Значение активности иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток в противоопухолевом иммунном ответе у больных хроническим лимфолейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат биологических наук Акинфиева, Ольга Викторовна

• Акинфиева, Ольга Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Акинфиева, Ольга Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об иммунологических особенностях В-клеточного хронического лимфолейкоза.

1.2. Противоопухолевая активность факторов неспецифического иммунитета: участие 1ЧК-клеток, нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов в процессах канцерогенеза.

1.3. Роль процесса апоптоза в патогенезе ХЛЛ.

1.4. Значение минорных субпопуляций Т-лимфоцитов для регуляции основных иммунных процессов организма.

1.4.1. Характеристика функциональной активности ИКТ-клеток и их роли в активации противоопухолевого иммунного ответа.

1.4.2. Участие естественных регуляторных Т-лимфоцитов в поддержании иммунного гомеостаза и регуляции противоопухолевого иммунного ответа.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинико-гематологическая характеристика больных.

2.2. Характеристика контрольной группы.

2.3. Материал исследования.

2.4. Методы исследования.

ГЛАВА 3. КЛЕТОЧНЫЙ, ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ И ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЕСТЕСТВЕННЫХ КИЛЛЕРНЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ХЛЛ.

3.1. Особенности субпопуляционного состава мононуклеарных клеток периферической крови больных.

3.2. Особенности субпопуляционного состава мононуклеарных клеток костного мозга больных.

3.3. Содержание сывороточных иммуноглобулинов.

3.4. Цитотоксическая активность естественных киллерных клеток периферической крови больных.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ ХЛЛ.

4.1. Особенности фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов периферической крови больных.

4.2. Исследование фагоцитарной активности моноцитов периферической крови больных.

4.3. Ферментативная активность нейтрофильных гранулоцитов периферической крови больных.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ АПОПТОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХЛЛ.

5.1. Апоптотическая активность опухолевых клеток периферической крови больных.

5.2. Влияние содержания иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и 1ЧК-клеток в периферической крови, и цитотоксической активности 1ЧК-клеток на исходную апоптотическую активность опухолевых В-лимфоцитов у больных.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение активности иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток в противоопухолевом иммунном ответе у больных хроническим лимфолейкозом»

Актуальность проблемы

Хронический лимфолейкоз (XJIJl) является наиболее распространенным видом лейкоза среди всех неопластических заболеваний кроветворной и лимфатической ткани (Лебедев В.Н., 1972; Под ред. Воробьева А.И., 2001). Данное заболевание является гетерогенным по своему течению и характеризуется различными темпами прогрессирования, а также различной выживаемостью больных. В настоящее время морфологическое строение и клинические проявления ХЛЛ описаны достаточно подробно и детально, однако патофизиологические характеристики этой формы лейкоза окончательно не уточнены и являются предметом многих исследований (Akbari О. et al., 2003; Ambrosino Е. et al., 2008).

Выяснение взаимоотношений между иммунной системой и развивающейся в организме опухолью является актуальной и волнующей проблемой современной биологии клетки и онкоиммунологии. Иммунная система играет важную роль в задержке роста и регрессии опухолей (Ярилин А.А., 1999; Ройт А. и соавт., 2000; Mueller М.М., Fusenig N.F., 2004). Авторы отмечают, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается изменениями показателей основных звеньев иммунного ответа (Вуд М.Э., Банн П. А., 1997). При ХЛЛ иммунологическая недостаточность обусловлена опухолевым поражением лимфоидной ткани, а также воздействием химиотерапии на гемопоэз, в результате чего происходит угнетение клеточного и гуморального звена (Волкова М.А., 2001; Баранчук Н.В., 2003).

В ряде работ последних лет показано, что на фоне пролиферации опухолевого клона В-клеток при ХЛЛ происходит снижение уровня CD3+ Т-лимфоцитов, в результате чего баланс между продукцией проопухолевых и противоопухолевых цитокинов Т-клетками нарушается (Бережная Н.М., 2000; Farag S.S. and Caligiuri М.А., 2006; Zamai L. et al., 2007). Изменения цитокинового статуса влияют на физиологическую активность важнейших эффекторных клеток как системы естественной резистентности организма -естественных киллерных клеток, нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, макрофагов, так и системы адаптивного иммунитета - CD3+CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ, Т-киллеров), функционирующих в режиме иммунологического надзора над опухолевым процессом (Тотолян A.A., Фрейдлин И.С., 2000).

Установлено, что снижение продукции провоспалительных цитокинов при ХЛЛ приводит к угнетению реакций противоопухолевого иммунного ответа, что усугубляет процесс неконтролируемой пролиферации трансформированных клеток (Anfossi N. et al., 2006; Di Santo J.P., 2006). Исследователи предполагают, что снижение активности гуморального звена иммунитета при ХЛЛ обусловлено нарушением синтеза противовоспалительных цитокинов, в норме продуцируемых В-лимфоцитами (Abbott B.L., 2006).

Тем не менее, имеющиеся на данный момент сведения об особенностях иммунологических нарушений у больных ХЛЛ при прогрессировании опухолевого процесса противоречивы. Также следует отметить отсутствие комплексных иммунологических исследований у больных ХЛЛ с различными вариантами течения заболевания.

В последние годы все больше внимания исследователей уделяется изучению минорных субпопуляций иммунорегуляторных Т-лимфоцитов -NKT-клеток и естественных регуляторных Т-лимфоцитов (Trcg-клеток), -играющих, несмотря на малочисленность, ключевую роль в регуляции противоопухолевого иммунного ответа (Sköld М. and Behar M.S., 2003; Godfrey D.I. and Kronenberg M., 2004). Установлено, что NKT-клетки, экспрессирующие как маркеры NK-клеток, так и Т-клеточные дифференцировочные антигены, стимулируют реакции противоопухолевого иммунного ответа, тогда как CD3+CD4+CD25hlgh+ ТГС8-клетки, напротив, подавляют активность эффекторных Т-лимфоцитов и способствуют опухолевому росту (Sköld М. and Behar M.S., 2003; Godfrey D.I. and Kronenberg M., 2004; Van Dommelen S.L.H. and Degli-Esposti M., 2004; Fehervari Z. and Sakaguchi S., 2004; Chatila T.A., 2005).

В настоящее время ведутся активные поиски способов стимуляции NKT-клеток в организме пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в частности, разрабатываются схемы лечения больных с использованием клеточной терапии (Ishikawa Е. et al., 2005). Доказана эффективность терапии, основанной на индукции пролиферации NKT-клеток ex vivo и последующей трансплантации этих клеток пациентам с солидными опухолями (Motohashi S. et al., 2006). С другой стороны, ингибирование негативных регуляторных механизмов и блокада сигнальных путей противовоспалительных цитокинов также способствуют подавлению опухолевой прогрессии (Trieu Y. et al., 2004; Morris J.C. et al., 2008).

Несмотря на возрастающий интерес исследователей к особенностям функциональной активности NKT-клеток и Тгсё-лимфоцитов и их участию в противоопухолевом иммунном ответе, на данный момент количество и динамика данных минорных субпопуляций Т-клеток в организме пациентов с онкогематологическими заболеваниями практически не изучены. Не выявлена зависимость уровня указанных субпопуляций Т-лимфоцитов от конкретной нозологии, не описана динамика этих показателей в ходе опухолевой прогрессии, не определены изменения активности клеток системы естественной резистентности организма и корреляция различных форм их активности с уровнем иммунорегуляторных Т-лимфоцитов при лечении опухолей. Учитывая вышеизложенное, исследование регуляции NKT-клетками и Тге§-лимфоцитами иммунного ответа, а также изучение взаимосвязи уровня этих клеток с различными показателями клеточного и гуморального звена иммунитета при XJIJI являются актуальными в настоящее время.

Целью настоящего исследования явилось установление роли иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток в ~ патогенезе ХЛЛ, и значимости их определения для прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности терапии.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить содержание 1ЧК-, ]ЧКТ-клеток и Тгед- лимфоцитов в периферической крови и костном мозге пациентов с симптоматической и асимптоматической формами впервые выявленного ХЛЛ, с рецидивом заболевания и достигших ремиссии.

2. Изучить субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови и костного мозга больных и оценить активность гуморального звена иммунитета.

3. Исследовать влияние содержания иммунорегуляторных Т-лимфоцитов на функциональную активность МК-клеток, нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов периферической крови больных.

4. Исследовать апоптотическую активность клеток опухолевого клона и установить ее взаимосвязь с уровнем иммунорегуляторных Т-клеток для прогнозирования течения заболевания и оценки эффективности терапии.

Научная новизна исследования. Впервые проведен анализ уровня иммунорегуляторных Т-лимфоцитов в периферической крови и костном мозге у больных ХЛЛ в ходе опухолевой прогрессии и в зависимости от варианта течения заболевания, позволивший доказать определяющую роль 1ЧКТ-клеток в активации противоопухолевого иммунного ответа у больных ХЛЛ и влияние Тгей-клеток на супрессию противоопухолевого иммунитета при данном заболевании.

Установлено влияние иммунорегуляторных Т-лимфоцитов на функциональную активность важнейших факторов противоопухолевого иммунного ответа - 1ЧК-клеток, нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов на разных этапах опухолевой прогрессии и при различных формах течения хлл.

Впервые полученные новые сведения об изменении продукции активных форм кислорода (АФК) нейтрофилами в динамике опухолевого процесса у пациентов с ХЛЛ свидетельствуют о модифицирующем воздействии опухолевых клеток на периферические иммунные клетки, приводящем к смене противоопухолевой активности нейтрофилов на проопухолевую и избыточной продукции нейтрофилами АФК, обладающих канцерогенным действием.

Показана прямая зависимость спонтанной апоптотической активности опухолевого клона В-лимфоцитов больных ХЛЛ от содержания 1МК- и 1ЧКТ-клеток и от активности 1ЧК-клеток в периферической крови больных.

На основе всестороннего анализа полученных результатов исследований установлено значение уровня 1ЧК- и МКТ-клеток как прогностического фактора течения заболевания.

Практическая значимость. Предложен новый прогностический критерий для определения характера клинического течения ХЛЛ. Доказана значимость определения содержания иммунорегуляторных Т-лимфоцитов в периферической крови больных ХЛЛ для прогнозирования течения заболевания.

Показана зависимость глубины дисфункции основных звеньев иммунитета от фазы ХЛЛ, а также от варианта течения заболевания, что имеет значение для определения терапевтической тактики у больных ХЛЛ на ранних стадиях заболевания.

Внедрены методы исследования функциональной активности 1ЧК-клеток, нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов периферической крови с использованием двух- и трехпараметрической проточной цитофлуориметрии. Данные методы позволяют проводить высокоинформативную оценку клеточного звена иммунной системы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Уровень важнейших активаторов противоопухолевого иммунного ответа — 1ЧК- и ККТ-клеток - резко снижен у больных с впервые выявленным ХЛЛ и с рецидивом заболевания, тогда как при достижении ремиссии содержание этих клеток значительно повышается. У пациентов с асимптоматической формой впервые выявленного заболевания содержание 1ЧКТ-клеток в периферической крови значительно выше, а Т^-лимфоцитов существенно ниже, чем у больных с симптоматической формой ХЛЛ как в периферической крови, так и в костном мозге. Наиболее высокое соотношение ]МКТ:Тгеё установлено у больных в ремиссии и с асимптоматической формой ХЛЛ, а наиболее низкое - в рецидиве заболевания,*что свидетельствует о значимости соотношения данных клеток для поддержания активного состояния противоопухолевого иммунитета.

2. У больных с пониженным уровнем 1ЧК- и ЫКТ-клеток выявлено угнетение клеточного и гуморального звена иммунного ответа, тогда как у пациентов с повышенным содержанием этих клеток показано восстановление функциональной активности факторов противоопухолевого иммунитета.

3. Эффективность индуцированного специфической терапией апоптоза опухолевого клона зависит от уровня ЫК- и КГКТ-клеток и от активности 1ЧК-клеток в периферической крови больных ХЛЛ: низкая спонтанная апоптотическая активность сочетается с более высоким уровнем 1ЧК~ и ЫКТ-клеток и более высокой функциональной активностью 1ЧК-клеток, что является прогностическим фактором положительного ответа на терапию.

4. Установленный дисбаланс содержания Т-хелперов и ЦТЛ у пациентов в ремиссии, заключающийся в значительном увеличении уровня С03+/С08+ Т-клеток и снижении количества СТ)Ъ+Ю)А+ Т-лимфоцитов, свидетельствует об активации противоопухолевого иммунного ответа и превалированию процесса апоптоза трансформированных клеток над пролиферацией.

Апробация и внедрение результатов исследования. Основные положения диссертационной работы представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные осложнения при иммунодепрессиях» (2010г., СПб); на Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (2010г., СПб); 4-м Международном Симпозиуме по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток памяти P.M. Горбачевой (2010г., СПб); на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (2011г., СПб).

В работу лаборатории иммуногематологии РосНИИГТ внедрен способ оценки функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов с помощью метода определения фагоцитоза частиц латекса, меченных флуорохромом FITC, и метод исследования цитотоксической активности NK-клеток периферической крови с использованием флуоресцентного красителя CFSE с помощью проточной цитометрии.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора. Автором лично выполнены все исследования по изучению уровня иммунорегуляторных Т-лимфоцитов и основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови и костного мозга, состоянию гуморального звена иммунитета, определению цитотоксической активности NK-клеток, функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов, а также апоптотической активности опухолевых клеток у всех обследованных больных и доноров. Проведен клинико-лабораторный анализ, статистическая обработка и обобщение полученных результатов исследования.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 168 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 304 источника. Диссертация иллюстрирована 31 рисунком и 21 таблицей.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Акинфиева, Ольга Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Уровень важнейших активаторов противоопухолевого иммунного ответа -]ЧК- и ККТ-клеток - в периферической крови и костном мозге многократно снижен у больных с впервые выявленным ХЛЛ и с рецидивом заболевания, тогда как при достижении ремиссии содержание этих клеток в несколько раз превосходит нормальные значения. У пациентов с асимптоматической формой впервые выявленного ХЛЛ содержание 1ЧКТ-клеток в периферической крови в 2 раза выше, а ТГСё-лимфоцитов и в периферической крови, и в костном мозге в 2 раза ниже, чем у больных с симптоматической формой заболевания.

2. Наиболее высокое соотношение клеток 1ЧКТ:ТГС!, установлено у больных в ремиссии (4:1) и с асимптоматической формой ХЛЛ (7:1), и наиболее низкое - в рецидиве заболевания (меньше 1), что свидетельствует о значимости соотношения данных клеток для эффективной реализации противоопухолевого иммунитета.

3. У пациентов в ремиссии инверсия иммунорегуляторного индекса, составившего 0,7±0,1 при норме 1,9±0,2, свидетельствует об активации апоптоза опухолевого клона В-лимфоцитов и превалированию процесса апоптоза над пролиферацией.

4. У больных с впервые выявленным ХЛЛ и с рецидивом уровень 1ЧК- и ]МКТ-клеток которых в периферической крови и костном мозге значительно снижен, выявлено угнетение клеточного и гуморального звена иммунного ответа. У пациентов в ремиссии содержание 1ЧК- и ИКТ-клеток повышено, что сопровождается восстановлением функциональной активности факторов противоопухолевого иммунитета.

5. У больных ХЛЛ в ходе опухолевой прогрессии установлено модифицирующее действие опухолевых клеток на ферментативную активность нейтрофильных гранулоцитов, выражающееся в стимуляции продукции нейтрофилами активных форм кислорода. У пациентов в ремиссии ферментативная активность нейтрофилов не достигает нормальных значений.

6. Установлено, что у больных с низким уровнем спонтанного апоптоза опухолевых клеток специфическая терапия эффективна, при этом индуцированная апоптотическая активность повышается в 6 раз по сравнению с исходной. У больных с высоким показателем спонтанного апоптоза под воздействием индукционной терапии увеличение апоптотической активности отсутствует.

7. Уровень 1ЧК- и 1ЧКТ-клеток и активность естественных киллерных клеток коррелируют с апоптотической активностью опухолевого клона В-лимфоцитов периферической крови больных ХЛЛ и позволяют оценить эффективность проводимой терапии и прогнозировать течение заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Соотношение клеток 1ЧКТ:Тге8 может быть использовано в качестве критерия прогноза и оценки эффективности лечения. Соотношение ККТ:Тгеё меньше 1 является неблагоприятным прогностическим признаком.

2. Изучение характера апоптотической активности опухолевого клона В-лимфоцитов периферической крови следует проводить при поступлении больных в стационар и в процессе проведения специфической терапии с целью своевременного выявления резистентности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Акинфиева, Ольга Викторовна, 2011 год

1. Абдулкадыров K.M., Рукавицын O.A., Шилова Е.Р., Удальева В.Ю. Гематологические синдромы в общей клинической практике. Справочник. Спб.: СпецЛит., ЭЛБИ, 1999.

2. Баранчук Н.В. Сравнительная оценка показателей иммунитета и иммунофенотипа лимфоидных клеток у больных лимфопролиферативными заболеваниями. Автореф. дисс.канд. мед. наук. Пермь. 2003. 17 с.

3. Бережная Н.М. Система интерлейкинов и рак. Киев. 2000. 224 с.

4. Бережная Н.М., Городецкий Б.А. Интерлейкин-2 и злокачественные новообразования. Киев. 1992. 185 с.

5. Бессмельцев С.С., Волкова М.А., Абдулкадыров K.M., Андреева Л.Ю., Бялик Т.Е., Молодык A.A., Лысюк Е.Ю., Загоскина Т.П. Флударабин с лечении хронического лимфолейкоза. Гематология и трансфузиология, 2004. №3. С. 6-11.

6. Бессмельцев С.С., Волкова М.А., Карселадзе А.И., Бялик Т.Е., Загоскина Т.П., Гривцова Л.Ю. Некоторые прогностические факторы при современной терапии хронического лимфолейкоза. Современная онкология, 2006. №4. С. 16-19.

7. Бессмельцев С.С., Шилова Е.Р., Волков A.B., Чеботкевич В.Н. Молекулярно-биологическое изучение роли респираторных вирусов при инфекционных осложнениях у больных гемобластозами и депрессиями кроветворения. Вопросы онкологии, 2006. №4. С. 421-426.

8. Бойчук C.B., Мустафин И.Г. Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях // Иммунология, 2001. №3. С. 24-29.

9. Быковская С.Н., Насонов Е. JI. Роль дефектов иммуносупрессии в развитии аутоиммунных заболеваний // Науч. Практ. Ревматол. 2005. № 4. С. 81-84.

10. Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток // Гематология и трансфузиология. 2002. Т. 47. С. 35-40.

11. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз. Клиническая онкогематология. М.: Медицина; 2001.

12. Воробьев A.A., Быковская С.Н., Пашков Е.П. и др. Роль клеток-регуляторов CD25+CD4+ в развитии хронических инфекционных заболеваний // Вестник Российской АМН. 2006. № 9-10. С. 24-29.

13. Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии. Пер. с англ./ Под ред. Ю.Н. Токаревой, А.Е. Бухты. М.: Бином, 1997. 560 с.

14. Грачева JI.A. Цитокины в онкогематологии. М.: Алтус. 1996.

15. Григорьева Т.Ю., Никонова М.Ф., Ярилин A.A. Различная чувствительность к индукции апоптоза Т-лимфоцитов // Иммунология. 2002. №4. С. 200-203.

16. Зуева Е.Е., Афанасьев Б.Ф., Тотолян A.A. Иммунофенотипическая диагностика лейкозов методом проточной цитофлуориметрии // Мед. иммунол. 2004. Т.6. С. 9-25.

17. Камалов З.С., Курьязов Б.Н., Арипова Т.У. Прогностическая ценность определения цитокинов TNFoc, IL-lß и IL-4 в сыворотке крови больных раком прямой кишки до и после операции // Медицинская иммунология. 2006. Т.8, №2-3. С. 338.

18. Капулер О.М., Нелюбин Е.В., Сибиряк C.B. Апоптоз лимфоцитов при псориазе //Медицинская иммунология. 2006. Т. 8. №4. С. 531-538.

19. Лебедев В.Н. Современные проблемы хронического лимфолейкоза. -М., 1972.

20. Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика лейкозов. Тверь, 1999. 79 с.

21. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупицын H.H. Иммунотипирование в диагностике гемобластозов. М. Тверь: ООО «Издательство Триада». 2005. 168 с.

22. Никитин Е.А., Баранова A.B., Асеева Е.А., Домрачева Е.В. Молекулярно-цитогенетические нарушения при хроническом лимфолейкозе // Гематология и трансфузиология. 2000. Т.45. №3. С. 6163.

23. Никитин Е.А., Грецов Е.М. Минимальная остаточная болезнь при В-клеточном хроническом лимфолейкозе // Онкогематология. 2006. Т.8. №1. С. 19-24.

24. Никитин Е.А., Ленива Е.А., Судариков А.Б. Роль молекулярных методов в диагностике и мониторинге лимфатических опухолей // Гематология и трансфузиология. 2001. №3. С. 57-59.

25. Под ред. Воробьева А.И., Руководство по гематологии 1-3 тт. с приложениями. 4-е изд. М.: Ньюдиамед; 2007. // Гематология и трансфузиология. 2001. №3. С. 57-59.

26. Поддубная И.В. Неходжкинские лимф омы. Современный взгляд на классификацию и новые стандарты терапии // Лекции для врачей. 2005. №1. С. 24-29.

27. Полянская A.M. Патогенез, клиника и терапия ХЛЛ: Дис. д-ра мед. наук. М., 1978.

28. Потапов М.П. B-лимфоциты. Цитокинобразующая функция // Иммунология. 1994. №4. М. 4-8.

29. Потапов С.Г., Хрустиков B.C., Демидова И.В., Козинец Г.И. Изучение поглотительной способности нейтрофилов в крови с использованием инертных частиц латекса // Проблемы гематологии и переливания крови. 1977. №9. С. 58-59.

30. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М: Мир, 2000. 240 с.

31. Рукавицын O.A., Поп В.П. Хронические лейкозы. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. 240 с.

32. Свиридова B.C., Кологривова E.H., Пронина H.A. и др. Т-лимфоциты -ключевые иммунорегуляторные клетки // Бюллетень сибирской медицины. 2007. № 1. С. 83-88.

33. Стадник Е.А., Зуева Е.Е., Сологуб Г.Н. Связь иммунологических и генетических маркеров с ответом на терапию больных В-ЛПЗ // Медицинская иммунология. 2006. Т.6. С. 21-25.

34. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы I-II. Спб: Наука, 1999.-231 с.

35. Тупицын H.H., Кадагидзе З.Г., Шатинина H.H. Иммунодиагностика гемобластозов человека. М., 2003.

36. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин A.A. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 352 с.

37. Хансон К.П., Имянитов E.H. Эпидемиология и биология неходжкинских лимфом. Практическая онкология. 2004. Т.5, №3. С. 163-168.

38. Цыган В.Н. Иммунная система против рака // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии. 2004. Т.З, №3. С. 68-74.

39. Чубукина Ж.В. Автореф. дисс.канд. мед. наук. Санкт-Петербург. 2010. -24 с.

40. Шардаков В.И., Загоскина Т.П. Роль иммунной системы и ее оценка у онкологических больных // Пособие для врачей. Киров. 2000. 21 с.

41. Ярилин A.A. Апоптоз и его место в иммунных процессах // Иммунология. 1996. №6. С. 10-23.

42. Ярилин A.A. Основы иммунологии // Учебник. М.: Медицина, 1999. 608 с.

43. Яхнина Е.И. и соавт. Доброкачественная форма хронического лимфолейкоза// Тер. Арх. 1997. Т. 69. №7. С. 11-17.

44. Abbott B.L. Chronic Lymphocytic leukemia: recent advances in diagnosis and treatment// The Oncologist. 2006. Vol. 11. P.21-30.

45. Akbari O., Faul J.L., Hoyte E.G., Berry G.J., Wahlstrom J., Kronenberg M., DeKruyff R.H., Umetsu D.T. CD4+ invariant T-cell-receptor+natural killer T cells in bronchial asthma. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1117-1129.

46. Ambrosino E., Berzofsky J.A., Terabe M. Regulation of tumor immunity: the role of NKT cells. Expert. Opin. Biol. Ther. 2008; 8: 725-734.

47. Amprey J.L., Im J.S., Turco S.J., Murray H.W., Illarionov Pa.A., Besra G.S., Porcelli S.A., Spath G.F. A subset of liver NK T cells is activated during Leishmania donovani infection by CDld-bound lipophosphoglycan. J. Exp. Med. 2004; 200: 895-904.

48. Anfossi N., Andre P., Guia S., Falk C., Stewart C.A., Breso V., Roetynek S., Frassati C., Reviron D., Middleton D. Human NK cell education by inhibitory receptors for MHC class I. Immunity. 2006; 25: 331-342.

49. Araki M., Kondo T., Gumperz J.E., Brenner M.B., Miyake S., Yamamura T. Th2 bias of CD4+ NKT cells derived from multiple sclerosis in remission. Int. Immunol. 2003; 15: 279-288.

50. Asano M., Toda M., Sakaguchi N. et al. Autoimmune disease as a consequence of developmental abnormality of a cell subpopulation // J. Exp. Med. 1996. Vol. 184. P. 387-396.

51. Azuma T., Takahashi T., Kunisato A., Kitamura T., Hirai H. Human CD4+CD25+ regulatory T cells suppress NKT cell functions. Cancer. Res. 2003;63:4516-4520.

52. Baecher-Allan C., Viglieta V., Hafler D.A. Human CD4+CD25+ regulatory T cells // Semin. Immunol. 2004. Vol. 16. P. 89-98.

53. Baxter A.G., Kinder S.J., Hammond K.J., Scollay R., Godfrey D.I. Association between alphabeta TCR+CD4"CD8" T-cell deficiency and IDDM in NOD/Lt mice. Diabetes 1997; 46: 572-582.

54. Baron J.L., Gardiner L., Nishimura S., Shinkai K., Locksley R., Ganem D. Activation of a nonclassical NKT cell subset in a transgenic mouse model of hepatitis B virus infection. Immunity. 2002; 16:583-594.

55. Behar S.M., Cardell S. Diverse CDld-restricted T cells: diverse phenotypes and diverse functions. Semin. Immunol. 2000; 12: 551-560.

56. Belkaid Y., Piccirillo C.A., Mendez S., Shevach E.M., Sacks D.L. CD4+CD25+ regulatory T cells control Leishmania major persistence and immunity // Nature. 2002. Vol. 420. P. 502-507.

57. Bendelac A., Killeen N., Littman D.R., Schwarz R.H. A subset of CD4+ thymocytes selected by MHC class I molecules. Science. 1994; 263: 17741778.

58. Bendelac A., Savage P.B., Teyton L. The biology of NKT cells. Annu. Rev. Immunol. 2007; 25: 297-336.

59. Bennett C.L., Brunkow M.E., Ramsdell F. A rare polyadenylation signal mutation of the FOXP3 gene (AAUAAA AAUGAA) leads to the IPEX syndrome. Immunogenetics // 2001. Vol. 53. P. 435-439.

60. Berger C.L., Tigelaar R., Cohen J. Cutaneous T-cell lymphoma: malignant proliferation of T-regulatory cells // Blood. 2005. Vol. 105. P. 1640-1647.

61. Berzofsky J.A., Terabe M. NKT cells in tumor immunity: opposing subsets define a new immunoregulatory axis. J. Immunol. 2008; 180: 3627-3635.

62. Beyer C.L., Kochanek M., Darabi K. Reduced frequences and suppressive function of CD4+CD25hi regulatory T cells in patients with chronic lymphocytic leukemia after therapy with fludarabine // Blood. 2005. Vol. 106. P. 2018-2025.

63. Bezbradica J.S., Hill T., Stanic A.K., Van Kaer L., Joyce S. Commitment toward the natural T (iNKT) cell lineage occurs at the CD4+CD8+ stage of thymic ontogeny. Proc. Natl. Acad. Sci. 2005; 102: 5114-5119.

64. Bloomfield. C.D., Foon K.A., Leming E.G. Principles and clinical management of cancer. Brit. Med. J. 1993. P. 459-468.

65. Boettler T., Spangenberg H.C., Neumann-Haefelin C. T cells with a CD4+CD25+ regulatory phenotype suppress in vitro proliferation of virus-specific CD8+ T cells during chronic hepatitis C virus infection // J. Virol. 2005. Vol. 79. P. 7860-7867.

66. Bopp T. Cyclic adenosine monophosphate is a key component of regulatory T cell-mediated suppression // J Exp. Med. 2007. Vol. 204. P. 1303-1310.

67. Borowski C. and Bendelac A. Signaling for NKT cell development: the SAP-FynT connection. JEM. 2005; 201, 6: 833-836.

68. Borrego F., Kabat J., Sanni T.B., Coligan J.E. NK cell CD94/NKG2A inhibitory receptors are internalized and recycle independently of inhibitory signaling processes. J Immunol. 2002: Dec 1; 169(11): 6102-11.

69. Borsellino G. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ Treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression // Blood. 2007. Vol. 110. P. 1225-1232.

70. Brigl M., Bry L., Kent S.C., Gumperz J.E., Brenner M.B. Mechanism of CDld-restricted natural killer T cell activation during microbial infection. Nat. Immunol. 2003; 4: 1230-1237.

71. Bronte V., Zanovello P. Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat. Rev. Immunol. 2005; 5: 641-654.

72. Caligaris-Cappio F. Role of the microenvironment in chronic lymphocytic leukaemia. British Journal of Haematology. 2003; Vol. 123: 3. P. 380-388.

73. Cao X. Granzyme B and perforin are important for regulatory T cellmediated suppression of tumor clearance // Immunity. 2007. Vol. 27. P. 635646.

74. Caramalho I., Lopex-Carvalho T., Ostler D. Regulatory T cells selectively express toll-like receptors and are activated by lipopolysaccharide // J. Exp. Med. 2003. Vol. 197. P. 403-411.

75. Caraaud C., Lee D., Donnars O., Park S.H., Beavis A., Koezula Y., Bendelac A. Cutting edge: cross-talk between cells of the innate immune system: NKT cells rapidly activate NK cells. J. Immunol. 1999; 163: 4647-4650.

76. Cavallo M.G., Rozzilli P., Thorpe R. Cytokines and autoimmunity. Clin Exp Immunol 1994: 96(1): 1-7

77. Chai J.G., Xue S.A., Coe D., Addey C., Bartok I., Scott D. Regulatory T cells by in vitro Foxp3 gene transfer, can induce transplantation tolerance // Transplantation. 2005. Vol. 79. P. 1310-1316.

78. Chasseing N.A., Barañao R.I., Fernández O., Bordenave H., Rumi L.S. Chemiluminescence production by neutrophils and immune complex levels in cancer patients. Cancer Invest. 1993;ll(5):517-22.

79. Chatila T.A. Role of regulatory T cells in human diseases // J. Allergy. Clin. Immunol. 2005. Vol. 116. P. 949-959.

80. Chen Q., Ray S., Hussein M.A., Srkalovic G., Almasan A. Role of ApolL/TRAIL and Bcl-2-family proteins in apoptosis of multiple myeloma // Leuk. Lymphoma. 2003. Vol. 44. P. 1209-1214.

81. Chiplunkar S. V. 2001. The immune system and cancer. Curr. Sci. 81: 542548.

82. Chiu Y.H., Jayawardena J., Weiss A., Lee D., Park S.H., Dautry-Varsat A., Bendelac A. Distinct subsets of CDld-restricted T cells recognize self-antiens loaded in different cellular compartments. J. Exp. Med. 1999; 189: 103-110.

83. Chung B., Aoukaty A., Dutz J., Terhorst C., Tan R. Signaling lymphocytic activation molecule-associated protein controls NKT cell functions. J. Immunol. 2005; 174: 3153-3157.

84. Cohen J.L., Trenado A., Vasey D. et al. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T cells: new therapeutics for graft-versus-host disease // J. Exp. Med. 2002. Vol. 196. P. 401-406.

85. Coultas L., Strasser A. The role of the bcl-2 protein family in cancer // Seminars. Cancer. Biol. 2003. Vol. 13. P. 115-123.

86. Coussens L.M., Tinkle C.L., Hanahan D., Werb Z. 2000. MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcinogenesis. Cell. 103 : 481—490.

87. Crowe N.Y., Coquet J.M., Berzins S.P., Kyparissoudis K., Keating R., Pellicci D.G., Hayakawa Y., Godfrey G.I., Smyth MJ. Differential antitumor immunity mediated by NKT cell subsets in vivo. J. Exp. Med. 2005; 202: 1279-1288.

88. Crowe N.Y., Smyth M.J., Godfrey D.I. A critical role for natural killer T cells in immunosurveillance of methylcholanthrene-induced sarcomas. J. Exp. Med. 2002; 196: 119-127.

89. Cui J., Shin T., Kawano T., Sato H., Kondo E., Toura I., Kaneko Y., Koseki H., Kanno M., Taniguchi M. Requirement for Valphal4 NKT cells in IL-12-mediated rejection of tumors. Science. 1997; 278: 1623-1628.

90. Cupedo T., Nagasawa M., Weijer K. Development and activation of regulatory T cells in the human fetus // Eur. J. Immunol. 2005. Vol. 35. P. 389-390.

91. Curiel T.J., Coukos G., Zou L. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival // Nat. Med. 2004. Vol. 10. P.942-949.

92. Cutter J. Cancer Invest. 1992. Vol. 10. P. 103-118.

93. Dave S.S., Wright G., Tan B., Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 2159-2169.

94. Deaglio S. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression // J. Exp. Med. 2007. Vol. 204. P. 1257-1265.

95. De Larco J. E„ Wuertz B. R. K., Furcht L. T. 2004. The potential role of neutrophils in promoting the metastastatic phenotype of tumors releasing interleukin-8. Clin. Cancer Res. 10 : 4895—4900.

96. Di Carlo E„ Forni G., Lollini P. L., Colomobo M. P., Modesti A., Musiani P. The intriguing role of polymorphonuclear neutrophils in antitumor reactions. Blood. 2001. 97 : 339—345.

97. Di Santo J.P., Vosshenrich C.A. Bone marrow versus thymic pathways of natural killer cell development. Immunol. Rev. 2006. 214.-35—46.

98. Dieckmann D., Plottner H., Dotterweich S. et al. Activated CD4+CD25+ T cells suppress antigen-specific CD4+ and CD8+ T cells but induce a suppressive phenotype only in CD4+ T cells // Immunology. 2005. Vol. 115. P. 305-314.

99. Duarte N., Stenstrom M.,Campino S., Bergman M.L., Lundholm M., Holmberg D., Cardell S.L. Prevention of diabetes in noneobese diabetic micemediated by CDld-restricted nonclassical NKT cells. J. Immunol. 2004; 173: 112-118.

100. Dunn G. P., Old L. J. 2004. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. J. Immunol. 21 : 137—146.

101. Duthie M.S., Kahn M., White M., Kapur R.P., Kahn S.J. Critical proinflammatory and anti-inflammatory functions of different subsets of CD ld-restricted natural killer T cells during Trypanosoma cruzi infection. Infect. Immun. 2005; 73: 181-192.

102. Earle K.E., Tang Q., Zhou X. In vitro expanded human CD4+CD25+ regulatory T cells suppress effector T cell proliferation // Clin. Immunol. 2005. Vol. 115. P. 3-9.

103. Eberl G., MacDonald H.R. Selective induction of NK cell proliferation and cytotoxicity by activated NKT cells. Eur. J. Immunol. 2000; 30: 985-992.

104. Edinger M., Hoffmann P., Ermann J. CD4+CD25+ regulatory T cells preserve graft-versus-tumor activity while inhibiting graft-versus-host disease after bone marrow transplantation // Nat. Med. 2003. Vol. 9. P. 1144-1150.

105. Eggena M.P., Barugahare B., Jones N. Depletion of regulatory T cells in HIV infection is associated with immune activation // J. Immunol. 2005. Vol. 174. p. 4407-4414.

106. Elpek K.G., Lacelle Ch„ Singh N.P. et al. CD4+CD25+ T regulatory cells dominate multiple immune evasion mechanisms in early but not late phases of tumor development in a B cell lymphoma model // J. Immun. 2007. Vol. 178. P. 6840-6848.

107. Fallarino F. Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells // Nat Immunol. 2003. Vol. 4. P. 1206-1212.

108. Farag S.S, Caligiuri M.A. Human natural killer cell development and biology. Blood Rev. 2006; 20(3): 123-37.

109. Fehervari Zoltan and Shimon Sakaguchi. CD4+Tregs and immune control // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 114. № 9. P. 1209-1217.

110. Fehervari Zoltan and Shimon Sakaguchi. Control of Foxp3+ CD25+CD4+ regulatory cell activation and function by dendritic cells // Intern. Immunol.2004. Vol. 16(12). P. 1769-1780.

111. Feng X., Yau D., Holbrook C., Reder A.T. Type I interferons inhibit interleukin-10 production in activated human monocytes and stimulate IL-10 in T cells: implications for Thl-mediated diseases. J Interferon Cytokine Res. 2002; 22(3):311-9.

112. Fichtner-Feigl S., Terabe M., Kitani A., Young C.A., Fuss I., Geissler E.K., Schlitt H.J., Berzofsky J.A., Strober W. Restoration of tumor immunosurveillance via targeting of interleukin-13 receptor-alpha 2. Cancer. Res. 2008; 68: 3467-3475.

113. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M. et al. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor Foxp3 // Science. 2003. Vol. 299. P. 1057-1061.

114. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M. et al. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor Foxp3 // Immunity.2005. Vol. 22. P. 329-341.

115. French A.R., Yokoyama W.M. Natural killer cells and viral infections // Curr. Opin. Immunol. 2003. Vol. 15/ P. 45-51.

116. Freund M., Link H., Schmidt R.E., Welte K, eds. Cytokines in hemopoesis, oncology and immunology. Berlin: Springer-Verlag, 1994: XXVi 711 pp.

117. Fujii S., Shimuzu K., Klimek V., Geller M.D., Nimer S.D., Dhodapkar M.V. Severe and selective deficiency of interferon-gamma-producing invariant natural killer T cells in patients with myelodysplastic syndromes. Br. J. Haematol. 2003 a; 122: 617-622.

118. Furuichi Y., Tokuyama H., Ueha S. Depletion of CD25+CD4+ T cells (Tregs) enhances the HBV-specific CD8+ T cell responce primed by DNA immunization//Wld. J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11. P. 3772-3777.

119. Gabrilovich D. Mechanisms and functional significance of tumour-induced dendritic cell defccts. Nat. Rev. Immunol. 2004; 4: 941-952.

120. Gadue P., Morton N., Stein P.L. The Src family tyrosine kinase Fyn regulates natural killer T cell development. J. Exp. Med. 1999; 190: 11891196.

121. Gavin M.A., Rasmussen J.P., Fontenot J.D. et al. Foxp3-dependent programme of regulatory T-cell differentiation // Nature. 2007. Vol. 445. P. 771-775.

122. Gavin M., Rudensky A. Control of immune homeostasis by naturally arising regulatory CD4+T cells. Curr. Opin. Immunol // 2003. Vol. 15. P. 690696.

123. Godfrey D.I. and Kronenberg M. Going both ways: immune regulation via CDld-dependent NKT cells. J.Clin.Invest. 2004; 114:1379-1388.

124. Godfrey D.I., Berzins S.P. Control points in NKT-cell development. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7: 505-518.

125. Godfrey D.I., Kinder S.J., Silvera P., Baxter A.G. Flow cytometric study of T cell development in NOD mice reveals a deficiency in alphabeta TCR+CDR"CD8-thymocytes. J. Autoimmun. 1997; 10: 279-285.

126. Gombert J.M., Herbelin A., Tancrede-Bohin E., Dy M., Carnaud C., Bach J.F. Early quantative and functional deficiency of NKl+-like thymocytes in the NOD mouse. Eur. J. Immunol. 1996; 26: 2989-2998.

127. Gondek D.C., Lu L-F., Quezada S.A. et al. Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism // J. Immunol. 2005. Vol. 174. P. 1783-1786.

128. Gonzalez-Aseguinolaza G., Van Kaer L., Bergmann C.C. Natural killer T cell ligand a-galactosylceramide enhances protective immunity induced by malaria vaccines. J.Exp.Med. 2002; 195: 617-24.

129. Graf M., Prins R., Merchant R. 2001. IL-6 secretion by a rat T9 glioma clone induces a neutrophil-dependent antitumor response with resultant cellular, antiglioma immunity. J. Immunol. 166 :121—129.

130. Grant S.G., Das R., Cerceo C.M., Rubinstein W.S., Latimer JJ. 2007. Elevated levels of somatic mutation in a manifesting BRCA1 mutation carrier. Pathol. Oncol. Res. 13 : 276—283.

131. Gumperz J.E., Miyake S., Yamamura T., Brenner M.B. Functionally distinct subsets of CDld-restricted natural killer T cells revealed by CDld tetramer staining. J. Exp. Med. 2002; 195: 625-636.

132. Haj M.E., Yaacov A.B., Lalazar G., Ilan Y. Potential role of NKT regulatory cell ligands for the treatment of immune mediated colitis. WJG. 2007; 28; 13(44): 5799-5804.

133. Haider R.C., Aguilera C., Maricic I., Kumar V. Type II NK T cell-mediated anergy induction in type I NK T cells prevents inflammatory liver disease. J. Clin. Invest. 2007; 117: 2302-2312.

134. Hayakawa Y., Rovero S., Forni G., Smyth M.J. Alpha-galactosylceramide (KRN7000) suppression of chemical- and oncogene-dependent carcinogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 9464-9469.

135. Hedge S., Chen X., Keaton J.M., Reddington F., Besra G.S., Gumperz J.E. NKT cells direct monocytes into a DC differentiation pathway. J. Leukoc. Biol. 2007; 81: 1224-1235.

136. Hegmans J.P., Hemmes A., Hammad H., Boon L., Hoogsteden H.C., Lambrecht B.N. 2006. Mesothelioma environment comprises cytokines and T-regulatory cells that suppress immune responses. Eur. Respir. J. 27 : 1086— 1095.

137. Heier I., Hofgaard P.O., Brandtzag P. et al. Depletion of CD25+CD4+ regulatory T cells inhibits local tumour growth in a mouse model of B cell lymphoma//Clin. Exp. Immunol. 2008. Vol. 152. P. 381-387.

138. Hiltunen M., Vilpo L., Vilpo J. In: VII Intern. Workshop on CLL. Conde-sur-Noireau: Springer-Verlag, Imprimerie Corlet, 1997. P.22.

139. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 // Science. 2003. Vol. 299. P. 1057-1061.

140. Huang CT, et al. Role of LAG-3 in regulatory T cells // Immunity 2004. Vol. 21. P. 503-513.

141. Igney F. H., Behrens C. K„ Krammer P. H. 2004. CD95L mediates tumor counterattack in vitro but induces neutrophil-independent tumor rejection in vivo. Int. J. Cancer. 113 : 78—87.

142. Jablonska E., Puzewska W., Marcinczyk M., Grabowska Z., Jablonski J. 2005. iNOS expression and NO production by neutrophils in cancer patients. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). 53: 175—179.

143. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H. Vardiman J.W. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, 2001. 351 p.

144. Jahng A., Maricic I., Aguilera C., Cardell S., Haider R.C., Kumar V. Prevention of autoimmunity by targeting a distinct, noninvariant CDld-reactive T cell population reactive to sulfatide. J. Exp. Med. 2004; 199: 947957.

145. Jakobisiak M, Lasek W, Golab J. Natural mechanisms protecting against cancer. Immunol Lett. 2003; 15; 90 (2-3): 103-22.

146. Jiang S., Game D.S., Davies D., Lombardi G., Lechler R.I. Activated CD ld-restricted natural killer T cells secrete IL-2: innate help for CD4+CD25+ regulatory T cells? Eur. J. Immunol. 2005; 35: 1193-1200.

147. Joetham A. Naturally occurring lung CD4(+)CD25(+) T cell regulation of airway allergic responses depends on IL-10 induction of TGF-beta // J. Immunol. 2007. Vol. 178. P. 1433-1442.

148. Kacha A.K., Fallarino F., Markiewicz M.A., Gajewski T.F. Spontaneous rejection of poorly immunogenic PI. HTR tumors by Stat6-deficient mice. J. Immunol. 2000; 165: 6024-6028.

149. Katano M., Tosiru M. 1982. Neutrophil-mediated tumor cell destruction in cancer ascites. Cancer. 50: 62—68.

150. Kelchtermans H., De Klerck B., Mitera T. Defective CD4+CD25+ regulatory T cell functioning in collagen-induced arthritis an important factor in pathogenesis, counter-regulated by endogenous IFN-gamma // Arthr. Res. Ther. 2005. Vol. 7. № 2. P. 402-415.

151. Khattri R., Cox T., Yasayko S.A. et al. An essential role for Scurfin in CD25+CD4+ T regulatory cells // Nat. Immunol. 2003. Vol. 4. P. 337-342.

152. Kim J.H., Choi E.Y., Chung D.H. Donor bone marrow type II (non-Valphal4alphal8 CD ld-restricted) NKT cells suppress graft-versus-host disease by producing IFN-gamma and IL-4. J. Immunol. 2007; 179: 65796587.

153. Kinjo Y., Wu D., Kim G., Xing G.W., Poles M.A., Ho D.D., Tsuji M., Kawahara K., Wong C.H., Kronenberg M. Recognition of bacterial glycosphingolipids by natural killer T cells. Nature 2005; 434: 520-525.

154. Klebanoff S. J. 1999. Myeloperoxidase. Proc. Assoc. Amer. Physicians. 111:383—389.

155. Klink M., Jastrzembska K., Nowak M., Bednarska K., Szpakowski M., Szyllo K., Sulowska Z. 2008. Ovarian cancer cells modulate human blood neutrophils response to activation in vitro. Scand. J. Immunol. 68 : 328—336.

156. Knaapen A.M., Gungor N., Schins R.P.F., Borm P.J.A., Schooten F.J. 2006. Neutrophils and respiratory tract DNA damage and mutagenesis: a review. Mutagenesis. 21 : 225—236.

157. Kohno T., Yamada Y., Akamatsu N. Possible origin of adult T-cell leukemia/lymphoma cells from human T lymphotropic virus type-1-infected regulatory T cells // Cancer. Sci. 2005. Vol. 96. P. 527-533.

158. Kojima H., Kanno Y., Hase H. et al. CD4+CD25+ regulatory T cells attenuate the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in antigen-primed immature CD8+ CTLs during functional maturation // J. Immunol. 2005. Vol. 174. P. 5959-5967.

159. La Cava A., Van Kaer L., Fu Dong S. CD4+CD25+ Tregs and NKT cells: regulators regulating regulators. Trends. Immunol. 2006; 27: 322-327.

160. Lamagna C., Aurrand-Lions M., Imhof B.A. Dual role of macrophages in tumor growth and angiogenesis. J Leukoc Biol. 2006; 80(4):705-13.

161. Latour S., Roncagalli R., Chen R., Bakinowski M., Shi X., Schwarzberg P.L., Davidson D., Veillette A. Binding of SAP SH2 domain to FynT SH3 domain reveals a novel mechanism of receptor signaling in immune regulation. Nat.CeU.Biol. 2003; 5: 149-154.

162. Lee P.T., Benlagha K., Teyton L., Bendelac A. Distinct functional lineages of human Va24 natural killer cells. Jour. Exp. Med. 2002; 195: 637-641.

163. Leveille C., Castaigne J., Charron D., Al-Daccak R. MHC class II isotype-specific signaling complex on human B cells. Europ. J. Immunol. Vol. 32., 8: 2282-2291.

164. Levings M.K., Roncarolo M.G. T-regulatory cells: a novel subset of CD4 T cells with immunoregulatory properties // J. Allergy. Clin. Immunol. 2000. Vol. 106. P. 109-112.

165. Liang B, et al. Regulatory T cells inhibit dendritic cells by LAG-3 engagement of MHC class II // J. Immunol. 2008. Vol. 180. P. 5916-5926.

166. Lim H.W., Hillsamer P., Banhem A.H. et al. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+CD25+ regulatory T cells in vivo requires B7 costimulation, but not the thymus // J. Exp. Med. 2005. Vol. 201. P. 127-137.

167. Lim H., Nieda M., Rozenkov V., Nicol A.J. Analysis of the effect of different NKT cell subpopulations on the activation of CD4 and CD8 T cells, NK cells, and B cells. Exp. Hematol. 2006; 43: 289-295.

168. Lin H., Nieda M., Rozenkov V., Nicol A.J. Analysis of the effect of different NKT cell subpopulations on the activation of CD4 and CD8 T cells, NK cells, and B cells. Exp. Hematol. 2006; 43: 289-295.

169. Linden M., Kirchhof N., Carlson C., Van Ness B. Targeted overexpression of Bcl-XL in B-lymphoid cells results in lymphoproliferative disease and plasma cell malignancies // Blood. 2004. Vol. 103. P. 2779-2786.

170. Lodolce J.P., Boone D.L., Chai S., Swain R.E., Dassopoulos T., Trettin S., Ma A. IL-15 receptor maintains lymphoid homeostasis by supporting lymphocyte homing and proliferation. Immunity. 1998; 9: 669-676.

171. Loser K. IL-10 controls ultraviolet-induced carcinogenesis in mice // J. Immunol. 2007. Vol. 179. P. 365-371.

172. Lundgren A., Stromberg E., Sjorling A. Mucosal FOXP3-expressing CD4+CD25high regulatory T cells in Helicobacter pylori-infectcd patients // Infect, and Immun. 2005. Vol. 73. P. 523-531.

173. McGuirk P., Mills K.H. Pathogen-specific regulatory T cells provoke a shift in the Thl/Th2 paradigm in immunity to infectious diseases // Trends Immunol. 2002. Vol. 23. P. 450-455.

174. Mellor AL, Munn DH. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 762-774.

175. Miyamoto K., Miyake S., Yamamura T. A synthetic glycolipid prevents autoimmune encephalomyelitis by inducing TH2 bias of natural killer T cells. Nature. 2001; 413: 531-534.

176. Monk C.R., Spachidou M., Rovis F. MRL/Mp CD4+ CD25- T cells show reduced sensitivity to suppression by CD4+ CD25+ regulatory T cells in vitro: a novel T cell regulation in systemic lupus erythematosis // Arthr. And Rheum. 2005. Vol. 52. P. 1180-1184.

177. Moodycliffe A.M., Nghiem D., Clydesdale G., Ullrich S.E. Immune suppression and skin cancer development: regulation by NKT cells. Nat. Immunol. 2000; 1: 521-525.

178. Motohashi S., Ishikawa A., Ishikawa E., Uchida T., Akimoto K., Fukushima H., Koezuka Y. Immunostimulatory and antitumor activities ofmonoglycosylceramides having various sugar moieties. Biol. Pharm. Bull. 2006; 12: 6079-6086.

179. Mueller M. M., Fusenig N. F. 2004. Friends or foes—bipolar effects of the tumor stroma in cancer. Nature Rev. Cancer. 4 : 839—849.

180. Netea M.G., Van der Meer J.W., Kullberg B.J. Toll-like receptors as an escape mechanism from the host defense // Trends. Microbiol. 2004. Vol. 12. P. 484-488.

181. Nishikawa H., Kato T., Tawara I. et al. Definition of target antigens for naturally occurring CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Exp. Med. 2005. Vol. 201 №5. P. 681-686.

182. Nomura T., Sakaguchi S. Naturally arising CD25+CD4+ regulatory T cells in tumor immunity // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2005. Vol. 293. P. 287302.

183. Nozawa H., Chiu Ch., Hanahan D. 2006. Infiltrating neutrophils mediate the initial angiogenic switch in a mouse of multistage carcinogenesis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 103 : 12 493—12 498.

184. Oki S., Chiba A., Yamamura T., Miyake S. The clinical implication and molecular mechanism of preferential IL-4 production by modified glycolipid-stimulated NKT cells. J. Clin. Invest. 2004; 59: 3128-3133.

185. Ou L.S., Goleva E., Hall C. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens // J. Allergy. Clin. Immunol. 2004. Vol. 113. P. 756-763.

186. Oukka M. Interplay between pathogenic Thl7 and regulatory T cells // Ann. Rheum. 2007. Vol. 66. 87-90.

187. Papiernik M., de Moraes M.L., Pontoux C. Regulatory CD4 T cells: expression of IL-2R, resistance to clonal deletion and IL-2 dependency // Int Immunol. 1998. Vol. 10. P. 371-378.

188. Park S.H., Weiss A., Benlagha K., Kyin T., Teyton L., Bendelac A. The mouse CD ld-restricted repertoire is dominated by a few autoreactive T cell receptor families. J. Exp. Med. 2001; 193: 893-904.

189. Paust S., Cantor H. Regulatory T cells and autoimmune disease // Immunol. Rev. 2005. Vol. 204. P. 195-207.

190. Peng G., Guo Z., Kinawa Y. Toll-like receptor 8-mediated reversal of CD4+ regulatory T cell function // Science. 2005. Vol. 309. P. 1380-1384.

191. Perwez H.S., Harris C.C. 2007. Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials. Int. J. Cancer. 121 : 2373—2380.

192. Queen M.M., Ryan R.E., Holzer R.G., Keller-Peck C.R. 2005. Breast cancer cells stimulate neutrophils to produce oncostatin M: potential implications for tumor progression. Cancer Res. 65 : 8896—8904.

193. Rai K.R., Patel D.V. Haematology. N.Y. London, 1997. P. 1308-1322.

194. Roberts D.D. Sulfatide-binding proteins. Chem. Phys. Lipids. 1986; 42: 173-183.

195. Roelofs-Haarius K., Wu X., Nowak M., Fang M., Artik S., Gleichmann E. Infectious nickel tolerance: a reciprocal interplay of tolerogenic APCs and T suppressor cells that is driven by immunization. J. Immunol. 2003; 171: 28632872.

196. Sakaguchi S. Control of immune responses by naturally arising CD4+ regulatory T cells that express toll-like receptors // J. Exp. Med. 2003. Vol. 197. P. 397-401.

197. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses // Annu. Rev. Immunol. 2004. Vol. 22. P. 531-562.

198. Sakaguchi S., Sakaguchi N, Shimuzu J. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance // Immunol. Rev. 2001. Vol. 182. P. 18-32.

199. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases // Mol. Hum. Reprod. 2004. Vol. 10. P. 347-353.

200. Schmieg J., Yang G., Franck R.W., Tsuji M. Superior protection against malaria and melanoma metastases by a C-glycoside analogue of the natural killer T cell ligand alpha-Galactosylceramide. J. Exp. Med. 2003; 198: 16311641.

201. Schmielau J., Finn O.J. 2001. Activated granulocytes and granulocyte-derived hydrogen peroxide are the underlying mechanism of suppression of T-cell function in advanced cancer patients. Cancer Res. 61 : 4756—4760.

202. Schroeder H.W., Dighiero G. The pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia: analysis of the antibody repertoire // Immunol. Today. 1994. Vol. 15. P. 288-294.

203. Seino K., Motohashi S., Fujisawa T., Nakayama T., Taniguchi M. Natural killer T cell-mediated antitumor immune responses and their clinical applications. Cancer Sci. 2006; 97: 807-812.

204. Segal A. 2005. How neutrophils kill microbes. Annu. Rev. Immunol. 23 : 197—223.

205. Shevach E.M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers // Nat. Rev. Immunol. 2002. Vol. 2. P. 389-400.

206. Shevach E.M. From vanilla to 28 flavors: multiple varieties of T regulatory cells // Immunity. 2006. Vol. 25. P. 195-201.

207. Shi H.Z., Li S., Xie Z.F. Regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes in peripheral blood from patients with atopic asthma // Clin. Immunol. 2004. Vol. 113. P. 172-178.

208. Shimuzu K., Goto A., Fukui M., Taniguchi M., Fujii S. Tumor cells loaded wuth alpha-galactosylceramide induce innate NKT and NK cell-dependent resistance to tumor implantation in mice. J. Immunol. 2007a; 178: 2853-2861.

209. Singh B., Read S., Asseman C. Control of intestinal inflammation by regulatory T cells // Immunol. Rev. 2001. Vol. 18. P. 190-200.

210. Sinha P., Clements V.K., Ostrand-Rosenberg S. Interleukin 13-regulated M2 macrophages in combination with myeloid suppressor cells block immune surviellence against metastasis. Cancer. Res. 2005a; 65: 11734-11751.

211. Sinha P., Clements V.K., Ostrand-Rosenberg S. Reduction of myeloid-derived suppressor cells and induction of Ml macrophages facilitate the rejection of established metastatic disease. J. Immunol. 2005b; 174: 636-645.

212. Skinnider B.F., Kapp U., Mak T.W. The role of interleukine 13 in classical Hodgkin lymphoma. Leuk. Lymphoma. 2002b; 43: 1203-1210.

213. Skold M. and Behar M.S. Role of CDld-restricted NKT Cells in microbal immunity. Infection and Immunity. 2003; 71, 10: 5447-5455.

214. Smyth M.J., Crowe N.Y., Godfrey D.I. NK cells and NKT cells collaborate in host protection from methylcholanthrene-induced fibrosarcoma. Int. Immunol. 2001; 13: 459-463.

215. Smyth M.J., Godfrey D.I. NKT cells and tumor immunity a double-edged sword. Nat. Immunol. 2000; 1: 459-460.

216. Smyth M.J., Thia K.Y., Street S.E., Cretney E., Trapani J.A., Taniguchi M., Kawano T., Pelikan S.B., Crowe N.Y., Godfrey D.I. Differential tumor surveillance by natural killer (NK) and NKT cells. J. Exp. Med. 2000b; 191: 661-668.

217. Sriram V., Du W., Gervay-Hague J., Brutkiewicz R.R. Cell wall glycosphingolipids of Sphingomonas paucimobilis are CDld-specific ligands for NKT cells. Eur. J. Immunol. 2005; 35: 1692-1701.

218. Stockmeyer B., Beyer T., Neuhuber W., Repp R., Kalden J. R., Valerius T., Herrmann M. 2003. Polymorphonuclear granulocytes induce antibody-dependent apoptosis in human breast cancer cells. Immunology. 171 : 5124— 5129.

219. Street S.E., Cretney E., Smyth M.J. Perforin and interferon-gamma activities independently control tumor initiation, growth and metastasis. Blood. 2001; 97: 192-197.

220. Subleski J.J., Hall V.L., Back T.C., Ortaldo J.R., Wiltrout R.H. Enhanced antitumor response by divergent modulation of natural killer and natural killer T cells in the liver. Cancer. Res. 2006; 66: 11005-11012.

221. Suciu-Foca N., Manavalan J.S., Scotto L. Molecular characterization of allospecific T suppressor and tolerogenic dendritic cells review // Int. Immunopharmacol. 2005. Vol. 5. P. 7-11.

222. Sulowicz W. Phagocytosis and peroxidase activity in neutrophils from peripheral blood of patients with malignant tumours of lung, stomach and large intestine. Folia haematol. 1983: 110; 48-54.

223. Swann J. B., Smyth M. J. 2007. Immune surveillance of tumor. J. Clin. Invest. 117 : 1137—1146.

224. Tachibana T., Onodera H., Tsuruyama T., Mori A., Nagayama S., Hiai H., Imamura M. Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primery colorectal carcinomas. Clin. Cancer. Res. 2005; 11: 7322-7327.

225. Tahir S.M., Cheng O., Shaulov A., Koezuka Y., Bubley G.J., Wilson S.B., Balk S.P., Wxley M.A. Loss of IFN-y production by invariant NK T cells in advanced cancer. J. Immunol. 2001; 167: 4046-4050.

226. Takahashi T., Kuniyasu Y., Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic/suppressive stat // Int. Immunol. 1998. Vol. 10. P. 1969-1980

227. Takahashi T., Tagami T., Yamazaki S. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+)CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 // J. Exp. Med. 2000. Vol. 192. P. 303-310.

228. Taniguchi M., Harada M., Kojo S., Nakayama T., Wakao H. The regulatory role of Valphal4 NKT cells in innate and acquired immune response. Annu. Rev. Immunol. 2003; 21: 483-513.

229. Terabe M. and Berzofsky J.A. The role of NKT cells in tumor immunity. Adv. Cancer. Res. 2009; 101: 277-348.

230. Terabe M., Matsui S., Noben-Trauth N., Chen H., Watson C., Donaldson D.D., Carbone D.P., Paul W.E., Berzofsky J.A. NKT cell-mediated repression of tumor immunosurveillance by IL-13 and the IL-4R-STAT6 pathway. Nature. Immunology. 2000; 66: 3869-3875.

231. Thomson A.M., ed. Cutokines handbook. London ect: Acad Press, 1992:XI. 425 pp.

232. Thornton A.M., Shevach E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production //J. Exp. Med. 1998. Vol. 188. P. 287-296.

233. Toka F.N., Suvas S., Rouse B.T. CD4+CD25+ T cells regulate vaccine-generated primary and memory CD8+ T-cell responses against herpes simplex virus type 1 //J. Virol. 2004. Vol. 78. P. 13082-13089.

234. Tsunemi S., Iwasaki T., Imado T. Relationship of CD4+CD25+ regulatory T cells to immune status in HIV-infected patients // AIDS. 2005. Vol. 19. P. 879-886.

235. Van Dommelen S.L.H., Degli-Esposti M. NKT cells and viral immunity. Immunology and Cell Biology. 2004; 82: 332-341.

236. Van Dommelen S.L.H., Tabarias H.A., Smyth M.J., Degli-Esposti M.A. Activation of natural killer (NK) T cells during murine cytomegalovirusinfection enhances the antiviral response mediated by NK cells. J. Virol. 2003; 77: 1877-1884.

237. Van Furth R. The role of phagocytic cells in the defence of the host. Acta paediat belg. 1997: 30; 133-144.

238. Veillette A. and Latour S. The SLAM family of immune-cell receptors. Curr. Opin. Immunol. 2003; 15:277-285.

239. Vignali A.A.D., Collison L.W., Workman C.J. How regulatory T cells work // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8 № 7. P. 523-532.

240. Viola A., Bronte V. 2007. Metabolic mechanisms of cancer-induced inhibition of immune responses. Semin. Cancer Biol. 17: 309—316.

241. Waldmann H., Graca L., Cobbold S. Regulatory T cells and organ transplantation // Semin. Immunol. 2004. V9I. 16. P. 119-126.

242. Wang Y. L., Kaplan S., Whiteside T., Herberman R. B. 1989. In vitro effects of an acyltripeptide, FK565, on antitumor effector activities and on metabolic activities of human monocytes and granulocytes. Immunopharmacology. 18 : 213—222.

243. Watanabe N., Wang Y.H., Lee H.K. HassaPs corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus // Nature. 2005. Vol. 436. P. 1181-1185.

244. Weiss L., Donkova-Petrini V., Caccavelli L. Human immunodeficiency virus-driven expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells, which suppress HIV-specific CD4 T-cell responses in HIV-infected patients // Blood. 2004. Vol. 104. P. 3249-3256.

245. Wislez M., Antoine M., Rabbe N., Gounant V., Poulot V., Lavole A., Fleury-Feith J., Cadranel J. 2007. Neutrophils promote aerogenous spread of lung adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features. Clin. Cancer Res. 13 : 3518—3527.

246. Woo E.I., Yeh H., Chu C.S. Cutting edge: Regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation // J. Immunol. 2002. Vol. 168. P. 4272-4276.

247. Workman CJ, Vignali DAA. Negative regulation of T cell homeostasis by LAG-3 // J. Immunol. 2004. Vol. 174. P. 688-695.

248. Wu Q.D., Wang J.H., Condron C., Bouchier-Hayes D., Redmond H.P. 2001. Human neutrophils facilitate tumor cell transendothelial migration. Amer. J. Physiol. Cell. Physiol. 280 : C81A—C822.

249. Yanagisawa K., Seino K., Ishikawa Y., Nozue M., Todoroki T., Fukao K. Impaired proliferative response of V alpha 24 NKT cells from cancer patients against alpha-galactosylceramide. J. Immunol. 2002; 168: 6494-6499.

250. Yang Z-Z., Novak A.J., Ziesmer S.C. et al. Attenuation of CD8+ T-cell function by CD4+CD25+ regulatory T cells in B-cell non-Hodgkins s lymphoma//Cancer. Res. 2006. Vol. 66. № 20. P. 10145-10152

251. Yang Z-Z., Novak A.J., Ziesmer S.C. et al. CD70+ non-Hodgkin lymphoma B cells induce Foxp3 expression and regulatory function in intratumoral CD4+CD25" T cells // Blood. 2007. Vol. 100. P. 2537-2544.

252. Yoshimura N., Sawada T., Furusawa M., Fuchinoue S. Expression of xenoantigen transformed human cancer cclls to be susceptible to antibody-mediated cell killing. Cancer. Lett. 2001; 164: 155-160.

253. Zamai L., Ponti C., Mirandola1 P., Gobbi G., Papa S., Galeotti L., Cocco L., VitaleM. NK cells and cancer. The Journal of Immunology. 2007. 178: 40114016.

254. Zarek P.E. A2A receptor signaling promotes peripheral tolerance by inducing T-cell anergy and the generation of adaptive regulatory T cells // Blood 2008. Vol. 111. P. 251-259.

255. Zelenay S., Lopez-Carvalho T., Caramalho I. Foxp3+ CD25- cD4 T cells constitute a reservoir of committed regulatory cells that regain CD25expression upon homeostatic expansion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102. P. 4091-4096.

256. Zencluzeen A.C. CD4+CD25+ T regulatory cells in murine pregnancy // J. Reprod. Immunol. 2005. Vol. 102. P. 4091-4096.

257. Zhao D.M., Thornton A.M., DiPaolo R.J. et al. Activated CD4+CD25+ T cells selectively kill B lymphocytes // Blood. 2006. Vol. 107. P. 3925-3932.

258. Zheng S.G., Wang J.H., Gray J.D. Natural and induced CD4+CD25+ cells educate CD4+CD25" to develop suppressive activity: the role of IL-2, TGF-beta and IL-10 // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 5213-5221.

259. Zhong L, Coe SP, Stromberg AJ, Khattar NH, Jett JR, Hirschowitz EA. Profiling tumor-associated antibodies for early detection of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2006 Jul;l(6): 513-519.

260. Zivkovic M., Poljak-Blazi M„ Egger G., Sunjic S. B., Schaur R. J., Zarkovic N. 2005. Oxidative burst and anticancer activities of rat neutrophils. Biofactors. 24 : 305—312.