Профилактика плацентарной недостаточности: клинико-морфологическое обоснование применения антикоагулянтной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ларина, Екатерина Борисовна

• Ларина, Екатерина Борисовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ларина, Екатерина Борисовна

СОДЕРЖАНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие плацентарной недостаточности и плацента-ассоциированных осложнений. Факторы риска

1.2 Клинические проявления плацентарной недостаточности

1.3 Патогенез плацентарной недостаточности. Роль нарушения трансформации спиральных артерий и патологии ангиогенеза

1.4 Морфологические особенности плаценты при преэклампсии, ЗРП и плацентарной недостаточности

1.5 Роль УЕОБ-Л в развитии плацентарной недостаточности

1.6 Применение низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики плацента-ассоциированных осложнений

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Пациенты и материалы исследования

2.3 Методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние антикоагулянтной терапии на течение беременности, родов, состояние новорожденных

3.2 Клиническая эффективность различных видов антитромботической терапии

3.3 Влияние НМГ на строение плаценты

3.3.1 Макроскопическая характеристика последов при применении

НМГ

3.3.2 Микроскопическая картина плацентарной ткани при применении НМГ

3.4 Экспрессия УЕОБ-Л в плацентарной ткани при применении НМГ

3.5 Влияние минорных полиморфизмов гена УЕОБ-Л на развитие плацентарной недостаточности

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика плацентарной недостаточности: клинико-морфологическое обоснование применения антикоагулянтной терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Плацентарная недостаточность и ассоциированные с ней осложнения, такие как преэклампсия, задержка роста плода (ЗРП), антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормальной расположенной плаценты (ПОНРП) обусловлены патологией формирования плаценты. Данные осложнения беременности являются основными причинами перинатальной заболеваемости и смертности в современном акушерстве [1,5,11, 125].

Так, задержка роста плода, которая является непосредственным клиническим проявлением плацентарной недостаточности, обусловливает 5-10% ранней неонатальной смертности, и 75% мертворождений [11, 30, 31, 48]. У недоношенных детей с задержкой роста плода в раннем неонатальном периоде чаще наблюдаются респираторный дистресс-синдром, инфекционные осложнения, в том числе сепсис, дисплазия бронхолегочной ткани, внутрижелудочковые кровоизлияния [53, 58]. По данным многочисленных исследований, внутриутробная гипоксия плода, являющаяся результатом плацентарной недостаточности, ведет не только к осложнениям раннего неонатального периода, но и повышает риск развития отдаленных последствий, таких как метаболический синдром, артериальная гипертензия, сахарный диабет, снижение когнитивных функций и расстройство поведения [139, 161].

Преэклампсия, прежде всего ее ранняя форма, связана с такими осложнениями как инсульт, отек легких, почечная и печеночная недостаточность, а также значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейшем [161, 170, 174].

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты ассоциирована как с высоким риском антенатальной гибели плода, так и со значительной кровопотерей для пациентки [68].

Указанные осложнения беременности (преэклампсия, ЗРП, ПОНРП) являются основными причинами индуцированных преждевременных родов, в том

числе и очень ранних, связаны с рождением детей с экстремально низкой массой тела [58, 73, 115, 183, 203]. Таким образом, плацентарная недостаточность и ассоциированные с ней осложнения гестации являются не только важнейшей медицинской проблемой, но и значимым финансовым вопросом, так как реанимация и выхаживание недоношенных детей являются дорогостоящими. Кроме того, потеря ребенка для семьи связана со значительным психологическим и эмоциональным стрессом.

Одним из основных необходимых факторов развития неосложненной беременности является правильное формирование плаценты. Данный временный провизорный орган должен обеспечивать адекватный транспорт кислорода и питательных веществ от матери к плоду [15, 32, 59, 71, 73]. Центральным этапом становления плацентации является физиологическая трансформация спиральных артерий в широкие низкорезистентные сосуды в результате инвазии вневорсинчатого трофобласта [78, 79, 128, 129, 177]. При патологии данного процесса возникает ишемия маточно-плацентарной области, в результате чего процесс формирования ворсинчатого древа плаценты нарушается [129, 185, 203]. Кроме того, в результате гипоксического повреждения клеток трофобласта, нарушается баланс синтезируемых ими гормонов, факторов роста, естественных антикоагулянтов. Вероятно, эти изменения и приводят к развитию плацентарной недостаточности [93, 100, 105, 121, 192]. Патологоанатомическое исследование последов пациенток, чья беременность осложнилась плацентарной недостаточностью и ассоциированными с ней патологиями (ЗРП, преэклампсия) выявляет высокую частоту ишемических изменений плацентарной ткани, тромбозов сосудов ворсин и инфарктов плаценты (обусловленных тромбозом сосудов плацентарной площадки) [106, 208, 210]. Учитывая общность патогенетических механизмов развития ЗРП, преэклампсии и ПОНРП, многие ученые объединяют данные осложнения беременности в группу «плацента-ассоциированных осложнений» или «ишемических патологий плаценты» [69, 80, 123, 137, 184].

Предполагается, что антитромботические препараты за счет предотвращения тромбозов сосудов ворсин и плацентарной площадки, могут быть эффективны в качестве профилактики преэклампсии, ЗРП и антенатальной гибели плода. C данной целью в различных медицинских центрах применяют препараты нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и ацетилсалициловой кислоты [9, 112, 113, 117, 163, 164]. Препараты гепарина разрешены к использованию на всех сроках гестации, не проникают через маточно-плацентарный барьер и безопасны для плода. В качестве побочных эффектов НФГ и НМГ наиболее часто встречаются местные кожные реакции. Отмечены остеопения и остеопороз, тромбоцитопения, которые, однако, встречаются только у 1% пациенток, преимущественно при назначении НФГ [113]. Применение препаратов гепарина ассоциировано с образованием гематом при выполнении спинальной или эпидуральной анестезии и риском послеоперационного кровотечения [113]. Необходимо отметить высокую стоимость данной терапии.

Существующие работы, посвященные данной проблеме, в основном представлены небольшими одноцентровыми исследованиями, достаточно гетерогенны по дизайну и не дают однозначного ответа о показаниях для антитромботической терапии у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами в анамнезе, а также виде и сроке начала лечения [20, 97, 156].

Антикоагулянтная терапия улучшает течение и исходы беременности за счет предотвращения тромбообразования в сосудах плацентарной площадки и ворсин хориона, а также за счет влияния НМГ на уровень про- и антиангиогенных факторов роста и стимуляции процессов ангиогенеза. В основном данное заключение сделано на основании исследований in vitro [112, 124, 201]. Работы по изучению макро- и микроскопической структуры плаценты пациенток, получающих антикоагулянтную терапию во время беременности единичны, проведены на малом количестве пациенток. Исследования посвящены оценке морфологии плацентарной ткани при антенатальном назначении НМГ у пациенток с генетической тромбофилией или АФС без учета анамнеза пациентки [22, 43].

Влияние препаратов гепарина на баланс про- и антиангиогенных факторов роста, в том числе VEGF-A, PIGF, sFlt-1 в настоящее время активно изучается, как в рамках акушерско-гинекологической, так и онкологической помощи. Большинство работ посвящено изучению уровня данных факторов роста в сыворотке крови пациентки, также существуют работы in vitro на различных линиях клеток [162, 181, 201]. При этом, исследований, посвященных влиянию антикоагулянтной терапии на экспрессию факторов роста непосредственно в плацентарной ткани недостаточно, они ограничены преимущественно изучением последов при назначении НМГ пациенткам с тромбофилией. Необходимость оценки экспресии VEGF-A при профилактическом назначении НМГ обусловлена тем, что основные работы, посвященные патогенезу плацентарной недостаточности, преэклампсии и ЗРП основаны именно на гистологической оценке структуры ворсинчатого древа, сосудистой сети плаценты и иммуногистохимической оценке экспрессии VEGF-A, PIGF непосредственно в плацентарной ткани [24, 27, 28, 41, 71, 73].

Таким образом, целесообразно проведение исследования влияния антенатальной антикоагулянтной терапии на структуру плаценты на различных уровнях (макро- и микроскопическом), а также на экспрессию основного ангиогенного фактора роста VEGF-A для изучения возможного патогенетического механизма клинической эффективности НМГ в профилактике плацентарной недостаточности.

ЦЕЛЬ

Разработка патогенетически обоснованных подходов к профилактике и терапии плацента-а^оциированных осложнений у пациенток группы высокого риска.

ЗАДАЧИ

1. Провести анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов при применении НМГ в зависимости от срока назначения препаратов.

2. Оценить влияние НМГ на строение плаценты на макро- и микроскопическом уровне.

3. Изучить влияние НМГ на экспрессию УЕОБ-Л с учетом срока назначения препаратов.

4. Оценить вклад минорных аллелей УЕОБ (в(-1154)Л, С(-2578)А, С(-936)Т, 0(-634)С) в развитие плацентарной недостаточности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведен расширенный анализ течения беременности, родов, раннего неонатального периода у пациенток, получавших НМГ с целью профилактики повторного развития плацентарной недостаточности в зависимости от срока назначения препаратов.

В ходе данной работы впервые получены данные о влиянии применения НМГ, начатого с прегравидарного этапа, на развитие ЗРП, преэклампсии у пациенток, с плацента-ассоциированными осложнениями в анамнезе вне зависимости от наличия у них врожденной или приобретенной тромбофилии.

Впервые проведен детальный анализ макро- и микроскопических особенностей последов, а также экспрессии УЕОБ-Л в плацентарной ткани при назначении НМГ с прегравидарного этапа и/или различных сроков гестации.

Установлено, что назначение НМГ с прегравидарного этапа позволяет достоверно снизить частоту развития плацента-ассоциированных осложнений в результате влияния на формирование ворсинчатого дерева и сосудистой сети плаценты.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Благодаря результатам проведенного исследования получено клинико-морфологическое обоснование назначения НМГ пациенткам с тяжелыми плацента-ассоциированными осложнениями в анамнезе с целью профилактики ЗРП, преэклампсии, ПОНРП, антенатальной гибели плода с прегравидарного этапа или первого триместра гестации вне зависимости от наличия у них врожденной и/или приобретенной тромбофилии. Сформулированы практические рекомендации по профилактическому назначению НМГ пациенткам с плацента-ассоциированными осложнениями в анамнезе.

Разработаны оригинальные методики:

• Макроскопическое изучение плаценты, оценка удельной площади инфарктов;

• Компьютерная морфометрия, оценка удельной площади ворсин, межворсинчатого пространства, сосудов, патологических участков;

• Определение степени экспрессии VEGF-A.

На основании гистологического и иммуногистохимического изучения плацентарной ткани получено морфологическое обоснование эффективности НМГ для профилактики плацента-ассоцированных осложнений за счет влияния на экспрессию сосудисто-эндотелиального фактора роста, созревание ворсинчатого дерева и ангиогенез плаценты.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Профилактическое назначение НМГ (с прегравидарного этапа или I триместра беременности) обосновано у пациенток с плацента-ассоциированными осложнениями в анамнезе, так как приводит к снижению частоты ЗРП III степени, тяжелой преэклампсии, ранних и очень ранних индуцированных родов,

перинатальной смертности. Назначение НМГ должно быть основано на анамнезе пациентки и не зависеть от наличия врожденной и/или приобретенной тромбофилии.

2. Клиническая эффективность применения НМГ с целью профилактики плацента-ассоциированных осложнений обусловлена влиянием данной терапии на развитие ворсинчатого древа и сосудистой сети плаценты за счет изменения уровня экспрессии УЕОБ-Л.

3. Эффективность профилактического применения антикоагулянтов коррелирует со сроком его начала. Предпочтительна прегравидарная подготовка препаратами НМГ (не менее чем за 1 цикл до наступления беременности).

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научно -практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии, кафедры физиологии и общей патологии Факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», и сотрудников кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №6 от 27 июня 2018).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 5 - в журналах, рецензируемых ВАК РФ Минобрнауки РФ.

1. Ларина, Е.Б. Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики плацентарной недостаточности: клинико-морфологические параллели / Ларина Е.Б., Олейникова Н.А., Ревина Д.Б., Мамедов Н.Н., Андреев

A.И., Бугеренко Е.Ю., Мальков П.Г., Панина О.Б. // Клиническая фармакология и терапия. — 2017. — Т. 26, № 1. — С. 35-40.

2. Ларина, Е.Б. Использование низкомолекулярных гепаринов в профилактике плацентарной недостаточности / Ларина Е.Б., Лозинская Д.Б., Бугеренко Е.Ю., Панина О.Б. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2016. — Т. 15, № 5. — С. 32-37.

3. Ларина, Е.Б. Роль системы урокиназного активатора плазминогена в развитии плаценты и патогенезе плацентарной недостаточногсти / Лозинская Д.Б., Балацкий А.В., Ларина Е.Б., Самоходская Л.М., Панина О.Б. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2017. — Т. 16, № 3. - С. 61-67.

4. Ларина, Е.Б. Перинатальные исходы при беременности, осложненной задержкой роста плода / Мамедов Н.Н., Ларина Е.Б., Алексеенкова М.В., Евтеев

B.Б., Панина О.Б. // Врач-аспирант. — 2013. — № 5. — С. 356-364.

5. Ларина, Е.Б. Синдром задержки роста плода: клинико-морфологические параллели / Ларина Е.Б., Мамедов Н.Н., Нефедова Н.А., Москвина Л.В., Андреев А.И., Панина О.Б., Мальков П.Г. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2013. — № 1. — С. 22-27.

6. Ларина, Е.Б. Задержка роста плода: симметричная и асимметричная форма / Н.А. Гугушвили, Н.Н. Мамедов, Е.Б. Ларина и др. // Материалы 1 международного конгресса по перинатальной медицине. - М., 2011. - С. 26-27.

7. Larina, E. Vascular disorders in IUGR - clinico-morphological approaches / N. Mamedov, E. Larina, M. Alexeenkova, P. Malkov, O. Panina // J. Perinat. Med. -Roma, 2013, №41. - P. 46.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ ЦПСиР ДЗМ (главный врач - к.м.н. О.А. Латышкевич), перинатального медицинского центра ЗАО «МД ПРОЕКТ 2000» (главный врач - Т.О. Нормантович).

Материалы диссертации используются в учебном процессе в цикле лекций и семинаров для студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова.

СТРУКТУРА И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 156 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 28 рисунками и 11 таблицами. Список литературы содержит 215 публикаций, из них 65 отечественных и 150 зарубежных источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Понятие плацентарной недостаточности и плацента-ассоциированных

осложнений. Факторы риска

Плацентарная недостаточность является самым распространенным синдромом в акушерской практике, частота ее по различным данным составляет 22-47% [1, 26, 30, 48].

Плацентарная недостаточность - симптомокомплекс, сопровождающий практически все осложнения беременности. Ее частота у пациенток с преэклампсией составляет до 60% [48, 59], с перенашиванием беременности - до 36,3% [30, 58], с привычным невынашиванием беременности в анамнезе - [46, 54] с вирусной и бактериальной инфекцией - 50-60% [70]. Функциональная несостоятельность плаценты, служит основной причиной внутриутробной гипоксии, задержки роста плода, и как следствие является ведущей причиной перинатальной заболеваемости (до 60%) и смертности. [69, 123, 137, 184].

Само понятие «плацентарная недостаточность» трактуется различными учеными широко. Г.М. Савельева и соавт. определяет плацентарную недостаточность как клинический синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте, нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих функциональную полноценность органа [1, 48, 61]. Согласно определению А.П. Милованова, плацентарная недостаточность - это острый или хронический клинико-морфологический симптомокомплекс, возникающий в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения состояния материнского организма [41].

Данный синдром проявляется комплексом нарушений транспортной, эндокринной, трофической и метаболической функций плаценты, лежащих в основе патологии плода и новорожденного. Степень влияния патологических изменений плаценты на плод определяются многими факторами: сроком

возникновения нарушений функций плаценты, длительностью воздействия и состоянием компенсаторно-приспособительных механизмов системы «мать-плацента-плод».

Существует несколько классификаций плацентарной недостаточности.

В зависимости от того, в каких структурных единицах преимущественно возникают патологические процессы принято выделять 3 формы плацентарной недостаточности:

1) клеточно-паренхиматозную с преобладающим нарушением структуры эпителия ворсин, и, следовательно, синтеза плацентарных гормонов;

2) мембранозную - с изменениями проницаемости плацентарного барьера и транспорта метаболитов;

3) гемодинамическую - с доминированием нарушений маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровообращения [41].

В зависимости от срока возникновения патологического процесса принято выделять первичную и вторичную плацентарную недостаточность [1, 41]. Первичная плацентарная недостаточность формируется до 16 недель беременности, в период имплантации, раннего эмбриогенеза и плацентанции под воздействием генетических, эндокринных, инфекционных факторов. Она реализуется в виде анатомических аномалий последа, а также дефектов васкуляризации хориона, прерывания беременности и гибели эмбриона в течение I триместра гестации. В отдельных случаях первичная плацентарная недостаточность может переходить во вторичную. Вторичная плацентарная недостаточность развивается в более поздние сроки и проявляется во второй половине беременности.

По характеру течения выделяют острую и хроническую плацентарную недостаточность [1, 41, 47]. Острая плацентарная недостаточность возникает как следствие преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты с

образованием ретроплацентарной гематомы или отслойки предлежащей плаценты, в результате чего может наступить гибель плода. Хроническая плацентарная недостаточность протекает длительно вследствие нарушения компенсаторно -приспособительных механизмов в сочетании с циркуляторными расстройствами, дистрофическими изменениями, воспалением. Хроническая плацентарная недостаточность может приводить к гипоксии и/или задержке роста плода, в крайнем случае реализуется в виде антенатальной гибели плода [11, 53, 58].

В некоторых источниках принято разделять хроническую плацентарную недостаточность на компенсированную и декоменсированную [1] в зависимости от наличия нарушений маточно-плацентарного и/или плодово-плацентарного кровообращения.

Традиционно выделяют несколько групп факторов риска развития плацентарной недостаточности [1, 41, 53, 58]:

• социально-бытовые факторы: возраст более 30 и менее 18 лет, недостаточность питания, профессиональные вредности, тяжёлый психоэмоциональные перегрузки, физический труд, курение, алкоголизм, наркомания;

• экстрагенитальные заболевания: патология сердечно-сосудистой системы, почек, лёгких, эндокринной системы, болезни системы крови;

• акушерско-гинекологические факторы: анамнестические (нарушение менструальной функции, бесплодие, привычное невынашивание беременности, преждевременные роды в анамнезе); гинекологические (врожденные аномалии половой системы, миома матки); заболевания во время настоящей беременности (преэклампсия, угроза прерывания беременности, многоплодие, аномалии расположения и прикрепления плаценты, инфекции, в том числе урогенитальные, антифосфолипидный синдром, аллоиммунные цитопении);

• генетическая патология у матери и/или плода;

• воздействия внешних физических и/или химических факторов, в том числе лекарственных средств.

Следует особое внимание уделить наличию анамнестических факторов риска. Преэклампсия, задержка роста плода, плацентарная недостаточность, ПОНРП в предыдущую беременность, по мнению многих исследователей, значительно повышает риск повторного развития данных осложнений в настоящую беременность [69, 155, 156, 159]. Так по данным Шведского медицинского регистра рождаемости (Swedish Medical Birth Register) риск развития преэклампсии у пациентки с данным осложнением в анамнезе однократно в 15 раз выше популяционного; если у пациентки в анамнезе 2 беременности, осложнившиеся преэклампсией - относительный риск возрастает до 30, для тяжелой преэклампсии цифры составили 60 и 90 соответственно [118]. Похожие результаты получили ученые из Норвегии, по которым относительный риск повторного развития ранней преэклампсии составил 50 [133]. В большинстве аналогичных исследований были получены схожие данные [3, 4, 156, 159].

Работ, оценивающих риск повторного развития ЗРП и/или ПОНРП, недостаточно. По данным одной из них среди пациенток, чья беременность сопровождалась изолированной формой ранней ЗРП (без развития преэклампсии), в 27% наблюдений повторно возникает данное осложнение [104]. Риск развития ПОНРП при наличия данного осложнения в анамнезе, по различным данным, увеличивается от 3 до 12 раз по сравнению с популяционным [68, 69]. Интересны работы, в которых изучается риск развития одного из плацента-ассоциированных осложнений у женщин, в анамнезе которых какое-либо другое осложнение этой группы. Так, по данным Wikstrom A.K. (2011г), у пациенток с ранней преэклампсией в анамнезе возрастает риск развития ЗРП (ОШ 11,2, ДИ 95%) и ПОНРП (ОШ 2,3 ДИ 95%) в последующую беременность [211]. При этом, наличие в анамнезе поздней преэклампсии не сопровождается данной зависимостью [69, 184]. Таким образом, первичная плацентарная недостаточность в анамнезе является

одним из важнейших факторов риска развития патологии беременности в дальнейшем.

На сегодняшний день, важную роль в развитии плацентарной недостаточности отводят влиянию гиперкоагуляции, обусловленной генетической и/или приобретенной тромбофилией [2, 10, 25, 38, 39, 132, 194]. Предполагается, что наличие той или иной формы тромбофилии приводит к возникновению микротромбозов в плацентарной площадке и/или в сосудах плаценты, что обусловливает невынашивание беременности или развитие плацентарной недостаточности, ЗРП, преэклампсии [25, 39]. Результаты исследований, оценивающих влияние тромбофилии на развитие плацентарной недостаточности, противоречивы. Наибольшее количество работ посвящено изучению мутации Лейден FVи мутации гена протромбина G20210A. Согласно данным Rodger M. et al [179] данные мутации не ассоциированы с риском развития таких осложнений беременности, как преэклампсия, ПОНРП или ЗРП. Однако, по данным других исследований имеется взаимосвязь между развитием плацента-ассоциированных осложнений и тромбофилией. Так, в работе Mello G. et al [157] выявлена достоверная взаимосвязь между наличием мутации Лейден FV и мутации гена протромбина G20210A и развитием тяжелой преэклампсии, HELLP-синдрома. Аналогичные результаты получены и другими исследователями [2, 10, 176, 143]. В работе Wu O. et al [212] показана взаимосвязь данных мутаций с развитием ЗРП и ПОНРП.

Влияние АФС, как одной из наиболее часто встречающихся приобретенных тромбофилий, на развитие плацента-ассоциированных осложнений доказано [106, 116, 179, 196]. Более того, патология беременности (в том числе тяжелая преэклампсия и ЗРП) является одним из диагностических критериев АФС.

Таким образом, несмотря на разнородные данные относительно влияния тромбофилии на развитие плацентарной недостаточности, большинство исследователей склонны рекомендовать обследование на тромбофилии пациенток с отягощенным акушерским анамнезом [2, 3, 10, 38, 143, 157, 176].

К наиболее значимым факторам риска развития плацентарной недостаточности относят преэклампсию. Как было указано выше, плацентарная недостаточность развивается при преэклампсии более, чем в половине случаев. Общность начальных звеньев преэклампсии и плацентарной недостаточности, обусловленная нарушениями становления системы «мать-плацента-плод» на ранних этапах, приводит к декомпенсации состояния не только матери, но и плода [36, 58, 59, 175, 185]. Частота клинических проявлений плацентарной недостаточности пропорциональна тяжести преэклампсии и составляет при легкой, умеренной и тяжелой степени для ЗРП 16%, 22% и 62% соответственно, а для гипоксии плода - 39,5%; 58,3% и 71,4% [58, 59].

В связи с общностью патогенетических механизмов развития плацентарной недостаточности, ЗРП как ее клинического проявления, преэклампсии и ПОНРП, многие зарубежные авторы объединяют данные патологии в группу «плацента -ассоциированных осложнений беременности» или «ишемических патологий плаценты» (ischemic placental deseases) [70, 80, 124]. Данная группа осложнений обусловлена недостаточной инвазией вневорсинчатого трофобласта и неполноценной трансформацией спиральных артерий, что приводит к нарушению маточно-плацентарной гемодинамики, хронической гипоксии и ишемии плацентарной ткани. Суммарно данная группа патологий гестации обусловливает более половины индуцированных преждевременных родов до 35 недель беременности и ассоциируется с высоким уровнем перинатальной заболеваемости и смертности [185].

1.2 Клинические проявления плацентарной недостаточности

Согласно общепринятому мнению, клиническими проявления плацентарной недостаточности, в первую очередь первичной, является развитие таких плацента-ассоциированных осложнений как преэклампсия (преимущественно ранняя),

задержка роста плода (II-III степени, сочетающаяся с нарушением допплерометрии кровотока в артерии пуповины) и ПОНРП (в сроке до 37 недель).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ларина, Екатерина Борисовна, 2018 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Айламазян, Э.К. Акушерство: национальное руководство / Э.К. Айламазян, В.И. Кулаков, В.Е.Радзинский, Г.М. Савельева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1200 с.

2. Андреева М.Д. Клиническое значение определения маркеров тромбофилии у пациенток с осложненным течением беременности в анамнезе // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - 64 (2). - С. 13-17.

3. Атабаева Х.Л. Основные принципы подготовки к беременности и ее ведение у беременных с преэклампсией на фоне выявленной тромбофилии // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - 4 (4). - С. 30-38.

4. Баймурадова, С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: дис. ... док. мед. наук: 14.01.01 / Баймурадова Седа Майрабековна -М., 2007. - 396 с.

5. Баринова И.В. Патогенез антенатальной смерти: фенотипы плодовых потерь и танатогенез // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - 15 (1). - С. 68-78.

6. Баринова И.В., Котов Ю.Б., Кондриков Н.И. Клинико-морфологическая характеристика фетоплацентарного комплекса при антенатальной смерти плода // Росс вестн акуш-гинекол. - 2013. - 13 (3). - С. 14-19.

7. Баринова И.В., Котов Ю.Б., Скляренко Г.А., Гурьева В.М., Бурумкулова Ф.Ф., Мельников А.П., Шидловская Н.В. Диагностическая ценность массы плаценты как критерия функционального состояния фетоплацентарного комплекса // Росс вестн акуш-гинекол. - 2010. - 10 (5). - С. 3-6.

8. Безнощенко Г.Б., Кравченко Е.Н., Рогова Е.В., Любавина А.Е., Куклина Л.В. Плацентарная недостаточность и состояние плацентарной области матки у беременных с преэклампсией // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. -5. - С. 4-8.

9. Бицадзе, В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: дис. ... докт. мед. наук: 14.01.01 / Бицадзе Виктория Омаровна. -М., 2004. -251 с.

10. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В., Казакова Л.А. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности // Практическая медицина. - 2012. - 9 (65). - С. 13-16.

11. Будюхина О.А. Синдром задержки развития плода - современный взгляд на проблему (обзор литературы) // Проблемы здоровья и экологии. - 2009. - 1 (19). -С. 83-89.

12. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI. Клинико-диагностическое значение определения фактора роста плаценты у беременных с хронической плацентарной недостаточностью // Проблемы репродукции. - 2001. - 5. - С. 31-34.

13. Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник B.JI., Кравченко Н.Ф., Павлович C.B., Коноводова E.H. Роль факторов роста в развитии плацентарной недостаточности // Проблемы репродукции. - 1999. - 6. - С. 7-12.

14. Волкова Е.В., Копылова Ю.В. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - 7 (2). - С. 29-33.

15. Волощук, И.Н. Морфологические основы и патогенез плацентарной недостаточности: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.15 / Волощук Ирина Николаевна. -М., 2002. - 48 с.

16. Герасимова Л.И., Васильева Э.Н., Корнилова Н.К., Денисова Т.Г. Патоморфологические особенности плацент и плацентарного ложа матки при преэклампсии // Здравоохранение Чувашии. - 2014. - 2 (38). - С. 35-39.

17. Глуховец, Б.И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. - СПб.: Грааль, 2002. - 448 с.

18. Гребнева О.С., Зильбер М.Ю., Волкова А.А. Дискуссионные вопросы патогенеза преждевременной отслойки плаценты (литературный обзор) // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - 2. - С. 33-42.

19. Гурьев Д.Л., Охапкин М.Б., Хитров М.В. Морфологические особенности строения последа при артериальной гипертензии, индуцированной беременностью, и задержке роста плода // Вестник РУДН. - 2009. 5. - С. 12-19.

20. Девятова Е.А., Цатурова К.А., Эсмурзиева З.И., Вартанян Э.В. Профилактика преэклампсии - это реально? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2015. - 3. - С. 45-51.

21. Должиков, А.А. Прикладная морфология для студентов и врачей: Морфология последа человека / А.А. Должиков, С.В. Заболотная. - Белгород: 2005. -41с.

22. Дробинская А.Н., Надеев А.П., Жукова В.А., Пасман Н.М., Карпов М.А., Телятникова Н.В. Морфология плаценты при наследственной тромбофилии // Архив патологии. - 2014. - 76(3). - С. 33-36.

23. Дубова Е.А., Павлов К.А., Ляпин В.М., Щеголев А.И., Сухих Г.Т. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы в ворсинах плаценты беременных с преэклампсией // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. -154 (12). - С. 761-765.

24. Жукова В.А., Надеев А.П., Дробинская А.Н., Пасман Н.М., Телятникова Н.В., Кустов С.М., Дударева А.В. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование маточно-плацентарной области при тромбофилии // Вестник НГУ. -2012. - 2. - С. 151-159.

25. Журавлева Е.В. Противотромботическая профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - 8 (2). - С. 11-16.

26. Зимина С.И. Ультразвуковой мониторинг и состояние кровотока в спиральных артериях у беременных с различными формами плацентарной недостаточности: дисс. ... канд. Мед. Наук: 14.01.01 / Зимина Светлана Игоревна. - Иваново., -2004. - 166 с.

27. Климов В.А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности // Акуш и гинекол. - 2008. - 2. - С. 7-10.

28. Корнюшина Е.А., Зайнулина М.С., Костючек И.Н., Клещев М.А. Иммуногистохимическое исследование плаценты у женщин с тромбофилией и невынашиванием // Гинекология. - 2013. - 6. - С. 61-67.

29. Крымшокалова З.С., Орлов В.И., Подгорная О.А., Шекатурина Е.В. Оценка маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока при задержке роста плода // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2008. - 3. - С. 67-70.

30. Кузьмин В.Н. Фетоплацентарная недостаточность: проблема современного акушерства // Леч. врач. - 2011. - 3. - С. 50-54.

31. Курцер М.А., Кутакова Ю.Ю., Сонголова Е.Н., Белоусова А.В., Каск Л.Н., Чемезов А.С. Синдром внезапной смерти плода // Акуш и гинекол. - 2011. - 7. - С. 79—83.

32. Лукьянова Е.В., Волощук И.Н., Липман А.Д. Роль нарушений формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология. - 2009. - 2. - С. 5-8.

33. Лукьянова Е.В., Михайлова О.И., Тютюнник В.Л. Состояние фетоплацентарного комплекса при различных вариантах нарушений формирования ворсинчатого дерева // Акуш и гинекол. - 2011. - 1. - С. 27-31.

34. Ляпин В.М., Туманова У.Н., ЩеголевА.И. Синцитиальные узелки в ворсинах плаценты при преэклампсии // Современные проблемы науки и образования. -2015. - 4. - С. 499.

35. Ляпин В.М., Туманова У.Н., Щеголев А.И. Синцитио-капиллярные мембраныв ворсинах плаценты при ранней и поздней преэклампсии // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - 5. - С. 295.

36. Макаров О.В., Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Копылова Ю.В. Фетоплацентарный ангиогенез у беременных с плацентарной недостаточностью // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - 7(3). - С. 13-19.

37. Макаров О.В., Козлов П.В., Кузнецов П.А., Копылова Ю.В., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С., Османова А.П. Роль дисбаланса сосудистых факторов роста в

развитии осложнений беременности // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2014. - 4. - С. 34-37.

38. Макацария, А.Д. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии. Руководство для врачей / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова, Е.Б. Передеряева, Т.Б. Пшеничникова, Д.Х. Хизроева, Е.В. Донина, С.В. Акиныпина. - М.: Триада-Х, 2008. - 158 с.

39. Макацария А.Д., Журавлева Е.В., Андреева М.Д..Профилактика повторных преэклампсий у женщин с тромбофилией и преэклампсией в анамнезе // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - 8(4). - С. 74-75.

40. Маркарьян И.В., Авруцкая В.В., Шабанова Л.Ю. Содержание факторов роста в крови беременных и их значение в диагностике синдрома задержки развития плода // Успехи современного естествознания. - 2005. - 10. - С. 67.

41. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод / А.П. Милованов. -М.: Медицина, 1999. -448 с.

42. Мирошина Е.Д., Тютюнник Н.В., Храмченко Н.В., Харченко Д.К., Кан Н.Е. Диагностика преэклампсии на современном этапе (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2017. - 23 (1). - С. 96-102.

43. Надеев А.П., Дробинская А.Н., Жукова В.А., Карпов М.А., Травин М.А., Черданцева Л.А. Патоморфологические изменения экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста в плаценте при наследственной тромбофилии // Бюл Сиб отд Росс акад мед наук. - 2014. - 34 (2). - С. 66—71.

44. Орлов A.B. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: дис. ... докт мед наук наук: 14.01.01 / Орлов Александр Владимирович. - Ростов-на-Дону, 2006. - 247 с.

45. Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль сосудистого эндотелиального фактора роста // Акушерство и гинекология. - 2011. - 3. - С. 11-16.

46. Панина О.Б., Сичинава Л.Г., Пекшев П.А. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности в прогнозе

внутриутробной задержки роста плода // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2002. - 1. - С. 61-66.

47. Радзинский, В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 393 с.

48. Савельева, Г. М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, П.А. Клименко, М.В. Федорова и соавт. - М.: Медицина, 1991. - с. 276.

49. Савельева Г.М., Бугеренко Е.Ю., Панина О.Б., Клименко П.А. Нарушения внутриматочного кровообращения и их прегравидарная коррекция у пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - 9 (3). - С. 5-11.

50. Самбурова Н.В. Исследование системы гемостаза у пациенток с осложнениями беременности в анамнезе // Медицинский алфавит. - 2015. - 2(8). -С. 20-23.

51. Самоходская, Л.М. Анализ полиморфных маркеров ДНК для прогноза осложнений беременности. Методическое пособие по молекулярной генетике / Л.М. Самоходская, Е.Ю. Андреенко, А.В. Балацкий, П.И. Макаревич, О.Н. Садекова, Л.А. Никитина, Е.М. Демидова под общ. редакцией В.А. Ткачука. - М.: Изд-во Моск. ун-та, 2009. - 40 с.

52. Самоходская, Л.М. Молекулярно-генетический анализ предрасположенности человека к мультифакториальным заболеваниям: Монография / Л.М. Самоходская, А.В. Балацкий, О.Н. Садекова, О.В. Таратина под общ. редакцией В.А.Ткачука. -М.: Изд-во Моск ун-та, 2011. - 388 с.

53. Серов В.Н. Синдром задержки развития плода // Русский медицинский журнал. - 2005. - 13 (1). - С. 31-33.

54. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. -М.: Триада-Х, 2002. - 304 с.

55. Сидорова И.С., Милованов А.П., Боровкова Е.И., Солоницын А.Н. Иммуногистохимическая оценка распределения фактора роста эндотелия сосудов

в плаценте, плацентарном ложе матки при нормальной беременности и у женщин с преэклампсией // Архив патологии. - 2008. - 1. - С. 12-15.

56. Соколов Д.И., Колобов А.В., Лесничия М.В. Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плаценты // Медицинская иммунология. -2008. - 10 (4-5). - С. 347-352.

57. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - 56 (3). - С. 129-133.

58. Стрижаков, А.Н. Синдром задержки роста плода / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, Е.В. Тимохина. - М.: ГЭОТАР, 2013. - 120 с.

59. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение // Вопр. гин., акуш. и перинатол. - 2003. - 2. - С. 53-64.

60. Сюндюкова Е.Г., Медведев Б.И., Сашенков С.Л., Зайнетдинова Л.Ф., Канайкина А.Ю. Гистоморфологические особенности плаценты при преэклампсии // Журнал Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - 9 (5). - С. 15-17.

61. Тютюнник В.Л., Бурлев В.А., Зайдиева З.С. Морфофункциональное состояние системы мать-плацента-плод при плацентарной недостаточности // Акуш. и гин. -2003. - 6. - С. 11-16.

62. Хожай Л.И., Отеллин В.А., Пожарисский К.М., Павлова Н.Г. Структурные изменения в плаценте человека и ее сосудистом русле при синдроме плацентарной недостаточности // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. - 2010. - 46 (2). - С. 157-161.

63. Чуманова О.В., Пасман Н.М., Воронина Е.Н., Филипенко М.Л. Оценка роли полиморфизма генов системы гемостаза и генов, отвечающих за формирование дисфункции эндотелия, в развитии гестационных осложнений // III Международный Конгресс «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине». - Новосибирск, 2017.

64. Щеголев А.И., Ляпин В.М., Туманова У.Н., Воднева Д.Н., Шмаков Р.Г. Гистологические изменения плаценты и васкуляризация ее ворсин при ранней и поздней преэклампсии // Архив патологии. - 2016. - 78(1). - С. 13-18.

65. Щербина Н.А., Макаренко М.В., Кузьмина И.Ю. Роль нарушений ангиогенеза в формировании плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода // Молодий вчений. - 2014. - 7. - С. 145-148.

66. Ahmed A., Perkins J. Angiogenesis and intrauterine growth restriction // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2000. - 14. - P. 981 -998.

67. Ananth C.V., Cnattingius S. Influence of maternal smoking on placental abruption in successive pregnancies: a population-based prospective cohort study in Sweden // Am J Epidemiol. - 2007. - 166(3). P. 289-295.

68. Ananth C.V, Getahun D., Peltier M.R., Smulian J.C. Placental abruption in term and preterm gestations: evidence for heterogeneity in clinical pathways // Obstet Gynecol. -2006. - 107(4). - P. 785-792.

69. Ananth C.V., Peltier M.R., Chavez M.R., Kirby R.S., Getahun D., Vintzileos A.M. Recurrence of ischemic placental disease // Obstet Gynecol. - 2007. - 110(1). - P. 128133.

70. Ananth C.V., Vintzileos A.M. Ischemic placental disease: epidemiology and risk factors // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2011. - 159. - P. 77-82.

71. Baergen, R.N. Manual of pathology of the human placenta / R.N. Baergen. - New York: Springer, 2011. - 544 p.

72. Banzola I., Farina A., Concu M. Performance of a panel of maternal serum markers in predicting preeclampsia at 11-15 weeks' gestation // Prenat Diagn - 2007. - 27. - P. 1005-1010.

73. Benirschke, K. Patology of the Human Placenta / K. Benirschke, P. Kaufmann. -New York: Springer Verlag., 2006. - 1050 p.

74. Beurett N., Vial Y. Umbilical Doppler, IUGR and neonatal mortality and morbility // Ultrasound Obstet. Gynec. - 2003. - 22 (1). - Р. 31.

75. Biagiotti R., Sgambati E., Brizzi E. Placental morphometry in pregnancies complicated by intrauterine growth retardation with absent or reversed end diastolic flow in the umbilical artery // Ital J Anat Embryol. - 1999. - 104(4). - P. 201-207.

76. Breier G. Angiogenesis in embryonic development-a review // Placenta. - 2000. -21 (Suppl. A). - P. 11-15.

77. Brosens J.J., Pijnenborg R., Ivo A. Brosens. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - 187 (5).

- p. 1416-1423.

78. Burton G.J., Charnock-Jones D.S. Placental vascular morphodenesis // Best practice&research. - 2000. - l4 (6). P. 953-968.

79. Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy // Placenta. - 2009. - 30 (6). P. 473482.

80. Cande V.A. Ischemic placental disease: a unifying concept for preeclampsia, intrauterine growth restriction, and placental abruption // Semin Perinatol. - 2014. - 38.

- P. 131-132.

81. Castellucci M., Kosanke G., Verdenelli F., Huppertz B., Kaufmann P.. Villous sprouting: fundamental mechanisms of human placental development // Hum Reprod Update. - 2000. - 6. - P. 485-494.

82. Cerdeira A.S., Karumanchi S.A. Angiogenic factors in preeclampsia and related disorders // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - 2. P. 56-60.

83. Chaiworapongsa T., Romero R., Kim Y.M. et al. Plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated prior to the clinical diagnosis of pre-eclampsia // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2005. - 17. P. 13-18.

84. Chang J.J., Muglia L.J., Macones G.A. Association of early-onset pre-eclampsia in first pregnancy with normotensive second pregnancy outcomes: a population-based study // BJOG. - 2010. - 117(8). - P. 946-953.

85. Charnock-Jonesc D.S., Kaufmanna P., Mayhewb T.M. Aspects of Human Fetoplacental Vasculogenesis and Angiogenesis. I. Molecular Regulation // Placenta. -2004. - 25. - P. 103-113.

86. Chen C.P., Bajoria R., Aplin J.D. Decreased vascularization and cell proliferation in placentas of intrauterine growth-restricted fetuses with abnormal umbilical artery flow velocity waveforms // Am J Obstet Gynecol. - 2002. - 187(3). - P. 764-769.

87. Cheng D., Hao Y., Zhou W., Ma Y. Vascular endothelial growth factor +936C/T, -634G/C, -2578C/A and -1154G/A polymorphisms with risk of preeclampsia: a metaanalysis // PLoS One. - 2013. - 8(11). P. 85-88.

88. Correa R.R.M, Gilio D.B., Cavellani C.L., et al. Placental morphometrical and histopathology changes in the different clinical presentations of hypertensive syndromes in pregnancy // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2008. - 277(3). - P. 201-206.

89. Coulam C.B., Jeyendran R.S. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss // American Journal of Reproductive Immunology. - 2008. - 59(4). - P. 301-305.

90. Crispi F., Dominguez C., Llurba E., et al. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - 195. - P. 201-207.

91. Dashash M., Pravica V., Hutchinson I. V. Association of sudden infant death syndrome with VEGF and IL-6 gene polymorphisms // Human immunology. - 2006. -67(8). - P. 627-633.

92. de Vries J.I., van Pampus M.G., Hague W.M., Bezemer P.D. & Joosten, J.H. Low molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset preeclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2012. - 10. - P. 64-72.

93. Dekker G.A., Robillard P.Y. Preeclampsia: a couple's disease with maternal and fetal manifestations // CurrentPharmaceutical Design. - 2005. - 11(6). - P. 699-710.

94. Di Simone N., Di Nicuolo F., Castellani R., Veglia M., Tersigni C., Silano M., Tritarelli A., Scambia G., Marana R. Low-molecular-weight heparins induce decidual heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor expression and promote survival of decidual cells undergoing apoptosis // Fertil Steril. - 2012. - 97(1). - P. 169177.

95. Distler J.H., Hirth A., Kurowska-Stolarska M„ Gay R.E., Gay S„ Distler O. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis // Q. J. Nucl. Med. - 2003. - 47 (3). - P. 149-161.

96. Dodd J.M., McLeod A., Windrim R.C., Kingdom J. Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - 24(7). CD006780.

97. Dodd J.M., Sahi K., McLeod A., Windrim R.C., Kingdom J.P. Heparin therapy for complications of placental dysfunction: a systematic review of the literature // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2008. - 87(8). - P. 804-811.

98. Ducray J.F., Naicker T., Moodley J. Pilot study of comparative placental morphometry in pre-eclamptic and normotensive pregnancies suggests possible maladaptations of the fetal component of the placenta // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. - 2011. - 156(1). - P. 29-34.

99. Figg, W. D. Angiogenesis. An Integrative Approach From Science to Medicine / W. D. Figg, J. Folkman. - New York: Springer, 2008. - 586 p.

100. Egbor M., Ansari T., Morris N., Green C.J., Sibbons P.D. Pre-eclampsia and fetal growth restriction: how morphometrically different is the placenta? // Placenta. - 2006. -27(6-7). - P. 727-734.

101. Eller A. G., Branch D. W., Nelson L. et al. Vascular endothelial growth factor-A gene polymorphisms in women with recurrent pregnancy loss // Journal of reproductive immunology. - 2011. - 88(1). - P. 48-52.

102. Erez O., Romero R., Espinoza J. et al. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in

risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2008. - 21. - P. 279-287.

103. Ertan A.K., He J.P., Weickert U., Reitnauer K., Mink D., Tanriverdi H.A., Schmidt W. Placental morphometry in pregnancies with reversed enddiastolic flow in the umbilical artery or fetal aorta // Z Geburtshilfe Neonatol. - 2003. - 207(5). - P. 173-178.

104. Evers A.C., van Rijn B.B., van Rossum M.M., Bruinse H.W. Subsequent pregnancy outcome after first pregnancy with normotensive early-onset intrauterine growth restriction at 34 weeks of gestation // Hypertens Pregnancy. - 2011. - 30(1). - P. 37-44.

105. Falco M.L., Sivanathan J., Laoreti A., Thilaganathan B., Khalil A. Placental histopathology associated with preeclampsia: A systematic review and Meta-Analysis // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2017. - 23. P. 87-89.

106. Franco C., Walker M., Robertson J., Fitzgerald B., Keating S., McLeod A. Placental infarction and thrombophilia // Obstetrics and Gynecology. - 2011. - 117(4). - P. 929934.

107. Fritchley S.J, Kirby J.A, Ali S. The antagonism of interferon-gamma (IFN-y) by heparin: examination of the blockade of class II MHC antigen and heat shock protein-70 expression // Clin Exp Immunol. - 2000. - 120(2). - P. 247-252.

108. Gathiram P., Moodley J. Pre-eclampsia: its pathogenesis and pathophysiology // Cardiovasc J Afr. - 2016. - 27(2). - P. 71-78.

109. Gauster M., Moser G., Orendi K., Huppertz B. Factors involved in regulating trophoblast fusion: potential role in the development of preeclampsia // Placenta. - 2009.

- 30. - P. 49-54.

110. Geva E., Ginzinger D.G., Zaloudek C.J., Moore D.H., Byrne A., Jaffe R.B. Human placental vascular development: vasculogenic and angiogenic (branching and nonbranching) transformation is regulated by vascular endothelial growth factor-A, angiopoietin-1, and angiopoietin-2 // J Clin Endocrinol Metab 2002. - 87. - P. 4213-24.

111. Goodman C., Jeyendran R. S., Coulam C. B. Vascular endothelial growth factor gene polymorphism and implantation failure // Reproductive biomedicine online. - 2008.

- 16(5). - P. 720-723.

112. Grandone E., Chinni E., Villani M., Scianname N., Tiscia G.L., Favuzzi G., Cappucci F., Petruzzelli F., Margaglione M. Modulation of factors involved in placental haemostasis and angiogenesis by low-molecular-weight-heparins // Arch Gynecol Obstet.

- 2016. - 294(6). - P. 1323-1329.

113. Greer I.A. Anticoagulants in pregnancy // Journal of Thrombosis and Thrombolysis.

- 2006. - 21(1). - P. 57-65.

114. Gris, J.C., Chauleur, C., Molinari, N., Mares, P., Fabbro-Peray, P., Quere, I., Lefrant, J.Y., Haddad, B. & Dauzat, M. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe preeclampsia. The pilot randomized controlled NOH-PE trial // Thrombosis and Haemostasis. - 2011. - 106. - P. 1053-1061.

115. Gudmundsson S. Long term outcome of the compromised fetus // Ultrasound Obstet. Gynec. - 2003. - 22 (1). - P. 31.

116. Han Ch.S., Paidas M.J. Thrombophilia and the placenta. The placenta from development to disease // Wiley Blackwell. - 2011. - P. 253—260.

117. Han C.S., Mulla M.J., Brosens J.J., Chamley L.W., Paidas M.J., Lockwood C.J., Abrahams V.M. Aspirin and heparin effect on basal and antiphospholipid antibody modulation of trophoblast function // ObstetGynecol. - 2011. - 118(5). - P. 1021-1028.

118. Hernandez-Diaz S., Toh S., Cnattingius S. Risk of pre-eclampsia in first and subsequent pregnancies: prospective cohort study // Br Med J. - 2009. - 338. - P. 2255.

119. Hitschold T.P. Doppler flow velocity waveforms of the umbilical arteries correlate with intravillous blood volume // Am J Obstet Gynecol. - 1998. -179(2). - P. 540-543.

120. Hoeben A., Landuyt B., Highley M. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis // Pharmacol Rev. - 2004. - 56. - P. 549-580.

121. Jackson M.R., Walsh A.J., Morrow R.J., Mullen J.B., Lye S.J., Ritchie JW. Reduced placental villous tree elaboration in small-for-gestational-age pregnancies: relationship with umbilical artery Doppler waveforms // Am J Obstet Gynecol. - 1995. - 172(2). - P. 518-25.

122. Jacobs M., Nassar N., Roberts C.L. Levels of soluble fms-like tyrosine kinase one in first trimester and outcomes of pregnancy: a systematic review // Reprod Biol Endocrinol. - 2011. - 9. - P. 77.

123. James M. Roberts MD. Pathophysiology of ischemic placental disease // Semin Perinatol. - 2014. - 38(3). - P. 139-145.

124. Johann S., Zoller C., Haas S., Blümel G., Lipp M., Förster R. Sulfated polysaccharide anticoagulants suppress natural killer cell activity in vitro // Thromb Haemost. - 1995. - 74(4). - P. 998-1002.

125. Keshavarzi F., Mohammad pour-Gharehbagh A., Shahrakipour M., Teimoori B., Yazdi A., Yaghmaei M., Naroeei-Nejad M., Salimi S. The placental vascular endothelial growth factor polymorphisms and preeclampsia/preeclampsia severity // Clin Exp Hypertens. - 2017. - 30. - P. 1-6.

126. Khan K.S., Wojdyla D., Say L., Gülmezoglu A.M., van Look PF. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review // The Lancet. - 2006. - 367(9516). - P. 1066-1074.

127. Khodzhaeva Z.S., Kogan Y.A., Shmakov R.G., Klimenchenko N.I., Akatyeva A.S., Vavina O.V., Kholin A.M., Muminova K.T., Sukhikh G.T. Clinical and pathogenetic features of early- and late-onset pre-eclampsia // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2016. -29(18). - P. 2980-2986.

128. Khong T.Y. Placental vascular development and neonatal outcome // Seminars in Neonatology. - 2004. - 9(4). - P. 255-263.

129. Khong T., De Wolf F., Robertson W., Brosens I. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by preeclampsia and small for gestational age infants // Brit. J. Obstet. Gynecol. - 1986. - 93 (10). - P. 1049-1051.

130. Kingdom J., Huppertz B., Seaward G., Kaufmann P. Development of the placental villous tree and its consequences for fetal growth // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2000. - 92. - P. 35-43.

131. Kingdom J.C.P., Kaufmann P. Oxygen and placental villous development: origins of fetal hypoxia // Placenta. - 1997. - 18. - P. 613-621.

132. Kinzler W.L., Prasad V., Ananth C.V. The effect of maternal thrombophilia on placental abruption: Histologic correlates. New Jersey-Placental Abruption Study Investigators. J Matern Fetal Neonatal Med. - 2009. - 22 (3). - P. 243-248.

133. Klungsoyr K., Morken N.H., Irgens L., Vollset S.E., Skjaerven R. Secular trends in the epidemiology of pre-eclampsia throughout 40 years in Norway: prevalence, risk factors and perinatal survival // Paediatr Perinat Epidemiol. - 2012. - 26(3). - P. 190198.

134. Kovo M., Schreiber L., Bar J. Placental vascular pathology as a mechanism of disease in pregnancy complications // Thromb Res. - 2013. - 131. - P. 18-21.

135. Kumazaki K., Nakayama M., Suehara N., Wada Y. Expression of vascular endothelial growth factor, placental growth factor, and their receptors Flt-1 and KDR in human placenta under pathologic conditions // Hum Pathol. - 2002. - 33. - P. 1069-1077.

136. Kusanovic J.P., Romero R., Chaiworapongsa T. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2009. - 22. - P. 1021-1038.

137. Kwiatkowski S., Kwiatkowska E., Rzepka R., Torbe A., Dolegowska B. Ischemic placental syndrome--prediction and new disease monitoring // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2016. - 29(12). - P. 2033-2039.

138. Lash G., MacPherson A., Liu D., Smith D., Charnock-Jones S., Baker P. Abnormal fetal growth is not associated with altered chorionic villous expression of vascular endothelial growth factor mRNA // Mol Hum Reprod. - 2001. - 7. - P. 1093-1098.

139. Leitner Y. Neurodevelopmental outcome of children with intrauterine growth retardation: a longitudinal, 10-year prospective study // J Child Neurol. - 2007. - 22. - P. 580-587.

140. Levine R.J., Karumanchi S.A. Circulating angiogenic factors in preeclampsia // Clin Obstet Gynec. - 2005. - 48. P. 372-386.

141. Lyall F., Young A., Boswell F., Kingdom J.C., Greer I.A. Placental expression of vascular endothelial growth factor in placentae from pregnancies complicated by pre-

eclampsia and intrauterine growth restriction does not support placental hypoxia at delivery // Placenta. - 1997. - 18. - P. 269-276.

142. Lyall F. The Placenta in preeclampsia. The Placenta from development to disease // Wiley Blackwell. - 2011. - P. 246—252.

143. Lykke, J.A., Bare, L.A., Olsen, J., Lagier, R., Arellano, A.R., Tong, C., Paidas, M.J. & Langhoff-Roos, J. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort // J. Thromb. Haemost. - 2012. - 10 (7). - P. 1320-1325.

144. Macara L., Kingdom J.C., Kaufmann P., Kohnen G., Hair J., More I.A. Structural analysis of placental terminal villi from growth-restricted pregnancies withabnormal umbilical artery Doppler waveforms // Placenta. - 1996. -17(1). - P. 37-48.

145. Marcorelles P. Placental features in intrauterine growth retardation // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). - 2013. - 42. - P. 996-1007.

146. Marek Z., Friederike P.L., Karsten M., Lang U., Liang O. Angiogenesis and vasculogenesis in pregnancy // Europ. J. of Obstet. & Gynecol. & Re-produc. Biol. -2003. - 110. - P. 10-15.

147. Martinelli, I., Ruggenenti, P., Cetin, I., Pardi, G., Perna, A., Vergani, P. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial // Blood. - 2012. - 119. -P. 3269-3275.

148. Mayhew T.M., Charnock-Jones D.S., Kaufmann P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. Part ffl. Changes in Complicated Pregnancies // Placenta. - 2004. - 25. - P. 127-139.

149. Mayhew T.M., Ohadike C., Baker P.N., Crocker I.P., Mitchell C., Ong S.S. Stereological investigation of placental morphology in pregnancies complicated by preeclampsia with and without intrauterine growth restriction // Placenta. - 2003. - 24(2-3). - P. 219-226.

150. Mayhew T.M., Wijesekara J., Baker P.N, Ong S.S. Morphometric evidence that villous development and fetoplacental angiogenesis are compromised by intrauterine growth restriction but not by pre-eclampsia // Placenta. - 2004. - 25(10). - P. 829-833.

151. Mayhew T.M. Changes in fetal capillaries during preplacental hypoxia: growth, shape remodelling and villous capillarization in placentas from high-altitude pregnancies // Placenta. - 2003. - 24. - P. 191-198.

152. Mayhew T.M. Patterns of villous and intervillous space growth in human placentas from normal and abnormal pregnancies // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. - 1996. - 68(1-2). - P. 75-82.

153. Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia // J Clin Invest. - 2003. - 111. - P. 649-658.

154. McLaughlin K., Baczyk D., Potts A, Hladunewich M., Parker J.D., Kingdom J.C. Low Molecular Weight Heparin Improves Endothelial Function in Pregnant Women at High Risk of Preeclampsia // Hypertension. - 2017. - 69(1). - P. 180-188.

155. Melamed N., Hadar E., Peled Y., Hod M., Wiznitzer A., Yogev Y. Risk for recurrence of preeclampsia and outcome of subsequent pregnancy in women with preeclampsia in their first pregnancy // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2012. - 25(11). -P. 2248-2251.

156. Mello G., Parretti E., Fatini C., Riviello C., Gensini F., Marchionni M., Scarselli G.F., Gensini G.F. & Abbate, R. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women // Hypertension. - 2005. - 45. - P. 86-91.

157. Mello G., Parretti E., Marozio L., Pizzi C., Lojacono A., Frusca T., Facchinetti F., Benedetto C. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study // Hypertension. - 2005. - 46(6). - P. 1270-1274.

158. Mitra S.C., Seshan S.V., Riachi L.E. Placental vessel morphometry in growth retardation and increased resistance of the umbilical artery Doppler flow // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2000. - 9. - P. 282-286.

159. Mostello D., Kallogjeri D., Tungsiripat R., Leet T. Recurrence of preeclampsia: effects of gestational age at delivery of the first pregnancy, body mass index, paternity, and interval between births // Am J Obstet Gynecol. - 2008. - 199(1). - P. 55e1-55e7.

160. Mukherjee R. Morphometric evaluation of preeclamptic placenta using light microscopic images // Biomed Res Int. - 2014. - 29. - P. 36-40.

161. Neiger R. Long-Term Effects of Pregnancy complications on Maternal Health: A Review // J Clin Med. - 2017. - 27. - P. 6-8.

162. Norrby K., Nordenhem A. Dalteparin, a low-molecular-weight heparin, promotes angiogenesis mediated by heparin-binding VEGF-A in vivo // APMIS. - 2010. - 118(12).

- P. 949-957.

163. Odibo A.O., Goetzinger K.R., Odibo L., Tuuli M.G. Early prediction and aspirin for prevention of pre-eclampsia (EPAPP) study: a randomized controlled trial // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2015. - 8. - P. 37-40.

164. Pallotto E.K., Kilbride H.W. Perinatal outcome and later implications of intrauterine growth restriction // Clin Obstet Gynecol. - 2006. - 49(2). - P. 257-269.

165. Park F., Russo K., Williams P. Prediction and prevention of early-onset preeclampsia: impact of aspirin after first-trimester screening // Ultrasound Obstet Gynecol.

- 2015. - 17. - P. 215-225.

166. Pratt A., Da Silva Costa F., Borg A.J. Placenta-derived angiogenic proteins and their contribution to the pathogenesis of preeclampsia // Angiogenesis. - 2015. -18. - P. 11523.

167. Procopciuc L.M., Caracostea G., Zaharie G., Stamatian F. Maternal/newborn VEGF-C936T interaction and its influence on the risk, severity and prognosis of preeclampsia, as well as on the maternal angiogenic profile // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2014. - 27(17). - P. 1754-1760.

168. Rana S., Karumanchi S.A., Levine R.J. et al. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia // Hypertension. - 2007.

- 50. - P. 137-142.

169. Ranheim T., Staff A.C., Henriksen T. VEGF mRNA is unaltered in decidual and placental tissues in preeclampsia at delivery // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2001. -80.

- P. 93-98.

170. Raymond D., Peterson E. A critical review of early-onset and late-onset preeclampsia // Obstetrical and Gynecological Survey. - 2011. - 66(8). - P. 497-506.

171. Resta L., Capobianco C., Marzullo A., Piscitelli D., Sanguedolce F., Schena F.P., Gesualdo L. Confocal laser scanning microscope study of terminal villi vessels in normal term and pre-eclamptic placentas // Placenta. - 2006. - 27(6-7). - P. 735-739.

172. Rey, E., Garneau, P., David, M., Gauthier, R., Leduc, L., Michon, N., Morin, F., Demers, C., Kahn, S.R., Magee, L.A. & Rodger, M. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - 7. - P. 58-64.

173. Roberge S., Villa P., Nicolaides K. Early administration of lowdose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-analysis // Fetal Diagn Ther. - 2012. - 31. - P. 141-146.

174. Robert L.G., Elizabeth M.M. Maternal, fetal and neonatal mortality: lessons learned from historical changes in high income countries and their potential application to low-income countries // Matern Health, Neonatol Perinatol. - 2015. -1. - P. 3.

175. Roberts D.J., Post M.D. The placenta in preeclampsia and intrauterine growth restriction // J Clin Pathol. - 2008. - 61. - P. 1254-1260.

176. Robertson L., Wu O., Langhorne P., Twaddle S., Clark P., Lowe G.D., Walker I.D., Greaves M., Brenkel I., Regan L. & Greer I.A. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // British Journal of Haematology. - 2006. - 132. - P. 171-196.

177. Robinson C.J., Johnson D.D., Chang E.Y. et al. Evaluation of placenta growth factor and soluble Fms-like tyrosine kinase 1 receptor levels in mild and severe preeclampsia // Am J Obstet Gynec. - 2006. - 195. - P. 255-259.

178. Robson S.C., Simpson H., Ball E., Lyall F., Bulmer J.N. Punch biopsy of the human placental bed // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2002. -187(5). - P. 1349-55.

179. Rodger M.A., Walker M.C., Smith G.N., Wells P.S., Ramsay T., Langlois N.J., Carson N., Carrier M., Rennicks White R., Shachkina S., Wen S.W. Is thrombophilia

associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study // J Thromb Haemost. - 2014. -12(4). - P. 469-78.

180. Rodger M.A., Gris J.C., de Vries J.I.P., Martinelli I., Rey E., Schleussner E., Middeldorp S., Kaaja R., Langlois N.J., Ramsay T., Mallick R., Bates S.M., Abheiden C.N.H, Perna A., Petroff D., de Jong P., van Hoorn M.E., Bezemer P.D., Mayhew A.D. Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy Complications Study Group. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials // Lancet. - 2016. - 26. - 388(10060). - P. 2629-2641.

181. Rodger, M., Hague, W., Kingdom, J., Kahn, S., Karovitch, A., Sermer, M., Clement, A.M., Coat, S., Chan, W.S., Said, J., Rey, E., Robinson, S., Khurana, R., Demers, C., Kovacs, M.J., Solymoss, S., Hinshaw, K., Dwyer, J., Smith, G., McDonald, S., Newstead-Angel, J., McLeod, A., Khandelwal, M., Silver, R.M., Le Gal, G., Greer, I., Keely, E., Rosene-Montella, K., Walker, M., Wells, P.S. Antepartum dalteparin versus no antepartum alteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open label randomised trial // The Lancet. -2014. - 384 (9955). - P. 1673-1683.

182. Rosenberg V.A., Buhimschi I.A., Lockwood C.J., Paidas M.J., Dulay A.T., Ramma W., Abdel-Razeq S.S., Zhao G., Ahmad S., Ahmed A., Buhimschi C.S. Heparin elevates circulating soluble fms-like tyrosine kinase-1 immunoreactivity in pregnant women receiving anticoagulation therapy // Circulation. - 2011. - 124(23). - P. 2543-2553.

183. Salimi S., Yaghmaei M., Tabatabaei E., Mokhtari M., Naghavi A. Vascular endothelial growth factor (VEGF) -634G\C polymorphism was associated with severe pre-eclampsia and lower serum VEGF level // J Obstet Gynaecol Res. - 2015. - 41 (12).

- P. 1877-1883.

184. Samantha E.P., Martha M.W. Epidemiology of ischemic placental disease: a focus on preterm gestations // Semin Perinatol. - 2014. - 38. - P. 133-138.

185. §amli H. Vascular endothelial growth factor gene 1154 G/A, 2578 C/A, 460 C/T, 936 C/T polymorphisms and association with recurrent pregnancy losses. GenetMolRes.

- 2012. - 11(4). - P. 4739-4745.

186. Sander C.M., Gilliland D., Richardson A., Foley K.M., Fredericks J. Stillbirths with placental hemorrhagic endovasculitis: a morphologic assessment with clinical implications // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2005. -129(5). - P. 632-638.

187. Sandrim V. C., Palei A. C., Cavalli R. C., Araüjo F. M., Ramos E. S., Duarte G., Tanus-Santos J. E. Vascular endothelial growth factor genotypes and haplotypes are associated with pre-eclampsia but not with gestational hypertension // Molecular human reproduction. - 2009. - 15(2). - P. 115-120.

188. Sankar K.D., Bhanu P.S., Ramalingam K., Kiran S., Ramakrishna B.A. Histomorphological and morphometrical changes of placental terminal villi of normotensive and preeclamptic mothers // Anat Cell Biol. - 2013. - 46(4). - P. 285-290.

189. Sebire N.J. et al. Placental massive perivillous fibrin deposition associated with antiphospholipid antibody syndrome // Br J Obstet Gynaecol. - 2002. - 109 (5). - P. 570573.

190. Sela S., Natanson-Yaron S., Zcharia E., Vlodavsky I., Yagel S., Keshet E. Local retention versus systemic release of soluble VEGF receptor-1 are mediated by heparin-binding and regulated by heparanase // Circ Res. - 2011. - 108(9). - P. 1063-1070.

191. Seyam Y.S., Al-Mahmeid M.S., Al-Tamimi H.K. Umbilical artery Doppler flow velocimetry in intrauterine growth restriction and its relation to perinatal outcome // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2002. - 77 (2). - P. 131-137.

192. Sibai B., Dekker G., Kupferminc M. Pre-eclampsia // Lancet. - 2005. - 365(9461). - P. 785-799.

193. Signore C., Mills J.L., Qian C. Circulating angiogenic factors and placental abruption // Obstet Gynecol. - 2006. - 108. - P. 338-344.

194. Sikkema J.M., Franx A., Bruinse H.W., van der Wijk N.G., de Valk H.W., Nikkels P.G. Placental pathology in early onset pre-eclampsia and intra-uterine growth restriction in women with and without thrombophilia // Placenta. - 2002. - 23(4). - P. 337-42.

195. Sircar M., Thadhani R., Karumanchi S.A. Pathogenesis of preeclampsia // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2015. - 24. - P. 131-138.

196. Skrzypczak J., Jasinski P., Wirstlein P., Gozdziewicz T., Rajewski M. Histologic changes in placenta and chorion of women with antiphospholipid syndrome and inherited thrombophilia // Ginekol Pol. - 2011. - 82 (9). - P. 652-663.

197. SmithS.K., HeY., Clark D.E. Angiogenic growth factor expression in placenta // J.Semin. Perinatal. - 2000. - l. - P. 82-86.

198. Sobel M.L., Kingdom J., Drewlo S. Angiogenic response of placental villi to heparin // Obstet Gynecol. - 2011. - 117(6). - P. 1375-1383.

199. Song G. G., Kim J. H., Lee Y. H. Associations between vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pre-eclampsia susceptibility: a meta-analysis // Immunological investigations. - 2013. - 42(8). - P. 749-762.

200. Staff A.C., Dechend R., Pijnenborg R. Learning from the placenta: acute atherosis and vascular remodeling in preeclampsia-novel aspects for atherosclerosis and future cardiovascular health // Hypertension. - 2010. - 56(6). - P. 1026-1034.

201. Tersigni C., Marana R., Santamaría A., Castellani R., Scambia G., Simone N.D. In vitro evidences of heparin's effects on embryo implantation and trophoblast development // Reprod Sci. - 2012. - 19(5). - P. 454-462.

202. Tjoa M.L., Oudejans C.B., van Vugt J.M. Markers for presymptomatic prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction // Hypertens Pregn. - 2004. - 23. - P. 171-89.

203. Toal M., Keating S., Machin G., Dodd J., Adamson S.L., Windrim R.C. Determinants of adverse perinatal outcome in high-risk women with abnormal uterine artery Doppler images // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2008. -198(3). - P. 330.e1-330.e7.

204. Todros T., Sciarrone A., Piccoli E., Guiot C., Kaufmann P. Umbilical Doppler waveforms and placental villous angiogenesis in pregnancies complicated by fetal growth restriction // Kingdom J Obstet Gynecol. - 1999. - 93 (4). - P. 499-503.

205. Tsatsaris V., Goffin F., Munaut C. Overexpression of the soluble vascular endothelial growth factor receptor in preeclamptic patients: pathophysiological consequences // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - 88. - P. 5555-5563.

206. Tse J.Y., Lao T.T., Chan C.C., Chiu P.M., Cheung A.N. Expression of vascular endothelial growth factor in third-trimester placentas is not increased in growth-restricted fetuses // J Soc Gynecol Investig. - 2001. - 8. - P. 77-82.

207. van Rijn B.B., Hoeks L.B., Bots M.L., Franx A., Bruinse H.W. Outcomes of subsequent pregnancy after first pregnancy with early-onset preeclampsia // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - 195(3). - P. 723-728.

208. Viero S., Chaddha V., Alkazaleh F., Simchen M., Malik A., Kelly E. Prognostic value of placental ultrasound in pregnancies complicated by absent end-diastolic flow velocity in the umbilical arteries // Placenta. - 2004. - 25(8-9). - P. 735-41.

209. Vintzileos M., Ananth C.V. First trimester prediction of ischemic placental disease // Semin Perinatol. - 2014. - 38. - P. 159-166.

210. Walker M.G., Fitzgerald B., Keating S., Ray J.G., Windrim R., Kingdom J.C. Sex-specific basis of severe placental dysfunction leading to extreme preterm delivery // Placenta. - 2012. - 33(7). - 568-571.

211. Wikstrom A.K., Stephansson O., Cnattingius S. Previous preeclampsia and risks of adverse outcomes in subsequent nonpreeclamptic pregnancies // Am J Obstet Gynecol. -2011. - 204(2). - P. 148e1-148e6.

212. Wu, O., Robertson, L., Twaddle, S., Lowe, G., Clark, P., Walker, I., Brenkel, I., Greaves, M., Langhorne, P., Regan, L. & Greer, I. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and cost-effectiveness analysis // British Journal of Haematology. - 2005. - 131. - P. 80-90.

213. Yagel S. Angiogenesis in gestational vascular complications // Thromb Res. - 2011. -127. - P. 64-66.

214. Yinon Y., Ben Meir E., Margolis L., Lipitz S., Schiff E., Mazaki-Tovi S., Simchen M.J. Low molecular weight heparin therapy during pregnancy is associated with elevated circulatory levels of placental growth factor // Placenta. - 2015. -36(2). - P. 121-124.

215. Zamudio S., Wheeler T., Anthony F.W., Moore LG. Vascular endothelial growth factor (VEGF), vascular resistance and villous angiogenesis at high altitude (3100 m) // J Soc Gynecol Investig. - 2002. - 9. - P. 141-145.