Особенности иммунного статуса у больных раком предстательной железы до и после радикальной простатэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Беспалов, Николай Леонидович

• Беспалов, Николай Леонидович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Беспалов, Николай Леонидович

Список сокращений..............................................................................................5

Введение..................................................................................................................7

Глава I. Обзор литературы ..............................................................................15

1.1 Эпидемиологические и этиологические аспекты рака предстательной железы ...................................................................................................................15

1.2 Диагностика рака предстательной железы...................................................21

1.3 Особенности иммунного статуса у больных раком предстательной

железы....................................................................................................................28

Глава II. Общая характеристика больных и методы лечения .................38

2.1 Общая характеристика больных.....................................................................38

2.2 Методы стандартного обследования больных раком предстательной железы....................................................................................................................41

2.3 Методы иммунодиагностики.........................................................................44

2.3.1 Количественное определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител.............44

2.3.2 Оценка иммунного статуса.........................................................................45

2.3.3 Исследование активированных субпопуляций Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток, методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител.....................................................................................46

2.3.4 Исследование функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета in vitro................................................................................................48

2.3.5 Определение содержания Т-регуляторных клеток в сывортке крови, с использованием моноклональных антител........................................................49

2.3.6 Определение функциональной активности моноцитов методом проточной цитометрии, с использованием моноклональных антител, меченых флюоресцентными метками.................................................................................49

2.3.7 Оценка функциональной активности нейтрофилов в реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест)........................................51

2.3.8 Определение концентрации иммуноглобулинов М, в и А в сыворотке крови методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа

(ИФА).....................................................................................................................52

2.3.9 Определение цитокинового профиля.........................................................54

2.4 Характеристика методов лечения..................................................................55

Глава III. Результаты собственных исследований и их обсуждение........57

3.1 Особенности иммунного ответа у больных раком предстательной железы....................................................................................................................57

3.2 Сравнительное исследование показателей врожденного иммунитета до

операции.................................................................................................................58

3.2. ¡Лейкоциты......................................................................................................58

3.2.2 Исследование функциональной активности нейтрофилов в реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест)........................................59

3.2.3 Моноциты.....................................................................................................61

3.2.4 Исследование активированных субпопуляций моноцитов в сыворотке крови, с использованием метода проточной цитометрии.................................62

3.3 Исследование клеточного звена адаптивного иммунитета до операции.. 67

3.3.1 Лимфоциты...................................................................................................67

3.3.2 CD3+T-лимфоциты.......................................................................................68

3.3.3 С03+/С04+Т-Лимфоциты (Т-хелперы, Thl)..............................................72

3.3.4 С04+/СВ25+/СВ127Т-лимфоциты (Т-регуляторные клетки).................74

3.3.5 CD3 /CD8 T-лимфоциты (Т -цитотоксические, CTL)...............................76

3.3.6 Исследование активированных субпопуляций Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов, методом проточной цитометрии...................79

3.3.7 Сравнительное исследование функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета in vitro.....................................................................................82

3.3.8 CD 16+56+-клетки (NK-клетки)....................................................................86

3.3.9 CD3+/CD16+56+-клетки (NKT-клетки).......................................................88

3.3.10 С019+В-лимфоциты и гуморальное звено иммунитета.........................91

3.4 Сравнительное исследование концентрации цитокинов (IFNy, IL-1(3, TNFa, IL-10) в сыворотке крови..........................................................................93

3.5 Алгоритм иммунологического обследования больных раком

предстательной железы......................................................................................102

3.6. Особенности иммунного ответа у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии..................................................................105

3.6.1 Лейкоциты...................................................................................................106

3.6.2 Исследование функциональной активности нейтрофилов в реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест)......................................107

3.6.3 Моноциты...................................................................................................108

3.6.4 Лимфоциты.................................................................................................110

3.6.5 Комплексная оценка количественного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+............................................................................................................Ill

3.6.6 Сравнительное исследование функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета in vitro...................................................................................Ill

3.6.7 Исследование активированных субпопуляций Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток, методом проточной цитометрии............................114

3.6.8 Определение содержания Т-регуляторных клеток в сыворотке крови у иммуносупрессированных больных раком предстательной железы на 10-е сутки после операции.........................................................................................119

3.6.9 Содержание NK- и NKT-клеток, в сыворотке крови у иммуносупрессированных больных раком предстательной железы на 10-е сутки после операции.........................................................................................121

3.6.10 Сравнительное исследование концентрации цитокинов (IFNy, IL-1(3,

TNFa, IL-10) в сыворотке крови........................................................................123

Заключение.........................................................................................................128

Выводы................................................................................................................153

Практические рекомендации..........................................................................155

Список литературы..........................................................................................156

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - антигенпрезентирующие клетки

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной

ДК - дендритные клетки

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА-иммуноферментный анализ

ИК - иммунный комплекс(ы)

ИК-Ф - иммунный комплекс(ы) с ферментом

ЛУ - лимфатический(е) узел(ы)

МРТ - магнитно-резонансная томография

МАБ - максимальная андрогенная блокада

МАт- моноклональные антитела

НСТ - нитросиний тетразолий

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ПСА - простатоспецифический антиген

ПРИ - пальцевое ректальное исследование

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия

РПЭ - радикальная простатэктомия

РПЖ - рак предстательной железы

СРБ - С-реактивный белок

ТУР - трансуретральная резекция

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

предстательной железы

ТЛАЭ - тазовая лимфаденэктомия

УФМ - урофлоуметрия

ФГА - фитогемаглютинин

ФЦ - фикоэритрин

ФСБ - фосфатно-солевой раствор

Ц5 - ционин 5

ЭДТА - этилендеаминтетрауксусная кислота CD - кластер дифференцировки лейкоцитов CD3 - Т-лимфоциты CD3+/CD4+ - Т-хелпер(ы)

CD3+/CD8+ -CTL (цитотоскический(ие) Т-лимфоцит(ы)) CD3+/CD4+/CD127"/CD25+ - Т-регуляторная(ые) клетка(и) CD16+/CD56+ - NK-клетки (натуральиый(ые) киллер(ы) CD3+/CD 16+/CD5 6+ - NKT - клетки CD19+ - В - лимфоциты

CD38/HLA-DR+ - поверхностные активационные маркеры CD14+CD16" - классический фенотип моноцитов CD14+CD16+ - минорный фенотип моноцитов ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay

ERSPC - European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer IL - интерлейкин(ы) Ig - иммуноглобулин(ы) IFN- интерферон(ы)

FOXP3 - внутриклеточный фактор транскрипции

MHC/HLA/ГКГС - главный комплекс гистосовместимости

PLCO - Prostate, Lung, Colorectal, Ovarian

TGF - трансформирующий фактор роста

Th - субпопуляция лимфоцитов

TNB - тетраметилбензидин

TNF- фактор некроза опухоли

VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунного статуса у больных раком предстательной железы до и после радикальной простатэктомии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

В структуре онкологических заболеваний рак предстательной железы опережает такие грозные заболевания, как рак легкого и желудка, занимая 23 место. В то же время, в США оно выходит на первое место, являясь причиной смерти мужчин от онкологического заболевания в 30% случаев [81, 93]. Существующие проблемы в диагностике и лечении онкологических заболеваний говорят о незаконченности современных положений об их этиологии и патогенезе. Известно, что дисбаланс гормональных факторов играет одну из ведущих ролей в развитии РПЖ [188]. Не последнюю роль в патогенезе РПЖ играют иммунодефицитные состояния. Например, у больных страдающих врожденными иммунодефицитными состояниями, онкологические заболевания встречаются в 150 раз чаще, чем у пациентов без этих расстройств. Процесс канцерогенеза тесно связан с расстройствами иммунного ответа [74, 160]. Кроме того, длительное индолентное течение, характерное для РПЖ, также указывает на тонкие нарушения в механизмах естественной защиты, которые на уровне рутинных методов при скрининг-диагностике выявить не возможно.

Таким образом, тот факт, что опухолевый рост связан с нарушениями иммунных реакций, сегодня уже не вызывает сомнений. В очагах опухолевого роста определяются дефектные иммунокомпетентные клетки с резко сниженной защитной функцией. Снижение и прогрессирующее подавление иммунологического контроля можно обнаружить уже на начальных стадиях РПЖ [136]. Угнетение активности Т-клеточного звена иммунитета, функций NK-клеток, активизация гуморального звена иммунитета при прогрессии заболевания - вот только часть изменений, которые наблюдаются у больных РПЖ [31, 102, 192].

Иммунологические расстройства у больных РПЖ изучались и ранее, однако целесообразность использования результатов мониторинга

иммунологических показателей с целью коррекции тактики лечения, окончательно не решен до сих пор. В основе концепции иммунологического надзора лежит клонально-селекционная теория: злокачественная опухоль -источник чужеродной информации, являющийся объектом защитной реакции со стороны иммунной системы. Признаком адекватно развитой иммунной системы являлось обратное развитие опухоли, а прогрессия последней рассматривалась, как признак выраженного иммунодефицитного состояния.

В 90-е годы интенсивно развивалась клеточная и молекулярная иммунобиология. Пристального внимания заслуживало изучение функций Т-клеток и роли цитокинов в канцерогенезе. В основе новой концепции рассматриваемые иммунологические параметры имели прогностическое значение и являлись предикторами клинического ответа [74, 166].

Как известно, функционирование клеток иммунной системы осуществляется посредством тесного взаимодействия системы цитокинов, которые сегодня подвергаются глубокому анализу и широко применяются в иммунотерапии новообразований. В то же время, функциональные резервы противоракового иммунитета мало изучены. Имеются лишь немногочисленные ссылки, в литературных источниках, описывающие клеточное и гуморальное звенья иммунитета у больных РПЖ [74, 123].

Стали формироваться представления о том, что на процесс канцерогенеза можно оказывать биологическое воздействие применяя не только методы иммунореабилитации, но и направленной иммунотерапии.

На сегодняшний день, некоторые особенности иммунного статуса у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями и РПЖ, в частности, известны, но практически все они носят описательный характер. Это создает необходимость оценки в динамике иммунного статуса больных РПЖ с учетом клинико-морфологических показателей т.к. полученные результаты могут иметь диагностическую значимость. Кроме того, широкое использование гормональной, лучевой, химиотерапии, а также их сочетаний в лечении больных РПЖ происходит без учета иммунного статуса, что

безусловно ведет к потери качества диагностики и, как следствие, ухудшение результатов лечения больных РПЖ. Таким образом, исследование иммунного статуса и его изменений у больных РПЖ представляется актуальным. В то же время, в литературе неоправданно мало публикаций посвящено изучению иммунного статуса при РПЖ, и акцент сделан в сторону разработок в скрининг-диагностике и новых подходов комбинированного лечения. Не исключено, что оценка иммунного статуса в сочетании с традиционными подходами активной диагностики позволит отдифференцировать РПЖ индолентного и агрессивного течения. Все вышеперечисленное свидетельствует о сложных реципрокных взаимодействиях опухоли и иммунной системы. Это объясняет актуальность и необходимость комплексного количественно - качественного анализа иммунной системы больных РПЖ до и на этапах лечения.

Цель настоящей работы

Улучшение результатов диагностики и лечения больных РПЖ путем качественно - количественного анализа отдельных показателей иммунного статуса до и после РПЭ

Задачи исследований

1. Исследовать количественные показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных РПЖ, в сравнении с больными ДГПЖ.

2. Исследовать функциональную активность клеточных субпопуляций врожденного иммунитета (нейтрофилов и моноцитов) у больных РПЖ, в сравнении с больными ДГПЖ.

3. Исследовать функциональную активность основных субпопуляций Т-клеточного звена иммунитета - С04+Т-хелперов и С08+Т-цитотоксических эффекторов у больных РПЖ, в сравнении с больными ДГПЖ.

4. Путем корреляционного анализа и статистической обработки выявить значимые изменения иммунного статуса у исследуемых категорий больных.

5. Разработать алгоритм индивидуального иммунологического обследования для больных РПЖ, с целью раннего выявления иммуносупрессии, прогнозирования постоперационных осложнений и изменения тактики предоперационной подготовки. Сформировать по иммунологическим показателям группы риска.

Научная новизна.

1. Впервые разработан индивидуальный комплексный алгоритм функциональной оценки противоопухолевого иммунитета у больных РПЖ до и после РПЭ.

2. Впервые для оценки функциональной активности врожденного иммунитета при РПЖ, помимо исследования функциональной активности нейтрофилов, нами было внедрено исследование минорной субпопуляции моноцитов С014+С016+, которые по данным литературы, обладают способностью к выработке воспалительных интерлейкинов и характеризуются свойствами тканевых макрофагов. В нашей работе впервые было показано стабильное увеличение процентного содержания этой субпопуляции в крови больных РПЖ, по сравнению с контрольной группой.

3. При оценке Т-клеточного иммунитета методом проточной цитометрии, нами было внедрено исследование активированных субпопуляций Т-хелперов и Т-цитотоксических: СВ4+/СБ38 и С04+/НЬА-В11+, а также СБ8+/СБ38+ и СВ8+/НЬА-В11+. Было показано увеличение в крови больных РПЖ, в отличие от контрольной группы, активированных С08+/С038+Т-лимфоцитов, которые выявлялись у этих больных, как до операции, так и после нее. Однако, помимо этих исследований, учитывая пластичность активированных клеток и возможность их перехода в состояние иммуносупрессии при РПЖ, было проведено диагностическое исследование Т-клеточного иммунитета и активности №С-клеток у обследуемых, по продукции интерлейкинов. Для этих целей нами была применена достаточно простая оценка продукции 1Ь-2, №N7, 1Ь-10, вырабатываемых лимфоцитами

больного в системе in vitro через 24 часа после стимуляции поликлональным Т-клеточным активатором ФГА. Об активации Т-клеточного иммунитета судили по определению в культуральном супернатанте методом твердофазного ИФА концентрации IL-2 и IFNy, о супрессии - по снижению выработки IL-2 и IFNy, с нарастанием концентрации IL-10. Исследование интерлейкинов в супернатанте является более чувствительным и специфичным, по сравнению с оценкой их в сыворотке. На основании определения концентрации IL-2 в супернатанте активированных лимфоцитов больных РПЖ, до- и после операции, обследуемые были разделены на группы: с иммуносупрессией и без нее.

4. В разработанный алгоритм было включено определение в сыворотке больных провоспалительных IL-lß, TNFa и IFNy, также было проведено исследование противовоспалительного иммуносупрессорного IL-10.

5. Для клинико-иммунологического мониторинга за состоянием больных после РПЭ, нами был составлен еще один упрощенный алгоритм иммунологического обследования. При этом предлагается оценивать:

a) функциональную активность нейтрофилов, исследовать относительное содержание в крови минорной субпопуляции моноцитов CD14+CD16+;

b) функциональную активность Т-клеточного иммунитета, а также NK-клеток - по выработке IL-2, IFNy и IL-10 в системе in vitro, с последующим определением их концентрации в тест-системах ИФА;

c) в случае выявления снижения выработки IL-2, IFNy и повышения ILIO, необходимо проводить развернутое клинико-иммунологическое обследование.

Практическая значимость работы

Была показана важность иммунологического дооперационного обследования больных РПЖ, в связи с прогнозированием послеоперационных осложнений, связанных с развитием иммуносупрессии. Разработан алгоритм иммунологического обследования до и после РПЭ.

Была предложена методическая основа для осуществления функциональных исследований показателей иммунитета, с целью ранней диагностики иммуносупрессии.

Были количественно охарактеризованы показатели иммунитета, предполагающие наличие или развитие иммуносупрессии после операции. Состояние иммуносупрессии у больных РПЖ до операции сопровождалось снижением функциональной активности нейтрофилов (снижение стимулированного НСТ менее 40%), повышением в циркуляции минорной субпопуляции моноцитов CD14+CD16+ (9,9%(+\-3,5), повышением концентрации сывороточного IL-1(3 (до 0,44пг\мл), снижением выработки лимфоцитами больных в системе in vitro - IL-2 (9,9 - 15пг\мл), IFNy (0,99 -60пг\мл), с некоторым повышением концентрации IL-10 (1,5 - 30пг\мл). На 10-е сутки после операции у больных этой группы развивалась послеоперационная супрессия, которая сопровождалась низкой выработкой IL-2 (9,9 - 15пг\мл), IFNy (0,99 - 60пг\мл) в системе in vitro, снижением абсолютного содержания NK-клеток (менее 100кл\мкл), повышенным содержанием в сыворотке IL-1(3 и сниженной концентрацией IFNy. Среди пациентов II группы, с умеренной выработкой в системе in vitro IL-2 (50 -80пг\мл), IFNy (60 - 100пг\мл) до операции, также могла развиваться на 10-е сутки после операции иммуносупрессия, со сниженными показателями в супернатанте культур лимфоцитов IL-2 (9,9 - 15пг\мл), IFNy (20 - 80пг\мл), кроме того у них выявлялось повышение сывороточного IL-ip, с одновременным снижением IFNy. Все эти данные полезны для выработки адекватной тактики диагностических и лечебных мероприятий. Кроме того они могут использоваться для клинико-иммунологического мониторинга за состоянием больных после операции.

При РПЖ T2b - T3aN0M0 целесообразно исследовать содержание NK/NKT-клеток и IFNy в качестве дополнительных факторов прогноза течения заболевания

Основные положения выносимые на защиту

1. Развитие РПЖ сопровождается рядом существенных изменений врожденного и адаптивного иммунитета, по сравнению с ДГПЖ, приводящих к иммуносупрессии в том числе и постоперационной, следствием которой могут являются инфекционные осложнения и метастазирование опухоли. Выявлены новые дополнительные показатели иммунитета, включенные в алгоритм иммунологического обследования больных до операции.

2. Результаты индивидуального тестирования развития иммуносупрессии на 3-й и 10-е сутки у больных РПЖ после операции, путем сравнительного анализа показателей индивидуальных иммунограмм, выполненных до и после операции.

3. Результаты клинико-иммунологического мониторинга за состоянием иммуносупрессированных больных после операции, с использованием разработанного алгоритма.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования используются в практической работе при обследовании и лечении больных РПЖ, в обучении студентов, интернов, ординаторов, аспирантов на базе кафедры урологии с курсом онкоурологии ФПК МР РУДН.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ из них 3 в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования Российской Федерации

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, включающих обзор литературы, собственные данные и их обсуждение заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литерауры включающего 89

отечественных и 118 зарубежных источников. Работа изложена на 178 страницах машинописного текста, иллюстрирована 1 рисунком и 67 таблицами.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические и этиологические аспекты рака

предстательной железы

РПЖ считается сегодня одной из самых серьезных медицинских проблем среди мужского населения. Это заболевание чаще встречается у пожилых мужчин. Следовательно, оно представляет большую проблему в развитых странах, где процент пожилых мужчин выше. Так, в развитых странах РПЖ составляет около 15% случаев рака у мужчин, тогда как в развивающихся странах -4% [9,35, 67,93, 169, 187, 206].

Заболеваемость РПЖ в Европе в 2004 составила 214 случаев на 1000 мужчин, опережая рак легких и колоректальный рак [96, 122,187].

В США РПЖ находится на первом месте по заболеваемости (более 200 тысяч больных в год), и на 2 месте - в структуре смертности [93]. По данным Американской ассоциации урологов в 2010 году было зарегистрировано 196 038 впервые выявленных случаев РПЖ, а 2013 году эта цифра увеличилась до 238 590.

В России статистика заболеваемости РПЖ неутешительна: так, абсолютное число впервые в жизни установленного диагноза злокачественного новообразования такого, как РПЖ за 2009г. составило 25 215, что существенно выше по сравнению с 1999г. когда тот же диагноз был достоверно установлен у 10 735. Среднегодовой темп прироста 9,74%. За 10 лет (с 1999 по 2009г.) прирост составил 153,27%. Структура смертности среди лиц мужского населения выглядит следующим образом: около 1/3 (27,4%>) случаев смерти мужчин обусловлены раком трахеи, бронхов, легкого. Опухоли желудка явились причиной смерти 13,0% мужчин. Далее ранговые места распределились следующим образом: новообразования мочевыделительной системы (7,1%), предстательной железы (6,4%), ободочной (5,8%о) и прямой (5,3%) кишки, поджелудочной железы (4,9%), лимфатической и кроветворной ткани (4,6%). После 70 лет у мужчин в

структуре смертности первые три места занимают опухоли трахеи, бронхов, легкого (25,2%), желудка (13,7%), предстательной железы (10,6%)), на четвертом месте опухоли ободочной кишки (8,0%). За последнее 10-летие также увеличился средний возраст умерших с 64,4 до 66,1 года: у мужчин - с 63,6 до 65,1 года.

В 2009г. по сравнению с 1999г. у мужчин на фоне значительного снижения стандартизованного показателя смертности (в 1999г. - 201,9, в 2009г. - 182,2), а это -10,9% от всех злокачественных новообразований идет нарастание показателя смертности от злокачественных опухолей предстательной железы (40,7%), почки (20,1%), меланомы кожи (36,9%) [81]. В 2012г. структура заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения в России изменилась. Сегодня РПЖ занимает второе место (12,1%>), опережая опухоли кожи (10,0%, с меланомой 11,4%), желудка (8,8%), ободочной кишки (5,9%). В тоже время среди мужчин в возрастной группе 60 лет и старше доминируют опухоли трахеи, бронхов, легкого (18,7%), предстательной железы (15,9%) и кожи (12,4%). «Грубый» показатель заболеваемости на 100 000 мужского населения в 2012 составил 363, 6 (362,1 - 365). За 2012г. данный показатель вырос на 14,6%. Стандартизованный показатель заболеваемости мужского населения России составил 270,7 (269,6 - 271,9). Данный показатель за 10-летний период вырос на 5,2% [30].

В США летальность по причине РПЖ на первом году с момента установления диагноза в период 1993-2008 гг., снизилась более чем вдвое: с 31,6%) до 15,0%). Однако с 2010 г. по 2013 г. отмечается увеличение показателей смертности на 18,9% (от 196 038 до 238 590 соответственно) [184].

В России в структуре смертности у мужчин после 70 лет РПЖ занимает третье место (10,6%), после опухоли трахеи, бронхов, легкого (25,2%) и желудка (13,7%). За последнее 10-летие также увеличился средний возраст умерших с 64,4 до 66,1 года: у мужчин - с 63,6 до 65,1 года (рис. 1) [83].

ffi t Ci t Ф

»- ГМ ГМ n-l

■ I I I I

ui О u"> о 1Л

i- in in m m

Возраст смерти

Рисунок 1. Количество смертей и уровень смертности от РПЖ в Российской Федерации, 2009 [83]

Факторы, определяющие риск развития клинического РПЖ, пока недостаточно изучены. По мнению ряда авторов, существует 3 фактора риска РПЖ: возраст, раса и наследственность [188]. Если родственник первой степени родства болен РПЖ, риск возрастает как минимум вдвое. Если заболевание диагностировано у двух родственников первой степени родства и более, риск увеличивается в 5-11 раз [113]. У небольшого процента больных РПЖ (9%) наблюдается наследственный РПЖ. Это подразумевает наличие 3 или более родственников с данным заболеванием или не менее 2 родственников с ранним (до 55 лет) началом заболевания. Единственным отличием наследственного РПЖ является то, что у таких больных заболевание развивается, как правило, на 6-7 лет раньше, чем в спорадических случаях [16].

Российские ученые так же подтверждают, что генетический фактор является фактором предрасположенности и риска РПЖ. Хвостова Е.П и соавт. доказали, что некоторые случаи заболевания РПЖ связаны с мутациями в гене НРС1, локализованном в сегменте Iq24-25 [75]. Особого внимания заслуживает РПЖ - ассоциированные полиморфизмы, являющиеся неблагоприятными формами нормальных генов, носители которых имеют

повышенный риск развития РПЖ примерно в 1,5 - 3 раза. К примеру, определенный риск связан с наследованием аллеля, характерной особенностью которого является малое количество тринуклеотидных повторов С АО [48]. В последнее время стало известно о предрасполагающей роли таких полиморфных вариантов генов как СУР 17, СУР1В1, 81105А2 и пр. [75].

Интересные результаты исследования продемонстрировал Розенберг Е.Э. и соавт.: в 2013 г. учеными было показано, что при андроген-независимом типе РПЖ наибольшим изменениям подвергаются гены инвазивности и метастазирования (МЕТ, ММР1, РЬАи), контроля клеточного цикла и апоптоза (ВСЬ2, ВСЬ2Ь1), которые в дальнейшем могут служить потенциальными маркерами инвазивности и метастазирования РПЖ [64].

Многие авторы в своих исследованиях подтверждают, что национальность является фактором риска РПЖ. Так, заболеваемость РПЖ среди мужского населения африканской расы США выше, чем тот же показатель среди мужчин европейской расы и составляет 116и71на100 ООО населения соответственно. Средняя заболеваемость (20 - 50 случаев на 100000 человек) зарегистрирована в Японии, Китае, Индии. В странах Африки, этот показатель ниже в несколько раз по отношению к США, что частично связано с отсутствием адекватного учета вновь выявленных случаев [116, 144, 200].

Возраст так же является фактором риска РПЖ. В США латентная форма данного заболевания выявлена у 15 - 30% пациентов старше 50 лет и у 80%) мужчин старше 80 лет. Таким образом, возраст остается основным фактором риска РПЖ [157, 185].

ЗсИгшс! Н.Р., EngelerD.S., РшшпегК., ЗсЬткгВ. полагают, что факторами риска РПЖ являются: особенности питания, употребление алкоголя, характер половой жизни и ультрафиолетовое облучение [186]. Аляев Ю.Г. и соавт. отметили, что к особенностям питания, которые могут

влиять на развитие заболевания, относятся: общее количество потребляемых калорий (что отражается на индексе массы тела), потребление жиров, термически обработанного мяса, микроэлементов и витаминов (каротиноидов, ретиноидов, витаминов С, D и Е), фруктов и овощей, минералов (кальция, селена) и фитоэстрогенов (изофлавоноидов, флавоноидов, лигнанов) [5].

Влияние стероидных гормонов, особенно тестостерона на риск возникновения РПЖ на сегодняшний день вызывает спор у специалистов [39, 51, 119, 203]. Например, в США, у мужчин уровень тестостерона выше, независимо от расы, тогда как у мужского населения Южной Африки выше уровень таких гормонов как эстрадиол и эстрон, что связано с показателем низкой заболеваемости [188]. Отличия в гормональном фоне отмечены и у мужчин европейской и монголоидной рас, где определяющим, скорее всего, являлся алиментарный фактор [61, 184]. В большом исследовании когорты из 950 тыс. мужчин показано, что тучные мужчины в возрасте 50 - 59 лет имели риск развития РПЖ на 50% выше по сравнению с худыми пациентами [184]. В пользу последнего факта свидетельствуют данные Григорьева М.Э. и соавт., указывающие на то, что диета с высоким содержанием жиров приводит к увеличению синтеза половых гормонов и снижению уровня белка связывающего половые гормоны [22].

Инфекция, как этиологический фактор в развитии РПЖ вызывает давний интерес у научного мира [6, 139, 165, 172]. Наиболее пристальное внимание уделяется инфекциям передающимся половым путем (вирус герпеса, цитомегаловирус, микоплазма и т.д.) [6, 7, 15, 134]. Проведенные эпидемиологические исследования говорят о присутствии вируса папилломы человека в ткани пораженной опухолью, в 50% аутопсий больных РПЖ [91].

В 2012 г. группа Российских ученых, обследовав 145 больных ДГПЖ и РПЖ оценили влияние камней предстательной железы на уровень ПСА и попытались провести параллель между наличием камней предстательной железы и развитием РПЖ [27]. Авторы отметили, что статистически

значимого повышения уровня ПСА у обследуемых пациентов не выявлено. При сочетании РПЖ и камней предстательной железы достоверно чаще отмечено наличие хронического воспалительного процесса в предстательной железе, что служит косвенным признаком возможной корреляции камней предстательной железы и РПЖ. К сожалению, данное исследование проведено на малом количестве пациентов и требует дальнейшей работы в этой области.

Благодаря достижениям клеточной и молекулярной биологии за последние годы был сделан прорыв в области понимания сложных механизмов взаимодействия опухоли и организма [1, 24, 150, 167]. Открылась возможность использовать свойства иммунной системы реагировать на неопластические изменения в организме [103, 135, 140]. Этому во многом способствовало доказательство иммуногенности опухолей, в частности, опухольассоциированных антигенов, способных индуцировать клеточный и гуморальный иммунные ответы; идентификация и характеристика цитокинов, участвовавших в противоопухолевой защите; раскрытие клеточно-молекулярных механизмов ускользания опухоли от иммунного ответа [31, 37, 66, 158, 178].

Аутеншлюс А. И. и соавт., в своих исследованиях показали, что этиопатогенез онкологических заболеваний взаимосвязан с иммунодефицитными состояниями [11]. Так, у больных с врожденной иммунной недостаточностью частота рака почти в 200 раз выше, чем у пациентов без первичного иммунодефицита [4, 40, 92].

Снижение функционального состояния компонентов иммунитета определяется уже на начальных стадиях РПЖ и усиливается по мере прогрессирования заболевания [69, 136, 162]. У больных РПЖ отмечается уменьшение антигензависимой активности Т-лимфоцитов, угнетение функций ЫК-клеток, а также активизация гуморального звена иммунитета при поздних стадиях заболевания [31, 102, 193].

В исследованиях последних лет показано участие биологически активных соединений (цитокинов). В частности, множество работ посвящено участию IL-6 в патогенезе РПЖ [44, 70, 85, 124, 133, 138]. Роль IL-6 при РПЖ подробно описал Рыбальченко A.B.: клетки нормального эпителия предстательной железы, рецептора для IL-6 на мембране, не имеют и, поэтому, неспособны к ответу на данный цитокин [65]. При ДГПЖ клетки стромы продуцируют IL-6, а эпителиальные клетки приобретают рецептор IL-6 на мембране, и, таким образом, становятся подверженными пролиферативному и антиапоптотическому действию цитокина. Таким образом, при ДГПЖ IL-6 оказывает паракринное ростовое влияние на клетки эпителия предстательной железы. На этапе же малигнизации происходит качественное изменение экспрессии эпителиальных клеток — они становятся способными сами продуцировать IL-6. Именно таким образом клетки, на мембране которых имеются рецепторы к IL-6, приобретают независимость от экзогенного IL-6, т.е. на этом этапе уже идет речь об аутокринной регуляции опухолевого роста. Следовательно, роль IL-6 при РПЖ заключается в том, что он способствует пролиферации клеток и оказывает антиапоптотическое действие [65, 68, 95, 107].

1.2. Диагностика рака предстательной железы

Выбор тактики лечения больных РПЖ, а соответственно и прогноз заболевания во многом зависит от правильно построенной системы диагностического поиска и точного определения стадии процесса. Стандартный диагностический комплекс включает в себя: ПРИ, определение уровня ПСА, ТРУЗИ, мультифокальная биопсия предстательной железы, рентген - сканирование костей скелета [41, 46, 89, 96, 79].

ПРИ - простой, безопасный, экономичный способ диагностики РПЖ. Наиболее характерными признаками для этого заболевания являются зоны уплотнения неправильной формы или узловые образования с нечеткими и неровными контурами. Большинство новообразований предстательной

железы локализуются в периферической зоне, и могут быть выявлены ПРИ, если их объем достигает 0,2 мл и более. В 50% случаев таких находок у больных был диагностирован РПЖ [8, 129]. При ассиметрии предстательной железы - аденокарцинома была выявлена в 12% случаев, в зонах отчетливого уплотнения в 25%, а при наличии плотных узлов в 54% соответственно [17, 25, 132]. Безусловно, ПРИ - неотъемлемый этап скрининг-диагностики РПЖ. Однако, получаемые данные при этом исследовании занижают стадию болезни на 30 и 60%> при «Т1» и «Т2» соответственно [21, 34, 167, 179].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Беспалов, Николай Леонидович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдошин В.П., Апрятин С.А., Пульбере С.А., Гордеев С.А., Глухов А.И. Диагностическая ценность онкомаркеров TRF1 и ММР-7 в отношении различных новообразований предстательной железы // Онкоурология. - 2011. - №1. - С.28-34.

2. Агаев Н.М.Прогностическая оценка уровня регуляторных Т-лимфоцитов у больных раком предстательной железы // дисс. ... канд. мед.наук. - М. — 2011. - 123с.

3. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. // Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. -2011. -№3(85).-С.9-170.

4. Алексеев Б.Я., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э. Диагностика и прогноз при раке предстательной железы с использованием факторов роста и молекулярно-генетических маркеров // М.: ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ. - 2013. - 12с.

5. Аляев Ю.Г., Амосов А.В., Безруков Е.А., Бутнару Д.В. Пищевые антиоксиданты и фитоэстрогены в профилактике рака простаты: результаты последних исследований // Consilium Medicum. - 2009. -№7(11).-С.63-65.

6. Андабеков Т.Т., Карелин М.И. Роль цитомегаловирусной инфекции в простате при раке предстательной железы // Успехи современного естествознания. - 2010,- №4. - С. 83-85.

7. Андабеков Т.Т., Клочкова Т.Г., Урбанский А.И., Самсонов Р.Б., Школьник М.И., Евтушенко В.И., Карелин М.И. Более низкая степень дифференцировки рака предстательной железы может быть связана с цитомегаловирусной инфекцией ткани простаты // Вопросы онкологии. -2009. - №2 (55). -С.183-186.

8. Аполихин О.И., Катибов М.И., Сивков А.В., Чернышев И.В., Рощин Д.А., Шадеркин И.А., Москалева Н.Г., Ефремов Г.Д., Кураева В.М.

Индуцированные всеобщей диспансеризацией проблемы скрининга рака предстательной железы в Российской Федерации // Реформы финансирования здравоохранения: опыт стран с переходной экономикой. - 2013,- №6 (34). - С.73-79.

9. Аполихин О.И., Сивков A.B., Бешлиев Д.А., Солнцева Т.В., Комарова

B. А. Анализ уронефрологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики // Эксперементальная и клиническеая урология. - 2010. - №. - С.4-7.

10. Аполихин О.И., Шадеркин И.А. Высокотехнологичная медицинская помощь как индикатор оказания медицинской помощи (на примере заболеваний предстательной железы) // Главврач. - 2011. - №4. - С.41-49.

11. Аутеншлюс А.И., Сосина A.B., Великая Н.В. Оценка цитокинпродуцирующей функции клеток крови и пролиферативной активности опухолевых клеток при раке толстой кишки // Российский аллергологический журнал. - 2011. - № 4. - С.34-35.

12. Борунова A.A., Чкадуа Г.З., Заботна Т.Н. Перфорин - опосредованная цитотоксичность CD16+" лимфоцитов // Иммунология - 2006. - №1. -

C. 4-5

13. Болоцков A.C., Волков A.A., Петричко М.И. Эластография сдвиговой волны в диагносике заболеваний предстательной железы // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2013.- №3(8). - С.73-76.

14. Велиев Е.И., Охриц В.Е., А.Х. Обейд А.Х. Прогностические факторы рака предстательной железы до и после радикальной простатэктомии // Онкоурология. - 2011.- №2. - С.41-45.

15. Винаров А.З., Аляев Ю.Г., Фиев Д.Н., Барыкова Ю.А., Винарова H.A., Логунов Д.Ю., Шмаров М.М. Микоплазменная инфекция предстательной железы человека и ее возможная роль в патогенезе рака простаты // Андрология и генитальная хирургия. - 2009. - №4. -С.18-22.

16. Водолажский Д.И., Тимошкина H.H. Генетика семейных случаев рака // Вестник Южного научного центра РАН. - 2009. - №1(5). - С.53-64.

17. Воробьёв A.B. Рак предстательной железы: эволюция взглядов// Вопросы онкологии. - 2009(55). - С.241-250.

18. Воробьева Н.Ю., Антощина М.М., Пелевина И.И., Осипова А.Н., Боженко В.К. Исследование уровня повреждений ДНК в лимфоцитах периферической крови больных раком простаты // Вестник РНЦРР. 2012.-№4.-С.24-31.

19. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. - М.: МИА, 2007 - 488с.

20. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Перев. с англ. - М.: Практика, 1999.-459с.

21. Гарник М. Жаркие дебаты о раке простаты // В мире науки. - 2012. -№4. - С.62-67.

22. Григорьев М.Э., Даренков С.П., Ермишева О.М., Суренков Д.Н. Прогностическая значимость исходных значений сывороточного тестостерона и индекса свободных андрогенов у больных раком предстательной железы // Онкоурология. - 2012. - №3.-С.67-72.

23. Глыбочко П.В., Восканян Г.А., Винаров А.З., Коробкин A.C., Шария М.А . Визуализация рака предстательной железы с использованием магниторезонансной спектроскопии // Медицинский вестник Башкортостатна.- 2013.-№2(8).- С.241-246.

24. Глыбочко П.В., Попков В.М., Кветной В.М., Блюмберг Б.И. Нейроим-муноэндокринные маркеры в диагностике и прогнозе течения рака предстательной железы // Урология.- 2010. - № 4. С.72-75.

25. Горбань H.A., Карякин А.О. Факторы прогноза при раке предстательной железы // Онкоурология. - 2010.- №4. - С.32-37.

26. Громов А.И., Буйлов В.М., Кульченко Н.Г. Лучевая диагностика и терапия в урологии // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2011.- 544 с.

27. Гусейнов Ф.В., Винаров А.З. Взаимосвязь простатических камней и рака предстательной железы // Онкоурология. - 2012,- №3. - С.72-76.

28. Зубарев A.B., Алферов С.М., Панфилова Е.А. Соноэластография в диагностике рака простаты // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2009. - №3. - С.28-31.

29. Иванов С.А., Каприн А.Д., Хмелевский Е.В., Фастовец C.B. Простатический специфический антиген как фактор прогноза отдаленных результатов внутритканевой лучевой терапии при раке предстательной железы// Военно-медицинский журнал. - 2009.- №11.-С.61.

30. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012г. (заболеваемость и смертность). -М.: ФГБУ «МНИОИ им.П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. - 250с.

31. Кадагидзе 3. Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Регуляторные Т-клетки и их роль в противоопухолевом иммунном ответе // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55. - № 3. - С.269-277.

32. Казанцева М.В., Самойлик Б.М. Возможности ранней диагностики рака предстательной железы в рамках профилактического проекта « Онкопатруль» // Фундаментальные исследования. -2012.-№8. - С.321-325.

33. Каприн А.Д., Костин A.A., Семин A.B. Факторы прогноза осложнений брахитерапии при комплексном лечении рака предстательной железы // Андрология и генитальная хирургия. - 2010. - №2. - С.33-37.

34. Каприн А.Д., Костин A.A., Халил Фарзат М., Гафанов P.A. Диагностика и лечение ранних форм рака предстательной // Вопросы онкологии. - 2009. - №3(55). - С.382-385.

35. Карякин О.Б. Современные подходы к лечению гормонорезистентного рака предстательной железы // Онкоурология. - 2011.- №1. - С.47-52.

36. Китаев C.B., Круглина Р.В., Нестеров С.Н. Динамическая МРТ -новый метод диагностики рака простаты // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2009. - №1(4). -С.63-67.

37. Коган М.И., Черногубова Е.А., Чибичян М.Б., Матйшов Д.Г. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в секрете простаты при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы // Онкоурология. - 2011.- №2. - С.36-41.

38. Коновалов С.Е., Зимичев A.A., Губанов Е.С., Маклаков В.Н. Прогнозирование исхода рака предстательной железы // Креативная хирургия и онкология.- 2010.- №4.- С.44-46.

39. Летковская Т.А., Пучинская М.В. Прогностическое значение экспрессии рецепторов андрогенов в раке простаты // Военная медицина. - 2011,- №2(19). - С.70-72.

40. Лисицкая К.В., Еремина Л.С., Иванов A.B., Ковалева М.А., Охриц

B.Е., Торопыгин И.Ю., Ковалев Л.И., Шишкин С.С. Изучение белка DJ-1 при раке простаты в образцах тканей, в культивируемых клетках и в сыворотке крови больных // Биомедицинская химия. - 2011. - №4(57). -

C.392-401.

41. Лопаткин H.A., Максимов В.А., Ходырева Л.А., Давыдова E.H. Оптимизация ранней диагностики заболеваний предстательной железы в условиях мегаполиса // Урология. - 2009.- № 5.-С.50 54.

42. Лоран О.Б. Онкоурология сегодня: проблемы и достижения. // Медицинский вестник. - 2007. - №13. - С.7-8.

43. Лохов П.Г., Даштиев М.М., Бондарцов Л.В., Лисица A.B., Мошковский С.А., Арчаковв А.И. Метаболический фингерпринтинг плазмы крови больных раком предстательной железы // Биомедицинская химия. - 2009. - №3(55). - С.247-254.

44. Лубенников А.Е. Диагностика и коррекция иммунных нарушений у больных раком предстательной железы: Автореф. дисс... канд.мед.наук. М., 2009. - 22с.

45. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. -Казань. Магариф, 1993 - 192с.

46. Максимов В. А. Оптимизация ранней диагностики заболеваний предстательной железы: Дис. д-ра мед. наук. М., 2009. - 242 с.

47. Максимов В.А., Пушкарь Д.Ю., Умаров М.С. Современный взгляд на проблему скрининга рака предстательной железы // Урология. -2009. -№5. - С.74-77.

48. Малышев И.Ю. Матричное репрограммирование иммунных клеток и роль его нарушения в патогенезе опухолей // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2012. - №2(23). - С.21-33.

49. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология / М.: 2011. - 934с.

50. Насруллаев М.М. Комплексное лучевое исследование в диагностике рака предстательной железы // Фундаментальные исследования. - 2013. -№7(3). -С.602-605.

51. Никитин Ю.П., Опенко Т.Г., Симонова Г.И. Метаболический синдром и его компоненты как возможные модифицируемые факторы риска рака // Сибирский онкологический журнал. - 2012,- №2. - С.68-72.

52. Осипова Т.В., Рябых Т.П., Соколова З.А., Карасева В.П., Паклин Н.Б. Определение простатического специфического антигена в сыворотке крови человека с помощью тест-системы в формате биочипа: результаты клинических исследований // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - №3(10). - С.77-82.

53. Оськина H.A., Ермоленко H.A., Боярских У.А., Лазарев А.Ф., Петрова В.Д., Ганов Д.И., Кунин И.С., Тоначева О.Г., Лифшиц Т.П., Филипенко М.Л. Изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфных замен в генах ферментов антиоксидантной системы с риском развития рака предстательной железы в Сибирском регионе России // Сибирский онкологический журнал. - 2013,- №3(57). - С37-42.

54. Ощепков В.Н., Сивков A.B., Гартманова Т.Н. Возможности иммунотерапии рака предстательной железы // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011. - №4. - С.66-71.

55. Пинегин Б.В. и соавт. Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека // Методическое пособие для врачей. - М.: 2001 - 53с.

56. Павлов К.А., Шкопоров А.Н., Хохлова Е.В., Корчагина A.A., Сидоренко A.B., Григорьев М.Э., Пушкарь Д.Ю., Чехонин В.П. Разработка диагностической тест-системы для ранней неинвазивной диагносики рака простаты, основанной на количественной детекции мРНК гена РСАЗ восадке мочи методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2013. -№3. - С.45-51.

57. Павлова Т.В., Комисова A.A., Бессмертный Д.В., Павлов И.А., Нестеров A.B., Белянский К.Д. Дифференциальные критерии при клинико-морфологических параллелях прогноза рака предстательной железы // Фундаментальные исследования.- 2012. - №5(1). - С.96-99.

58. Пасевич К.Г., Черенков В.Г., Петров А.Б., Строженков М.М. Многоэтапный скрининг рака предстательной железы // Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. -2012. -№66. -С.67-70.

59. Пулин И.Л., Кутлуев М.М., Ряхова А.Я., Круглов Д.С. Диагностическая значимость трансректальной мультифокальной биопсии простаты под ТРУЗ-контролем при первичной диагностике рака предстательной железы при различных показателях простатспецифического антигена крови в популяции юга Башкортостана // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. -№1(8). - С.104-106.

60. Пушкарь Д.Ю., Говоров A.B. Маркеры рака предстательной железы РИНЦ // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011.- № 2-3.-С.6-9.

61. Пучинская М.В., Летковская Т.А. Рецепторы эстрогенов в раке простаты: строение, локализация, функция // Военная медицина. -2011.- №3(20). -С.136-140.

62. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских даны. Применение прикладных программ Statistica. - М: МедиаСофт, 2002. - 312с.

63. Раснер П.И., Пушкарь Д.Ю., Цуканова А.Ю., Куприянов Ю.А. Исследование знаний пациентов по выявлению рака простаты // Урология. - 2010. - №2. - С.48.

64. Розенберг Е.Э., Прудникова Т.Ю., Геращенко A.B., Григорьева Э.В., Кашуба В.И. Поиск генов - потециальных маркеров агрессивности и метастазирования рака простаты человека // Biopolymers and cell. -2013. -№6(29). -С.499-505.

65. Рыбальченко A.B. Экспрессия человеческого и вирусного интерлейкинов-6 при аденокарциноме предстательной железы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 2008. - 20с.

66. Соснина A.B., Великая Н.В., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований / Новосибирск: Вектор-Бест. - 2013. - 80 с.

67. Сивков A.B., Кудрявцев Ю.В.. Ощепков В.Н., Кешишев Н.Г., Костин И.Е., Шкабко О.В. Влияние индол-3-каринола и эпигаллокатихин-3-галлата на частоту выявления рака простаты у больных ДГПЖ в сочетании с простатической интраэпителиальной неоплазией // Андрология и генитальная хирургия. - 2009. -№1. - С.128.

68. Телетаева Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8. -№ 4. - С. 211-218.

69. Топузов М.Э. Пути оптимизации ранней диагностики рака предстательной железы // Дисс... д-ра мед. наук. М., 2009. - 194с.

70. Трапезникова М.Ф., Морозов А.П., Морозов A.A. Применение современных методов в диагностике, мониторинге и прогнозе рака

предстательной железы. // Альманах клинической медицины. - 2010. -№ 23. - С. 20-28.

71. Тухбатуллин М.Г., Насруллаев М.М., Насруллаев М.Н. Современные методы ультразвукового исследования в диагностике рака предстательной железы // Фундаментальные исследования. - 2013.-№5(1). -С.161-163.

72. Хайдуков С.В., Зурочка A.B. Вопросы современной проточной цитометрии. Клиническое применение. - Челябинск - 2008. - 196с.

73. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., А.А Ярилин. Руководство по клинической иммунологии. - М.: Гэотар-Медиа. - 2009. - 354с.

74. Харченко Е. П. Канцерогенез: иммунная система и иммунотерапия // Иммунология.-2011.-Т. 32.-N 1.-С. 50-56.

75. Хвостова Е.П., Пустыльняк В.О., Корбут А.И., Отпущенников A.A., Гуляева Л.Ф., Крылова И.Н. Современные подходы к молекулярной характеристике опухолей простаты // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2012,- №3(1). - С.83-88.

76. Чепуров А.К., Владимиров В.Г., Зеринская С.А., Меликов В.В., Коба-ладзе K.M., Иремашвили В.В. К вопросу об объеме выполнения биопсии предстательной железы // Урология. - 2010. - № 1. - С.52-55.

77. Чепуров А.К., Соловьев В.В., Пронкин Е.А. Стадирование рака предстательной железы с использованием трехмерной эхографии с мультипланарной реконструкцией изображения и ЗБ-эхоангиографией // Андрология и генитальная хирургия. — 2009. — № 2. — С.65-69.

78. Черногубова Е.А., Браславская И.В., Голиков А.Ю. Роль сериновых протеиназ в патогенезе рака простаты // Вестник Южного научного центра РАН. - 2009,- №1(5).- С.81-93.

79. Черняев В.А., Матвеев В.Б., Волкова М.И., Никифорова З.Н., Шевченко В.Е. Факторы прогноза биохимического рецидива локализованного местно-распространенного рака простаты после радикальной простатэктомии // Онкоурология. - 2012.- №4. - С.58-65.

80. Чибичян М.Б., Мационис А.Э., Повилайтите П.Э., Коган М.И. Роль рецепторного аппарата калликреин-кининовой системы в пролиферативных процессах предстательной железы // Онкоурология. 2013,-№1,-С. 24-28.

81.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009г. (заболеваемость и смертность) - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. -260с.

82. Чиссов В.П., Дарьялова C.J1. Клинические рекомендация. Онкология / М.: «Гэотар-Медиа».- 2009. - 539с.

83. Чиссов В.И., Русаков И.Г. Заболеваемость раком предстательной железы в Российской Федерации // Эксперементальная и клиническая урология. - 2011. - №2-3. - С.24-28.

84. Чуров А. В., Олейник Е.К., Олейник В.М. TGFßl и регуляторные Т-клетки в формировании иммунной супрессии у онкологических больных // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8. - № 2. - С. 27-30.

85. Шишкин С.С., Ковалев Л.И.. Ковалева М.А., Крахмалева И.Н., Еремина Л.С., Макаров A.A., Лисицкая К.В., Лоран О.Б. Велиев Е.И., Охриц В.Е. Проблемы ранней диагностики рака простаты и возможности применения новых потенциальных биомаркеров. (Информационно-методическое письмо). // Москва, 2009. Издательство «Оригинальная компания». - С. 1-45.

86. Шишкин Н.С., Ковалев Л.И., Ковалева М.А., Крахмалева И.Н., Лисицкая К.В., Еремина Л.С., Иванова A.B., Герасимов Е.В., Садыхов Э.Г. База данных «Протеомика рака простаты» // Acta Naturae.- 2010. -№4(2). - С. 104-114.

87. Фомкин Р.Н., Фомкина Д.Н., Пастухова A.B. Математическое моделирование степени распространенности рака простаты на основании наиболее значимых прогностических факторов // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2013. - №3(3). - С.780-782.

88. Ярилин А.А Иммунология. - М.: Гэотар-Медиа. - 2010. - 752

89. Яровой С.К., Авксентьева М.В., Москалева Н.Г., Ромазанов Э. Я. Клинико - экономические аспекты ранней диагностики и радикального лечения рака простаты // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2013. - №1. - С. 42-48.

90. Ahmadzadeh М., Johnson L.A., Heemskerk В., Wunderlich J.R., Dudley М.Е., White D.E., Rosenberg S.A. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired // Blood. 2009; 114:1537-1544.

91. Ahmedin J., Freddie В., Melissa M.C. Global Cancer Statistics // J. Clin. — 2011, — Vol. 61, —P. 69-90.

92. Allavena P., Germano G., Marchesi F., Mantovani A. Chemokines in cancer related inflammation //Experimental Cell Research. 2011;317(5):664-673.

93. Andriole G.L., Crawford E.D., Grubb R.L., Buys S.S., Chia D., Church T.R. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial // N. Engl. J. Med. 2009; 360 (13): 1310-1319.

94. Angell H., Galon J. From the immune contexture to the Immunoscore: the role of prognostic and predictive immune markers in cancer //Current Opinion in Immunology. 2013;25(2):261-267.

95. Apte R.N. Is interleukin-1 a good or bad 'guy' in tumor immunobiology and immunotherapy? // Immunol. Rev. 2008: 222-241.

96. Aus G., Chappie C., Hanus Т., Irani J., Lobel В., Loch Т., Mitropoulos D., Parsons K., Plass K., Schmid H.P. The European Association of Urology (EAU) Guidelines Methodology: A Critical Evaluation // Eur. Urol. 2009;56(5):859-64.

97. Bartal I., Melamed R., Greenfeld K. et al. Immune perturbations in patients along the perioperative period: alternations in cell surface markers and leukocyte subtypes before and after surgery // Brain. Behav. Immun. 2010; 24(3): 376 - 86

98. Brian W. C. Tse, Kieran F. Scott, and Pamela J. Russell. Paradoxical Roles of Tumour Necrosis Factor-Alpha in Prostate Cancer Biology // Prostate Cancer. 2012; (2012): 8

99. Bayer A.L et al. A function for IL-7R dor CD4+CD25+FOXP3+T-reg cells. - Immunol. - 2008, 1; 181(1): 225 - 234

100. Balkwill F. Tumour necrosis factor and cancer // Nat.Rev. Cancer. - 2009. -Vol. 9.-P. 361-371.

101. Basu A., Hoerning A., Datta D. Cutting Edge: Vascular Endothelial Growth Factor Mediate Signaling in Human CD45 RO+ CD4+ T Cells Promotes Akt and ERK Activation and Costimulates IFN-g Production // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - P. 545-549.

102. Barach Y.S., Lee J.S., Zang X. T cell coinhibition in prostate cancer: new immune evasion pathways and emerging therapeutics // Trends in Molecular Medicine. 2011;1:47-55.

103. Beer T.M., Bernstein G.T., Corman J.M., Glode L.M., Hall S.J., Poll W.L., Schellhammer P.F., Jones L.A., Xu Y., Kylstra J.W. Randomized trial of autologous cellular immunotherapy with sipuleucel-T in androgen-dependent prostate cancer // Clin. Cancer Res. 2011; 17:4558-4567.

104. Bhavsar T., McCue P., Birbe R. Molecular diagnosis of prostate cancer: are we up to age? //Seminars in Oncology. 2013;40(3):259-275.

105. Bonecchi R., Locati M., Mantovani A. Chemokines and cancer: a fatal attraction // Cancer Cell. 2011 ;19(4):434-435.

106. Borgermann C., Loertzer H., Hammerer P. Problems, objective, and substance of early detection of prostate cancer // Urology. — 2010. — Vol. 49, —P. 181-189.

107. Brahmer J.R., Drake C.G., Wollner I., Powderly J.D., Picus J., Sharfman W.H., Stankevich E., Pons A., Salay T.M., McMiller T.I. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: Safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates // J. Clin.Oncol. 2010;28:3167-3175.

108. Butterfield L.H., Disis M.L., Khleif S.N., Balwit J.M., Marincola F.M. Immuno-oncology biomarkers 2010 and beyond: Perspectives from the isbtc/sitc biomarker task force // J. Transl. Med. 2010;8:130.

109. Cohen L., Parker P.A., Vence L. et al. Presugical Stress Management Improves Postoperative Immune Function n Men With Prostate Cancer Undergoing Radical Prostatectomy // Psychosom.Med. 2011; 73(3): 218 — 225

110. Carter HB, Kettermann AE, Ferrucci L, Landis P, Trock BJ, Metter EJ. Prostate specific antigen testing among the elderly; when to stop? // J. Urol 2008;4:174(2)

111. Chavin G. Expression of immunosuppresive B7-H3 ligand by hormone-treated prostate cancer tumors and metastases // Clin. Cancer Res. 2009; 15: 2174-2180.

112. Crane C.A. PI(3) kinase is associated with a mechanismofimmunoresistance in breast and prostate cancer // Oncogene. 2009; 28: 306-312.

113. Heidenreich A. Identification of high-risk prostate cancer: role of prostate-specific antigen, PSA doubling time, and PSA velocity // Eur. Urol. 2008;54(5):976-7;

114. Du Rocher B. et al. Mesench. Stromal cells impair the differentiation of CD14+CD16- into CD14+CD16+ activate monocytes // Cytotherapy. 2012; 14(1), 12-2

115. Dmitrov S., Shaikh F., Pruitt C. et al. Differential TNF production by monocyte subsets under physical stress: blunted mobilization of proinflammatory monocytes in prehypertensive individuals // Brain. Behav. Immun. 2013. Vol. 27C. P.101 - 108

116. Dean M., Lou H. Genetics and genomics of prostate cancer // Asian Journal of Andrology. 2013;15:309-313.

117. Deisboeck T.S., Wang Z., MacKlin P., Cristini V. Multiscale cancer modeling// Annual Review of Biomedical Engineering. 2011;13:127-155.

118. Dinarello C. A. Why not treat human cancer with interleukin-1 blockade? // Cancer Metastasis Rev. - 2010. - Vol. 29. - N 2. - P. 317-329.

119. Donovan M.J., Cordon-Cardo C. Predicting high-risk disease using tissue biomarkers // Current Opinion in Urology. 2013; 23(3):245-251.

120. Drake C.G. Prostate cancer as a model for tumour immunotherapy // Nat. Rev. Immunol. 2010;10:580-593.

121. Engvall E., Perlmann P. Enzyme-liked immunosorbent assay (ELISA): quantitative assay of immunoglobulin G. Immunochemistry. 1971; 18: 871 -874

122. Ebelt K.F., Babaryka G., Frankenberger B., Stief C.G., Eisenmenger W., Kirchner T., Schendel D.J., Noessner E. Prostate cancer lesions are surrounded by FOXP3+, PD-1+ and B7-H1+ lymphocyte clusters // Eur. J. Cancer. 2009;45:1664-1672.

123. Etzioni R., Gulati R., Tsodikov A., Wever E.M., Penson D.F., Heijnsdijk E.A., Katcher J., Draisma G., Feuer E.J., de Koning H.J., Mariotto A.B. The prostate cancer conundrum revisited: treatment changes and prostate cancer mortality declines // Cancer. 2012;12:5955-5963.

124. Fleischmann A., Schlomm T., Kôllermann J. Immunological microenvironment in prostate cancer: high mast cell densities are associated with favorable tumor characteristics and good prognosis // The Prostate. 2009;69(9):976-981.

125. Francisco L.M. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells // J. Exp. Med.2009; 206: 3015-3029.

126. Fridlender Z. G., Sun J., Kim S. Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: "Nl" versus "N2" TAN // Cancer Cell. -2009.-Vol. 16. - N 3. - P. 183-194.

127. Fridman W.H., Dieu-Nosjean M.C., Pages F. The immune microenvironment of human tumors: general significance and clinical impact //Cancer Microenvironment. 2013;6(2):117-122.

128. Fujii T., Shimada K., Asai O. Immunohistochemical analysis of inflammatory cells in benign and precancerous lesions and carcinoma of the prostate //Pathobiology. 2013;80(3):119-126.

129. Garber K. A tale of two cells: discovering the origin of prostate cancer // Journal of the National Cancer Institute. 2010;102(20):1528-1535.

130. Garrido F., Cabrera T., Aptsiauri N. "Hard" and "soft" lesions underlying the HLA class I alterations in cancer cells: Implications for immunotherapy // Int. J. Cancer. 2010;127:249-256.

131. Garrido C., Romero I., Berruguilla E., Cancela B., Algarra I., Collado A., Garcia-Lora A., Garrido F. Immunotherapy eradicates metastases with reversible defects in mhc class I expression // Cancer Immunol. Immunother. 2011;60:1257-1268.

132. Glass A.S., Cary K.C., Cooperberg M.R. Risk-based prostate cancer screening: who and how? // Current Urology Reports. 2013;14(3): 192—198.

133. Goldstein A.S., Huang J., Guo C., Garraway I.P., Witte O.N. Identification of a cell of origin for human prostate cancer //Science. 2010;329(5991):568-571.

134. Gooden M.J., de Bock G.H., Leffers N., Daemen T., Nijman H.W. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: A systematic review with meta-analysis // Br. J. Cancer. 2011 ;105:93—103.

135. Gurish M.F., Austen K.F. Developmental origin and functional specialization of mast cell subsets // Immunity. 2012;37(l):25-33.

136. Hall S.J., Klotz L., Pantuck A.J., George D.J., Whitmore J.B., Frohlich M.W., Sims R.B. Integrated safety data from 4 randomized, double-blind, controlled trials of autologous cellular immunotherapy with sipuleucel-T in patients with prostate cancer // J. Urol. 2011; 186:877—881.

137. Halin S., Rudolfsson S.H., Van Rooijen N., Bergh A. Extratumoral macrophages promote tumor and vascular growth in an orthotopic rat prostate tumor model // Neoplasia. - 2009. - Vol. 11. -N 2. - P. 177-186.

138. Hammerstrom A.E., Cauley D.H., Atkinson B.J., Sharma P. Cancer immunotherapy: Sipuleucel-T and beyond. Pharmacotherapy. 2011;31:813-828.

139. Hao N.B., Lii M.H., Fan Y.H. Macrophages in tumor microenvironments and the progression of tumors // Clin. Dev. Immunol. - 2012. - Vol. 2012. -P. 948098.

140. Higano C.S., Schellhammer P.F., Small E.J., Burch P.A., Nemunaitis J., Yuh L., Provost N., Frohlich M.W. Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer. Cancer. 2009;115:3670-3679.

141. Hoos A., Eggermont A.M., Janetzki S., Hodi F.S., Ibrahim R., Anderson A., Humphrey R., Blumenstein B., Old L., Wolchok J. Improved endpoints for cancer immunotherapy trials // J. Natl. Cancer Inst. 2010; 102:13881397.

142. Joyce J.A., Pollard J.W. Microenvironmental regulation of metastasis // Nat. Rev. Cancer. 2009; 9(4): 239 - 52

143. Jiang H., Chess L. How the immune system achieves self-nonself discrimination during adaptive immunity // Adv. Immunol. - 2009. - Vol. 102.-P. 95-133.

144. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. Cancer statistics, 2011. // Cancer J. Clin. 2010;60:277-300.

145. Johansson A., Rudolfsson S., Hammarsten P. Mast cells are novel independent prognostic markers in prostate cancer and represent a target for therapy //The American Journal of Pathology. 2010; 177(2): 1031-1041.

146. Jones S. A., Scheller J., Rose-John S. Therapeutic strategies for the clinical blockade of IL-6 / gpl30 signaling // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121.-P. 3375-3383.

147. Kogan-Sakin I., Cohen M., Paland N., Madar S., Solomon H., Molchadsky A. Prostate stromal cells produce CXCL-1, CXCL-2, CXCL-3

and IL-8 in response to epithelia-secreted IL-1 // Carcinogenesis (2009) 30 (4): 698-705.

148. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., Berger E.R., Small E.J., Penson D.F., Redfern C.H., Ferrari A.C., Dreicer R., Sims R.B., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer // Engl. J. Med. 2010;363:411-422.

149. Kantoff P. W., Schuetz T.J., Blumenstein B.A., Glode L.M., Bilhartz D.L., Wyand M., Manson K., Panicali D.L., Laus R., Schlom J., et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a poxviral-based psa-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer//J. Clin. Oncol. 2010;28:1099-1105.

150. Khazaie K., Blatner N.R., Khan M.W. The significant role of mast cells in cancer //Cancer and Metastasis Reviews. 201 l;30(l):45-60.

151. Liu Z., Tugulea S., Cortesini R., Suciu-FocaN. Specific suppression of T helper alloreactivity by allo-MHC class I-restricted CD8+ CD28" T cells // Int. Immunol. - 1998. - 10, №6. - p. 775 - 783.

152. Li X., Eckard J., Shah R. et al. Interleukin - 1 alpha up-regulation in vivo by a potent carcinogen 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) and control of DMBA-induced inflammatory responses // Cancer Res. -2002. - 62, № 2. - p. 417 - 423.

153. Le Cras A.E., Galley H.F., Webster N.R. Spinal but not general anesthesia increases the ratio of T helper 1 to T helper 2 cell subsets in patients undergoing transurethral resection of the prostate //Anesth. Analg. 1998; 87(6):1421-5

154. Lee-Hwa Tai, Jiqing Zhang and Rebecca C Auer. Preventing surgery-induced NK cell dysfunction and cancer metastases with influenza vaccination // Oncolmmun. 2013; 2(11)

155. Liu W., Putnam A. L., Xu_Yu Z. et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells // J. Exp. Med. 2006. Vol. 203, N 7. P. 1701-1711.

156. Lemaitre L., Puech P., Poncelet E., Bouye S., Leroy X, Biserte J., Villers A. Dynamic contrast-enhanced MRI of anterior prostate cancer: morphometric assessment and correlation with radical prostatectomy findings // Eur. Radiol. 2009;19(2):470-80.

157. Leitzmann M.F., Rohrmann S. Risk factors for the onset of prostatic cancer: age, location, and behavioral correlates //Clinical Epidemiology. 2012;4(1):1-11.

158. Letouraeau S., Ester van Leeuwen M.M., Krieg C. IL-2 / anti-IL-2 antibody complexes show strong biological activity by avoiding interaction with IL-2Receptor a subunit CD25 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2010. -Vol. 107.-N 5.-P. 2171-2176.

159. Li Z., Chen L., Qin Z. Paradoxical roles of IL-4 in tumor immunity // Cell Mol. Immunol. - 2009. - Vol. 6. - N 6. - P. 415-422.

160. Lu Y., Cai Z., Galson D. L. Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) acts as a paracrine and autocrine factor for prostate cancer growth and invasion // Prostate. - 2006. - Vol. 66.-N 12.-P. 1311-1318.

161. Maccalli C, Scaramuzza S, Permiani G: TNK cells (NKG2D+ CD8+ or CD4+ T lymphocytes) in the control of human tumors // Cancer. Immunol. Immunother 2009, 58:801-808.

162. Madan R.A., Gulley J.L., Fojo T., Dahut W.L. Therapeutic cancer vaccines in prostate cancer: The paradox of improved survival without changes in time to progression // Oncologist. 2010;15:969-975.

163. Mantovani A., Pierotti M.A. Cancer and inflammation: a complex relationship //Cancer Letters. 2008;267(2): 180-181.

164. Merrimen J.L., Jones G., Walker D., Leung C.S., Kapusta L.R., Srigley J.R. Multifocal high grade prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma // J. Urol. 2009;182(2):485-90.

165. Mimeault M., Batra S.K. Development of animal models underlining mechanistic connections between prostate inflammation and cancer //World Journal of Clinical Oncology. 2013;4(1):4-13.

166. Mittendorf E.A., Sharma P. Mechanisms of T-cell inhibition: Implications for cancer immunotherapy // Expert Rev. Vaccines. 2010;9:89-105.

167. Morse M.D., McNeel D.G. Prostate cancer patients on androgen deprivation therapy develop persistent changes in adaptive immune responses // Hum. Immunol. 2010;71:496-504.

168. Nguyen D.P., Li J., Tewari A.K. Inflammation and prostate cancer: the role of interleukin-6 // BJU Int. 2013 Sep 10.

169. Nechushtan H. The complexity of the complicity of mast cells in cancer //The International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2010;42(5):551-554.

170. O'Brien M.F., Cronin A.M., Fearn P.A., Smith B., Stasi J., Guillonneau B., Scardino P.T., Eastham J.A., Vickers A.J., Lilja H. Pretreatment prostate-specific antigen (PSA) velocity and doubling time are associated with outcome but neither improves prediction of outcome beyond pretreatment PSA alone in patients treated with radical prostatectomy // J.Clin. Oncol. 2009;27(22):3591-7.

171. Parker A.S. Evaluation of B7-H3 expression as a biomarker of biochemical recurrence after salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer// Int. J. Radiat. Oncol. Biol.Phys. 2010;1: 1-7.

172. Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis // Cell. 2010;141:39-51.

173. Ramirez R., Carracedo J., Merino A. et al. CD14+CD16+ monocytes from chronic kidney disease patients exhibit increased adhesion ability to endothelial cells // Contrib. Nephrol. 2011; 171: 57 - 61

174. Rodriguez-Berriguete G., Sanchez-Espiridion B., Cansino J.R. et al. Clinical significance of both tumor and stromal expression of components of the IL-1 and TNF-a sigmaling pathways in prostate cancer // Cytokine. 2013; 64 (2): 555-63

175. Ribatti D., Crivellato E. Mast cells, angiogenesis and cancer// Advances in Experimental Medicine and Biology. 2011;716:270-288.

176. Ricote M. Interleukin-1 (IL-1 alpha and IL-lbeta) and its receptors (IL-1RI, IL-1RII, and IL-IRa) in prostate carcinoma // Cancer 2004;100:1388-1396.

177. Risbridger G.P., Taylor R.A. The complexities of identifying a cell of origin for human prostate cancer // Asian Journal of Andrology. 2011;13:118-119.

178. Rodewald H.R., Feyerabend T.B. Widespread immunological functions of mast cells: fact or fiction? // Immunity. 2012;37(1): 13-24.

179. Ryan C.J., Shah S., Efstathiou E., Smith M.R., Taplin M.E., Bubley G.J., Logothetis C.J., Kheoh T., Kilian C., Haqq C.M., et al. Phase II study of abiraterone acetate in chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer displaying bone flare discordant with serologic response // Clin. Cancer Res. 2011; 17:4854^861.

180. Saito Y., Shimada M., Utsunomiya T. et al. Regulatory T cells in the blood: a new marker of surgical stress // Surg. Today. 2013; 43(6): 608 -12

181. Scherberich J.E and Nockher W.A. CD 14++ monocytes, CD14+/CD16+ subset and soluble CD 14 as biological markers of inflammatory systemic diseases and monitoring immunosuppressive therapy // Clin Chem Lab Med 37 (1999) 209-213

182. Szaflarska A., Baj-Krzyworzeka M., Siedlar M. et al. Antitumor response of CD14+/CD 16+ monocytes subpopulation // Exp. Hematol. 2004; 32(8): 748 - 55

183. Schwenk R., Banania G., Epstein J. et al. Ex vivo tetramer starting and cell surface phenotyping for early activation markers CD 38 and HLA-DR to enumerate and characterize malaria antigen - specific CD8+ T-cells induced in human volunteers immunized with a Plasmodium falciparum adenovirus-vectored malaria vaccine expressing AMA1// Schwenk et al. Malaria Journal. 2013, 12:376

184. Savage C.J., Lilja H., Cronin A.M., Ulmert D., Vickers A.J. Empirical estimates of the lead time distribution for prostate cancer based on two independent representative cohorts of men not subject to prostate-specific antigen screening // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 12:12011207.

185. Shen M.M., Abate-Shen C. Molecular genetics of prostate cancer: new prospects for old challenges // Genes Dev. 2010. 15; 24(18): 1967-2000.

186. Schmid H.P., Engeler D.S., Pummer K., Schmitz D. Prevention of prostate cancer: more questionsthan data // Cancer Prevention. Recent Results Cancer Res 2007;174:101-7.

187. Schroder F.H., Hugosson J., Roobol M.J., Tammela T.L., Ciatto S., Nelen V., Kwiatkowski M., Lujan M., Lilja H., Zappa M., Denis L.J., Recker F., Paez A., Maattanen L., Bangma C.H., Aus G., Carlsson S., Villers A., Rebillard X., van der Kwast T., Kujala P.M., Blijenberg B.G., Stenman U.H., Huber A., Taari K., Hakama M., Moss S.M., de Koning H.J., Auvinen A. ERSPC Investigators. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up // Engl. J. Med. 2012;12:981-990.

188. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2013 // Cancer J. Clin. 2013;12:11-30.

189. Simons J.W., Sacks N. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-transduced allogeneic cancer cellular immunotherapy: The GVAX vaccine for prostate cancer // Urol. Oncol. 2006;24:419-424.

190. Sfanos K.S. Human prostate-infiltrating CD8+ Tlymphocytes are oligoclonal and PD-1+ // Prostate. 2009; 69: 1694-1703.

191. Sheikh N.A., Wesley J.D., Chadwick E., Perdue N., dela Rosa C., Frohlich M.W., Stewart F.P., Urdal D.L. Dendreon Corporation. Characterization of antigen specifric T-cell activation and cytokine expression induced by sipuleucel-T // J. Clin. Oncol. 2011 ;29:155.

192. Stewart F.P., dela Rosa C.P., Sheikh N.A., McNeel D.G., Frohlich M.W., Urdal D.L., Provost N.M. Correlation between product parameters and

overall survival in three trials of sipuleucel-T, an autologous active cellular immunotherapy for the treatment of prostate cancer // J. Clin. Oncol. 2010;28:4552.

193. Suurmond J., van Heemst J., van Heiningen J. Communication between human mast cells and CD4+ T cells through antigen-dependent interactions // European Journal of Immunology. 2013;43(7):1758-1768.

194. Taverna G., Giusti G., Seveso M., Hurle R., Colombo P., Stifter S., Grizzi F. Mast Cells as a Potential Prognostic Marker in Prostate Cancer // Dis Markers. - 2013; 35(6): 711-720.

195. Tai, L.H. et al. Preventing postoperative metastatic disease by inhibiting surgery-induced dysfunction in natural killer cells // Cancer. Res. 2013; 73: 97-107.

196. Talmadge J.E. Immune cell infiltration of primary and metastatic lesions: Mechanisms and clinical impact // Semin. Cancer Biol. 2011;21:131-138.

197. Telesca D., Etzioni R., Gulati R. Estimating lead time and overdiagnosis associated with PSA screening from prostate cancer incidence trends // Biometrics. 2008;12:10-19.

198. Vykhovanets E., Sanjeev S.et al. IL-l(3-induced post-transition effect of NF-kappaB provides time-dependent wave of signals for initial phase of intrapostatic inflammation // J.Prostate. 2009; 69(6): 633- 643

199. Valastyan S., Weinberg R.A. Tumor metastasis: Molecular insights and evolving paradigms //Cell. 2011; 147:275-292.

200. Vickers A.J., Sjoberg D.D., Ulmert D., Vertosick E., Roobol M.J., Thompson I., Heijnsdijk E.A., De Koning H., Atoria-Swartz C., Scardino P.T., Lilja H. Empirical estimates of prostate cancer over diagnosis by age and prostate-specific antigen // BMC Med. 2014 Feb 11;12(1):26.

201. Vishnu P., Tan W.W. Update on options for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer //OncoTargets and Therapy. 2010;3:39-51.

202. Wang M.H., Helzlsouer K.J.,Smith M.W. et al. Association of IL10 and other immune response- and obesity-related genes with prostate cancer in CLUE II // Prostate. 2009; 69(8): 874-85

203. Walia G., Sun Y., Soule H.R. Global advances in prostate cancer diagnosis and therapy // Asian Journal of Andrology. 2013;15:299-300.

204. Wesley J.D., Chadwick E., Kuan L.-Y., dela Rosa C., Frohlich M., Urdal D. Characterization of antigen specific T cell activation and cytokine expression induced by sipuleucel-T. J. Immunother. 2010;33:912-913.

205. Wolchok J.D., Hoos A., O'Day S., Weber J.S., Hamid O., Lebbe C., Maio M., Binder M., Bohnsack O., Nichol G. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune-related response criteria. Clin. Cancer Res. 2009;15:7412-7420.

206. Wyatt A.W., Mo F., Wang Y., Collins C.C. The diverse heterogeneity of molecular alterations in prostate cancer identified through next-generation sequencing //Asian Journal of Andrology. 2013;15:301-308.

207. Yuan H., Hsiao Y.H., Zhang Y. Destructive impact of t-lymphocytes, NK and mast cells on basal cell layers: implications for tumor invasion // BMC Cancer. 2013;13(1):258.