сравнительном исследовании охарактеризовать особенности функционального состояния Т- и В-лимфоцитов крови по уровню пролиферации при стимуляции митогенами у больных раком легкого, раком желудка, раком молочной железы, колоректальным раком.

2. Изучить фенотипы лимфоцитов крови по экспрессии дифференцировочных CD3, CD4, CD8, CD 16, CD 19 и активационных маркеров CD25, CD71, CD95, HLA-DR у больных раком легкого, раком желудка, раком молочной железы, колоректальным раком.

3. Сопоставить динамику изменений уровня пролиферативной активности лимфоцитов и экспрессии антигенов клеточной поверхности на разных стадиях заболевания у больных с различными онкологическими патологиями. Оценить функциональные сдвиги основных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов.

4. Охарактеризовать изменения в фенотипе лимфоцитов крови больных в зависимости от стадии заболевания, локализации и гистологического типа опухоли. Оценить фенотипические сдвиги в лимфоцитах онкологических больных в зависимости от течения и исхода заболевания.

5. Сопоставить функциональные и фенотипические изменения в лимфоцитах крови при различных онкологических заболеваниях и определить наиболее характерные системные сдвиги в функциях иммунной системы, происходящие в процессе развития опухолей.

6. Выявить особенности состояния иммунной системы у онкологических больных в сравнении с заболеваниями иной природы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменения функциональной активности лимфоцитов крови у больных с разными онкологическими заболеваниями обусловлены активацией Treg лимфоцитов-супрессоров, экспрессирующих маркер CD25. Наряду с ростом числа клеток CD25+ происходит усиление экспрессии молекул HLA-DR на лимфоцитах большинства онкологических больных, что отражает процесс активации С04+С025+Т-лимфоцитов. Эти клетки могут ингибировать стимулированный митогенами пролиферативный ответ, опосредованный CD4+ и С08+Т-клетками.

2. Прогрессирование опухоли сопровождается снижением эффективности взаимодействий между разными субпопуляциями лимфоцитов. Наиболее низкий пролиферативный ответ характерен для онкологических больных при стимуляции митогепом лаконоса, который индуцирует пролиферацию В-клеток только при совместном культивировании с Т-лимфоцитами. Главной причиной подавления пролиферации являются нарушения в цитокиновой регуляции.

3. У больных раком легкого и раком желудка фенотипические сдвиги характеризуются увеличением числа С095+-лимфоцитов крови, что указывает на усиление апоптоза Т-клеток в процессе развития опухолей.

4. Лимфоциты крови онкологических больных характеризуются усилением экспрессии активационных маркеров CD25, CD71, CD95, HLA-DR. Изменения в фенотипах лимфоцитов у больных с онкологическими заболеваниями носят более глубокий и системный характер по сравнению с больными с аутоиммунными заболеваниями и хроническими инфекциями.

Научная новизна. Впервые получены данные о комплексе функциональных и фенотипических изменений в лимфоцитах крови у больных раком легкого, раком желудка, раком молочной железы и колоректальным раком на разных стадиях заболеваний.

Впервые показано, что развитие опухоли сопряжено с угнетением клеточной пролиферации, стимулированной митогенами. При этом снижение пролиферативной активности лимфоцитов наиболее выражено при использовании митогена лаконоса, что свидетельствует о нарушении механизмов межклеточных Т-В взаимодействий.

Впервые установлено, что у больных раком желудка в большей степени подавлена функциональная активность CD4+-, а у больных раком легкого - CD8+ Т-лимфоцитов.

Впервые показано, что снижение пролиферативного ответа лимфоцитов в процессе роста опухоли у больных раком легкого носит обратимый характер и может восстанавливаться после радикального удаления опухоли.

Впервые охарактеризованы в сравнительном аспекте активационные фенотипы лимфоцитов крови больных раком легкого, раком желудка, раком молочной железы, колоректальным раком.

Впервые показано, что у больных раком легкого и раком желудка наиболее выражен фенотипический сдвиг в сторону лимфоцитов CD25+, CD95+, HLA-DR+.

Впервые показано, что экспрессия рецептора апоптоза CD95 на лимфоцитах повышена уже на ранних стадиях рака желудка и сохраняется на высоком уровне в процессе опухолевого развития, что свидетельствует об индукции Fas-опосредованной гибели Т-клеток.

Теоретическое и практическое значение. На основании проведенных исследований и литературных данных предложена концепция развития взаимоотношений между иммунной системой и опухолевыми клетками, заключающаяся в том, что роль иммунной системы трансформируется в процессе онкогенеза. Это проявляется в последовательной смене противоопухолевого иммунного ответа толерантностью, анергией, а затем наступает этап, когда иммунная система способствует развитию опухолей и становится фактором опухолевой прогрессии. Одним из механизмов устойчивого роста опухолей является сдвиг в дифференцировке Treg-клеток (Thl->Th3) и активация сунрессорных субпопуляций с фенотипом CD4+CD25+ (Trl) с соответствующим изменением спектра секретируемых цитокинов (усиление синтеза ипгибиторных цитокинов IL-10, TGF-P). Об этом свидетельствуют данные о системных функциональных и фенотипических сдвигах в лимфоцитах крови онкологических больных. Происходит значительное снижение пролиферативной активности CD4+-, CD8+-, CD19+-лимфоцитов крови при стимуляции митогенами. Одновременно с этим фенотипы лимфоцитов при опухолевом росте характеризуются усилением экспрессии активационных маркеров CD25, CD71, CD95, HLA-DR. У пациентов с разными онкологическими заболеваниями популяции лимфоидных клеток крови отличаются как по набору фенотипических маркеров активации, так и по степени поликлональной активации митогенами. У больных раком легкого значительно снижен пролиферативный ответ лимфоцитов при стимуляции КонА и МЛ, у больных раком желудка - при стимуляции ФГА, а у больных раком молочной железы - при стимуляции MJI.

В наших исследованиях было установлено, что у больных раком легкого пролиферативная активность С08+Т-лимфоцитов восстанавливается после радикальной операции. Поэтому определение пролиферативной активности лимфоцитов крови до и после операции может быть рекомендовано к использованию как показатель восстановления функциональной активности иммунной системы в процессе лечения. Предложен способ интерпретации результатов бласттрансформации с использованием суммарного дозового эффекта, что позволит стандартизировать метод, и облегчит его использование на практике. Разработан оригинальный метод иммунодиагностики рака легкого с использованием кожной реакции "Способ дифференциальной диагностики новообразований легких". Сущность метода заключается в индукции реакции гиперчувствителыюсти замедленного типа путем введения взвеси аутологичных лимфоцитов после их активации фитогемагглютинином. Метод защищен патентом на изобретение. Полученные результаты могут быть использованы для оценки иммунного статуса человека и при диагностике иммунологической недостаточности. Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций по иммунологии студентам и ординаторам ПетрГУ.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на Всесоюзной конференции "Методология, организация и итоги массовых иммунологических обследований" (Москва-Ангарск, 1987), I Всесоюзном иммунологическом съезде (Сочи, 1989), Международном симпозиуме "Реабилитация иммунной системы" (Дагомыс, 1990), I Съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992), на I съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996), Выездной сессии Отделения физиологии РАН (Петрозаводск, 1996), II и III Конференции хирургов Северо-Запада России (Санкт-Петербург, 1997, 2001), Международной конференции "Биологические основы изучения, освоения и охраны животного и растительного мира Восточной Фенноскандии" (Петрозаводск, 1999), II Съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000), IV, V, VI, VII Всероссийских научных конференциях с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 2000, 2001, 2002, 2003), IV Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2001), I, II, IV - XIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва - Санкт-Петербург, 1994 - 2003), Научной конференции "Карелия и РФФИ" (Москва -Петрозаводск, 2002), Международной конференции "Наземные и водные экосистемы Северной Европы" (Петрозаводск, 2003), Международной научно-практической школе-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет" (Санкт-Петербург, 2002).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 79 работ, в том числе 25 статей.

Диссертационная работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института биологии Карельского научного центра РАН, включающем государственные задания и программы (№ гос. регистрации 01.90.0046799, 01.96.0000640, 01.20.0012497) и при поддержке гранта РФФИ, проект №98-04-03521 (1998-2000г.)

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Онкология», Олейник, Евгения Константиновна

ВЫВОДЫ

1. Общей закономерностью, характеризующей функциональные изменения в субпопуляциях лимфоцитов периферической крови у больных с разными онкологическими заболеваниями (рак легкого, рак желудка, рак молочной железы, колоректальный рак), является снижение уровня пролиферативного ответа лимфоцитов при стимуляции митогеиами.

2. Степень подавления пролиферативной активности лимфоцитов различается в разных группах больных и зависит от митогена. При стимуляции ФГА наиболее низкий уровень клеточной пролиферации наблюдается у больных раком желудка и колоректальным раком, при стимуляции Кон А - у больных раком легкого и колоректальным раком, при стимуляции митогеном лаконоса — у больных раком молочной железы и раком легкого.

3. У больных раком легкого уровень пролиферативного потенциала лимфоцитов крови зависит от стадии заболевания. По мере прогрессирования опухоли происходит углубление функциональной недостаточности лимфоцитов: наименьшая величина суммарного индекса стимуляции отмечается у больных с III-IV стадией (р<0,001).

4. После радикального удаления опухоли у больных раком легкого пролиферативный ответ лимфоцитов на стимуляцию митогеиами возрастает, что свидетельствует о восстановлении функциональной активности иммуно-компетентных клеток. Обратимый характер функционального сдвига лимфоцитов может быть использован как важный критерий при оценке иммунной реабилитации онкологических больных.

5. Общей закономерностью, характеризующей фенотипические изменения лимфоцитов крови у онкологических больных, является рост числа клеток, экспрессирующих молекулы CD25. Самый значительный рост количества СВ25+-лимфоцитов отмечается у больных раком легкого (р<0,001).

6. У больных раком желудка наблюдается повышенное число клеток с рецептором апоптоза CD95 (I-II стадия - 181% от уровня здоровых доноров; III -192%, IV - 196%). Увеличение количества CD95+-KneTOK, вероятно, отражает процесс индуцированного апоптоза лимфоцитов и может быть одним из показателей иммуносупрессии у онкологических больных.

7. Изменения в экспрессии активационных маркеров лимфоцитов при онкологических заболеваниях носят более глубокий и системный характер по сравнению с аутоиммунными патологиями и хроническими инфекциями. Только у онкологических больных происходит значительное возрастание числа клеток с активационным фенотипом.

8. Определение уровня пролиферативного ответа лимфоцитов на стимуляцию митогенами (ФГА, КонА, митогеном лаконоса) и иммунофенотипирование лимфоцитов (по маркерам активации CD25, CD71, CD95, HLA-DR) может быть рекомендовано для оценки состояния иммунной системы при проведении мониторинга онкологических больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные исследования показали, что пролиферативный потенциал Ти В-лимфоцитов у онкологических больных в целом снижен. При этом разные онкологические заболевания характеризуются различной степенью иммуносупрессии и отличаются по уровню поликлональной активации лимфоцитов в зависимости от митогенов.

Наиболее угнетается пролиферативный ответ на митоген лаконоса, что может быть связано со способностью именно данного митогена стимулировать пролиферацию при условии совместного участия в ответе и Т- и В-лимфоцитов, их взаимодействия. Следовательно, при опухолевом росте происходит снижение эффективности взаимодействия иммунокомпетентных клеток. Интересно, что уже на ранних стадиях рака легкого пролиферативный ответ, индуцированный митогеном лаконоса, заметно снижен. Эти изменения в функциональной активности лимфоцитов вероятнее всего связаны с нарушениями в продукции цитокинов. Например, известно, что при онкологических заболеваниях снижена продукция IL-2. Другой причиной иммунологических дисфункций может быть прямое повреждающее действие веществ, которые выделяются опухолевыми клетками (например, клетки меланомы продуцируют ганглиозиды, которые разрушают IL-2).

Подавление пролиферативного ответа CD4+- и С08+Т-лимфоцитов у онкологических больных вероятнее всего вызвано активацией Т-клеток, экспрессирующих рецептор к а-цепи IL-2 (CD25). Эти клетки в норме поддерживают иммунологическую толерантность в организме (предотвращая аутоиммунитет и отторжение трансплантата), а при активации секретируют цитокины-ингибиторы IL-10, TGF-P, которые могут подавлять пролиферацию аутологичных лимфоцитов (Sakaguchi et al., 2001). По нашим результатам наиболее выраженное подавление пролиферативного ответа наблюдается у больных раком легкого (CD8+) и раком желудка (CD4+), и в этих же группах больных отмечается наиболее значительный рост числа С025+Т-лимфоцитов. Это позволяет предполагать, что при опухолевом росте происходит активация отвечающих за толерантность Treg клеток (CD25+), что и обеспечивает иммуносупрессию у онкологических больных. Об увеличении числа CD25+ Т-лимфоцитов в крови больных раком яичника и раком поджелудочной железы имеются сведения в литературе (Liyanage et al., 2002; Woo et al., 2002).

По нашим данным у части больных раком легкого с исходно низким уровнем пролиферативной активности лимфоцитов после удаления опухоли происходит рост уровня стимуляции митогенами. Это может быть связано с тем, что состояние супрессии Т- и В-лимфоцитов обратимо и снятие опухолевого прессинга реабилитирует их функциональные возможности, восстанавливая нормальные межклеточные взаимодействия.

Как показали наши исследования для интерпретации результатов поликлоналыюй активации лимфоцитов в реакции бласттрансформации целесообразно использовать суммарный эффект нескольких доз митогена (в наших опытах - 3 дозы каждого из трех митогенов). Это позволяет оценить уровень пролиферативпого ответа отдельных субпопуляций лимфоцитов, отвечающих на разные митогены, и в то же время дать оценку общего функционального состояния клеток иммунной системы. Возможно, именно такой подход поможет решить вопрос стандартизации получаемых данных и позволит сравнивать результаты разных исследователей.

Изучение взаимоотношений между иммунной системой организма и опухолью затруднено тем, что каждое онкологическое заболевание имеет свои особенности, а иммунная система отдельного человека в свою очередь также характеризуется неповторимостью. Это нашло отражение в наших результатах при изучении фенотипов лимфоцитов крови у больных с различными онкологическими заболеваниями.

Полученные данные указывают на усиление экспрессии активациониых маркеров (CD25, CD71, CD95, HLA-DR) при различных онкологических заболеваниях. Повышение экспрессии CD95 на лимфоцитах периферической крови, вероятно, указывает на усиление уровня апоптоза Т-лимфоцитов. Проявления этого процесса гибели клеток становятся более значительными по мере роста опухоли. Результаты свидетельствуют о том, что экспрессия CD95 заметно усиливается на более поздних стадиях заболевания по сравнению с I— II стадиями. Изучение экспрессии активационных маркеров в зависимости от локализации опухоли показало заметное повышение уровня С095+-лимфоцитов при раке желудка и при раке легкого, тогда как при колоректалыюм раке, раке молочной железы значительных изменений в числе CD95*-клеток не отмечалось. Экспрессия маркера апоптоза CD95 на лимфоцитах периферической крови может служить дополнительным критерием в диагностике солидных опухолей различной локализации и, вероятно, характеризует степень выраженности иммунодефицита. Увеличение уровня CD95+ клеток коррелирует с повышенной экспрессией другого активационного маркера CD71. При раке легкого, раке желудка и при колоректалыюм раке выявлено увеличение HLA-DR+-icneTOK. Это может означать, что растет число активированных CD4' Т-клеток или других субпопуляций лимфоцитов и этот рост, скорее всего, обусловлен индуцированными опухолью нарушениями в цитокиновом балансе.

Как показали наши исследования, изменения в экспрессии активационных маркеров лимфоцитов зависят от того, в каком органе происходит опухолевый рост. Связать это можно с тем, что развитие иммуносупрессии под влиянием опухолевого процесса во многом связано с факторами микроокружения, со специфичностью ткани, в которой возникает первоначально трансформированная клетка, от генетических особенностей организма.

Установлено, что экспрессия активационных маркеров (CD71, CD95 и HLA-DR) у онкологических больных значительно превышает таковую пациентов с аутоиммунной патологией и хроническим вирусным гепатитом В и С, что может свидетельствовать о более глубоком нарушении иммунологического равновесия при опухолевом росте.

Иммунологическая недостаточность возникает и развивается в результате действия на организм какого-то фактора, оказывающего отрицательное влияние на иммунитет. Проявление воздействия повреждающего фактора на иммунную систему будет зависеть не только от силы и продолжительности этого воздействия, но и от общего состояния организма, его генотипа. Одно и то же повреждающее воздействие может вызывать у разных индивидов отличающиеся по масштабам и интенсивности состояния иммуносупрессии: от незначительных и слабо выраженных форм иммунной недостаточности до полной анергии.

В норме гомеостаз клетки поддерживается за счет баланса между позитивными и негативными сигналами, регулирующими клеточный рост. Развитие опухолевых клеток может быть следствием преобладания позитивных сигналов (увеличения выживаемости) и снижения уровня апоптоза. Апоптоз может быть индуцирован удалением факторов роста и факторов выживаемости или напротив, может быть вызван сигнализацией через такие молекулы как CD95. В активированных Т-клетках TCR опосредует апоптоз, включая аутокринный суицид через взаимодействие CD95 рецептор/лиганд. Нарушения в системе CD95 приводят к различным патологиям человека, а мутации этого рецептора находят у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями. Особо широкий интерес к апоптозу в онкологии проявился в последнее время в связи с данными о том, что этот способ смерти клеток индуцируется химиотерапией, радиацией или гипертермией. Причем способность опухолевых клеток отвечать апоптозом на эти воздействия, как правило, коррелирует с экспрессией нескольких онкогенов (c-myc, ras, bcl-2) или с опухолевым супрессорным геном р53. Как оказалось, целое семейство супрессорных генов р53 формирует одно из молекулярных звеньев между причинами рака, (то есть, канцерогенами, физическими агентами, онкогенными вирусами) и его клиническим развитием. Нарушение нормальной функции р53 (то есть р53-индуцированного апоптоза) является необходимым условием для развития большинства типов опухолей. Возможно, последовательный рост числа клеток с маркером апоптоза CD95, который был отмечен нами для большинства отологических больных с развивающимися опухолями, указывает на усиление гибели Т лимфоцитов, которая могла быть индуцирована р53.

Таким образом, существует множество вариантов нарушений в иммунной системе, и разные молекулярные и клеточные механизмы могут приводить к внешне одним и тем же проявлениям - опухолевым заболеваниям. В результате пока не выработано общей точки зрения на то, каким образом формируется состояние иммуносупрессии при опухолевом росте и что должно быть главной мишенью иммунотерапии онкологических больных. Определенные надежды связываются в последнее время с цитокинами. Как иммунокомпетентные, так и опухолевые клетки секретируют много цитокинов, которые играют важную роль в стимуляции клеточной активности. В этом отношении роль цитокинов особенно важна вследствие того, что они могут влиять па ответ потенциально реактивных лимфоцитов, на активность эндотелиальных и стромальных клеток, что может быть использовано в иммунотерапии.

Имеющиеся на сегодня данные позволяют резюмировать, что в истории сложных взаимоотношений между иммунной системой хозяина и опухолью можно выделить несколько этапов. На подавляющее большинство возникающих опухолевых клеток иммунная система реагирует адекватно и благополучно элиминирует их из организма, осуществляя иммунологический надзор (особенно в отношении вирусиндуцированных трансформаций). Часть мутаций, например, связанная с утерей молекул МНС I класса, позволяет опухолевой клетке избежать распознавания лимфоцитами и трансформироваться дальше. На этом этапе Т-лимфоциты, специфичные к опухолевым антигенам, проявляют иммунологическую толерантность, которую отчасти можно связать с нарушением процессов распознавания с участием TCR (дефекты в р-цепях), а также с тем, что опухолевые клетки различными приспособительными механизмами избегают распознавания (изменением экспрессии молекул МНС, корецепторов, молекул адгезии и др.). Вполне возможно, что опухоль часто прогрессирует у больных не вследствие дисфункции иммунной системы, а потому, что опухолевые клетки успешно развивают различные стратегии ухода от распознавания.

Постепенно по мере прогрессирования опухолевые клетки генерируют инвазивпые способности для того, чтобы мигрировать и колонизировать новые ткани. Одновременно опухоль индуцирует иммуносупрессию, включая апоптоз активированных лимфоцитов, функциональный и фенотипический сдвиг в регуляторных субпопуляциях С04+-клеток, секрецию TGFp, IL-10 и др. В результате дальнейшие взаимоотношения между иммунной системой и опухолью характеризуется тем, что они перестают быть антагонистическими.

Клетки микроокружения опухоли (например, фибробласты) после длительного контакта с опухолью приобретают новые необычные свойства (выделяют ростовые факторы, участвуют в ангиогенезе), способствуя росту опухоли. Возможно, что происходят фундаментальные изменения в их геноме и поведении за то время, когда они были ассоциированы с растущей опухолью. Можно провести параллель с тем, как факторы микроокружения в тимусе определяют дифференцировку Т-лимфоцитов и индуцируют апоптоз аутореактивных клонов. Только опухолевые клетки вызывают гибель клонов специфических Т-лимфоцитов-эффекторов и оказывают влияние на дифференцировку "наивных" Т-клеток. Анализ клеточной пролиферации показывает, что лимфоциты крови больных раком желудка не проявляют адекватной реакции на CD3-, CD2- и ФГА-опосредованную стимуляцию, при этом изменения в функциональной активности могут сохраняться длительное время в культурах клеток. Имеются данные о том, что дисфункции Т-лимфоцитов крови больных вызваны не только исключительно зависимыми от опухоли факторами, но и существенными внутренними дефектами (к примеру, нарушением CD2- и СЭЗ-опосредованной сигнальной трансдукции), возникающими в самих лимфоидных клетках. В результате иммунная система тем или иным путем способствует опухолевому росту и становится фактором опухолевой прогрессии. (Valeri et al., 2003). Таким образом, роль иммунной системы трансформируется в процессе развития опухоли и антагонизм во взаимоотношениях между иммунной системой и опухолевыми клетками постепенно исчезает.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Олейник, Евгения Константиновна, 2005 год

1. Аббасова С.Г., Кушлинский Н.Е., Мурашев А.Н., Костаняп И.А., Обушева М.Н., Никогосян С.О., Бритвин Т.А., Багирова Н.Ф., Соловьев Ю.Н., Липкин

2. B.М., Трапезников Н.Н. Растворимый Fas-антиген в сыворотке крови онкологических больных // Бюлл. экспер. биол. мед. 1999. - Т. 127. -№ 3. - С. 328-331.

3. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост // Биохимия -2000.-Т.65. -№1,-С. 127-138.

4. Баева Е.В., Соколенко В.Л., Базыка Д.А. Модификации экспрессии Т-клеточных активационных маркеров лимфоцитами периферической крови лиц, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях // Иммунология 1999. - №1. - С. 54-57.

5. Белохвостов А.С., Новик А.А. Роль молекулярно-генетических исследований в диагностике солидных опухолей // Вопр. онкол. 1999. - Т.45. - №6. - С. 599-606.

6. Болдырева М.Н., Алексеев Л.П. Активация Т-лимфоцитов поликлональными митогенами in vitro, механизмы, анализ клеточных взаимодействий // Иммунология 1989. - №2,- С. 9-15.

7. Бубнова Л.Н., Глазанова Т.В., Зубарева Т.С. и др. Характеристика иммунокомпетентных клеток при некоторых органоспецифических аутоиммунных заболеваниях // Мед. иммунология 1999. - Т. 1. - № 3-4.1. C. 50-51.

8. Василенко И.В., Садчиков В.Д., Галахин К.А., Сургай Н.Н., Сидорова Ю.Д., Садчикова М.В., Фоменко П.Г., Курик Е.Г. Предрак и рак желудка:этиология, патогенез, морфология, лечебный патоморфоз. Киев.: Книга плюс, 2001. -232 с.

9. Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В., Пикип О.В. Результаты паллиативных операций при раке желудка // Росс, онкол. ж. 2000. - №5. - С. 32-35.

10. Виноградская Г.Р., Маринец О.В. ПЦР-технологии в диагностике, прогнозе и контроле терапии онкологических заболеваний // Вопр. онкол. 2001. - Т.47. -№1. - С. 7-17.

11. Вишняков А.А. Современные аспекты клиники, диагностики и лечения рака желудка // Русский мед. ж. 1998. - Т.6. - №10.

12. Ганина К.П., Зиневич А.К., Жеро С.В. Специальные методы исследования при предопухолевых и опухолевых процессах желудка // Вопр. онкол. 1987. - Т.39. - №1. - С. 17-23.

13. Герасимова Н.М., Кузовкова Т.В., Левчик Н.К. Влияние ридостина на показатели иммунной системы больных рецидивирующим генитальным герпесом // Мед. иммунология. 2001. - Т.З. - № 2. - С. 312-313.

14. Головизнин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология. -2001. №6. - С. 4-10.

15. Дейчман Г.И. Естественный отбор и ранние изменения фенотипа опухолевых клеток in vivo: приобретение новых механизмов защиты // Биохимия 2000. -Т.65. - № 1. - С. 92-111.

16. Жаворонков А.А., Кудрин А.В. Иммунные функции трансферрина // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т.44. - №2. - С. 40-43.

17. Иегер Е. Клиническая иммунология и аллергология. М. Медицина.- 1990. -Т.1.-С. 56-57.

18. Кадагидзе З.Г. Иммунодиагностика и иммунотерапия опухолей // Вестн. РАМН. 1999. - №5. - С. 19-22.

19. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., Тупицын Н.Н. Современные возможности клинической иммунологии в онкологии //Вестн. РАМН. 2002. - №1. - С. 4-8.

20. Кныш В.И., Черкес В.Л., Ананьев B.C. Пути улучшения результатов лечения колоректального рака // Рос. онкол. журн. 2001. - №5. - С. 25-27.

21. Козлов В.К., Молчанов О.Е., Жаринов Г.М. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных // сб. "Успехи клинической иммунологии и аллергологии" (под ред. А.В. Караулова). Т.З. - М.: РАЕН, 2002. - С. 263-279.

22. Крылова Р.И. Спонтанные опухоли у обезьян // Гематол. и трансфузиол. -2000. -Т.45. -№3.-С. 21-24.

23. Кузьмина Е.Г., Дорошенко Л.Н., Пантелеева Е.С., Неприна Г.С., Сироткина Н.П., Ватин О.Е., Крикунова Л.И. Иммунный статус больных раком шейки матки I-III стадий при сочетанной лучевой терапии // Мед. иммунология. -1999. Т. 1. - №3-4. - С. 99-100.

24. Лыков А.П., Басс А.А., Ложкин И.Д., Егоров Д.Н., Вардосанидзе К.В., Абрамов В.В., Козлов В.А. Цитотоксическая активность клеток крови у больных раком желудка с различной активностью нервной системы // Иммунология. 2000. - №6. - С. 43-46.

25. Ляшенко В.А., Дроженников В.А, Молотковская И.М. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток. М.: Медицина, 1988.- 239 с.

26. Маркус Д.М. Генетические системы ABO, Hh, секреторная и Льюис // в кн. "Иммуногенетика человека" (под ред. С. Литвина). Т.2. - М.: Мир, 1994. - С. 215-230.

27. Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и биологии: Руководство. В 2-х томах. / Под ред. Ю.М. Комарова. Т. 1. Теоретическая статистика. - М.: Медицина, 2000. - 412с.

28. Москалева Е.Ю., Северин С.Е. Перспективы создания противоопухолевых вакцин с использованием дендритных клеток // Иммунология. 2002. - №1. -С. 8-15.

29. Никонова М.Ф., Литвина М.М., Варфоломеева М.И., Ярилина А.А., Ярилин А.А. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию // Иммунология. 1999. - №2. - С. 20-23.

30. Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Генетика в клинической медицине (Руководство для врачей). СПб.: ВмедА, 2001. - 219 с.

31. Пивень Н.В., Новиков В.В., Лухверчик Л.Н., Кузьменкова Е.И. Иммуноферментный анализ Fas-рецептора (CD95) у лиц с патологией щитовидной железы // Иммунопат., аллергол., инфектол. 2001. - №3. - С. 1520.

32. Пиманов С.И., Лемешко З.А., Вергасова Е.В. Скрининговая диагностика рака ободочной кишки// Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. -Т.П.-№6.-С. 15-23.

33. ЗЗ.Пинегин Б.В. Методы иммунодиагностики при иммунологических обследованиях населения // Гематол. и трансфузиол. 1993. - Т.38. - №4. - С. 41-44.

34. Пинегин Б.В., Хаитов P.M. Иммунодиагностика заболеваний, связанных с нарушением иммунитета // Гематол. и трансфузиол. 1997. - Т.42. - №2. - С. 40-43.

35. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. К вопросу о снижении числа СЭ8+-лимфоцитов при атопии: поиск компромисса // Иммунология. 1997. -№3. - С. 35-38.

36. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000. - 592с.

37. Сигидин Я. А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. М.: Медицина, 1994. - 186 с.

38. Симбирцев А.С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета // Иммунология. 1998. - №6. - С. 3-8.

39. Тотолян А.А. Иммунологические эффекты ронколейкина in vitro и in vivo // Иммунология. 1998. - №6. - С. 45-49.

40. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова J1.H. и др. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга (методические рекомендации) // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1. - №5. - С. 21-43.

41. Филатов П.П., Суринов Б.П. Вторичные иммунодефициты и их коррекция у онкологических больных после лучевой и комбинированной терапии // Мед. радиол. 1987. -№9. - С. 73-77.

42. Фримель Г. /ред./ Иммунологические методы. М.: Медицина. - 1987. -486 с.

43. Хадцен Д. Иммуностимуляторы: новые препараты и подходы // 2-й Национальный конгресс РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии", 21-24 сентября 1998г., Москва. Сб. трудов. - С. 29-33.

44. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система желудочно-кишечного тракта: особенности строения и функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - №5. - С. 4-7.

45. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология:- М.: Медицина, 2000.-432 с.

46. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., Мерабишивили В.М., Петрова Г.В., Александрова J1.M., Харченко Н.В., Грецова О.П., Филиппова Е.Р.

47. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы // Казанский мед. ж. 2000. - Т.81. - №4. - С. 241-248.

48. Шютт X. Реакция бласттрансформации лимфоцитов // Иммунологические методы. Под ред. Г.Фримеля - М.: Медицина.- 1987. - С. 294-302.

49. Щепин О.П., Тишук Е.А. Современное состояние и тенденции заболеваемости населения Российской Федерации // Здравоохранение Российской Федерации. 2001. - №6. - С. 3-7.

50. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Росс, онкол. журн. -2000. №6. - С. 42-50.

51. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунной системе // Иммунология -1996.-№3.-С. 10-23.

52. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

53. Ярилин А.А. Взаимодействие эпителиальных и лимфоидных барьерных тканей в норме и при патологии // 4-й Конгресс РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", 29-31 мая 2001г., Москва. 2001,- сб. трудов. Т. 1. - С. 261-298.

54. Adachi Y., Kitano S., Sugimachi К. Surgery for gastric cancer: 10-year experience worldwide // Gastric Cancer. 2001. - Vol. 4. - P. 166-174.

55. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. // Science -1998. Vol. 281. - P. 1322-1326.

56. Ahlgren J.D. Gastrointestinal malignancies // Prim. Care. 2001. - Vol. 28. -№3. -P. 647-660.

57. Albert M. Immune dendritic cells phagocytose apoptotic cells via OyP5 and CD36, and cross-present antigens to cytotoxic T lymphocytes // J. Exp. Med. 1998. -Vol. 188.-P. 1359-1368.

58. Alexandroff A., Robins R., Murray A., James K. Tumor immunology: false hopes new horizons? // Immunol. Today - 1998. - Vol 19. - P. 247-250.

59. Ames B. N. Gold L. S., Willett W.C. The causes and prevention of cancer // Proc. Natl Acad. Sci. USA -1995. Vol.92. - P. 5258-5265.

60. Amiot L., Onno M., Lamy Т., Dauriac C., Le Prise P., Fauchet R., Drenou B. Loss of HLA molecules in В lymphomas is associated with an aggressive clinical course // Br. J. Haematol. —1998. Vol.100. - P. 655-659.

61. Arima K., Nakagawa M., Yanagawa M.,Sugimura Y., Tochigi H., Kawamura J. Prognostic factoes of peripheral blood lymphocyte subsets in patients with renal cell carcinoma // Urol.Int. 1996. - Vol. 57. - P. 5-11.

62. Armstrong T.D., Pulaski B.A., Ostrand-Rosenberg S. Tumor antigen presentation: changing the rules // Cancer Immunol. Immunother. 1998. - Vol. 46. - P. 70-74.

63. Asherson G., Zembala M., Thomas W., Perera M. Supressor cells and the handling of antigen // Immunol. Rev. 2003. - Vol.50. - P.3-45.

64. Balkwill F., Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? // Lancet -2001. Vol. 357. - P. 539-545.

65. Banchereau J., Steinman R. Dendritic cells and the control of immunity // Nature -1998. Vol. 392. - P. 245-252.

66. Bander N., Yao D., Liu H„ Chen Y., Steiner M., Zuccaro W., Moy P. MHC class I and II expression in prostate carcinoma and modulation by interferon-alpha and -gamma // Prostate 1997. - Vol. 33. - P. 233-239.

67. Barnd D., Lan M., Metzgar R., Finn O. Specific, major histocompatibility complex-unrestricted recognition of tumor-associated mucins by human cytotoxic T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989. - Vol.86. - P.7159-7163.

68. Barthlen W., Schafer J., Girgert R., Schuster M., Schweizer P. Apoptosis of cultured neuroblastoma cells is induced by ceramide and not by ligation of the Fas/APO-1/ CD95 receptor. // Chemotherapy 1999. - Vol. 45 (4). -P. 258-267.

69. Beatty G., Paterson Y. IFN-gamma can promote tumour evasion of the immune system in vivo by down-regulating cellular levels of the endogenous tumor antigen // J. Immunol. 2000. - Vol. 160. - P. 5502-08.

70. Beck C., Slocombe R.F., O'Neill Т., Holloway S. A. The use of ultrasound in the investigation of gastric carcinoma in a dog // Aust. Vet. J. 2001. - Vol. 79. - №5. -P. 332-334.

71. Beckman L., Angqvist K.A. On the mechanism behind the association between ABO blood groups and gastric carcinoma // Hum. Hered. 1987. - Vol. 37. - №3. -P. 140-143.

72. BeIIuco C., Esposito G., Bertorelle R., Alaggio R., Giacomelli L., Bianchi L.C., Nitti D., Lise M. Fas ligand is up-regulated during the colorectal adenoma-carcinoma sequence // Eur. J. Surg. Oncol. 2002. - Vol. 28. - №2. - P. 120-125.

73. Bentdal O.H., Froland S.S., Bosnes V., Bergan A., Soreide O., Flatmark A. Alterations in lymphocyte subsets in blood may predict resectability in carcinoma of cardia or oesophagus//Cancer Lett. 1996. - Vol.100. -№1-2.-P. 133-138.

74. Bergmann-Leitner E., Abrams S. Positive and negative consequences of soluble Fas ligand produced by an antigen-specific CD4+ T cell response in human carcinoma immune interactions // Cell Immunol. 2001. - Vol. 209. - P. 49-58.

75. Blaker H., von Herbay A., Penzel R., Gross S., Otto H.F. Genetics of adenocarcinomas of the small intestine: frequent deletions at chromosome 18q and mutations of the SMAD4 gene // Oncogene. 2002. - Vol. 21. - №1. - P. 158-164.

76. Bocchia M., Bronte V., Colombo M., De Vincentiis A., Di Nicola M. et al. Antitumor vaccination: where we stand // Haematologica 2000. - Vol.85. - P. 1172-1181.

77. Bogen В., Munthe L., Sollien A., Hofgaard P., Omholt H., Dagnaes F., Dembic Z., Lauritzsen G. Naive CD4+T cells confer idiotype specific tumor resistance in the absence of antibodies // Eur. J. Immunol. 1995. - Vol. 25. - P. 3079-3086.

78. Bogen B. Peripheral T cell tolerance as a tumor escape mechanism: deletion of CD4+T cell specific for a monoclonal immunoglobulin idiotype secreted by a plasmacytoma // Eur. J. Immunol. 1996. - Vol. 26. - P. 2671-2679.

79. Bogen В., Schenk K., Munthe L., Dembic Z. Deletion of idiotype (Id)-specific T cells in multiple myeloma // Acta Oncol. 2000. - Vol. 39. 783-788.

80. Boon Т., Van der Bruggen P. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes // J. Exp. Med. 1996. -Vol. 183. - P. 725-729.

81. Botti C., Seregni E., Ferrari L., Martinetti A., Bombardieri E. Immunosuppresive factors: role in cancer development and progression // Int. J. Biol. Markers. 1998. -Vol. 13.-Issue 2. -P. 51-69.

82. Brichard V., Van Pel A., Wolfel Т., Wolfe! C„ De Plaen E., Lethe В., Coulie P., Boon T. The tyrosinase gene codesa for an antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on HLA-A2 melanomas // J. Exp. Med. 1993. -Vol. 178.-P. 489-495.

83. Brady C., Bartholomew J., Burt D., Duggan-Keen M., Glenville S. et al. Multiple mechanisms underlie HLA dysregulation in cervical cancer // Tissue Antigens -2000. Vol.55. -P.401-412.

84. Bronte V., Apolloni E., Ronca R., Zamboni P., Overwijk W., Surman P., Restifo N., Zanovello P. Genetic vaccination with "self' tyrosinase-related protein 2 causes melanoma eradication but not vitiligo // Cancer Res., 2000. - Vol. 60. - P. 253258.

85. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow// Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - Vol. 21. - P. 31-50.

86. Burford-Mason A., Gyte G., Watkins S. Phytohaemagglutinin responsiveness of peripheral lymphocytes and survival in patients with primary breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 1989. - Vol. 13. - P. 243-248.

87. Cabrera Т., Fernandez M., Garrido A., Herruzo A., Escobedo A., Fabra A., Garrido F. High frequency of altered HLA class I phenotypes in invasive breast carcinomas // Hum. Immunol. 1996. - Vol. 61. - P. 127-134.

88. Cabrera Т., Collado A., Fernandez M., Ferron A., Sancho J., Ruiz-Cabello F., Garrido F. // High frequency of altered HLA class I phenotypes in invasive colorectal carcinomas // Tissue Antigens 1998. - Vol.52. - P. 114-123.

89. Cabrera Т., Salinero J., Fernandez M., Garrodo A., Esquivias J., Garrido F. High frequency of altered HLA class I phenotypes in laryngeal carcinomas // Hum. Immunol. 2000. - Vol. 61. -P. 499-511.

90. Cabrera Т., Lopez-Nevot M., Gaforio J., Ruiz-Cabello F., Garrido F. Analysis of HLA expression in human tumor tissues // Cancer Immunol. Immunother. -2003.-Vol. 52.-P. 1-9.

91. Capelli E., Civallero M., Barni S., Ceroni M., Nano R. InterIeukin-2 induces the growth of human glioblastoma cells in culture // Anticancer Res. 1999, - Vol. 19. -Vol. 19.-P. 3147-56.

92. Cardi G., Heany J.A., Schned A.R., Ernstoff M.S. Expression of Fas (APO-1/CD95) in tumor-infiltrating and peripheral blood lymphocytes in patients with renal cell carcinoma // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - №10. - P. 2078-2080.

93. Carosella E.D., Rouas-Freiss N., Paul P., Dausset J. HLA-G: a tolerance molecule from the major histocompatibility complex // Immunol. Today. 1999. -Vol. 20. - № 2. - P. 60-62.

94. Carosella E.D., Paul P., Moreau P., Rouas-Freiss N. HLA-G and HLA-E: fundamental and pathophysiological aspects // Immunol. Today 2000. - Vol.21. -№11.-P. 532-534.

95. Cavallo F., Di Carlo E., Butera M., Verrua R., Colombo M., Musani P., Forni G. Immune events associated with the cure of established tumors and spontaneous metastases by local and systemic interleukin 12 // Cancer Res. 1999. - Vol.59. -P. 414-421.

96. Cerwenka A., Lanier L. NKG2D ligands: unconventional MHC class I-like molecules exploited by viruses and cancer // Tissue Antigens 2003. - Vol. 61. -P. 335-351.

97. Chakraborty N.G., Twardzik D.R., Sivanandham M., Ergiii M.T., Hellstrom K.E., Mukherji B. Autologous melanoma-induced activation of regulatory T cellsthat suppress cytotoxic response // J. Immunol. 1990. - Vol. 145. - №7. - P. 23592364.

98. Chen W„ Frank M., Jin W., Wahl S. TGF-p released by apoptotic T cells contributes to an immunosupressive milieu // Immunity 2001. - Vol.14. — P.715-725.

99. Chen Y. A testicular antigen aberrantly expressed in human cancers detected by autologous antibody screening // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997. - Vol. 94. -P. 1914-1918.

100. Chinnaian A.M., Tepper C.G., Seldin M.F., O'Rourke K., Kischkel F.C. et al. FADD/MORT1 is a common mediator of CD95 (Fas/APO-1) and tumor necrosis factor receptor-induced apoptosis. // J/ Biol. Chem., 1996. -Vol. 271 (9). -P. 49614965.

101. Chouaib S., Thiety J., Gati A., Guerra N., El Behi M., Dorothee G. et al. Tumour escape from killing : role of killer inhibitory receptors and acquisition of tumour resistance to cell death // Tissue Antigens 2002. - Vol. 60. - P. 273-278.

102. Clark W. et al. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression // J. Natl. Cancer Inst. 1989. - Vol. 81. - P. 1893-1904.

103. Clemente C., Mihm M., Bufalino R., Zurrida S., Collini P., Cascinelli N. Prognostic value of tumor infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of primary cutaneous melanoma // Cancer 1996. - Vol.77. - P. 1303-1310.

104. Clynes R., Towers Т., Presta L., Ravetch J. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytotoxicity against tumor targets // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 443-446.

105. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis. // Biochem. J. 1999. -Vol. 326.-P. 1-16.

106. Coleman N., Stanley M. Analysis of HLA-DR expression on keratinocytes in cervical neoplasia // Int. J. Cancer 1994. - Vol. 56. - P. 314-319.

107. Constant S., Bottomly K. Induction of the Thl and Th2 CD4+ T cell responses: alternative approaches // Ann. Rev. Immunol. 1997. - Vol.15. - P. 297-306.

108. Coronella Wood J.A., Hersh E.M. Naturally occuring В cell responses to breast cancer // Cancer Immunol. Immunoth. - 2003. - Vol. 53. - P.715-738.

109. Coussens L., Werb Z. Inflammatory cells and cancer: think different! // J. Exp. Med. 2001. - Vol. 193. - P. 1095-1102.

110. Coussens L., Werb Z. Inflammation and cancer // Nature 2002. - Vol. 420. -P. 860-867.

111. Davies В., Hiby S., Gardner L., Loke Y.W., King A. HLA-G expression by tumors // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 45. - № 2. - P. 103-107.

112. Davies C., Gillies S. Immunocytokines: amplification of anti-cancer immunity // Cancer Immunol., Immunother. 2003. - Vol. 52. - P. 297-308.

113. Davis P.A., Sano T. The difference in gastric cancer between Japan, USA and Europe: what are the facts? What are the suggestions? // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2001. - Vol. 40. - №1. - P. 77-94.

114. Deveraux Q.L., Reed J.C. IAP family proteins supressors of apoptosis. // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13. - P. 239-252.

115. De Vita F., Orditura M., Galizia G., Romano C., Roscigno A., Lieto E., Catalano G. Serum interleukin-10 levels as a prognostic factor in advanced non-small cell lung cancer patients // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 365-372.

116. Diefenbach A., Raulet D. The innate immune response to tumors and its role in the induction of T-cell immunity // Immunol. Rev. 2002. - Vol. 188. - P. 9-21.

117. Dieghe A., Richards E., Old L., Schreiber R. Enhanced in vitro growth and resistance to rejection of tumor cells expressing dominant negative INFy receptors // Immunity 1994. - Vol. 1. - P. 447-456.

118. Dobrzanski M., Reome J., Dutton R. Therapeutic effects of tumor-reactive type 1 and type 2 CD8+ T cell subpopulations in established pulmonary metastasis // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P.6671-6678.

119. Dobrzanski M., Reome J., Dutton R. Role of effector cell-derived IL-4, IL-5, and perforin in early and late stages of type 2 CD8+ effector cell-mediated tumor rejection // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 424-432.

120. Donina S., Engele L., Jaunalksne I., Zakenfelds G. TNF-a and CD95+cells in peripheral blood in colorectal cancer and benign large bowel patients // Annals of Oncology. 2000. - Vol. 11. - Suppl. 4. - P. 47.

121. Dowlati A., Levitan N., Remick S. Evaluation of interleukin-6 in bronchoalveolar lavage fluid and serum of patients with lung cancer // J. Lab. Clin. Med. 1999,-Vol. 134. - P. 405-411.

122. Drake C., Pardoll D. Tumor immunology towards a paradigm of reciprocal research // Semin. Cancer Biol. - 2002. - Vol. 12. - P. 73-80.

123. Dranoff G. Immune recognition and tumor protection // Curr. Opin. Immunol. -2002.-Vol. 14(2).-P. 161-164.

124. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy // Nature Rev. Cancer 2004. - Vol.4. - P. 11-22.

125. Dunn G., Bruce A., Ikeda H., Old L., Schreiber R. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape // Nat. Immunol. 2002. - Vol. 3. - P. 991998.

126. Dupont B. Current concepts in immunity to human cancer and theraupeutic antitumor vaccines // Immunol. Rev. 2002. - Vol. 188. - P.5-8.

127. Eckert M.W., McKnight C.A., Lee J.A., Araya J., Correa P., Cohn I., Levine E.A. Early gastric cancer and Helicobacter pylori: 34 years of experience at Charity Hospital in New Orleans // Am. Surg. 1998. - Vol. 64. - №6. - P. 545-551.

128. El-Rifai W., Powell S.M. Molecular biology of gastric cancer // Semin. Radiat. Oncol. 2002. - Vol. 12. - №2. - P. 128-140.

129. Elsasser-Beile U., Von Kleist S., Sauther W., Gallati H., Monting S. Impaired cytokine production in whole blood cell cultures of patients with gynaecological carcinomas in different clinical stages // Br. J. Cancer 1993. - Vol.68. - P. 32-39.

130. Ermann J., Szanya V., Ford G., Paragas V., Fathman C., Lejon K. CD4+CD25+ T cells facilite the induction of T cell anergy // J. Immunol. 2001. - Vol. 167. - P. 4271-4275.

131. Fayad L., Keating M., Reuben J., O'Brien S., Lee В., Lerner S., Kurzrock R. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome // Blood 2001. - Vol 97.- P. 256-264.

132. Ferrone S., Marincola F. Loss of HLA class I antigens by melanoma cells: molecular mechanisms, functional significance and clinical relevance // Immunol. Today 1995. - Vol. 16. - P. 487-494.

133. Ferrone S., Finerty J.F., Jaffee E.M., Nabel G.J. How much longer will tumour cells fool the immune system? // Immunol. Today. 2000. - Vol. 21. - № 2. - P. 7072.

134. Fiedler P. C., Schaetzlein E., H. Eibel H. Constitutive expression of FasL in thyrocytes. // Science 1998. - Vol. 279. - P. 2015a.

135. Finke J., Ferrone S., Frey A., Mufson A., Ochoa A. Where have all the T cells gone? Mechanisms of immune evasion by tumors // Immunol. Today. 1999. -Vol. 20.-№4.-P. 158-160.

136. Franceschi S. Nutrients and food groups and large bowel cancer in Europe // Eur. J. Cancer Prev. 1999. - Vol. 8. - Suppl. 1. - P. 49-52.

137. Frassanito M., Cusmai A., lodice G., Dammacco F. Autocrine interleukin-6 production and highly malignant multiple myeloma: relation with resistance to drug-induced apoptosis // Blood 2001. - Vol. 97. - P.483-488.

138. Friesen C., Herr I., Krammer P.H., Debatin K.M. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor/ligand system in drug-induced apoptosis in leukemia cells. // Nat. Med. 1996. -Vol. 2. - P. 574-577.

139. Fukushima Т., Takenoshita S. Colorectal carcinogenesis // Fukushima J. Med. Sci. -2001. Vol. 47.-№1. - P. 1-11.

140. Fulda S., Los M., Friesen C., Debatin K. Chemosensitivity of solod tumor cells in vitro is related to activation of the CD95 system. // Int. J. Cancer 1998. —Vol. 76.-P. 105-112.

141. Fulda S., Strauss G., Meyer E., Debatin K. Functional CD95 ligand and CD95 death-inducing signaling complex in activation-induced cell death and doxorubicine-induced apoptosis in leukemic T cells. // Blood 2000. - Vol. 95. -P. 301-308.

142. Gao Y. et al. yS T cells provide an early source of interferon у in tumor immunity // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 198. - P. 433-442.

143. Garcia-Lora A., Algarra I., Gaforio J., Ruiz-Cabello F., Garrido F. Immunoselection by T lymphocytes generates repeated MHC class I-deficient metastatic tumour variants // Int. J. Cancer 2001. - Vol. 91. - P. 109-117.

144. Garcia-Lora A., Algarra I., Collado A., Garrido F. Tumour immunology, vaccination and escape strategies // Eur.J. Immunogenet. 2003a. - Vol. 30. - P. 177-186.

145. Garcia-Lora A., Algarra I., Garrido F. MHC class I antigens, immune surveillance and tumour immune escape // J. Cell Physiol. 2003b. - Vol. 195. -P. 346-351.

146. Garrido F., Ruiz-Cabello F., Cabrera Т., Perez-Villar J.J., Lopez-Botet M., Duggan-Keen M., Stern P.L. Implications for immunosurveillance of altered HLA class I phenotypes in human tumours // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18. - № 2. -P. 89-95.

147. Garrido F., Algarra I. MHC antigens and tumor escape from immune surveillance // Adv. Cancer Res. 2001. - Vol. 83. - P. 117-126.

148. Gastman В., Johnson D., Whiteside Т., Rabinovvich H. Caspase-mediated degradation of T-cell receptor zeta-chain // Cancer Res.- 1999. Vol. 59. - P. 1422-1431.

149. Gaya S., Rees A., Lechler R., Williams G., Mason P. Malignant disease in patients with long-term renal transplants // Transplantation 1995. - Vol. 59. - P. 1705-1712.

150. Ghosh P., Komschlies K., Ciptelli M., Longo D., Subleski J., Ye J.et al. Gradual loss of T-helper 1 populations in spleen of mice during progressive tumor growth // J. Natl. Cancer 1995. - Vol. 87. - P. 1478-84.

151. Girardi M. et al. Regulation of cutaneous malignancy by yS T cell // Science -2001. Vol. 294. - P. 605-609.

152. Glaspy J.A. Therapeutic options in the management of renal cell carcinoma // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29. - №3. - Suppl. 7. - P. 41-46.

153. Gorelik L., Flavell R. Abrogation of TGF-beta signaling in T cells leads to spontaneous T cell differentiation and autoimmune disease // Immunity 2000. -Vol. 12.-P. 171-181.

154. Gorelik L., Flavell R. Immune-mediated eradication of tumors through the blockade of transforming growth factor-beta signaling in T cells // Nat. Med. -2001.-Vol. 7.-P.l 118-1122.

155. Graham P. Tumour escape: antitumour effectors too much of a good thing? // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol.53. - P. 262-274.

156. Green D.R., Ware C.F. Fas-ligand: privilege and peril. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. - Vol. 94. - P. 5986-5990.

157. Green D.R., Schuler M. T cell development: Some cells get all the breaks // Nature Immunol. 2000. - Vol. 1.- P. 15-17.

158. Green D.R., Drain N., Pinkoski M. Activation-induced cell death in T cells // Immunol Rev. 2003. - Vol. 193(1). - P. 70-81.

159. Griffith T.S., Brunner Т., Fletcher S., Green D., Ferguson T. Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege // Science 1995. - Vol.270. -P.1189-1192.

160. Griffith T.S., Ferguson T.A. The role of FasL-induced apoptosis in immune privilege // Immunol. Today. 1997. - Vol. 18. - № 5. - P. 240-244.

161. Grjhman U., Bianchi R., Belladonna M. et al. IL-12 acts selectively on CD8 alpa-dendrinic cells to enhance presentation of a tumor peptide in vivo // J. Immunol. 1999.-Vol. 163. - P. 100-105.

162. Guerra N., Benlhassan K., Carayol G., Guillard M., Pardoux C., Chouaib S., Caignard A. Effect of tumour growth factor-beta on NK receptor expression by allostimulated CD8(+) T lymphocytes // Eur. Cytokine Netw. 1999. - Vol. 10. -P. 357-364.

163. Guindi M. Role of activated host Tcells in the promotion of MALT lymphoma growth//Semin. Cancer Biol. -2000. Vol. 10. - P. 341-348.

164. Gulley M.L. Molecular diagnosis of Epstein-Barr virus-related diseases // J. Mol. Diagn. -2001. Vol. 3. -№1. - P. 1-10.

165. Guy S., Salvesen G.S., Dixit V.M. Caspases: intracellular signaling by proteolysis. // Cell, 1997. Vol. 91. - P. 443-446.

166. Hammond W., Benfield J., Tesluk H., Johnson J., Teplitz R. Tumour progression by !ung cancers growing in hosts of different immunocompetence // Cancer J. 1995. - Vol. 8. - P. 130-138.

167. Hannun Y.A. Apoptosis and the dilemma of cancer chemotherapy. // Blood -1997. Vol. 89. - P. 1845- 1849.

168. Hanson H., Donermeyer D., Ikeda H. et al. Eradication of established tumors by CD8+ T cell adoptive immunotherapy // Immunity 2000. - Vol.13. - P. 265-274.

169. Нага K., Kudoh H., Enomoto Т., Hashimoto Y., Masuko T. Malignant transformation ofNIH3T3 cells by overexpression of early lymphocyte activation antigen CD98 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 262. - №3. - P. 720-725.

170. Heim M. The role Jak-STAT pathway: cytokine signalling from the receptor to the nucleus // J. Recept. Signal. Transduct. Res. 1999. - Vol 19. - P. 75-79.

171. Hernberg M. Lumphocyte subsets as prognostic markers for cancer patients receiving immunomodulative therapy // Med. Oncol. 1999. - Vol. 16. - P. 145151.

172. Hoffmann K. The modular nature of apoptotic signaling proteins. // Cell. Mol. Life Sci., 1999. Vol. 55. - P. 1113-1128.

173. Holscher A., Bollschweiler E„ Bumm R., Bartles H., Hofler H., Siewert J. Prognostic factors of resected adenocarcinoma of the esophagus // Surgery 1995. -Vol. 118.-P. 845-853.

174. Holub M., Zakeri S., Lichtenberger C., Pammer J., Paolini P. et al. Heterogeneous expression and regulation of CD40 in human hepatocellular carcinoma // Eur. J. Gasroenterol. Hepatol. 2003. - Vol. 15. - P. 119-128.

175. Hong W.S., Min Y.I., Son Y.S., Hong S.I. Peripheral blood lymphocyte subsets in patients with stomach cancer // J. Korean Med. Sci. 1995. - Vol.10. - Issue 3. -P. 164-168.

176. Houghton A. Cancer antigens: immune recognition of self and altered self// J. Exp. Med. 1994. - Vol. 180. - P. 1-4.

177. Houghton A., Gold J., Blachere N. Immunity against cancer: lessons learned from melanoma //Curr. Opin. Immunol. 2001. - Vol. 13.-P. 134-140.

178. Hsu P., Lin H., Tu C. et al., Expression of human Fas ligand on mouse beta islet cells does not induce insulitis but is insuffucient in confer immune privilege for islet grafts // J. Biomed. Sci. 2001. - Vol.8. - P.262-269.

179. Ни H., Urba W., Fox B. Gene-modified tumor vaccine with therapeutical potential shifts tumor-specific T cell response from a type 2 to a type 1 cytokine profile//J. Immunol. 1998. - Vol. 161. - P. 3033-3041.

180. Huang M., Sharma S., Mao J., Dubinett S. Non-small cell lung cancer-derived soluble mediators and prostaglandin E2 enhance peripheral blood lymphocyte IL-10 transcription and protein production // J. Immunol. 1996 -Vol. 157. - P. 55125521.

181. Huang S., Ullrich S., Bareli M. Regulation of tumor growth and metastasis by interleukin-10: the melanoma experience // J. Interferon Cytokine Res. 1999. -Vol. 19.-P. 696-705.

182. Hung K., Hayashi R., Lafond-Walker A., Lowenstein C., Pardoll D., Levitski H. The central role of CD4(+) T cells in the antitumor immune response //J. Exp. Med. 1998. - Vol. 188. - P. 2357-62.

183. Hurks H.M., Valter M.M., Wilson L., Hilgert I., van Den Elsen P.J., Jager M.J Uveal melanoma: no expression of HLA-G // Ophthalmol. Vis. Sci. 2001. - Vol. 42. -№13. - P. 3081-3084.

184. Igney F., Krammer P. Death and anti-death: tumor resistance to apoptosis // Nat. Rev. Cancer 2002. - Vol. 2(4). - P. 277-288.

185. Ihle J., Nosaka Т., Thierfelder W., Quelle F., Shiinoda K. Jaks and Stats in cytokine signalling // Stem Cells 1997. - Suppl. I. - P. 105.

186. Ikeda H., Lethe В., Lehmann F., van Baren N., Baurain JF et al. Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor // Immunity 1997. -Vol.6.-P. 199-211.

187. Ishigami S., Natsugoe S., Tokuda K., Nakajo A., Iwashige H., Aridome K., Hokita S., Aikou T. Invariant chain expression in gastric cancer // Cancer Lett. -2001. Vol. 168. -№ 1. - P. 87-91.

188. Jackson P., Green M., Marks C., King R., Hubbard R., Cook M. Lymphocyte subset infiltration patterns and HLA antugen status in colorectal carcinimas and adenonas // Gut 1996. - Vol. 38. - P. 85-89.

189. Jacob S., Praz F. DNA mismatch repair defects: role in colorectal carcinogenesis // Biochimie. 2002. - Vol. 84. - №1. - P. 27-47.

190. Jager M., Hurks H., Levitskaya J., Kiessling R. HLA expression in uveal melanoma: there is no rule without some exception // Hum. Immunol. 2002. -Vol. 63.-P. 444-452.

191. Janeway C.A., Travers P. Immunobiology: the immune system in health and disease. Current Biology Ltd. / Garland Publishing Inc. - 1994.- P. 12-16 - 12-25.

192. Jarvinen R., Knekt P., Hakulinen Т., Aromaa A. Prospective study on milk products, calcium and cancers of the colon and rectum // Eur. J. Clin. Nutr. 2001. -Vol. 55.-№11.-P. 1000-1007.

193. Jeal W., Goa K.L. Aldesleukin (recombinant interleukin-2) // Biodrugs. 1997. -Vol. 7,-№4.-P. 285-317.

194. Jensen S., Meijer S., Kurt R., Urba W., Ни H., Fox B. Regression of a mammary adenocarcinoma in STAT6 -/-mice is dependent on presence of STAT6-reactive T cells // J. Immunol. 2003. - Vol. 170. - P. 2014-2021.

195. Jodo S., Kobayashi S., Nakayima Y., Matsunada Т., Nakayama N., Ogura N., Kayagaki N., Okumura K., Koike T. Elevated serum levels of soluble Fas/APO-1 (CD95) in patients with hepatocellular carcinoma // Clin. Exp. Immunol. 1998. -Vol. 112.-P. 166-172.

196. Jonasch E., Haluska F.G. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities // Oncologist. 2001. - Vol. 6.-№1.-P. 34-55.

197. Jones E., Dahm-Vicker M., Simon A., Green A., Powrie F., Cerundolo V., Gallimore A. Depletion of CD25+ regulatory cells resulrs in supression of melanoma growth and induction of autoreactivity in mice // Cancer Immunol. -2002.-Vol. 2.-P. 10-15.

198. Jordan M„ Riley M., Von Boehmer H., Caton A. Anergy and supression regulate CD4+ T cell responses to a self peptide // Eur. J. Immunol. 2000. - Vol. 30.-P. 136-144.

199. Kageshita Т., Hirai S., Ono Т., Hicklin D., Ferrone S. Down-regulation of HLA class I antigen-processing molecules in malignant melanoma-association with disease progression // Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 154. - P. 745-754.

200. Kammula (J., Marincola F., Rosenberg S. Real-time quantitative polimerse chain reaction assessment of immune reactivity in melanoma patients after tumor peptide vaccination // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - Vol. 92. - P. 1336-1344.

201. Kang J.K., Yoon S.J., Kim N.K., Heo D.S. The expression of MHC class I, TAP 1/2, and LMP 2/7 gene in human gastric cancer cell lines // Int. J. Oncol. -2000.-Vol. 16.-№6.-P. 1159-1163.

202. Kang S. M., Le D., Springer M. L., Stock P.G., Blau H.M. Immune response and myoblasts that express Fas ligand. // Science 1997. - Vol. 278. - P. 13221328.

203. Kaplan D. Demonstration of an interferon y-dependent tumor surveillance system in immunocompetent mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998. - Vol. 95. -P. 7556-7561.

204. Kasibhatla S., Brunner Т., Genestier L. et al. DNA damaging agents induce expression of Fas ligand and subsequent apoptosis in T lymphocytes via the activation of NF-кВ and AP-1. // Mol. Cell. 1998. - Vol. 1. - P. 543-551.

205. Kawa K. Epstein-Barr virus-associated diseases in humans // Int. J. Hematol. -2000. Vol. 71. - №2. - P. 108-117.

206. Kawakami Y., Rosenberg S. Human tumor antigens recognized by T cells // Immunol Res. 1997. - Vol. 16. - P. 313-319.

207. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br. J. Cancer -1972.-Vol 68.-P. 239-257.

208. Khong H., Restifo N. Natural selection of tumor variants in the generation of "tumor escape" phenotypes // Nat. Immunol. 2002. - Vol. 3. - P. 999-1005.

209. Kiessling R., Wasserman K., Horiguchi S., Kono K., Sjoberg J., Pisa P., Petersson M. Tumor-induced immune dysfunction // Cancer Immunol. Immunother. 1999. - Vol. 48. -№7. - P. 353-362.

210. Kim J., Dayton M., Aldrich W., Trozzi P. Modulation of CD4 cell cytokine production by colon cancer-associated mucin // Cancer Immunol. Immunother. -1999b. Vol. 48. - P. 525-532.

211. Kim Y.S., Kim K.H., Choi J.A., Lee J.H., Kim H.K., Won N.H., Kim I. Fas (APO-1/CD95) ligand and Fas expression in renal cell carcinomas: correlation with the prognostic factors // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. - Vol. 124. - №5. - P. 687693.

212. King A., Allan D.S., Bowen M., Powis S.J., Joseph S., Verma S., Hiby S.E., McMichael A.J., Loke Y.W. HLA-E is expressed on trophoblast and interacts with CD94/NKG2 receptors on decidual NK cells // Eur. J. Immunol. 2000. - Vol. 30. -№6.-P. 1623-1631.

213. Kishimoto H., Surh C.D., Sprent J. Upregulation of surface markers on dying thymocytes //J. Exp. Med. 1995. - Vol. 181. - №2. - P. 649-655.

214. Klein J., Sato A. The HLA system. First of two parts // N. Engl. J. Med. 2000. -Vol. 343.-P. 702-709.

215. Kluck R.M. et al. The release of cytochrome с from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. // Science 1997. - Vol. 275. - P. 11321136.

216. Kobayashi M., Kobayashi H., Pollard R., Suzuki F. A pathogenic role of Th2 cells and their cytokine products on the pulmonary metastasis of murine В16 melanoma // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 5869-5873.

217. Kohne C.H., Wils J.A., Wilke H.J. Developments in the treatment of gastric cancer in Europe // Oncology. 2000. - Vol. 14. - №12. - P. 22-25.

218. Kokkola A., Sipponen P. Gastric cancer in young adults // Hepatogastroenterology. 2001. - Vol. 48. -№42. - P. 1552-1555.

219. Koopman L., Corver W., van der Slik A., Giphart M., Fleuren G. Multiple genetic alterations cause frequent and heterogeneous human histocompatibility leukocyte antigen class I loss in cervical cancer//J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191. -P. 961-968.

220. Koulis A., Diss Т., Isaacson P., Dogan A. Characterization of tumour-infiltrating T lumphocytes in B-cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue // Am. J. Pathol. 1997. - Vol. 151. - P. 1353-62.

221. Koyama S., Ebihara Т., Fukao K., Osuga T. Two-color flow cytometry analyses of peripheral blood lymphocytes (PBL) and lyinphokine-activated PBL in gastric cancer patients // Gan No Rinsho. 1988. - Vol.34. - №4. - P. 435-441.

222. Koyama S., Maruyama Т., Adachi S., Nozue M. Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 on human gastric carcinoma // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 124. - №7. - P. 383-388.

223. Koyama S., Koike N., Adachi S. Fas receptor counterattack against tumor-infiltrating lymphocytes in vivo as a mechanism of immune escape in gastrc carcinoma // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 127. - № 1. - P. 20-26.

224. Krammer P.H. 0095^ deadly mission in the immune system. // Nature, 2000. -Vol. 407. P. 789-795.

225. Kroemer G., Zamzami N., Susin S.A. Mitochondrial control of apoptosis. // Immunol. Today, 1997. Vol. 18. - P. 44-51.

226. Krueger A., Fas S.C., Baumann S. The role CD95 in T apoptosis // Immunol Rev. 2003. - Vol. 193(1). - P. 58-69

227. Kuniyasu Y., Takahashi Т., Itoh M., Shimizu J., Toda G., Sakaguchi S. Naturally anergic and supressive CD25+CD4+ T cells as a functionally and phenotypically distinct immunoregulatory T cell subpopulation // Int. Immunol. -2000.-Vol. 12.-P. 1145-1155.

228. Kuo S.H., Chang D.B., Lee Y.C., Lee Y.T., Lull K.T. Tumour-infiltrating lymphocytes in non-small cell lung cancer are activated T lymphocytes // Respirology. 1998. - Vol. 3. - Issue 1. - P. 55-59.

229. Ladecari M., Agger R., Fleicher C., Hokland M., Hulgaard E., Kirkin A. et al. Detection of circulating tumor lysate-reactive CD4+T cells in melanoma patients // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol. 53. - P. 560-566.

230. Lang S., Atarashi Y., Nishioka Y., Stanson J., Meidenbauer N., Whiteside T.L. B7.1 on human carcinomas: costimulation of T cells and enhanced tumor-induced T-cell death // Cell. Immunol. 2000. - Vol. 201. - №2. - P. 132-143.

231. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal types carcinoma// Acta Path. Microbiol. Scand. 1965. - Vol. 64. -№1. - P. 31-49.

232. Lauritzsen G., Hofgaard P., Schenk K., Bogen B. Clonal deletion of thymocytes as a tumor escape mechanism // Int. J. Cancer 1998. - Vol. 78. - P. 216-222.

233. Lee B-N., Duvic M., Tang C-K., Bueso-Ramos C., Estrov Z., Reuben J. Dysregulated synthesis of intracellular type-1 and type-2 cytokines by T cells of patients with cutaneous lymphoma// Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999. - Vol. 6. - P. 79-86.

234. Lee P., Zeng D., McCaulay A., Chen Y„ Geiler C., Umetsu D., Chao N. T helper 2-dominant antilymphoma immune response is assiciated with fatal outcome // Blood 1997. - Vol. 90. - P. 1611-1617.

235. Lee T.B., Min Y.D., Lim S.C., Kim K.J., Jeon H.J., Choi S.M., Choi C.H. Fas (APO-1/CD95) and Fas ligand interaction between gastric cancer cells and immune cells // J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 17. - №1. - P. 32-38.

236. Lenardo M.J. Interleukin-2 programs mouse alpha beta T lymphocytes for apoptosis//Nature. 1991. - Vol. 353. - P. 858-861.

237. Letsch A., Keilholz U., Schadendorf D. et al. High frequencies of circulating melanoma-ractive CD8+ T cells in patients with advanced melanoma // Int. J. Cancer 2000. - Vol. 87. - P. 659-667.

238. Levey D.L., Srivastava P.K. Alterations in T cells of cancer-bearers: whence specificity? // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - №8. - P. 365-368.

239. Li H., Zhu H., Xu C.-J., Yuan J. Cleavage of BID by caspase-8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. // Cell, 1998. Vol. 94. -P. 491-501.

240. Li H., Rosen D., Sondel P., Berke G. Immune privilege and FasL: two ways to inactivate effector cytotoxic T lymphocytes by FasL-expressing cells // Immunology 2002. -Vol.105. -P.267-277.

241. Lim S.C. Expression of Fas ligand and sFas ligand in human gastric adenocarcinomas // Oncol. Rep. 2002. - Vol. 9. - №1. - P. 103-107.

242. Lindelof В., Sigurgeirsson В., Gabel H., Stern R. Incidence of skin cancer in 5356 patients following organ transplantation // Br. J. Dermatol. 2000. - Vol. 143.-P. 513-518.

243. Lissoni P., Barni S., Roovelli., Tancini G. Lower survival in metastatic cancer patients with reduced interleukin-2 blood concentrations //Oncology. 1991. -Vol. 48.-P. 125-129.

244. Liu K., Gaffen S., Goldsmith M. JAK/STAT signalling by cytokine receptors // Curr. Opin. Immunol. 1998. - Vol. 10. - P. 271-278.

245. Locksley R.M., Killeen N. Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. // Cell, 2001. Vol. 104. - P. 487501.

246. Lotze M., Papamichail M. A primer on cancer immunology and immunotherapy// Cancer Immunol. Immunoth. -2002. Vol.53. - P. 135-138.

247. Lynch D., Ramsdell F., Alderson M. Fas and FasL in the homeostatic regulation of immune responses. // Immonol. Today 1996. - Vol. 16. - P.569-574.

248. Maeda A., Aragane Y., Tezuka T. Expression of CD95 ligand in melanocytic lesions as a diagnostic marker// Br. J. Dermatol. 1998. - Vol. 139. - №2. - P. 198206.

249. Macher S., Toomey D., Condron C., Bouchier-Hayes D. Activation-induced cell death: The controversial role of Fas and Fas ligand in immune privilege and tumour counterattack // Immunol.Cell Biol. 2002. - Vol.80. - P. 131-137.

250. MaleckarJ., Sherman L. The composition of the T cell receptor repertoire in nude mice // J. Immunol. 1987. - Vol. 138. - P. 3873-3876.

251. Malek Т., Yu A., Vincek V., Scibelli P., Kong L. CD4 regulatory T cells prevent lethal autoimmunity in IL-2R beta-deficient mice. Implications for the nonredundant function of IL-2 // Immunity 2002. - Vol. 17. - P. 167-178.

252. Maloy K., Salaun L., Cahill R., Dougan G., Saunders N., Powrie F. CD4+CD25+ T cells supress innate immune pathology through cytokine-dependent mechanisms // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197. - P. 111-119.

253. Mami-Chouaib F., Erchakir H., Dorothee G., Vergnon I., Chouaib S. Antitumor cytotoxic T-Iymphocyte response in human lung carcinoma: identification of a tumor-associated antigen // Immunol. Rev. 2002. -Vol. 188. - P. 114-121.

254. Marincola F.M., Jaffee E.M., Hicklin D.J., Ferrone S. Escape of human solid tumors from T-cell recognition: molecular mechanisms and functional significance // Adv. Immunol. 2000. - Vol. 74. - P. 181-273.

255. Markowitz A.J., Winawer S.J. Screening and surveillance for colorectal cancer // Semin. Oncol. 1999. - Vol. 26. - №5. - P. 485-498.

256. Mattes J., Hulett M., Xie W., Hogan S., Rothenberg M., Foster P., Parish C. Immunotherapy of cytotoxic T-cell-resistant tumors by T helper 2 cells: an eotaxin and STAT6-dependent process // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197. - P. 387-396.

257. Mauad E.G., Nogueira J.L., Pachecode Souza J.M., Wohnrath D.R., Torres de Oliveira A.T., Colli G., de Mendon^a Costa A. Gastric cancer in young adults // Revista Brasileira De Cancerologia. 2000. - Vol. 46. - №3.

258. McMillan D.C., Fyffe G.D., Wotherspoon H.A., Cooke T.G., McArdle C.S. Prospective study of circulating T-lymphocyte subpopulations and disease progression in colorectal cancer // Dis. Colon Rectum. 1997. - Vol. 40. - №9. - P. 1068-1071.

259. Melichar В., Touskova M., Solichova D., Kralickova P., Kopecke G. CD4+ T-lymphocytopenia and systemic immune activation in patients with primary and secondary liver tumours // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2001. - Vol. 61. - №5. - P. 363-370.

260. Melichar В., Touskova M., Vesely P. Effect of irinotecan on the phenotype of peripheral blood leukocyte populations in patients with metastatic colorectal cancer // Hepatogastroenterology. 2002. - Vol. 49. - №46. - P. 967-970.

261. Menon A., Morreau H., Tollenaar R., Alphenaar E., van Puijenbroek M. et al. Down regulation of HLA-A expression correlates with a better prognosis in colorectal cancer patients // Lab. Invest. 2002. - Vol. 82. - P. 1725-1736.

262. Ming S.C. Cellular and molecular pathology of gastric carcinoma and precursor lesions: A critical review// Gastric cancer. 1998. - Vol. 1. - Issue 1. - P. 31-50.

263. Mitsiades N., Poulaki V., Leone A., Tsokos M. Fas-mediated apoptosis in Ewing's sarcoma cell lines by metalloproteinase inhibitors. // J. Natl. Cancer Inst. -1999. -Vol. 91.-P. 1678-1684.

264. Mocellin S., Panelli M., Wang E., Nagorsen D., Marincola F. The dual role of IL-10 // Trends Immunol. 2003. - Vol. 24. - P. 36-44.

265. Moreau-Aubry A., Guiner S., Labarriere N., Gesnel M., Jotereau F., Breathnach R. A processed pseudogene codes for a new antigen recognized by a CD8(+) T cell clone on melanoma//J Exp. Med.-2000. Vol. 191.-P. 1617-1624.

266. Morgan D., Kreuwel H., Fleck S., Levitsky H., Pardoll D., Sherman L. Activation of low avidity CTL specific for a self epitope results in tumor rejection but not autoimmunity//J. Immunol. 1998. - Vol 160. - P. 643-651.

267. Mori Т., Okamoto S., Kuramochi S., Ikeda Y. An adult patient with hypersensitivity to mosquito bites developing mantle cell lymphoma // Int. J. Hematol. 2000. - Vol. 71. - P. 259-266.

268. Mori Т., Takada г., Watanabe R., Okamoto S., Ikeda Y. T helper (Th)l/Th2 imbalance in patients with previously untreated B-cell diffuse large cell lymphoma // Cancer Immunol. Immunother. 2001. - Vol. 50. - P. 566-568.

269. Morse M., Clay Т., Mosca P., Lyerly H. Immunoregulatory T cells in cancer immunotherapy // Expert Opin. Biol. Ther. 2002. - Vol.2. - P. 827-835.

270. Munoz. N., Franceschi S. Epidemiology of gastric cancer and perspectives for prevention // Salud. Publica Мех. 1997. - Vol. 39. -№3. - P. 318-330.

271. Murakami M., Sakamoto A., Bender J., Kappler J., Marrack P. CD25+CD4+ T cells contribute to the control of memory CD8+ T cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002. - Vol. 99. - P. 8832-37.

272. Murray J. How the MHC selects Thl/Th2 immunity // Immunol. Today 1998. -Vol. 19.-P. 157-163.

273. Murta E.F., de Andrade J.M., Falcco R.P., Bighetti S. Lymphocyte subpopulations in patients with advanced breast cancer submitted to neoadjuvant chemotherapy // Tumori. 2000. - Vol. 86. - №5. - P. 403-407.

274. Miischen M., Moers C., Warskulat U. Even J., Niederacher D., Beckmann M.W. CD95 ligand expression as a mechanism of immune escape in breast cancer // Immunology. 2000. - Vol. 99. - №1. - P. 69-77.

275. Muzio M., Chinnaiyan A.M., Kischkel F.C., O'Rourke K., Shevchenko A et al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex. // Cell, 1996. -Vol. 85 (6). -P. 817-827.

276. Nagashima H., Mori M., Sadanaga N., Mashino K., Yoshikawa Y., Sugimachi K. Expression of Fas ligand in gastric carcinoma relates to lymph node metastasis //Int. J. Oncol.-2001,-Vol. 18.-№6.-P. 1157-1162.

277. Nagata S. Apoptosis by death factor. // Cell, 1997. -Vol. 88 (3). -P. 355-365.

278. Naito Y. et al. CD8+ T cells infiltrated within cancer cell nests as a prognostic factor in human colorectal cancer // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 3491-3494.

279. Nakamoto Y., Guidotti L., Kuhlen C., Fowler P., Chisari F. Immune pathogenesis of hepatocellular carcinoma // J. Exp. Med. 1998. -Vol. 188. - P. 341-347.

280. Nakano O. et al. Proliferative activity of intratumoral CD8(+) T lymphocytes as a prognostic factor in human renal cell carcinoma: clinicopathologic demonstration of antitumor immunity // Cancer Res. 2001. - Vol. 61. - P.5132-5136.

281. Nawashiro H., Otani N., Shinomiya N., Fukui S., Nomura N., Yano A., Shima K., Matsuo H., Kanai Y. The role of CD98 in astrocytic neoplasms // Hum. Cell. -2002. Vol. 15. -№1. - P. 25-31.

282. Ngoi S., Moochhala S., Chhatwal V., Loh Y. The human leucocyte antigen complex: its role in colorectal cancer // Ann. Acad. Med. Singapore. 1996. - Vol. 25. -№1. - P. 11-16.

283. Nicholson D. Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death. // Cell Death Differ. 1999. - Vol. 6. - P. 1028-1042.

284. Niehans G., Brunner Т., Frizelle S. et al. Human lung carcinomas express Fas ligand. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. -P. 1007-1012.

285. Nishimura Т., Nakui M., Sato M., Iwakabe К., Kitamura H., Sekimoto M., Ohta A., Koda Т., Nishimura S. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2000. - Vol. 46. - P. 52-59.

286. Nishiyama Ki K., Yao Т., Yonemasu H., Yamaguchi К., Tanaka M., Tsuneyoshi M. Overexpression of p53 protein and point mutation of K-ras genes in primary carcinoma of the small intestine // Oncol. Rep. 2002. - Vol. 9. - №2. - P. 293-300.

287. Ochoa A.C., Longo D.L. Alteration of signal transduction in T cells from cancer patients // Important Adv. Oncol. 1995. - P. 43-54.

288. Ockert D., Schmitz M., Hainpl M., Rieber E.P. Advances in cancer immunotherapy // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. - №2. - P. 63-65.

289. O'Connell J., Bennett M.W., O'SuIlivan G.C. et al. The Fas counterattack: Fas-mediated T cell killing by colon cancer cells expressing Fas ligand. // J. Exp. Med.- 1996.-Vol. 184.-P. 1075-1082.

290. O'Connell J., Bennett M.W., O'SuIlivan G.C., Collins J.K., Shanahan F. Resistance to Fas (APO-l/CD95)-mediated apoptosis and expression of Fas ligand in esophageal cancer: the Fas counterattack // Dis. Esophagus. 1999a. - Vol. 12. -№2. - P. 83-89.

291. O'Connell J., Bennett M.W., O'SuIlivan G.C., Collins J.K., Shanahan F. The Fas counterattack: cancer as a site of immune privilege // Immunol. Today. -1999b. Vol. 20. - № 1. - P. 46-52.

292. O'Connell J., Houston A., Bennett M., O'SuIlivan G., Shanahan F. Immune privilege or inflammation? Insights into the Fas ligand enigma // Nat. Med. 2001.- Vol.7.-P.271-274.

293. O'Connell J. Fas ligand and the fate of antitumour cytotoxic T lymphocytes // Immunology 2002. - Vol. 105. - P.263-266.

294. O'Garra A., Arai N. The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation // Trends Cell Biol. 2000. - Vol. 10. - P. 542-550.

295. Ogino Т., Ma Y., Than ТА, Omori M., Okada S. Monochloramine enhances Fas(Apo-l/CD95)-induced apoptosis in Jurkat T cells // J. Leucok. Biol. 2000. -Vol.67. - P.46-52.

296. Ohashi H., Ogawa N. Analysis of Fas and bcl-2 expression on peripheral blood lymphocytes from primary Sjogren's syndrome // Nippon Rinsho. 1995. - Vol. 53. -№10. -P.2451-2455.

297. Olimori M., Yasunaga S., Maehara Y., Sugimachi K., Sasazuki T. DNA typing of HLA class I (HLA-A) and class II genes (HLA-DR, -DQ and -DP) in Japanese patients with gastric cancer // Tissue Antigenes. 1997. - Vol. 50. - №3. - P. 277282.

298. Ohoshi K., Tajima Т., Mitomi Т., Tsuji K. HLA antigenes are candidate markers for prediction of lymph node metastasis in gastric cancer // Clin. Exp. Metastasis. 1996. - Vol. 14. - №3. - P. 277-342.

299. Ohtani H., Naito Y., Saito K., Nagura H. Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 by macrophages along invasive margin of colon cancer: a possible antitumor immunity? // Lab. Invest. 1997. - Vol. 77. - №3. - P. 231241.

300. Old L., Chen Y.- T. New path in human cancer serology // J. Exp. Med. 1998. -Vol. 187.-P. 1163-1167.

301. Onizuka S., Tawara I., Shimizu J., Sakaguchi S., Fujita Т., Nakayama E. Tumour rejection by in vivo administration of anti-CD25 (Interleukin-2 receptor alpha) monoclonal antibody // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. P. 3128-3134.

302. Osaki M., Kase S., Kodani I., Watanabe M., Adachi H., Ito H. Expression of Fas and Fas ligand in human gastric adenomas and intestinal-type carcinomas: correlation with proliferation and apoptosis // Gastric Cancer. 2001. - Vol. 4. - P. 198-205.

303. Ostrand-Rosenberg S. Introductory comments to Symposium in Writing: inhibitors of immunosurveillance and anti-tumor immunity // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol. 53. - P. 63.

304. Ostrand-Rosenberg S., Grushy M., Clements V. Cutting edge: STAT6-deficient mice have enhanced tumor immunity to primary and metastatic mammary carcinoma// J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 6015-6021.

305. Panduro Cerda A., Lima Gonzalez G., Villalobos J.J. Molecular genetics of colorectal cancer and carcinogenesis // Rev. Invest. Clin. 1993. - Vol. 45. - №5. -P. 493-504.

306. Pardoll D., Topalian S. The role of CD4+ T cell responses in antitumor immunity // Curr. Opin. Immunol. 1998. - Vol. 10. - P.588-594.

307. Pardoll D. Spinning molecular immunology into succesful immunotherapy // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol.2. - P. 227-238.

308. Pardoll D. Does the immune system see tumors as foreign or self? // Annu. Rev. Immunol. 2003,- Vol. 21 - P. 807-839.

309. Parramore J.B., Wei J.P., Yell K.A. Colorectal cancer in patients under forty: presentation and outcome // Am. Surg. 1998. - Vol. 64. - №6. - P. 563-567.

310. Pawelec G. Tumour escape from the immune response: the last hurdle for successful immunotherapy of cancer? // Cancer Immunol. Immunother. 1999. -Vol. 48. P. 343-353.

311. Pawelec G. Tumour escape: antitumour effectors too much of a good thing? // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol. 53. - P. 262-274.

312. Pawelec G., Heinzel S., Kiessling R., Muller L., Ouang Q., Zeithen J. Escape mechanisms in tumor immunity: a year 2000 update // Crit. Rev. Oncog. 2000. -Vol. 11.-P. 97-133.

313. Perales M-A., Blachere N., Engelhorn M., Ferrone C., Gold S., Gregor P., Noffz G., Wolchok J., Houghton A. Strategies to overcome immune ignorance and tolerance // Semin. Cancer Biol. 2002. - Vol. 12. - P. 63-71.

314. Piek E., Roberts A. Supressor and oncogenic roles of transforming growth factor-beta and its signaling pathways in tumorigenesis // Adv. Cancer Res. 2001. -Vol. 83.-P. 1-54.

315. Pikarsky E., Porat R., Stein I., Abramovitch R., Amit S. et al. NFkB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer // Nature 2004. - Vol. 431.-P. 461-466.

316. Plate J., Shott S., Harris J. Immunoregulation in pancreatic patients // Cancer Immunol. Immunother. --1999. Vol. 42. P. 270-278.

317. Ponzio N., Thorbecke G. Requirement for reverse immune sirveillance for the growth of germinal center-derived murine lymphomas // Semin. Cancer Biol. -2000.-Vol. 10.-P. 331-337.

318. Poppema S., Van den Berg A. Interaction between host T cells and Reed-Sternberg cells in Hodgkin lymphomas // Semin. Cancer Biol. 2000. - Vol. 10. -P. 345-351.

319. Potestio M., Pawelec G., Di Lorenzo G., Candore G., D'Anna C., Gervasi F., Lio D., Tranchida G., Caruso C., Romano G.C. Age-related changes in the expression of CD95 (APOl/FAS) on blood lymphocytes // Exp. Gerontol. 1999. -Vol. 34. - P. 659-673.

320. Potter J.D. Nutrition and colorectal cancer // Cancer Causes Control. 1996. -Vol. 7.-№1. - P. 127-146.

321. Powrie S. CD4+ regulatory T cells // Curr. Opin. Immunol. 2001. - Vol. 13. -№6. - P. 644-649.

322. Prehn R. On the probability of effective anticancer vaccines // Cancer J., 1995. -Vol. 8.-P. 908-917.

323. Puri R., Finbloom D., Leland P., Mostowski H., Siegel J. Expression of high-affinity IL-4 receptors on murine tumour infiltrating lymphocytes and their up-regulation by IL-2 // Immunology 1990. - Vol. 70. - P. 492-499.

324. Qin Z., Kim H., Hemme J., Blankenstein T. Inhibition of metilcholanthrene-induced carcinogenesis by an interferon у receiptor dependent foreign body reaction // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. - P. 1479- 490.

325. Ramsey-Goldman R., Mattai S., Schilling E., Cliiu Y., Alo C.,. Howe H., Manzi S. Increased risk of malignancy in patients with systemic lupus erythematosus // J. Investig. Med. 1998. - Vol. 46. - P. 217-222.

326. Read S., Powrie F. CD4+ regulatory T cells // Curr. Opin. Immunol. 2001. -Vol. 13(2).-P. 644-649.

327. Rebman V., Ugurel S., Tilgen W., Reinhold U., Grosse-Wilde H. Soluble HLA-DR is a potent predictive indicator of disease progression in serum from early-stage melanoma patients // Int. J. Cancer 2002. - Vol. 100. - P. 580-585.

328. Reichert Т., Rabinowich H., Jonson J., Whiteside T. Human immune cells in the tumor microenvironment: mechnisms responsible for signaling and functional defects // J. Immunother. 1998. - Vol. 21. - P. 295-306.

329. Restifo N. Building better vaccines: How apoptotic cell death induce inflammation and activate innate and adaptive immunity // Curr. Opin. Immunol. -2000.-Vol 12.-P. 597-603.

330. Restifo N. Countering the 'counterattack' hypothesis // Nat. Med. 2001. -Vol. 7. - P. 259.

331. Restifo N., Antony P., Finkelstein S., Leitner W., Surman D., Theoret M., Touloukian C. Assumptions of the tumor "escape" hypothesis // Semin. Cancer Biol. 2002. - Vol. 12. - P. 81-86.

332. Riker A., Cormier J., Panelli M., Kammula U., Wang E., Abati A., Fetsch P., Lee K., Steinberg S., Rosenberg S., Marincola F.Immune selection after antigen-specific immunotherapy of melanoma // Surgery 1999. - Vol. 126. - P. 112-121.

333. Rosenberg S. Progress in human tumour immunology and immunotherapy // Nature-2001.-Vol. 411.-P. 380-384.

334. Rossi M.C., Zetter B.R. Selective stimulation of prostatic carcinoma cell proliferation by transferrin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - №13. -P. 6197-6201.

335. Sahin U. Human neoplasms elicit multiple specific immune responses in the autologous host// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995. - Vol. 92. - P. 11810-11813.

336. Saito Т., Kuwahara A., Shimoda K., Kinoshita Т., Nakamura A., Miyahara M., Kobayashi M. Factors contributing to deficiencies in cell-mediated immunity in esophageal cancer patients // Surg. Today 1992. - Vol. 22. - P. 248-256.

337. Saito Т., Kuss I., Dworacki G., Gooding W., Johnson J.Т., Whiteside T.L. Spontaneous ex vivo apoptosis of peripheral blood mononuclear cells in patients with head and neck cancer // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5. - №6. - P. 12631273.

338. Saito Т., Pworacki G., Gooding W., Lotze M., Whiteside T. Spontaneous apoptosis of CD8+ T lymphocytes in peripheral blood of patients with advanced melanoma // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6 - P. 1351-1364.

339. Saito H., Tsujitani S., Ikeguchi M., Maeta M., Kaibara N. Serum level of a soluble receptor for interleukin-2 as a prognostic factor in patients with gastric cancer // Oncology 1999. - Vol.56. - P. 253-258.

340. Sakaguchi S. Control of immune responses by naturally arising CD4+ regulatory T cells that express toll-like receptors // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197.-P. 397-401.

341. Salgado F., Lojo J., Fernandez-Alonso C., Vinuela J., Cordero O., Nogueira M. Interleukin-dependent modulation of HLA-DR expression on CD4 and CD8 activated T cells // Immunol. Cell Biol. 2002. - Vol. 80. - P. 138-147.

342. Salgado R., Junius S., Benoy I., Van Dam P., Vermeulin P., Van Marck E., Huget P., Dirix L. Circulating interleukin-6 predicts survival in patients with metastatic breast cancer // Int. J. Cancer 2003. - Vol. 103. - P. 642-653.

343. Sanda M.G., Restifo N.P., Walsh J.C., Kawakami Y., Nelson W.G., Pardoll D.M., Simons J.W. Molecular characterization of defective antigen processing in human prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1995. - Vol. 87. - Issue 4. - P. 280285.

344. Sasada Т., Kimura M., Yoshida Y„ Kanai M., Takabayashi A. CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with gastrointestinal malignancies: possible involvement of regulatory T cells in disease progression // Cancer. 2003. - Vol. 98, -№5. - P. 1089-1099.

345. Sato K., Kimura F., Nakamura Y. Et al. An agressive nasal lymphoma accompanied by high levels of soluble Fas ligand. // Br. J. Hematol. 1996. - Vol. 94. - P. 379-382.

346. Sato M., Goto S., Kaneko R., Ito M., Sato S., Takeuchi S Impaired production of Thl cytokines and increased frequency of Th2 subsets in PBMC from advanced cancer patients // Anticancer Res. 1998. -Vol. 18. -P. 3951-3957.

347. Scaffidi С., Fulda S., Srinivasan A., Friesen C., Li F. et al. Two CD95 (APO-1/Fas) signaling pathways. // EMBO J., 1998. Vol. 17. - P. 1675-1687.

348. Schindowski K., Leutner S., Miiller W.E., Eckert A. Age-related changes of apoptotic cell death in human lymphocytes // Neurobiol. Aging. 2000. - Vol. 21. -№5. - P. 661-670.

349. Schimielau J., Nalesnik M.A., Finn O.J. Suppressed T-cell receptor zeta chain expression and cytokine production in pancreatic cancer patients // Clin. Cancer Res. 2001. - Vol. 7. - Suppl. 3. - P. 933-939.

350. Schneider P., Holler N., Bodmer J.L. et al. Conversion of membrane-bound Fas (CD95) ligand to its soluble form is associated with downregulation of its proapoptotic activity and loss of liver toxicity. // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 187. -P. 1205-1213.

351. Schroder W., Vering A., Stegmuller M., Strohmeier R. Lymphocyte subsets in patients with ovarian and breast cancer // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1997. Vol. 18. - №6. - P. 474-477.

352. Schreiber H., Wu Т., Nachman J., Rowley D. Immunological enhancement of primary tumour development and its prevention // Semin. Cancer Biol. 2000. -Vol. 10.-P. 351-357.

353. Schreiber H., Wu Т., Nachman J., Kast W. Immunodominance and tumor escape // Semin. Cancer Biol. 2002. - Vol. 12(1). - P. 25-31.

354. Scurin M., Eche C., Lokshin A., Lotze M. Apoptosis in dendritic cells, in Dendritic Cells: Biology and Clinical applications (Lotze M., Thomson A. eds) -Academic Press, NY. P. 673-692.

355. Sculachev VP. Cytochrome с in the apoptotic and antioxidant cascades // FEBS Lett. 1998. - Vol.423. - P.275-280.

356. Seddon В., Mason D. Peripheral autoantigen induces regulatory T cells that prevent autoimmunity // J. Exp. Med. 1999. - Vol. 189. - P.877-882.

357. Segal I., Ally R., Mitchell H. Gastric cancer in sub-Saharan Africa // Eur. J. Cancer Prev. 2001. - Vol. 10. - №6. - P. 479-482.

358. Seliger В., Maeurer M., Ferrone S. TAP off tumours on // Immunol. Today -1997.-Vol. 18. P. 292-299.

359. Seliger В., Maeurer M., Ferrone S. Antigen-processing machinery breakdown and tumor growth// Immunol. Today. 2000. - Vol. 21. - № 9. - P. 455-464.

360. Seo N., Hayakawa S., Tokura Y. Mechanisms of immune privilege for tumor cells by regulatory cytokines produced by innate and acquired immune cell //Semin. Cancer Biol. 2002. - Vol. 12. - Р.291-300/

361. Seymour K., Pettit S., O'Flaherty E., Charnley R.M., Kirby J.A. Selection of metastatic tumour phenotypes by host immune systems // Lancet 1999. - Vol. 354. - Issue 9194. - P. 1989-1991.

362. Shankaran V. et al. INF у and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity // Nature 2001. - Vol. 410. - P. 1107-1111.

363. Sharpe A.H., Freeman G. J. The B7-CD28 superfamily // Nature Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2. - P. 116-126.

364. Shevach E. Certified professionals: CD4+ CD25+ suppressor T cells // J. Exp. Med. 2001. - Vol. 193. - P. 41-45.

365. Shevach E. CD4+CD25+ supressors T cells: more questions than answers // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol.2. - P. 389-394.

366. Shimizu J., Yamazaki S., Sakaguchi S. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity//J. Immunol. 1999.-Vol. 163(10).-P. 5211-5218.

367. Shimizu J., Yamazaki S., Takahashi Т., Ishida Y., Sakaguchi S. Stimulation of CD25+CD4+ regulatory T cells through GITR breaks immunoilogical self-tolerance // Nat. Immunol. 2002. - Vol.3. - P. 142-149.

368. Shimoyama M., Kanda Т., Liu L., Koyama Y., Suda Т., Sakai Y., Hatakeyama K. Expression of Fas ligand is an early event in colorectal carcinogenesis // J. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 76. - №1. - P. 63-69.

369. Shiraki K., Tsuji N., Shioda T. et al. Expression of Fas ligand in liver metastases of human colonic adenocarcinomas. // Med. Science 1997. -Vol. 94. -P. 6420-6425.

370. Shurin M., Lu L., Kalinski P., Stewart-Akers A., Lotze M. Thl/Th2 balance in cancer, transplantation and pregnancy// Springer Semin. Immunopathol. —1999. -Vol. 21.-P. 339-349.

371. Si L., Si H., Chen Y., Sun Y., Wing Y. B7-1 antigen expression in tumor cells from cancerous human tissues // Anal. Quant. Cytol. Histol. 1999. - Vol. 21. - № 6.-P. 521-526.

372. Sibiryak S.V., Risberg V.U., Yusupova R.Sh., Kurchatova N.N. The immune status and lymphocyte apoptosis in the opioid addicts // Russ. J. Immunol. 2001. -Vol. 6.-№3.-P. 282-290.

373. Singal D.P., Ye M., Ni J., Snider D.P. Markedly decreased expression of TAP 1 and LMP 2 genes in HLA class I-deficient human tumor cell lines // Immunol. Lett. 1996. - Vol. 50. - Issue 3. - P. 149-154.

374. Smith D., Sieg S., D. Kaplan D. Aberrant detection of cell surface Fas ligand with anti-peptide antibodies. III. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 4159-4160.

375. Smyth M., Thia К., Street S., MacGregor D., Godfrey D., Trapani J. Perform-mediated cytotoxicity is critiical for surveillance of spontaneous lymphoma // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 192. - P. 755-760.

376. Smyth M., Trapani J. Lymphocyte mediated immunosurveillance of epithelial cancers? // Trends Immunol. 2001. - Vol. 22. - P. 409-417.

377. Smyth M., Godfrey D., Trapani J. A fresh look at tumor immunosurveillance and immunotherapy // Nat. Immunol. 2001. -Vol. 2. - P. 293-299.

378. Smyth M., Crowe N., Hayakawa Y., Takeda K., Yagita H., Godfrey D. NKT cells conductors of tumor Immunity? // Curr. Opin. Immunol. - 2002. - Vol. 14. -P. 165-171.

379. Spadaro M., Lanzardo S., Curcio C., Forni G., Cavallo F. Immunological inhibition of carcinogenesis // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol. 53. -P. 204-216.

380. Stephens L.A., Mottet C., Mason D., Powrie F. Human CD4(+)CD25(+) thymocytes and peripheral T cells have immune suppressive activity in vitro // Eur. J. Immunol. 2001. - Vol. 31. - №4. - P. 1247-1254.

381. Stewart Т., Tsai S., Grayson H., Henderson R., Opelz G. Incidence of de-novo breast cancer in women chronically immunosupressed after organ transplantation // Lancet 1995. - Vol. 346. - P. 796-799.

382. Strand S., Hofmann W., Hug H., Muller M., Otto G. Lymphocyte apoptosis induced by CD95(Apo-l/Fas) ligand-expressing tumor cells: A mechanism of immune evasion?//Nature 1996. - Vol.2. - P. 1361-1366.

383. Strater J., Walczak H„ Hasel C., Melzner I., Leithauser F., Moller P. CD95 ligand (CD95L) immunochemistry: A critical study on 12 antibodies // Cell Death Differ. 2001. - Vol.8. - P.273-278.

384. Straus S., Sneller M., Lenardo M., Puck J., Strober W. An inherited disorder of lymphocyte apoptosis: The autoimmune lymphoproliferative syndrome // Ann. Intern. Med. 1999. -Vol.130. - P.591-601.

385. Street S.E., Cretney E., Smyth M.J. Perforin and interferon-y activities independently control tumor initiation , growth, and metastasis // Blood 2001. -Vol. 97.-P. 192-197.

386. Street S.E., Trapani J.A., Macgregor D., Smyth M.J. Suppression of lymphoma and epithelial malignancies effected by interferon у // J/ Exp. Med. 2002. - Vol. 196.-P. 129-134.

387. Sugita S., Taguchi C., Takase H. Et al. Soluble Fas ligand and soluble Fas in ocular fluid of patients with uveitis // Br. J. Ophtalmol. 2000. - Vol. 84.- P. 11301134.

388. Sun C., Hsieh Y., Ngan K., Wang W. Search for immunomodulatory effects of blood transfusion in gastric cancer patients: flow cytometry of Thl/Th2 cells in peripheral blood // Ann. Clin. Lab. Sci. 2001. - Vol. 31. - P. 171-178.

389. Sunami Т., Yashiro M., Chung K.H. ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) gene transfection inhibits lymph node metastasis by human gastric cancer cells // Jpn. J. Cancer Res. 2000. - Vol. 91. - №9. - P. 925-933.

390. Tabata Т., Hazama S., Yoshino S., Oka M. Th2 subset dominance among peripheral blood T lymphocytes in patients with digestive cancers // Am. J. Surg. -1999. Vol. 177. - P.203-208.

391. Takada K. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma // Mol. Pathol. 2000. -Vol. 53. -№5. - P. 255-261.

392. Takahashi A. Cleavage of lamin A by Mch2a but not CPP32: multiple interleukin-lp-converting enzyme-related proteases with distinct substrate recognition properties are active in apoptosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1996. -Vol. 93. -P. 8395-8360.

393. Taketomi A., Shimada M., Shirabe K., Kajiyama K., Gion Т., Sugimachi K. Natural killer cell activity in patients with hepatocellular carcinoma: a new prognostic indicator after hepatectomy // Cancer 1998. - Vol. 83. P. 58-64.

394. Tanaka M., Suda Т., Haze K., Nakamura N., Sato K. et al. Fas ligand in human serum. // Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 317-322.

395. Tanaka M., Suda Т., Yatomi Т., Nakamura N., Nagata S. Lethal effect of recombinant human Fas ligand in mice pre-treated with Propionbacterium acnes.// J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 2303-2309.

396. Tanaka M., Itai Т., Adachi M., Nagata S. Downregulation of Fas ligand by shedding. // Nat. Med. 1998. - Vol. 4. -P. 31-36.

397. Thornton A., Shevach E. Supressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. -P. 183-190.

398. Trani J., Moore D., Jarrett B. CD25+ immunoregulatory CD4 T cells mediate acquired central transplantation tolerance // J. Immunol. 2003. -Vol. 170. - P. 279-286.

399. Trcka J. Rebundant and alternative roles for activating Fc receptors and complement in antibody-dependent model of autoimmune vitiligo // Immunity -2002.- Vol 16.- P.861-868.

400. Trieb K., Lechleitner Т., Lang S., Windhager R., Kotz R., Dirnhofer S. Evaluation of HLA-DR expression and T lymphocyte infiltration in osteosarcoma // Pathol. Res. Pract. 1998. - Vol. 194. - P. 679-684.

401. Tsukishiro Т., Donnenberg A., Whiteside T. Rapid turnover of the CD8+CD28" T cell subset of effector cell the circulation of patients witn head and neck cancer // Cancer Immunol. Immunother. 2003. - Vol.52. - P. 599-607.

402. Tsutsumi S., Kuwano H., Shimura Т., Morinaga N., Mochiki E., Asao T. Circulating soluble Fas ligand in patients with gastric carcinoma // Cancer 2000. -Vol. 89.-P. 2560-2571.

403. Turk M., Wolchok J., Guevara-Patino J., Goldberg S., Houghton A., Multiple pathways to tumor immunity and concomitant autoimmunity // Immunol Rev. — 2002.-Vol. 188.-P. 122-135.

404. Ugurel S., Rappi G., Tilgen W., Reinhold U. Increased serum concentration of angiogenic factots in malignant melanoma patients correlates with tumour progression and survival //J. Clin. Oncol. -2001. Vol. 19. - P. 577-584.

405. Ugurel S., Uhlig D., Pfohler C., Tilgen W., Schadendorf D„ Reinhold U. Down-regulation of HLA class II and costimulatory CD86/B7-2 on circulating monocytes from melanoma patients // Cancer Immunol. Immunother. 2004. -Vol. 53.-P. 551-559.

406. Ungefroren H., Voss M., Bernstorff W. V., Schmid A., Kremer В., Kalthoff H. Immunological escape mechanisms in pancreatic carcinoma // Ann. N. Y. Acad Sci. 1999.-Vol. 880.-P. 243-251.

407. Van den Eynde В., Morel S. Differential processing of class I-rectricted epitopes by the standard proteasome and the immunoproteasome // Curr. Opin. Immunol. 1999. - Vol. 13. - P. 147-153.

408. Van den Broek M. Decreased tumor surveillance in perforin-deficient mice // J. Exp. Med. 1996. -Vol. 184. - P. 1781-1790.

409. Van den Bruggen P., Zhang Y., Chaux P., Stroobant V., Panichelli C., Schultz E., Chapiro J., Van den Eynde В., Brasseur F., Boon T. Tumor-specific sharedantigenic peptides recognized by human T cells // Immunol. Rev. 2002. - Vol. 188.-P. 51-64.

410. Varfolomeev E.E., Schuchmann M., Luria V. et al. Targeted disruption of the mouse caspase-8 gene ablates cell death induction by the TNF receptors, Fas/APO-1, and DR3 and is lethal prenatally. // Immunity, 1998. - Vol. 9. - P. 267-276.

411. Viae J., Schmitt D., Claudy A. CD40 expression in epidermal tumours // Anticancer Res. 1997. - Vol. 17. - P. 569-673.

412. Vijaysaradhi S., Bouchard В., Houghton A. The melanoma antigen gp75 is the human homologue of the mouse b (brown) locus gene product // J. Exp. Med. -1990.-Vol. 171.-P. 1375-1380.

413. Von Leoprechting A., van der Bruggen P., Palil H., Aruffo A., Simon J. Stimulation of CD40 on immunogenic human malignant melanomas augment their cytotoxic T lymphocyte-mediated lysis and induces apoptosis // Cancer Res. -1999. Vol. 17.-P. 569-575.

414. Vora A., Rodgers S., Parker A., Start R., Rees R., Murray A. An immunohistochemical study of altered immunomodulatory molecule expression in head and neck squamous cell carcinoma // Br. J. Cancer 1997. - Vol. 76. - P. 836-841.

415. Walczak H., Krammer P.H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis systems // Exp. Cell Res. 2000. - Vol. 256. - P. 58-66.

416. Walker L. CD4+CD25+ Treg: divide and rule? // Immunol. 2004. - Vol. 111. -P. 129-137.

417. Wang H.Y., Lee D.A., Peng G., Guo Z„ Li Y„ Kiniwa Y., Shevach E.M., Wang R.F. Tumor-specific human CD4+ regulatory T cells and their ligands implications for immunotherapy // Immunity 2004. - Vol. 20. - P. 107-118.

418. Wang R.F., Apella E., Kawakami Y., Kang X., Rosenberg S. Identification of TRP-2 as a human ТА recognized by cytotoxic T lymphocytes // J. Exp. Med. -1996. Vol. 184. - P. 2207-2216.

419. Wang R.F., Wang X., Atwood A., Topalian S., Rosenberg S. Cloning genes encoding MHC class II-restricted antigens: mutated CDC27 as a tumor antigen // Science -1999. Vol. 284. - P. 1351-1354.

420. Wang X., Xu S„ Lu G., Feng J., Zhou X., Zhu C. Clinical significance of examining IL-2R in peripheral blood lymphocytes of patients with gastric cancer // Chin. Med. J. 2001. - Vol. 114. -№12. -P. 1320-1322.

421. Way W., Morris G., Kong Y. Anti-tumor immunity and autoimmunity: a balancing act of regulatory T cells //Cancer Immunol. Immunother. 2004. -Vol. 53.-P. 73-78.

422. Weber L. Tumor immunity and autoimmunity induced by immunization with homologous DNA // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - P. 1258-1264.

423. Wei W., Morris G., Kong Y. Anti-tumor immunity and autoimmunity: a balancing act of regulatory T cells // Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol. 53.-P. 73-78.

424. Weinberg R. It's not just mutations anymore: stromal tumor cells spur growth // Mol. Biol. Gateway 27 oct. 2003. - 20:00 GMT.

425. Weiner H.L. Induction and mechanism of action of transforming growth factor-P secreting Th3 regulatory cells // Immunol Rev. - 2001. - Vol. 182. - P. 207214.

426. Wheeler J.M., Warren B.F., Mortensen N.J., Kim H.C., Biddolph S.C., Elia G., Beck N.E., Williams G.T. An insight into the genetic pathway of adenocarcinoma of the small intestine // Gut. 2002. - Vol. 50. - №2. - P. 218-223.

427. Whiteside T.L Immune cells in the tumor microenvironment. Mechanisms responsible for functional and signaling defects // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. -Vol. 451. - P. 167-171

428. Whiteside T.L. Signaling defects in T lymphocytes of patients with malignancy // Cancer Immunol. Immunother. 1999. - Vol. 48. - Issue 7. - P. 346-352.

429. Whiteside T.L. Tumour-induced death of immune cells: its mechanisms and consequences // Semin. Cancer Biol. 2002. - Vol. 12. - P. 43-50.

430. Whiteside T.L., Rabinowich H. The role of Fas/FasL in immunosuppression induced by human tumors // Cancer Immunol. Immunother. 1998. - Vol. 46. - P. 175-184.

431. Wing K. et al. Characterization of human CD25+CD4+ T cells in thymus, cord and adult blood

432. Wolchok J., Srinivasan R., Perales M., Houghton A., Bowne W., Blachere N. Alternative roles for INF-gamma in the immune response to DNA vaccines encoding telated melanosomal antigens // Cancer Immunity 2001. - Vol. 1. - P. 9-19.

433. Wolf A.M., Wolf D., Steurer M., Gastl G., Gunsilus E., Grubeck-Loebenstein B. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9. - №2. - P. 606-612.

434. Woo E., Yeh H., Chu C., Schlienger K., Carroll R., Riley J., Kaiser L., June C. Regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation // J. Immunol. 2002. - Vol. 168. - P. 4272-4276.

435. Yamaguchi Y., Takashima I., Funakoshi M., Kawami H., Toge T. Defective natural killer activity in gastric cancer patients: possible involvement of suppressor factor receptor // In Vivo. 1994. - Vol. 8. - №3. - P. 279-283.

436. Yan J., Ma В., Guo X., Sun Y„ Zhang J., Zhang H. CD80 (B7-1) expression on human tumor cell lines and its costimulatory signals for T cell proliferation and cytokine production // Chin. Med. J. (Engl.). 1998. - Vol. 111. - №3. - P. 269-271.

437. Yuan P.X., Si L.S. Study of the infiltrating lymphocyte subsets and transferrin receptor in gastric and colorectal carcinomas // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. -1992. Vol. 21. -№2. - P. 88-91.

438. Yue F., Dummer R., Geertsen R., Hofbauer G., Laine E., Manolio S., Burg G. Interleukin-10 is a growth factor for human melanoma cells and down-regulates HLA class-I, HLA class-II and 1С AM molecules // Int. J. Cancer 1997. - Vol. 71,-P. 630-639.

439. Yue F., Gersten R., Hemmi S. et al. IL-12 directly up-regulates the expression of HLA class I, HLA class II and ICAM-1 on human melanoma cells: a mechanism for its antitumor activity? // Eur. J. Immunol. 1999. - Vol. 29. - P. 1762-1773.

440. Zamoyska R. CD4 and CD8: modulators of T-cell receptor recognition of antigen and of immune responses? // Curr. Opin. Immunol. 1998. - Vol. 10. - P. 82-87.

441. Zavos G., Bokos J., Papaconstantinou J., Boletis J., Gazouli M., Pappas P., Kostakis A. Study of "de novo" malignancies among Greek renal transplant recipients // Transplant Proc. 2003,- Vol. 35. - P. 1399-1403.

442. Zea A. H., Cutri B.D., Longo D.L., Alvord W.G., Strobl S.L. et al. Alterations in T cell receptor and signal transduction molecules in melanoma patients. // Clin. Cancer Res. 1995.-Vol. l.-P. 1327-1335.

443. Zeng G., Touloukian C., Wang X., Restifo N., Rosenberg S., Wang RJF. Identification of CD4+ T cell epitopes from NY-ESO-1 presented by HLA-DR molecules // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P.l 153-1159.

444. Zeytun A., Nagarkatti M., P.S. Nagarkatti. Growth of Fas-bearing tumor cells in syngeneic murine host induces apoptosis and toxicity in Fas+ organs. // Blood -2000. Vol.95. - P. 2111-2117.

445. Zhang G., Adachi I. Serum interleukin-6 levels correlate to tumor progression and prognosis in metastatic breast carcinoma // Anticancer Res. 1999. -Vol. 19. -P. 1427-1433.

446. Zhang L., Coneo-Garcia J., Katsaros D., Gimotti P., Massobrio M. et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer // N. Eng. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 203-213.

447. Zhang X., Chen Y., Liu Y., Zhou X., Fan D. Local cytokines profile in gastric cancer lesions //Zhonghua Zhong LiuZa Zhi. 2002. - Vol. 24. - №1. - P. 14-16.

448. Zheng L., Trageser C.L., Willerford D.M., Lenardo M.J. T cell growth cytokines cause the superinduction of molecules mediating antigen-induced T lymphocyte death // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - №2. - P. 763-769.

449. Zou H., Henzel W.J., Liu X. et al. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3. // Cell 1997. - Vol. 90. - P. 405-413.

450. Zictz С., Rumpler U., Sturzl M., Lohrs U. Inverse relation of Fas ligand and tumor-infiltrating lymphocytes in angiosarcoma: Indications of apoptotic tumor counterattack // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 159. - P.963-970.1. СПИСОК СОКРАЩЕНИИ