Оценка роли родительско-плодовой тромбофилии в формировании суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Нестерова Эльвира Агзамовна

• Нестерова Эльвира Агзамовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Нестерова Эльвира Агзамовна

Введение

Глава 1 Плацентарная недостаточность: современный взгляд на

проблему (Обзор литературных данных)

1.1 Плацентарная недостаточность

1.2 Изменения в системе гемостаза во время беременности

1.3 Общая характеристика наследственных и приобретенных форм тромбофилии

1.3.1 Современный взгляд на вопросы понятия и классификации тромбофилии

1.3.2 Наследственные формы тромбофилии

1.3.3 Иммунная тромбофилия

1.4 Роль родительско-плодовой тромбофилии в развитии плацентарной недостаточности

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика анализируемых групп больных

2.3 Методы исследования

2.3.1 Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.2 Исследование системы гемостаза

2.3.3 Иммунологические методы исследования

2.3.4 Методы оценки состояния фетоплацентарного комплекса

2.3.5 Оценка состояния новорожденного

2.3.6 Морфологическое исследование плацент

2.3.7 Методы статистической обработки данных

Глава 3. Этиопатогенетические механизмы формирования суб- и

декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.... 48 3.1 Анализ течения настоящей беременности у пациенток основной

группы

3.2 Сравнительная характеристика системы гемостаза у пациенток исследуемых групп

3.3 Анализ молекулярно-генетических маркеров системы гемостаза у супружеских пар исследуемых групп

3.4 Результаты морфометрии последов пациенток с плацентарной недостаточностью

3.5 Правило прогноза риска формирования суб - и декомпенсированной плацентарной недостаточности в семьях с тромбофилией обоих родителей

Глава 4. Клинико-лабораторная характеристика перинатальных исходов и течения раннего неонатального периода у пациенток исследуемых групп

4.1 Анализ способов и сроков родоразрешения, перинатальных исходов у пациенток исследуемых групп

4.2 Особенности системы гемокоагуляции у новорожденных исследуемых групп

4.3 Анализ молекулярно-генетических маркеров системы гемостаза у новорожденных исследуемых групп

4.4 Математическая модель оценки вклада плодовой тромбофилии в формировании суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности

4.5 Оценка раннего неонатального периода у новорожденных

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка роли родительско-плодовой тромбофилии в формировании суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Проблема плацентарной недостаточности как одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности при сложившейся демографической ситуации в Российской Федерации является актуальной не только с медицинской, но и с социальной точки зрения, каждый родившийся ребенок представляет ценность не только для семьи, но и для государства в целом.

Плацентарная недостаточность(ПН) - поликаузальный синдром, возникший как результат сочетанной реакции плода и плаценты на различные изменения в материнском организме [2,3], характеризующийся нарушением молекулярных, клеточных, тканевых и органных адаптационно-гомеостатических реакций фетоплацентарной системы и реализующийся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах [30,64,68].

Несмотря на интенсивное использование новейших методов диагностики и лечения, ПН остается одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности [6,7, 19,73]

По данным различных авторов, распространенность ПН составляет от 7,6% до 38,4%, значительно возрастая до 46-54% при сопутствующей экстрагенитальной патологии и других осложнениях гестации [74,135], ПН приводит к формированию синдрома задержки роста плода (СЗРП), частота которого варьирует от 3 до 24% при доношенной беременности и от 18 до 24% при недоношенной [62,66], который занимает третье место в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности [25,62]. Перинатальная смертность при ПН достигает 60 % [37,31]. Эти данные демонстрируют актуальность проблемы ПН в современном акушерстве и обусловливают необходимость дальнейшего изучения данной проблемы с целью разработки и совершенствования методов ранней диагностики и выработки оптимальной тактики ведения пациенток.

Благоприятное течение беременности зависит от адекватного плацентарного кровообращения [66]. Одной из наиболее важных причин, приводящих к нарушению маточно-плацентарного кровообращения, является тромбоз in situ сосудов плаценты, развивающийся вследствие наследственных или приобретенных форм тромбофилии [161]. Наличие тромбофилии увеличивает физиологически индуцированное состояние гиперкоагуляции и, следовательно, повышает риск тромбоза. Было показано, что при беременности, осложненной тромбофилией, значительно увеличивается риск развития таких серьезных осложнений гестации, как тяжелой преэклампсии, задержки роста плода, отслойки плаценты, мертворождения и привычного невынашивания беременности [7,55,77,91,129,141]. Тем не менее, инициальные механизмы, обеспечивающие неблагоприятный исход беременности при наличии тромбофилии, остаются до конца неизученными. Несмотря на то, что большинством авторов поддерживается протромботическая теория, тромбоз сосудов плаценты не всегда является основной причиной развития акушерских осложнений. В настоящее время имеются данные о том, что гестационные осложнения могут быть связаны с неблагоприятным влиянием тромбофилии на процессы инвазии и дифференцировки трофобласта, что в дальнейшем приводит к ПН [21,22,88,155].

В литературе появляются данные о роли плодовой тромбофилии в формировании ПН [34,85,155], однако данный феномен остается малоизученным и требует дальнейшего изучения. Важнейшей клинической особенностью состояния гемостаза плодов, новорожденных и детей первых месяцев жизни является тенденция к более легкому возникновению разнонаправленных нарушений по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми. Чем младше ребенок, чем более незрелым он родился, тем выше риск развития у него тромботических и геморрагических осложнений [56]. Тромбогеморрагические расстройства остаются частым осложнением тяжелых форм неонатальной

патологии, одной из ведущих непосредственных причин смерти в неонатальном периоде [8,35,79].

Аномалии коагуляции могут передаваться по наследству плоду как от матери, так и отца, что и обуславливает тромбообразование в плодовой части плаценты. Для уточнения роли фетальной тромбофилии необходимы дальнейшие исследования, включающие не только определение генотипа матери и ребенка, но и отца. Возможно, наличие отцовской тромбофилии может повышать риск развития акушерских осложнений и определять показания к их профилактике уже на этапе прегравидарной подготовки [65].

Цель исследования

Прогнозирование риска формирования суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности, ассоциированных с родительско-плодовой тромбофилией.

Задачи исследования

1. Изучить соматический, акушерский анамнез, течение беременности у пациенток с неблагоприятными перинатальными исходами, ассоциированными с суб- и декомпенсированными формами плацентарной недостаточности.

2. Охарактеризовать состояние системы гемокоагуляции у пациенток с суб- и декомпенсированными формами плацентарной недостаточности и определить клинически значимые полиморфизмы генов тромбофилии и ключевого фермента обмена гомоцистеина обоих родителей, являющиеся предикторами васкулярной патологии плаценты.

3. Оценить состояние детей при рождении, их систему гемокоагуляции в раннем неонатальном периоде, ассоциированную с генетическими полиморфизмами, наследуемыми от родителей.

4. Разработать правило прогноза риска формирования суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности в семьях с

тромбофилией обоих родителей и, на его основе, оптимизировать алгоритм обследования супружеских пар.

Методология и методы исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально логических, общенаучных и специфичных методов и основах доказательной медицины. Для решения поставленных задач выполнено продольное когортное проспективное контролируемое исследование с участием 90 пациенток в III триместре беременности, 90 супругов, 90 новорожденных г. Екатеринбурга и Свердловской области.

В работе использованы клинико-лабораторные, инструментальные, статистические методы исследования. Выбор использованных в работе методов исследования определялся в соответствии с отраслевыми стандартами обследования в акушерстве, рекомендациями по лабораторной диагностике и статистическими исследованиями.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Обоснованность выводов и достоверность диссертационного исследования подтверждена достаточным объемом выборок клинических исследований, корректным анализом и интерпретацией полученных результатов, статистической обработкой данных, соблюдением принципов доказательной медицины. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях проблемной комиссии и Ученого совета ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России.

Материалы диссертационной работы доложены на III конгрессе акушеров-гинекологов Уральского федерального округа, научно-практической конференции с международным участием «Нерешенные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Екатеринбург, 2014), VIII конференции с международным

участием «Перинатальная медицина: новые технологии и междисциплинарные подходы» (Екатеринбург, 2016), III Всемирном конгрессе «Controversies in Thrombosis and Haemostasis» совместно с VIII Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2016).

Автором совместно с научными руководителями: д.м.н. Путиловой Н.В. и к.м.н. Третьяковой Т.Б., определены цель и задачи, разработана методология и дизайн научного исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором лично выполнен план обследования, оптимизация алгоритма ведения пациентов по результатам исследования, формирование базы данных пациентов, анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, сбор анамнеза, клиническое обследование пациентов. Обработка материала и статистический анализ проводился совместно с математиком. Написание текста диссертации и публикаций выполнены в соавторстве с научным руководителем.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза является одним из ведущих, но не обязательным фактором риска в развитии суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

2. Васкулярная патология плаценты с исходом в суб- и декомпенсированные формы плацентарной недостаточности обусловлена не только генетически детерминированной патологией системы гемостаза матери, но и клинически значимой тромбофилией плода, наследуемой от обоих родителей.

3. Разработанный в результате исследования способ прогнозирования риска формирования суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности в семьях с тромбофилией обоих родителей позволяет сформулировать алгоритм обследования супружеских пар, направленный на выявление группы риска формирования при беременности у пациенток суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

Научная новизна

Впервые определены клинически значимые полиморфизмы генов тромбофилии и ключевого фермента обмена гомоцистеина у женщин: РА1 -1 675 50>40 (4040), ГГОБ3 1565 Т>С (ТС), Б13 103 0>Т (00), МТШЯ 677 С>Т (СТ, ТТ) и клиническое значение генотипов РА1 -1 675 50>40 (4G4G) и MTHFR 677 С>Т (ТТ) у мужчин, являющиеся предикторами васкулярной патологии плаценты.

Выявлены изменения параметров системы гемостаза: тромбоцитов, фибриногена, АЧТВ, R, К, угол а, МА, Е у новорожденных от женщин с суб- и декомпенсированными формами плацентарной недостаточности.

Доказан вклад плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности, с использованием математической модели оценки и вычислением индекса, характеризующего генетическую предрасположенность к тромбофилии плода: полиморфизмов генов РАГ-1 675 50>40 (5040/4040), ГТ0А2 807 С>Т (ТТ), МТШЯ 677 С>Т (СТ/ ТТ) и оценки показателей системы гемостаза (Я, К, МА).

Разработано правило прогноза риска формирования суб- или декомпенсированных форм плацентарной недостаточности в семьях с тромбофилией обоих родителей, основанный на определении наиболее информативных сочетаний патологических полиморфизмов генов тромбофилии и ключевого фермента обмена гомоцистеина у супружеской пары с учетом акушерского анамнеза.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены наиболее значимые критерии формирования суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности в семьях с носительством патологических полиморфных вариантов генов тромбофилии.

Выявлены параметры гемостаза новорожденных, изменение которых доказывает влияние плодовой тромбофилии на формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

В результате проведенных исследований предложен алгоритм обследования супружеских пар, направленный на выявление группы риска формирования при беременности у пациенток суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ (г. Екатеринбург), Перинатальных центров Свердловской и Тюменской областей. Результаты исследования используются в педагогическом процессе для аспирантов и ординаторов ФГБУ «НИИ ОММ» МЗ РФ, на кафедре акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России.

По результатам исследования получено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 27.09.2017 по заявке № 2017104043/15 от 07.02.2017: «Способ прогнозирования риска формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности в семьях с тромбофилией обоих родителей», получена приоритетная справка по заявке на изобретение: «Способ оценки вклада плодовой тромбофилии в формирование суб- и декомпенсированных форм плацентарной недостаточности», рег.№2017136518 от 16.10.2017.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, общим объемом 2,01 печатных листов, в том числе 4 статьи опубликованы в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций, 2 работы опубликованы в материалах конференций и форумов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах печатного текста, иллюстрирована 4 рисунками и 26 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 177 источников, из которых 81 отечественных и 96 зарубежных.

ГЛАВА 1. ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: СОВРЕМЕННЫЙ

ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

1.1 Плацентарная недостаточность

В настоящее время общепризнанно, что большая часть перинатальной патологии возникает в антенатальный период, а в её происхождении ведущую роль играют структурно-функциональные нарушения, возникающие в системе мать - плацента - плод [26,74,127]. Плацента является важнейшим провизорным органом, выполняющим во время беременности большое количество разнообразных функций, и её нормальное функционирование во многом определяет развитие плода [30,52,57,90].

Плацентарная недостаточность является наиболее частой причиной нарушений состояния плода во время беременности, таких как СЗРП и внутриутробная гипоксия плода, обусловливая высокую заболеваемость новорожденных. По данным литературных источников, число детей с задержкой внутриутробного роста составляет от 3 до 35% всех родов. На сегодняшний день более 40% детей рождаются больными или заболевают в периоде новорожденности, в среднем каждый десятый младенец рождается преждевременно и/или с задержкой внутриутробного роста [1,4,74].

В зависимости от сроков возникновения выделяют первичную и вторичную ПН. Первичная ПН развивается до 16 недели беременности, вторичная -развивается в более поздние сроки беременности, после завершения процессов формирования плаценты и обусловлена экзогенными влияниями, чаще всего перенесенными во время беременности заболеваниями [127].

Характер течения как первичной, так и вторичной ПН может быть острым и хроническим. Острая ПН развивается вследствие нарушения децидуальной перфузии, чаще всего при обширных инфарктах в плаценте и преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты. Отслойка плаценты начинается с

геморрагического пропитывания decidua basalis, нарушается целостность всех слоев децидуальной оболочки и отслойка ее от мышечного слоя матки. Образуется ретроплацентарная гематома, которая отслаивает и разрушает плаценту, прилежащую к этому участку [14]. Хроническая ПН характеризуется постепенным ухудшением децидуальной перфузии в результате снижения компенсаторных реакций плаценты в ответ на действие патологических состояний организма матери [27,142].

По состоянию компенсаторно - приспособительных реакции, в настоящее время выделяют компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную ПН. Данная классификация основана на степени выраженности гемодинамических нарушений в системе мать - плацента - плод, отставании роста плода, наличии и выраженности признаков хронической внутриутробной гипоксии плода [13,42,65].

Компенсированная форма ПН, при которой имеют место начальные проявления патологического процесса в фетоплацентарном комплексе. Защитно -приспособительные механизмы активизируются и испытывают определенное напряжение, что создает условия для дальнейшего развития плода и прогрессирования беременности. Выявляются:

- преждевременное созревание плаценты,

- умеренное маловодие,

- нормального типа кардиограмма (с оценкой сердечной деятельности плода 8-10 баллов).

Субкомпенсированная форма ПН характеризуется усугублением тяжести осложнения. Защитно-приспособительные механизмы испытывают предельное напряжение, что не позволяет обеспечить их реализацию в достаточной степени для адекватного течения беременности и развития плода. Имеется:

- СЗРП I - II степени;

- гемодинамические нарушения в системе мать -плацента - плод с поражением маточно - плацентарного и/или плодово-плацентарного звеньев,

- признаки хронической внутриутробной гипоксии плода по данным КТГ (5-7 баллов),

Декомпенсированная форма ПН - имеет место перенапряжение и срыв компенсаторно-приспособительных механизмов, которые уже не обеспечивают необходимых условий для дальнейшего нормального прогрессирования беременности. В фетоплацентарной системе происходят необратимые морфофункциональные нарушения. Характеризуется:

- СЗРП III степени,

- гемодинамические нарушения III степени: критическое состояние плодово-плацентарного кровообращения (отсутствие или отрицательные значения диастолического компонента в спектре в артерии пуповины) в сочетании с двусторонними нарушениями кровотока в маточных артериях и централизацией плодового кровотока,

- тяжелая гипоксия плода по данным КТГ (ниже 5 баллов).

Диагноз СЗРП устанавливается при отставании параметров фетометрии ниже 10-го процентиля. Степень тяжести СЗРП определяется по отставанию параметров фетометрии от должного срока гестации. При 1 степени отмечают отставание показателей фетометрии от нормативных на 2 недели, при II степени — на 3-4 недели, при III степени — более чем на 4 недели [2].

Согласно классификации М.В. Медведева [46] выделяют три степени тяжести гемодинамических нарушений:

I степень: А — нарушение маточно-плацентарного кровотока при сохранном плодово-плацентарном кровотоке, Б — нарушение плодово-плацентарного кровотока при сохранном маточно-плацентарном кровотоке.

II степень: одновременное нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, не достигающее критических изменений (сохранен конечно-диастолический кровоток).

III степень: критические нарушения плодово-плацентарного кровотока (отсутствие кровотока или реверсный диастолический кровоток) при сохранном или нарушенном маточно-плацентарном кровотоке.

Развитие ПН обусловлено несколькими патогенетическими факторами: нарушением инвазии цитотрофобласта, поражением плацентарного барьера и нарушением его проницаемости, редукцией маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, незрелостью ворсинчатого древа [29,66].

Нарушение плацентарного кровотока развивается, когда процесс инвазии охватывает спиральные артерии неравномерно. Вследствие этого плацентарные сосуды сохраняют эндотелий и мышечный слой. Просвет спиральных артерий сужается, появляется чувствительность к действию вазоактивных факторов, что формирует высоко резистентный кровоток. Диаметр спиральных артерий составляет только 30-40% величины, необходимой для физиологического течения беременности [135]. Интенсивность маточно-плацентарного кровотока является основным фактором, определяющим поступление крови к плоду. При нарушении снабжения плаценты кровью компенсаторно увеличивается площадь капиллярной сети плодовой части плаценты. Для стимуляции ангиогенеза выделяется УЕ0Б, который подавляет выработку фактора роста плаценты, тем самым замедляя ее развитие [145].

Нарушение поступления кислорода в межворсинчатое пространство приводит к повреждению эндотелия ворсинчатого трофобласта, где происходят процессы свободнорадикального окисления. В условиях недостаточного поступления кислорода происходит истощение энергетических ресурсов клеток. Для активации эндогенных источников энергии необходимо поступление ионов кальция, которые провоцируют высвобождение эндотелина и вазоспазм [36].

Таким образом, недостаточное кровоснабжение трофобласта является основным фактором, приводящим к нарушению регуляции кровотока в плаценте. Ведущая роль в патогенезе ишемических повреждений плаценты и органов плода принадлежит перепадам давления в плацентарных сосудах.

1.2 Изменения в системе гемостаза во время беременности

Нормально протекающая беременность сопровождается изменениями в системе гемостаза, такими как увеличение концентрации большинства факторов свертывания, снижение концентрации и активности основных естественных антикоагулянтов и уменьшение фибринолитической активности плазмы крови. Эти изменения способствуют поддержанию функций плаценты во время беременности и родов, но также могут предрасполагать к развитию тромботических осложнений и плацентарной недостаточности [168,170].

В течение беременности происходят увеличение концентраций факторов V, VII, VIII, IX, X, XII и фактора фон Виллебранда (vWF). Прогрессивно увеличивается содержание фибриногена, напротив, концентрация факторов XI, XIII (фибринстабилизирующего фактора) имеет тенденцию к снижению [28,40,51].

Физиологическая система антикоагулянтов играет важнейшую роль во время беременности. Основными физиологическими антикоагулянтами являются: антитромбин III (ATШ), тромбомодулин (ТМ), протеин С и протеин S.

Антитромбин - это гликопротеин, который является наиболее важным физиологическим ингибитором тромбина и активированных факторов свертывания крови системы внутреннего пути гемостаза. Он связывается с 2-мя важнейшими функциональными областями, а именно: с гепарин-связывающим доменом и тромбин-связывающим доменом, и оказывает тормозящее действие на тромбин, факторы свертывания крови IX, X, XI, XII и ТФ [157,160]. Во время беременности относительный риск развития венозной тромбоэмболии, связанный с недостаточностью АТ увеличивается в 4,1 раз [86,126,133].

Тромбомодулин (ТМ) и эндотелиальный рецептор протеина С являются гликопротеиновыми рецепторами, которые в основном экспрессируются на эндотелиальной поверхности кровеносных сосудов и клетках трофобласта. Эти рецепторы играют ключевую физиологическую роль в активации протеина С.

Растворимая форма ТМ, которая выявляется в плазме крови и моче, может быть также использована в качестве маркера эндотелиальной дисфункции [91]. Активация нейтрофилов, как известно, является триггерным фактором, запускающим протеолиз эндотелиального ТМ, что приводит к увеличению концентрации растворимого ТМ в конце беременности. Несмотря на то, что уровни ТМ после 12 недели беременности варьируют в широких диапазонах у каждой женщины, показано, что внезапное увеличение его концентрации может свидетельствовать о наличии сосудистых осложнений в плаценте [89,93].

Протеин С активируется комплексом тромбин-тромбомодулин-эндотелиальный рецептор протеина С, превращаясь в активную форму протеина С. Ингибиторная активность протеина С при разрушении активированных факторов свертывания существенно повышается под действием протеина Б.

АТ III, протеин С и протеин Б образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию. Типично этот комплекс связывается с факторами V и VIII, инактивируя их и ограничивая прогрессию образования сгустка. Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом (ЛТШ-протеинБ-протеинС) и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию [11,136,159].

Образование фибрина и его стабилизация представляют собой финальный этап формирования тромба [114]. Тромбин способствует расщеплению фибриногена в мономеры фибрина, которые связываются друг с другом при поддержке фактора XIII и способствуют образованию стабильного фибринового сгустка [105]. Кроме того, фибриноген облегчает агрегацию тромбоцитов путем связывания с рецептором гликопротеина ПЬ/Ша на поверхности тромбоцитов и увеличивает реактивность тромбоцитов, их дегрануляцию в ответ на воздействие АДФ [9,51,99].

Фибринолитическая активность плазмы крови снижается во время беременности, оставаясь низкой во время родов, вскоре после родов возвращается

к нормальным значениям [83]. Активность тканевого активатора плазминогена (ТАП) снижается во время беременности, что связано не только с постепенным увеличением концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), но и с увеличением уровня ингибитора активатора плазминогена-2 (PAI-2), который первоначально был обнаружен в плаценте человека. Выявлено, что в III триместре беременности значения РАЫ в 5 раз выше, чем в I триместре, и нормализуются в послеродовом периоде [95,97].

Основная роль РАЫ заключается в быстром ингибировании тканевого и урокиназого активаторов плазминогена [130,132,143,176].

Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (ТА!) является гликопротеином, который преобразуется посредством комплекса тромбин/тромбомодулин в его активную форму (ТА^), который отщепляет терминальные лизиновые остатки от фрагментов фибрина и тем самым снижает активность фибринолиза, а увеличение концентрации ТА! является фактором риска развития тромбозов [118,165]. Тем не менее, согласно имеющимся литературным данным, уровни ТА! во время беременности остаются стабильными [82].

Изменения в системе гемостаза, которые происходят в маточно-плацентарном кровотоке во время беременности, запускают физиологические адаптивные процессы в маточных спиральных артериях, которые способствуют приспособлению к растущей потребности в притоке крови к межворсинчатому пространству. Развитие трофобласта приводит к ремоделированию спиральных артерий, которое продолжается до 22-ой недели беременности [106]. Наибольшие изменения спиральных артерий наблюдаются в пределах центральной части плаценты, вследствие инвазии вневорсинчатого трофобласта через децидуальную оболочку вплоть до передней трети миометрия. В этих сосудах происходит потеря мышечного слоя, а эндотелий полностью заменяется на цитотрофобласт. Потеря эндотелия сосудов сопровождается изменением их функций. Прежде всего, теряется способность сосудов реагировать на воздействие вазоконстрикторов;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нестерова Эльвира Агзамовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаева, И.Ш. Полиморфизм генов, предрасполагающих к развитию воспаления и тромбофилии, у беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе / И.Ш.Абаева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - № 6. - С. 87-89.

2. Айламазян, Э.К. Акушерство: национальное руководство / Э.К. Айламазян; под ред. В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой.- М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1200 с.

3. Акиньшина, С. В. Тромбофилия и тромбоэмболические осложнения, связанные с использованием вспомогательных репродуктивных технологий / С.В. Акиньшина, А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Н.С. Стулева, Т.Я. Машкова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014.- № 2. - С. 8996.

4. Артымук, Н.В. Перинатальные исходы и отдаленные последствия при задержке роста плода / Н.В. Артымук, А.Г.Тришкин, Е.С. Бикметова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 6. С. 68-75.

5. Баранов, Д.А. Факторы риска и особенности течения раннего неонатального периода у детей, рожденных от матерей с синдромом потери плода в анамнезе / Д.А. Баранов, О.П. Ковтун, Н.Н. Кузнецов // Системная интеграция в здравоохранении. - 2010. - № 4 . - С. 4-11.

6. Башмакова, Н.В. Рациональная противотромбическая терапия у пациенток с различными формами тромбофилии в прегравидарный период и во время беременности / Н.В. Башмакова, Н.В. Путилова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - № 5. - С. 49-53.

7. Бицадзе, В.О. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария, Д.Х. Хизроева // Практическая медицина. - 2012. - № 5. - С. 22-29.

8. Бондарь, Т.П. Влияние состояния тромбоцитарного звена гемостаза матери на морфо-функциональные показатели тромбоцитов новорожденных / Т.П. Бондарь, Е.О. Цатурян, А.Ю.Муратов // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2012.- № 4. - С.57-60.

9. Будник, И.А. Вклад активации гетеротримерного g-белка gaI2 тромбоцитов в формирование комплекса «актин-интегрин аПЬрЗ-фибриноген» / И.А. Будник // Наука сегодня. Фундаментальные и прикладные исследования: материалы международной научно-практической конференции. - Вологда, 2016. - С. 165-166.

10.Бурякова, С.И. Плацентарная дисфункция без гемодинамических нарушений: можно ли снизить антенатальные потери? / С.И. Бурякова, Н.И. Фадеева // Пренатальная диагностика. - 2012. - № 4.- С. 332-337.

11.Васильев, С.А. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика / С.А. Васильев, В.Л. Виноградов, А.Н. Смирнов, Е.П. Погорельская, М.Л. Маркова // Русский медицинский журнал. - 2013. -№17. - С. 896

12.Ведищев, С.И. Современные представления о причинах невынашивания беременности / С.И. Ведищев, А.Ю. Прокопов, У.В. Жабина // Вестник Тамбовского университета. - 2013. - № 4-1. - С. 1309-1312. (Сер. «Естественные и технические науки»).

13. Волкова, Е.В. Роль сосудистых факторов свертывания в патогенезе плацентарной недостаточности. / Е.В. Волкова, Ю.В. Копылова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013.- №2.- С. 29-33.

14.Гаджиева, М.Т. Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе отслойки плодных оболочек и хориона/плаценты / М.Т. Гаджиева // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2016. - № 4.- С. 100-108.

15. Глотов, А.С. Подходы к диагностике и профилактике осложнений у беременных с наследственными формами тромбофилии / А.С. Глотов, Е.С.

Вашукова, М.С. Зайнулина, В.С. Баранов // Лабораторная служба. - 2014. -№ 1.- С. 23-28.

16.Глуховец, Б.И. Патология последа /Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец.- СПб.: ГРААЛЬ, 2002 - 448 с.

17.Гужвина, Е.Н., Мамиев О.Б./ Плацентарная недостаточность с позиции концепции о типах адаптации матери и плода к родовому стрессу / Е.Н.Гужвина, О.Б.Мамиев //Вестник Российской военно-медицинской академии. -2012.- С. 81-85.

18. Джобава, Э. М. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акушерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии / Э.М. Джобава, К.Р. Некрасова, Д.П. Артизанова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013.- № 1. - С. 45-53.

19. Джобава, Э.М. Особенности течения, диагностики и терапии плацентарной недостаточности при варикозной болезни / Э.М. Джобава, А.В. Степанян, Д.А. Панайотиди// Акушерство, гинекология и репродукция. - 2011.- № 4.-С. 13-19.

20. Долгушина, В. Ф. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе / В.Ф. Долгушина, Н.К. Вереина // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 27-31.

21.Жданова, Л.В. Полиморфизм генов, ответственных за тромбофилию и их влияние на развитие тромбозов в детском возрасте / Л.В. Жданова, Л.И. Патрушев, В.В. Долгих / Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2013. № 4.- С. 115-118.

22.Зайнулина, М.С. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? / М.С.Зайнулина, Д.Р.Бикмуллина, Е.А.Корнюшина //Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - № 1. С. 18-30.

23.3акурина, А.Н. Плацентарная недостаточность - морфо-функциональные параллели / А.Н. Закурина, Д.Э. Коржевский, Р.Г. Павлова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - № 5. -С. 51-55.

24.Замалеева, Р.С. Изменение содержания различных естественных аутоантител при гестационных осложнениях/ Р.С. Замалеева, Н.А. Черепанова, А.В. Фризина, С.В. Букатина, Д.В. Фризин //Казанский медицинский журнал. - 2017.- № 4.- С.591-596.

25.Зарудская, О.М. Роль наследственной тромбофилии в развитии хронической фето-плацентарной недостаточности и синдрома внутриутробной задержки роста плода/ О.М. Зарудская, М.И. Чурносов // Научные ведомости БелГУ. -2012. - № 10 . - С. 132-136. - (Сер. «Медицина. Фармация»).

26.Игнатко, И.В. Декомпенсированная плацентарная недостаточность и критическое состояние плода / И.В. Игнатко, М.А. Карданова, Ю.И. Толкач, И.А. Федюнина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - № 5.- С. 36-46.

27.Картик, П. Патогненез поздних гестозов беременных / П. Картик // Международный медицинский журнал. - 2010. - №1. - С. 62-66.

28.Каюмова, Л.Х. Гемостаз при физиологической и осложненной гестозом беременности / Л.Х. Каюмова // Медицинский альманах. - 2009. - № 4.- С. 63-65.

29. Колобов, А.В. Морфогенез плаценты человека и ее морфофункциональное состояние при патологии беременности / А.В. Колобов // Вестник Санкт-Петербургского университета.-2015.- № 2.- С. 5-18.- (Сер. «Медицина»).

30.Колобов, А.В. Плацента человека. Морфофункциональные основы / А.В. Колобов, В.А. Цинзерлинг, Е.А. Смирнова, И.А. Рощупкина. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2011.- 92с.

31.Копылова, Ю.В. Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плацентарной недостаточности: дис. ... канд. мед.наук / Ю.В. Копылова. - М.,2015.- 109с.

32.Корнюшина, Е.А. Иммуногистохимическое исследование плаценты у женщин с тромбофилией и невынашиванием / Е.А.Корнюшина, М.С. Зайнулина, И.Н. Костючек, М.А. Клещев //Гинекология. - 2013. - № 6.- С. 61-67.

33.Кудинова, Е.Г. Генетические тромбофилии и вероятность акушерских осложнений у пациенток с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии / Е.Г. Кудинова, А.П. Момот // Международный журнал экспериментального образования. -2012.- № 5. - С. 127-128.

34.Кузнецов, Н.Н. Молекулярно-генетическая диагностика тромбофилических состояний-генетические основы материнской, плодовой и неонатальной патологии / Н.Н. Кузнецов, А.Н. Плаксина, О.П. Ковтун // Системная интеграция в здравоохранении. - 2012. -№3. -С. 40-50.

35.Кузьменко, Г.Н. Состояние гемостаза у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом / Г.Н. Кузьменко, С.Б. Назаров, В.В. Чемоданов. - Иваново: Акционерное общество «Ивановский издательский дом», 2016. -300 с.

36.Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция: руководство для врачей / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. - М., 2004. -494с.

37.Кулаков, В.И. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: монография / В.И. Кулаков, В.Н.Серов. - М.: Литтерра, 2013. - 720 с.

38.Куликов, А.В. Тромбопрофилактика в акушерстве: проблемы и решения / А.В. Куликов, Е.М. Шифман, С.Р. Беломестнов // Вестник интенсивной терапии. - 2013. - № 4. - С. 14-20.

39.Кунешко, Н.Ф. Значение генетической и приобретенной форм тромбофилии в патогенезе задержки внутриутробного роста плода / Н.Ф. Кунешко //Акушерство, гинекология и репродукция. -2016.- № 3. -С. 86-93.

40.Липец, Е.Н. Интегральные лабораторные тесты гемостаза в диагностике гиперкоагуляции и оценке риска тромбоза/ Е.Н.Липец, Ф.И.Атауллаханов, М.А. Пантелеев //Онкогематология.- 2015. - № 3.- С. 73-91.

41.Магомедова, Ш.М. Современные аспекты этиологии и патогенеза плацентарной недостаточности и преэклампсии (обзор) / Ш.М. Магомедова //Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. - 2013.-№ 4 .- С. 60-64.

42. Макаров, И.О. Плацентарная недостаточность и протективная роль магния / И.О.Макаров, Т.В. Шеманаева // Гинекология. -2012. - № 2.- С. 28-31.

43.Макацария, А.Д. Патогенетическое значение антифосфолипидных антител// А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева, Н.А. Макацария, Е.В. Яшенина // Практическая медицина. - 2012. - № 5 . - С. 9-21.

44.Макацария, А.Д. Тромбозы редкой локализации и тромбофилия / А.Д. Макацария, С.В. Акиньшина //Акушерство, гинекология и репродукция. -

2014. - № 2. - С. 97-111.

45.Макацария, А.Д. Тромбопрофилактика у беременных с тромбофилией и тромбозами в анамнезе / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - № 6. - С. 99-109.

46.Медведев, М.В. Основы допплерометрии в акушерстве/ М.В. Медведев//Практическое пособие для врачей 4-е изд.,доп. - М.: Реал Тайм,

2015.- 80 с.:ил.

47.Момот, А.П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности: монография / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, И.А. Тараненко. - Барнаул: АлтГУ, 2011. - 138 с.

48.Момот, А. П. Референтные значения уровня Д-димеров в плазме крови в разные сроки физиологически протекающей беременности / А.П. Момот,

Д.Е. Белозеров, Л.П. Цывкина // Вестник гематологии. - 2014. - № 2. - С. 112-114.

49.Момот, А.П. Допустимые значения различных показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности / А.П. Момот, И.В. Молчанова, Д.Е. Белозеров // Лабораторная медицина (Казахстан). -2014. - № 4. - С. 51-59.

50.Назирова, А.А Антифосфолипидный синдром и его диагностика/ А.А. Назирова, Л.Г. Стамова, Т.Ю. Никифорова // Новая наука: современное состояние и пути развития. - 2016.- № 6-3.- С. 6-9.

51. Павловская, Ю.М. Фибриноген и фактор XIII при беременности / Ю.М. Павловская, Н.А. Воробьева// Журнал медико-биологических исследований. - 2015.- № 1.- С. 68-75.

52.Палиева, Н.В. Влияние морфо-функциональных асимметрий системы «мать-плацента-плод» на гемодинамические процессы в маточно-плацентарном комплексе в зависимости от характера метаболизма в женском организме/ Н.В. Палиева, Т.Л. Боташева, В.А.Линде // Вестник Адыгейского государственного университета. - 2016.- № 2 . - С. 108-114. -(Сер. «Естественно-математические и технические науки»).

53.Пизова, Н.В. Тромбофилии, связанные с резистентностью к активированному протеину с: генетические полиморфизмы и инсульт / Н.В. Пизова, М.В. Степанова // Неврологический журнал. - 2012.- № 6.- С. 4-11.

54.Подзолкова, Н.М. Наследственные и приобретенные тромбофилии: влияние на функциональное состояние эндометрия и яичников (обзор литературы)/ Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода, В.В. Коренная, В.А. Даньшина, К.М. Кайибханова // Проблемы репродукции. - 2015. - № 1.- С. 26-29.

55.Путилова, Н.В. Тромбофилии и беременность, прогнозирование перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения / Н.В. Путилова //Акушерство и гинекология. -2011. - № 4. - С. 31-35.

56.Путилова, Н.В. Тромбофилии и беременность. Патологические основы перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения: монография / Н.В. Путилова, Н.В. Башмакова, Ю.С. Шуплецова. - Екатеринбург: НИИ ОММ, 2014. - 112с.

57.Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е.Радзинский. - М.: Изд-во ООО «Медиабюро Статус презенс», 2011. - 688 с.

58.Радзинский, В.Е. Акушерство: учебник/ под ред. В.Е. Радзинского, А.М. Фукса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 1040 с.

59.Решетняк, Т. М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция) // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № 1. — С. 56-71.

60.Решетняк, Т.М. Принципы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома / Т.М. Решетняк // Русский медицинский журнал. - 2014. -№ 28.-С. 2003-2011.

61. Серов, В.Н. Современные представления о лечении плацентарной недостаточности / В.Н.Серов, В.Л. Тютюнник, О.И. Михайлова // Русский медицинский журнал. - 2010. - №4. - С.157-162.

62.Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности: рук-во для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т.Сухих. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 536 с.

63. Сидельникова, В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием : метод. пособия и клин. протоколы / В. М. Сидельникова. - М. : МЕДпрессинформ, 2013. - 224 с.

64.Стрижаков, А.Н. Патофизиология плода и плаценты. / А.Н.Стрижаков, И.В. Игнатко, Е.В. Тимохина, Л.Д. Белоцерковцева.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. -176 с.

65. Стрижаков, А.Н. Синдром задержки роста плода. Патогенез. Диагностика. Лечение. Акушерская тактика / А.Н.Стрижаков, И.В. Игнатко, Е.В. Тимохина, Л.Д. Белоцерковцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -120 с.

66.Сухих, Г.Т. Беременность и роды: кохрановское руководство / Г.Т.Сухих. -М.: Логосфера, 2010. - 410 с.

67.Сухих, Г.Т. Клинические рекомендации / Г.Т.Сухих, В.Н.Серов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014 - 1024 с.

68.Тезиков, Ю.В. Хроническая плацентарная недостаточность: факторы риска декомпенсации / Ю.В. Тезиков, Т.С. Белоконева, С.А. Рябова//Достижения сегодня - основа будущих совершенствований: сборник научных работ научно-практической конференции. - Самара, 2016. - С. 304-309.

69.Тимохина, Е.В. Синдром задержки роста плода: патогенез, прогнозирование, акушерская тактика: дис. ...д-ра мед.наук / Е.В. Тимохина. - М.,2012.- 229с.

70.Трифонова, Е.А. Генетическое разнообразие и структура неравновесия по сцеплению гена MTHFR в популяциях Северной Евразии / Е.А.Трифонова, Е.Р.Еремина, Ф.Д.Урнов, В.А.Степанов // Acta naturae. -2012. - № 1. - С. 55-71.

71.Тухфатуллина, С.И. Ишемические и не ишемические проявления при антифосфолипидном синдроме /С.И. Тухфатуллина, Д.Д. Гайнетдинова // Казанский медицинский журнал. - 2015. - № 1. - С. 61-69.

72. Федорова, Т.А. Коррекция гиперкоагуляции у беременных с использованием прерывистого плазмафереза в сочетании с 10% ГЭК/Т.А. Федорова, О.В. Рогачевский, А.С. Очан //Украшський журнал екстремально!' медицини iменi Г.О. Можаева.- 2011.- № 2.- С.129-133.

73. Фетисова, И.Н. Наследственные факторы риска нарушений репродуктивной функции в супружеской паре / И.Н. Фетисова, А.И. Малышкина, Е.Л. Бойко // Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья: тезисы докладов юбилейного Всерос. Конгресса с межд. участием / под ред. акад. РАМН Г.Т.Сухих, проф. В.Н. Прилепской. - М., 2014. - С. 323-324.

74.Филиппов, О.С. Плацентарная недостаточность / О.С. Филиппов. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 160с.

75. Фролова, Н.И. Преконцепционный скрининг молодых здоровых женщин на генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития гипергомоцистеинемии / Н.И. Фролова, Т.Е. Белокриницкая, Н.Н. Страмбовская, Е.Ю. Глотова // Доктор.Ру. - 2014. № 8-1.- С. 45-49.

76.Черкасский, А.В. Взаимосвязь коагуляционного потенциала крови, мутации гена, кодирующего А-субъединицу XIII фактора свертывания (F13A1), и тяжести послеоперационного спаечного процесса органов малого таза / А.В. Черкасский, Н.В. Башмакова, Т.Б. Третьякова // Практическая медицина. - 2012. - № 9. - С. 77-79.

77.Чуманова, О.В. Оценка роли полиморфизма генов системы гемостаза и генов, отвечающих за формирование дисфункции эндотелия, в развитии гестационных осложнений/ Чуманова О.В., Пасман Н.М., Воронина Е.Н., Филипенко М.Л.// Медицинская генетика. - 2017. - Т. 16. - № 5. С. 48-51.

78.Чурносов, М.И. Генетические исследования хронической плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / М.И. Чурносов, О.С. Кокорина //Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - № 1. С. 2732.

79.Шабалов, Н.П. Неонатология: в 2 т./ Н.П. Шабалов. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - Т.2.- С. 195-240.

80.Шифман, Е.М. Профилактика акушерских осложнений, ассоциированных с полиморфизмами генов тромбофилии / Е.М. Шифман, С.В. Баринов, В.Т. Долгих, И.В. Медянникова, С.И. Блауман // Гематология и трансфузиология. 2015. Т. 60. № 1. С. 24-28.

81.Щербаков, А.Ю. Перинатальные осложнения у беременных с эндокринной патологией / А.Ю. Щербаков, В.Ю. Щербаков, Е.А. Новикова, И.А. Тихая// Украшський журнал кишчно! та лабораторно! медицини. -2013. -№ 4. -С.20-23.

82.Acosta-Tejeda, M. Association between genotype and plasma levels of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI) in the development of preeclampsia / M. Acosta-Tejeda, H. Baptista-Gonzalez, F. Rosenfeld-Mann // Thromb. Res. - 2011. - Vol.128, № 4. - P.39-42.

83. Akolekar, R. Maternal plasma plasminogen activator inhibitor-2 at 11 to 13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy / R. Akolekar, J. Cruz de, J.M. Penco // Hypertens Pregnancy. - 2011. - Vol.30, № 2. - P.194-202.

84.Ananth, C.V. The Normal anticoagulant system and risk of placental abruption: protein C, protein S and resistance to activated protein C /C.V. Ananth, C.A. Nath, C. Philipp // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2010. - Vol.23, № 12. -P.1377-1383.

85.Ariel, I. Placental pathology in fetal thrombophilia / I. Ariel, E. Anteby, Y. Hamani // Hum. Pathol. - 2004. - Vol.35, № 6. - P.729-733.

86.Bafunno, V.I. Genetic basis of thrombosis / V.I. Bafunno, M. Margaglione // Clin. Chem. Lab. Med. - 2012. - Vol.48. - P.41-51.

87.Bajaj, P.S. A risk-benefit analysis of factor V Leiden testing to improve pregnancy outcomes: a case study of the capabilities of decision modeling in genomics / P.S.Bajaj, D.L.Veenstra // Genet.Med. - 2013. - Vol.15, № 5. -P.374-81.

88.Bates, S.M. V.T.E., thrombophilia, antithrombotictherapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / S.M. Bates, I.A. Greer, S. Middeldorp // Chest. - 2012. - Vol.141. - P.691-736.

89.Benedetto, C. Coagulation disorders in pregnancy: acquired and inherited thrombophilias / C. Benedetto, L. Marozio, A.M. Tavella // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2010. - Vol.1205. - P.106-117.

90.Benirschke, K. Pathology ofthe human placenta /K. Benirschke, G.J. Burton, R.N. Baergen.- Rim : Springer, 2012. -951p.

91.Bennett, S.A. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link /S.A. Bennett, C.N. Bagot, R. Arya // Br. J. Haematol. - 2012. - Vol.157. - P.529-542.

92.Bereczky, Z. Protein C and protein S deficiencies: similarities and differences between two brothers playing in the same game / Z. Bereczky, K.B. Kovacs, L. Muszbek // Clin. Chem. Lab. Med. - 2010. - Vol.48. - P.53-66.

93. Bergrem, A. Resistance to activated protein C is a risk factor for pregnancy-related venous thrombosis in the absence of the F5 rs6025 (factor V Leiden) polymorphism / A. Bergrem, A.E. Dahm, A.F. Jacobsen // Br. J. Haematol. -2011. - Vol.154, № 2. - P.241-247.

94.Bertolaccini, M.L. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force. Report on Antiphospholipid Syndrome Laboratory Diagnostics and Trends / M.L. Bertolaccini, O. Amengual, L. Andreoli // Autoimmun. Rev. -2014. -Vol.10. - P.32-43.

95.Bouwland-Both, M.I. Maternal soluble fmslike tyrosine kinase-1, placental growth factor, plasminogen activator inhibitor-2, and folate concentrations and early fetal size: the Generation R study / M.I. Bouwland-Both, E.A. Steegers, J. Lindemans // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol.209, №2. - P.121.

96.Comarmond, C. Antiphospholipid syndrome: from pathogenesis to novel immunomodulatory therapies / C. Comarmond, P. Cacoub // Autoimmun. Rev. -2013. -Vol.12, № 7. - P.752-757.

97.Coolman, M. Angiogenic and fibrinolytic factors in blood during the first half of pregnancy and adverse pregnancy outcomes / M. Coolman, S. Timmermans, C.J.de Groot // Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol.119, № 6. - P.1190-1200.

98.De Maat, M.P. Thrombophilia and pre-eclampsia /M.P. de Maat, C.J.de Groot // Semin. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol.37, № 2. - P.106-110.

99. De Moerloose, P. Congenital fibrinogen disorders: an update / P.de Moerloose, A. Casini, M. Neerman-Arbez // Semin. Thromb. Hemost. - 2013. - Vol.39, № 6. - P.585-595.

100. De Moerloose, P. Patient-derived anti-b2GP1 antibodies recognize a peptide motif pattern and not a specific sequence of residues / P.de Moerloose, C. Fickentscher, F. Boehlen // Haematologica.- 2017.- Vol.23.- P.1-34.

101. De Moerloose, P. Rare coagulation disorders: Fibrinogen, factor VII and factor XIII / P.de Moerloose, J.F. Schved, D. Nugent //Haemophilia.- 2016.- Vol. 22.- P. 61-65.

102. D'Elia, A.V. Plasminogen activator inhibitor-1 genepolymorphisms in preeclampsia / A.V. D'Elia, D. Fabbro, L. Driul // Semin. Thromb. Hemost. - 2011. -Vol.37, № 2. - P.97-105.

103. D'Ippolito, S. Obstetric Antiphospholipid Syndrome: A recent classification for an old defined disorder / S. D'Ippolito, P.L. Meroni, T. Koike // Autoimmun. Rev. -2014. - Vol.15. - P.68-99.

104. Dudding, T.E. Maternal factor V Leiden and adverse pregnancy outcome: deciding whether or not to test / T.E. Dudding, J. Attia // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. -2012. - Vol.25, № 7. - P.889-894.

105. Fish, R.J. Fibrinogen gene regulation / R.J. Fish, M. Neerman-Arbez // Thromb Haemost. - 2012. - Vol.108, № 3. - P.419-426.

106. Fitzgerald, J.S. Trophoblast invasion: the role of intracellular cytokine signalling via signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) / J.S. Fitzgerald, T.G. Poehlmann, E. Schleussner // Hum. Reprod .Update. - 2008. -Vol.14, № 4. - P.335-344.

107. Franchini, M. Factor V Leiden in women: a thrombotic risk factor or an evolutionary advantage? / M. Franchini, G. Lippi // Semin. Thromb. Hemost. -2011. -Vol.37, № 3. - P.275-279.

108. Furness, D. Folate, vitamin B12, vitamin B6 and homocysteine: impact on pregnancy outcome / D. Furness, M. Fenech, G. Dekker // Matern. Child. Nutr. -2013. - Vol.9, № 2. - P.155-166.

109. Gadelha, T. Clinical characteristics of patients with factor V Leiden or prothrombin G20210A and a first episode of venous thromboembolism. Findings

from the RIETE Registry / T. Gadelha, V. Roldán, R. Lecumberri // Thromb. Res. -2010. - Vol.126,№ 4. - P.283-286.

110. Galarza-Maldonado, C. Obstetric antiphospholipid syndrome / C. Galarza-Maldonado, M.R. Kourilovitch, O.M. Pérez-Fernández// Autoimmun. Rev. -2012. - Vol.11, № 4. -P.288-295.

111. Giannubilo, S.R. Fetal Thrombophilia /S.R. Giannubilo, A.L. Tranquilli // Chapters published.-2011.-Vol. 9. - P.226.

112. Giansily-Blaizot, M. Lethal factor VII deficiency due to novel mutations in the F7 promoter: functional analysis reveals disruption of HNF4 binding site / M. Giansily-Blaizot, E. Lopez, V. Viart // Thromb. Haemost. - 2012. - Vol.108, № 2. - P.277-283.

113. Girardi, G. Role of tissue factor in pregnancy complications: crosstalk between coagulation and inflammation // Thromb Res. - 2011. - Vol. 127. -P.43-6.

114. Gu, L. Genetic polymorphism of P-fibrinogen gene-455G/A can contribute to the risk of ischemic stroke / L. Gu,G.Wu, L. Su // Neurol Sci. - 2014. -Vol.35, № 2. - P.151-161.

115. Hammerová, L., Chabada J., Drobny J. et al. Factor V Leiden mutation and its impact on pregnancy complications // Acta Medica. - 2012. - Vol.117121.

116. Heit, J.A. Thrombophilia: clinical and laboratory assessment and manajement / J.A. Heit. - Philadelphia: Saunders Elsevier, 2013.- P.205-239.

117. Herr, F. How to study placental vasculardevelopment? /F.Herr,N.Baal, R. Widmer-Teske // Theriogenology. - 2010. - Vol.73, № 6. - P.817-827.

118. Heylen, E. Procarboxypeptidase U (TAFI) contributes to the risk of thrombosis in patients with hereditary thrombophilia / E.Heylen, P.Miljic, J.Willemse // Thromb. Res. - 2009. - Vol.124, № 4. - P.427-432.

119. Hogeveen, M. Maternal homocysteine and smallfor-gestational-age offspring: systematic review and meta-analysis / M.Hogeveen, H.J.Blom,M.den Heijer // Am. J. Clin. Nutr. - 2012. - Vol.95, № 1. - P.130-136.

120. Hossain, N. Inherited thrombophilia: diagnosis and anticoagulation treatment in pregnancy / N. Hossain, M.J. Paidas // Clin. Lab. Med. - 2013. -Vol.33, № 2. - P.377-390.

121. Huang, J. Genome-wide association study for circulating levels of PAI-1 provides novel insights into its regulation / J. Huang, M. Sabater-Llea, F.W. Asselbergs // Blood.- 2012.- Vol. 120, № 24.- P. 4873-4881.

122. Huq, F.Y. Management of pregnancy, labour and delivery in women with inherited bleeding disorders / F.Y. Huq, R.A. Kadir // Haemophilia. - 2011. -Vol.17. - P.20-30.

123. Jyotsna, P.L. Coagulation inhibitors and activated protein C resistance in recurrent pregnancy losses in Indian women / P.L. Jyotsna, S. Sharma, S.S. Trivedi // Indian. J. Pathol. Microbiol. - 2011. - Vol.54, № 4. - P.752-755.

124. Khriesat, W.M. Intrauterine upper limb ischemia associated with fetal thrombophilia: a case report and review of the literature /W.M. Khriesat, H.S.Al-Rimawi, I.M.Lataifeh // Acta Haematol. - 2010. - Vol.124, № 1. - P.1-4.

125. Korteweg, F.J. Fetal loss in women with hereditary thrombophilic defects and concomitance of other thrombophilic defects: a retrospective family study / F.J.Korteweg, N.Folkeringa, J.L.Brouwer // BJOG. - 2012. - Vol.119, № 4. -P.422-430.

126. Kovac, M. A successful outcome of pregnancy in a patient with congenital antithrombin deficiency / M.Kovac, Z.Mikovic, L.Rakirevic // Vojnosanit Pregl. -2010. - Vol.68, № 2. - P.175-177.

127. Krishna, U. Placental insufficiency and fetal growth restriction/ U.Krishna, S.Bhalerao // J.Obstet.Gynaecol.India. - 2011. - Vol.61, № 5. - P.505-711.

128. Kujovich, J.L. Factor V Leiden thrombophilia /J.L.Kujovich// Genet. Med. - 2011. -Vol.13, № 1. - P.1-16.

129. Larciprete, G. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science?/ G.Larciprete, F.Rossi, T.Deaibess // J.Obstet.Gynaecol.Res. - 2010. - Vol.36, № 5. - P.996-1002.

130. Li, X.X. Idiopathic pulmonary fibrosis in relation to gene polymorphisms of transforming growth factor-pi and plasminogen activator inhibitor 1 / X.X.Li, N.Li, C.J.Ban // Chin. Med. J. (Engl). - 2011. - Vol.124, №13. - P.1923-1927.

131. Li, P. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms and susceptibility to ischemic stroke: A meta-analysis / P. Li, C.Qin // Gene. -2014. - Vol. 535, № 2. - P. 359-364.

132. Lin, Z. Structural insight into inactivation of plasminogen activator inhibitor-1 by a small-molecule antagonist / Z.Lin, J.K.Jensen, Z.Hong// Chem. Biol. - 2013. - Vol.20, № 2. - P.253-261.

133. Lipe, B. Deficiencies of natural anticoagulants, protein C, protein S, and antithrombin / B.Lipe, D.L.Ornstein // Circulation. - 2011. - Vol.124, №14. -P.365-368.

134. Lockwood, C.J. Decidual hemostasis, inflammation, and angiogenesis in pre-eclampsia/ C.J. Lockwood, S.J. Huang, G. Krikun // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2011. - Vol.37(2). - P. 158-164.

135. Longtine, M.S. Placental dysfunction and fetal programming: the importance of placental size, shape, histopathology, and molecular composition / M.S.Longtine, D.M.Nelson // Semin. Reprod. Med. - 2011. - Vol.29, №3. - P. 187-196.

136. Lukanov, T.H. Levels of platelet-leukocyte aggregates in women with both thrombophilia and recurrent pregnancy loss / T.H.Lukanov,G.L.Veleva, E.I.Konova // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2011. - Vol.17, №2. - P.181-187.

137. Luxembourg, B. Molecular basis of antithrombin deficiency / B.Luxembourg, D.Delev, C.Geisen // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol.105, №4. - P.635-646.

138. Magdoud, K. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G and -844G/A variants in idiopathic recurrent pregnancy loss / K.Magdoud, V.G.Herbepin, R.Touraine // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol.70, №3. - P.246-252.

139. Mariani, G. Factor VII deficiency: clinical phenotype, genotype and therapy / G.Mariani,G.Di Minno // J. Clin. Med.- 2017.-Vol.38, №6. -P.34-39.

140. McLean, K.C. Tissue factordependent thrombin generation across pregnancy / K.C.McLean, I.M.Bernstein, K.E.Brummel-Ziedins // Am.J. Obstet. Gynecol. -2012. - Vol.207, № 2. - P.135-136.

141. McNamee,K. Thrombophilia and early pregnancy loss / K.McNamee, F.Dawood, R.G.Farquharson // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2012.

- Vol.26, № 1. - P.91-102.

142. Mihu, C.M. Aspects of placental morphogenesis and angiogenesis /C.M.Mihu, S.Su§man, D.Rus Ciucä // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2009. -Vol.50, №4. - P. 549-557.

143. Morgan, J.A. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: systematic review /J.A.Morgan, S.Bombell, W. McGuire // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №2. - P.56-90.

144. Murphy, M.M. Homocysteine in pregnancy / M.M.Murphy,J.D.Fernandez-Ballart // Adv. Clin. Chem. - 2011. - Vol.53. - P.105-137.

145. Murthi, P. The role of homeobox genes in the development of placental insufficiency / P.Murthi, B.Kalionis, G.Rajaraman // Fetal. Diagn. Ther. -2012. -Vol.32, № 4. - P.225-230.

146. Nalli, C.The effects of lupus and antiphospholipid antibody syndrome on foetal outcomes /C. Nalli, A.Iodice, G.Andreoli // Lupus. - 2014. -Vol.23, №6 .

- P.507-517.

147. Nasef, A. Plasma annexin A5, anti-annexin A5 antibodies and annexin A5 polymorphism in Egyptian female patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome / A.Nasef, M.Ibrahim, N.Riad // Clin. Lab. -2014. - Vol.60, № 1. - P.133-137.

148. Nowak-Gottl,U. Thrombophilia testing in neonates and infants with thrombosis / U.Nowak-Gottl, K.Kurnik, D.Manner // Semin. Fetal. Neonata. Med. - 2011. - Vol.16, № 6. - P.345-348.

149. Oku, K. Pathophysiology of thrombosis and pregnancy morbidity in the antiphospholipid syndrome //K.Oku, O.Amengual, T.Atsumi / Eur. J. Clin. Invest. -2012. - Vol.42, № 10. - P.1126-1135.

150. Ozdemir, O.Recurrent pregnancy loss and its relation to combined arental thrombophilic gene mutations / O.Ozdemir, G.I.Yenicesu, F.Silan // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2012. - Vol.16, № 4. - P.279-286.

151. Parand, A. Inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss / A.Parand,J.Zolghadri, M.Nezam // Iran. Red. Crescent. Med. J. - 2013. - Vol.15, №12. -P.13-70.

152. Paren, L. Pregnancy and a rare MTHFR haplotype/ L.Paren,L.Palmqvist, G.S.Barkhordar // Acta Obstet. Gynecol. Scand.- 2012.- Vol. 91, №5.- P. 635636.

153. Parveen, F. Polymorphisms in MTHFR, MTHFD, and PAI-1 and recurrent miscarriage among North Indian women / F.Parveen, M.Tuteja, S.Agrawal // Arch. Gynecol. Obstet. Scand. - 2013. - Vol.13.- P.567-598.

154. Pierangeli, S.S. Acquired and inherited thrombophilia disorders in pregnancy / S.S.Pierangeli, B.Leader, G.Barilaro // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. -2011. - Vol.38, №2. - P.271-295,

155. Rodger, M.A. An update on thrombophilia and placenta mediated pregnancy complications: what should we tell our patients? / M.A.Rodger // Thromb. Res. -2013. - Vol.131. - P.25-27.

156. Rodger, M.A. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies / M.A.Rodger, M.T.Betancourt, P.Clark // PLoS Med. - 2012. - Vol.15. - P.292.

157. Rogenhofer, N. Prevention, management and extent of adverse pregnancy outcomes in women with hereditary antithrombin deficiency //N.Rogenhofer, M.K.Bohlmann, P.Beuter-Winkler // Ann. Hematol. - 2014. - Vol.93, № 3. -P.385-392.

158. Romero, R. Maternal floor infarction/massive perivillous fibrin deposition: a manifestation of maternal antifetal rejection? / R.Romero, A.Whitten, S.J.Korzeniewski // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol.70, № 4. - P.285-298.

159. Rosendorff, A. Activated protein C resistance and factor V Leiden: a review/ A.Rosendorff, D.M.Dorfman // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2010. -Vol.131, № 6. -P.866-871.

160. Sabadell, J. Inherited antithrombin deficiency and pregnancy: maternal and fetal outcomes / J.Sabadell, M.Casellas, J.Alijotas-Reig // Eur .J. Obstet.Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol.149 ,№ 1. - P.47-51.

161. Said, J.M. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women / J.M.Said, J.R.Higgins, E.K.Moses // Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol.115, № 1. - P.5-13.

162. Schroeder, V. New developments in the area of factor XIII / V.Schroeder, H.P.Kohler // J.Thromb.Haemost. - 2013. - Vol. 11, №2. - P.234-244.

163. Sedano-Balbás, S. Acquired activated protein C resistance, thrombophilia and adverse pregnancy outcomes: a study performed in an Irish cohort of pregnant women / S.Sedano-Balbás, M.Lyons, B.Cleary // J. Pregnancy. - 2011. -Vol.23. - P.28-40.

164. Sood, R. Thrombophilia and fetal loss: Lessons from gene targeting in mice / R.Sood// Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, № 2. — P.179-184,

165. Tardy-Poncet, B. TFPI resistance related to inherited or acquired protein S deficiency /B.Tardy-Poncet, M.Piot, D.Brunet // Thromb. Res. - 2012. -Vol.130, № 6. - P.925-928.

166. Tchaikovski, S.N. Role of protein S and tissue factor pathway inhibitor in the development of activated protein C resistance early in pregnancy in women with a history of preeclampsia / S.N.Tchaikovski, M.C.Thomassen, S.D.Costa // Thromb. Haemost. - 2011. - Vol.106, № 5. - P.914-921.

167. Teremmahi, A. M. Case control study of the factor V Leiden and factor II G20210A mutation frequency in women with recurrent pregnancy loss / A.M.Teremmahi, H.H.Nodushan, A.Aflatoonian // Iran. J. Reprod. Med. -2013. - Vol.11, №1. - P.61-64.

168. Thornton, P. Coagulation in pregnancy / P.Thornton, J.Douglas // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2010. - Vol.24, № 3. - P.339-352.

169. Tormene, D. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation / D.Tormene, E.Grandone, V.de Stefano // Thromb. Haemost. - 2012. -Vol.107. -P.477-484.

170. Townsley, D.M. Hematologic complications of pregnancy / D.M.Townsley// Semin. Hematol. - 2013. - Vol.50, № 3. - P.222-231.

171. Van Mens, T.E. Evolution of factor v leiden/ T.E.van Mens, M.Levi, S.Middeldorp // Thromb. Haemost. - 2013. - Vol.110, № 1. - P.23-30.

172. Verspyck, E. La revue de medecine interne 2003 - 2008gg. /E.Verspyck, L.Marpeau // Thrombophilies et pathologies vasculaires placentaires. - Rim, 2008.- 456 p.

173. Wijetilleka, S. Novel insights into pathogenesis, diagnosis and treatment of antiphospholipid syndrome / S.Wijetilleka, T.Scoble, M.Khamashta // Curr. Opin. Rheumatol. - 2012. - Vol.24, № 5. - P.473-481.

174. Williams, J.C. Tissue factor in health and disease / J.C.Williams, N.Mackman // Front. Biosci. - 2012. - Vol.4. - P.358-372.

175. Willis, R. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome / R.Willis, E.N.Harris, S.S.Pierangeli // Semin. Thromb. Hemost. - 2012. - Vol.38, № 4. -P.305-321.

176. Wingeyer, S.D. Role of -675 4G/5G in the plasminogen activator inhibitor-1 gene and -308G/A tumor necrosis factor-a gene polymorphisms in obese Argentinean patients / S.D.Wingeyer, M.N.Graffigna, S.H.Belli // Genet .Test. Mol. Biomarkers. - 2012. - Vol.16, № 5. - P.372-375.

177. Yang, J.Y. Pediatric thrombophilia /J.Y.Yang, A.K.Chan // Pediatr. Clin. North. Am. - 2013. - Vol.60, № 6. - P.1443-1462.