Профилактика и прогнозирование осложнений беременности при задержке роста плода, преэклампсии в анамнезе и в группах высокого риска на основании липидного профиля тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Минаева Екатерина Алексеевна

• Минаева Екатерина Алексеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Минаева Екатерина Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ПЛАЦЕНТА-АССОЦИИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

1.2 ПРОФИЛАКТИКА ПЛАЦЕНТА-АССОЦИИРОВАННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ АСПИРИНОМ

1.3 АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА

1.4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ НМГ В ПРОФИЛАКТИКЕ ПЛАЦЕНТА-ОПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.5 БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРЕДИКЦИИ ПЛАЦЕНТА-АССОЦИИРОВАННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ (ПЭ И ЗРП)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2 ДИЗАЙН И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3.1. ОБЩЕКЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3.2. ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.3.3. СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.4 СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕНЩИН И НОВОРОЖДЕННЫХ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И

ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА

4.1.1 Профилактика ПЭ и ЗРП

4.2 ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ

4.3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛИПИДОМНОГО АНАЛИЗА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПЕРВОГО ТРИМЕСТРА БЕРЕМЕННОСТИ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ: АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ СПЛАЦЕНТА-АССОЦИИРОВАННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В АНАМНЕЗЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профилактика и прогнозирование осложнений беременности при задержке роста плода, преэклампсии в анамнезе и в группах высокого риска на основании липидного профиля»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Нередко сочетаясь, в группу риска плацента-ассоциированных осложнений беременности входят преэклампсия (ПЭ) и задержка роста плода (ЗРП), которые являются ведущими причинами материнской и неонатальной смертности и заболеваемости.

В основе патогенеза ПЭ лежит системный воспалительный ответ, эндотелиальная дисфункция, дисбаланс ангиогенных и антиангиогенных факторов и метаболические нарушения. Триггером этих патогенетических процессов считается неполноценная инвазия трофобласта. В последние годы выделяют 2 патогенетических варианта ПЭ и ЗРП. Раннее начало ПЭ манифестирует до 34 недели, ЗРП до 32 недели беременности, и позднее начало манифестирует до 34 и 32 недели беременности соответственно.

Раннее ее начало- это наиболее тяжелый вариант течения ПЭ, развитие которого связано с дезадаптацией иммунной системы, нарушением плацентации и характеризуется такими проявлениями, как ранняя активация симпатоадреналовой системы, повышение маркеров эндотелиальной дисфункции, недостаточная инвазия трофобласта и незавершенная трансформация маточных артерий. Поздняя ПЭ чаще сочетается с экстрагенитальной патологией и редко сочетается с ЗРП.

Также, выделяют два клинических варианта ЗРП - раннюю и позднюю, которые, как и ПЭ, имеют различные патогенетические механизмы. Ранняя ЗРП (составляет 30 % от всех беременностей) диагностируется до 32 недели беременности, характеризуется уменьшением окружности живота плода или веса плода <3 процентиля, нарушением кровотока в артерии пуповины. Раннее

начало связано с редукцией площади ворсинчатой поверхности плаценты и нарушением инвазии трофобласта, повышением сопротивления в пуповине, развитием внутриутробной гипоксии. Данный тип ЗРП часто сочетается с ранней ПЭ. Поздняя ЗРП диагностируется после 32 недели беременности, в основе патогенеза лежит нарушение созревания ворсин, при этом кровоток в пуповине не нарушен. Происходит нарушение всасывания питательных веществ и газообмена, развивается гипоксия. Все эти изменения приводят к повышению перинатальной заболеваемости и смертности.

У женщин, перенесших тяжелую ПЭ или ЗРП, риск возникновения плацента-ассоциированных осложнений при последующих беременностях очень велик. Однако, эффективных стратегий для предотвращения рецидивов этих осложнений не существует.

Использование антиагрегантной терапии в профилактике ПЭ, назначенной до 16 недель беременности, доказали свою эффективность в снижении риска ПЭ. Данные о возможной профилактике других плацента-ассоциированных осложнений достаточно противоречивы. Так, мета-анализ, оценивающий эффективность низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактике и снижении риска плацента-ассоциированных осложнений не показали значимой разницы по сравнению с отсутствием терапии. Однако в последние годы, в крупных одноцентровых исследованиях появились данные о возможной эффективности НМГ в профилактике плацента-ассоциированных осложнений. По данным исследования Rodger A. 2016 года, при сравнении двух групп женщин (с профилактикой НМГ и без нее), у которых предыдущая беременность осложнилась плацента-ассоциированными заболеваниями, только у 19% женщин, получающих терапию НМГ и у 43% женщин, не получающих терапию НМГ развились плацента-ассоциированные осложнения, что говорит о возможной эффективности НМГ.

Следующим актуальным вопросом является возможность предикции плацента-ассоциированых осложнений у женщин с ПЭ или ЗРП. Определение липидного профиля плазмы крови беременных женщин для предикции больших акушерских синдромов (БАС) является перспективным направлением. Исследования липидного профиля плазмы крови женщин в первом триместре беременности продемонстрировали, изменения уровней некоторых классов липидов плазмы крови женщин, у которых развилась ПЭ. Однако, определение липидного профиля остается не до конца изученным в области предикции ПЭ и ЗРП и поэтому заслуживает более глубокого исследования с целью выявления маркеров для раннего прогнозирования плацента-ассоциированных заболеваний.

Таким образом, разработка методов ранней предикции ПЭ и ЗРП, а также эффективных методов профилактики этих заболеваний во время беременности, является актуальной задачей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Повышение эффективности методов прогнозирования, ранней диагностики и профилактики преэклампсии и задержки роста плода у беременных высокого риска и/или с наличием данных осложнений в анамнезе на основании изучения липидного профиля плазмы крови.

ЗАДАЧИ

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести анализ клинико-анамнестических характеристик пациенток с плацента-ассоциированными заболеваниями в группах высокого риска (наличие тяжелой ПЭ и ЗРП в анамнезе и/или высокий риск ПЭ и ЗРП по первому пренатальному скринингу).

2. Проанализировать особенности течения беременности, родов и послеродового периода, частоту возникновения больших акушерских синдромов у женщин с ПЭ и ЗРП в зависимости от вида профилактики (антикоагулянтная/антиагрегантная терапия).

3. Выявить значение липидома плазмы крови в предикции плацента-ассоциированных осложнений при определении в первом триместре беременности.

4. Оценить перинатальные исходы в зависимости от вида проводимой профилактической терапии.

5. На основании полученных данных оптимизировать алгоритмы ведения беременности с плацента-ассоциированными заболеваниями в анамнезе.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В данной работе было показана роль антикоагулянтной терапии в профилактике развития преэклампсии и задержки роста плода в зависимости от патогенетических механизмов развития данных осложнений. Было показано, что добавление НМГ в схему профилактики больших акушерских синдромов у женщин, имеющих отягощенный анамнез по данным осложнениям, достоверно снижает частоту антенатальной гибели плода и задержки роста плода в данную беременность, позволяет предотвратить ранние формы и отсрочить срок развития ПЭ и ЗРП.

При исследовании выявлены специфические липиды плазмы крови, которые позволяют спрогнозировать и своевременно диагностировать развитие преэклампсии и задержки роста плода в I триместре беременности. Модель логистической регрессии на основе уровней данных липидов в крови позволяет с 91% чувствительности 91% специфичности спрогнозировать развитие ПЭ и ЗРП, в связи с чем целесообразно оптимизировать скрининг 1-го триместра, включив липидомный анализ плазмы крови в 11-13 недель беременности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты показали благоприятное влияние добавления антикоагулянтной терапии для профилактики таких грозных заболеваний, как задержка роста плода и тяжелая преэклампсия. Добавление НМГ стоит рекомендовать женщинам с отягощенным акушерским анамнезом по данным заболеваниям.

Идентифицированы значимые липиды плазмы крови, способные

спрогнозировать развитие преэклампсии и задержки роста плода в I триместре

беременности. Разработана прогностическая модель логистической регрессии

на основе уровней фосфатидилхолина РЕ 16:0_22:6, фосфатидилсерина РС

8

18:0_18:1, сфингомиелинов SM d24:0/18:1 и SM d22:1/20:4 в плазме крови первого триместра беременности для оценки риска развития ЗРП и ПЭ.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа была выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАН Г.Т. Сухих). Клиническая часть работы была выполнена в отделении научно-поликлиническом отделении (руководитель - д.м.н. профессор Прилепская В.Н.), отделении акушерской патологии беременности (руководитель - проф., к.м.н. К.А. Гладкова); во 2ом отделении акушерской патологии беременности (руководитель - д.м.н. Н.К. Тетруашвили), в акушерском отделении (руководитель - к.м.н. Э.Ю. Амирасланов).

В работе использован проспективный и ретроспективный анализ данных историй 110 пациенток с нормальной беременностью, с плацента-ассоциированными заболеваниями в анамнезе и риском развития ПЭ и ЗРП по первому пренатальному скринингу. На первом этапе были выделены две основные группы (1 и 2), в которые вошли женщины с тяжелой ПЭ и/или ЗРП в анамнезе. Было проанализировано влияние дополнительного включения НМГ для профилактики ПЭ и ЗРП во время актуальной беременности. Все пациенты этих групп в качестве базисной профилактики данных заболеваний получали АСК. На втором этапе для анализа возможности предикции ЗРП и ПЭ по липидомному профилю была выделена дополнительная группа (3 групп сравнения). В 3 группу вошли женщины с высоким риском ПЭ или ЗРП по 1 пренатальному скринингу. И была выделена 4 группа (контроль), это соматически здоровые пациентки с неотягощенным акушерско-

гинекологическим анамнезом и физиологическим течением данной беременности.

В работе использованы клинические, лабораторно-инструментальные, аналитические и статистические методы обработки информации.

Все пациенты обследованы в соответствии с утвержденными Минздравом России приказом 1130н, а также клиническими рекомендациями по профилю «Акушерство»: «Нормальная беременность», «Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде», «Недостаточный рост плода, требующие предоставление медицинской помощи матери».

Специальные методы исследования были проведены в лаборатории клинической протеомики (заведующий - к.б.н. Н.Л. Стародубцева) и подробно описаны в разделе «материалы и методы».

Сбор материала осуществлялся с сентября 2019 года по январь 2022

года.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Добавление антикоагулянтной терапии (низкомолекулярный гепарин) к антиагрегантной у женщин с тяжелой преэклампсией и/или задержкой роста плода в анамнезе достоверно снижало частоту развития ранней тяжелой преэклампсии, задержки роста плода, увеличивался срок дебюта проявления этих осложнения во время беременности, а также позволяло избежать антенатальной гибели плода в данную беременность.

2. Прогноз развития преэклампсии и задержки роста плода на основе липидомного анализа плазмы крови возможен с 11-й недели беременности, в связи с чем целесообразно оптимизировать скрининг 1-го триместра, включив липидомный анализ плазмы крови в 11-13 недель. Модель логистической регрессии на основе уровней данных липидов в крови позволяет с 91% чувствительности и 91% специфичности прогнозировать развитие ПЭ и ЗРП.

3. У детей, рожденных у матерей, использующих дополнительно антикоагулянтную терапию в профилактических целях в течение всей беременности, отмечается достоверное увеличение массово-ростовых показателей, тенденция к снижению частоты недоношенности и респираторно-дыхательной поддержки.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Диссертантом самостоятельно проведены поиск, анализ и систематизация литературных данных по диссертационной теме, разработана индивидуальная регистрационная карта (ИРК) для сбора анамнеза. Также сформулирована «информация для пациента» с подробным описанием важности проведения исследования и способах забора необходимого биологического материала, и разработано информированное согласие, необходимое для участия пациенток в данном исследовании. Согласно критериям включения/исключения был произведен отбор беременных пациенток в группы исследования. Автор лично принимал участие в ведении, обследовании, с последующей интерпретацией полученных данных, а также в подборе терапии и родоразрешении беременных. Кроме того, автор лично производил забор биологического материала, необходимый для исследования, и его хранение на преаналитическом этапе и подготовку к последующему изучению на базе лаборатории клинической иммунологии. Диссертант самостоятельно подготовил общую базу на всех пациенток на основании обработки полученных данных на всех этапах взаимодействия с ними. Статистический анализ проведен автором самостоятельно, соответствует всем правилам, обеспечивает достоверность полученных результатов и сформулированных выводов.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ

СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.4. «Акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Достоверность данных исследования подтверждается количеством пациенток, включенных в исследование (110), а также современными методами статистической обработки.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликованы 3 печатных работы, в том числе 2 оригинальные статьи, опубликованные в рецензируемом ВАК научном журнале «Акушерство и гинекология».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 129 страницах и состоит из введения, пяти глав, выводов и практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа иллюстрирована 32 таблицами, 10 рисунками. Библиографический указатель содержит 160 российских и зарубежных научных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ПЛАЦЕНТА-АССОЦИИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

В группу риска плацента-ассоциированных осложнений беременности входят преэклампсия (ПЭ) и задержка роста плода (ЗРП), которые являются ведущими причинами материнской и неонатальной смертности и заболеваемости.

Преэклампсия представляет собой полисистемное заболевание, поражающее 2-7% беременных во всем мире и, ежегодно приводящее к 42 000 материнских смертей. Во всем мире преэклампсия является второй ведущей причиной материнской смертности [1]. Органы, пораженные преэклампсией, включают в себя неврологические осложнения (появление сильной головной боли, нарушения зрения, появление судорог, поражение печени (появление боли в эпигастральной области, повышение печеночных ферментов >40 МЕ/л), острая почечная недостаточность (появление протеинурии >30 мг/ммоль, повышение уровня креатинина >90 мкмоль/л) ; изменения системы крови (гемолиз, тромбоцитопения <150 000/мкл, развитие ДВС-синдрома, гемолиз), дыхательной системы (происходит снижение сатурации О2 и возникновение отека легких), маточно-плацентарные и плодовые нарушения (задержка роста плода, антенатальная гибель плода) [1].

Согласно данным Американской кардиологической ассоциации преэклампсия является один из основных факторов риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [2] . У женщин, перенесших преэклампсию во время беременности, удваивается риск развития венозных тромбоэмболических осложнений, инсульта и ишемической болезни сердца в течение 5-15 лет после родов. Чтобы понять патофизиологию и связи между

преэклампсией и отдаленное развитие сердечно-сосудистых заболеваний,

14

необходимо глубокое понимание патологического ремоделирования маточно-плацентарных сосудов при преэклампсии [3].

Развитие плацентарной сосудистой сети начинается с начала

беременности, когда бластоциста имплантируется в децидуальную оболочку.

Цитотрофобласты, происходящие из внеэмбриональных мембран

оплодотворенной яйцеклетки, опосредуют этот процесс, дифференцируясь в

эндотелиальные клетки, когда они проникают в стенку матки, образуя

первичные капилляры плацентарной сосудистой сети. По мере развития

имплантированного эмбриона клетки трофобласта продолжают внедряться во

внутреннюю треть миометрия и достигают материнских спиральных артерий

в межворсинчатом пространстве, где происходит материнско-плацентарное

кровообращение. Спиральные маточные артерии представляют собой

неветвящиеся концевые артерии маточных артерий, которые проникают во

внутреннюю часть миометрия и эндометрия. Во время беременности

спиральные артерии отвечают за обеспечение адекватной перфузии маточно-

плацентарного кровотока [4].Поэтому спиральные артерии физиологически

модифицируются, чтобы превратить сосуды с высоким сопротивлением в

расширенные сосуды с низким сопротивлением и тонкой стенкой. Согласно

РуепЬо^ et а1., процесс так называемого «ремоделирования спиральных

артерий» состоит из пяти стадий. Первая стадия включает в себя набухание

отдельных гладкомышечных клеток спиральной артерии матки вместе с

вакуолизацией эндотелия. Стадия 2 начинается с инвазии интерстициальных

трофобластов в периваскулярные ткани и дезорганизации гладкомышечного

слоя сосудов. Затем следует появление эндоваскулярных трофобластов

(стадия 3), и трофобласт внедряется в стенку сосуда, становясь

интрамуральными трофобластами на стадии 4. На стадии 5 происходит

реэндотелизация новообразованным эндотелием и утолщение субинтимы,

содержащей миофибробласты. В процессе участвуют несколько

регулирующих факторов; высокая концентрация кислорода в спиральной

15

артерии инициирует эндоваскулярную инвазию трофобласта, а активация материнских децидуальных естественных клеток-киллеров и тромбоцитов усиливает их инвазию [5]. Таким образом, в конечном итоге спиральные артерии физиологически изменяются, проявляя низкое сосудистое сопротивление и повышенную вазодилатация, и это направлено на обеспечение достаточного маточно-плацентарного кровообращения, что имеет решающее значение для благоприятной беременности.

Впервые связь между неудачным ремоделированием спиральных артерий с развитием преэклампсии была отмечена в 1972 г. Brosens et al.[6] Последующие исследования показали, что из-за сбоя в процессе эндоваскулярной инвазии трофобласта спиральные артерии не проходят процесс физиологической альтерации, что приводит к образованию относительно узких, толстостенных и извитых сосудов при развившейся преэклампсии. Более того, в отличие от нормальной беременности, при которой трансформация спиральной артерии распространяется от децидуального сегмента до одной трети сегмента миометрия, при преэклампсии трофобласты не проникают в сегмент спиральных артерий миометрия [7]. И, как следствие, происходит нарушение глубокой плацентации и ограничивается приток крови к плаценте, что приводит к неадекватной маточно-плацентарной перфузии. Это явление обнаруживается при различных неблагоприятных исходах беременности таких как преэклампсия, задержка роста плода, отслойка плаценты, преждевременные роды, преждевременное излитие плодных вод и антенатальная гибель плода [8,9].

В последние годы выделяют 2 патогенетических варианта преэклампсии в зависимости от срока беременности, при которых произошел дебют заболевания. Раннее начало манифестирует до 34 недели беременности, а позднее начало манифестирует после 34 недели беременности.

Преэклампсия с ранним началом- это наиболее тяжелый вариант течения преэклампсии, развитие которого связано с дезадаптацией иммунной системы, нарушением плацентации и характеризуется такими проявлениями, как ранняя активация симпатоадреналовой системы, повышение маркеров эндотелиальной дисфункции, недостаточная инвазия трофобласта и незавершенная трансформация маточных артерий. Позднее начало преэклампсии сочетается с другой экстрагенитальной патологией и редко сочетается с задержкой роста плода. Неполное ремоделирование спиральных артерий в основном наблюдается при преэклампсии с ранним началом, которая служит «внешней» причиной патологической плацентации. С другой стороны, при преэклампсии с поздним началом происходит нормальное физиологическое трансформированние спиральных артерии с «внутренней» причиной плацентарной мальперфузии, вызванной переполнением терминальных ворсинок, когда рост плаценты превышает ее функциональный предел. Таким образом, аномальный межворсинчатый кровоток приводит к ишемически-реперфузионному повреждению и вызывает окислительный стресс и гипоксию в тканях плаценты [10]. Несмотря на то, что эти пути различаются по своему происхождению, они оба в конечном итоге приводят к преэклампсии. Однако одного нарушения ремоделирования спиральных артерий недостаточно, чтобы объяснить повышенный риск сердечнососудистых заболеваний после беременности. У женщин с развившейся преэклампсией происходит внутрисосудистое воспаление и дисфункциональный липидный обмен, который характеризуется повышением уровня липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, и снижением липопротеинов высокой плотности [11]. Данные факторы приводят к отложению липидов в стенках спиральных артерий, что напоминает ранние стадии атеросклероза, а сосудистые поражения называются «атерозом». Острый атероз характеризуется наличием субэндотелиальных заполненных липидами пенистых клеток, периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией

и сосудистым фибриноидным некрозом, которые возникают в результате воспалительного стресса и повреждения артерий. Эти признаки сосудистого воспаления также обнаруживаются при трансплантационной васкулопатии и атеросклерозе у пациентов с ишемической болезнью сердца [12]. Возникшие во время беременности, атерозные поражения могут привести к дисфункции плаценты за счет сужения просвета спиральных артерий, что приводит к неадекватной маточно-плацентарной перфузии [13]. Таким образом, распространенность атероза выше у женщин, перенесших преэклампсию, по сравнению с женщинами, с нормально протекавшей беременностью, составляют 10 -52% и 0,4-11% соответственно [14,15] .Таким образом, атероз в сосудистой системе матери служит основным фактором риска преэклампсии с ранним и поздним началом и началом раннего развития атеросклероза.

Тяжелая преэклампсия также связана с развитием перинатальных и неонатальных осложнений. Лежащие в основе сосудистые проявления: наличие окислительного стресса и повреждения эндотелия могут привести к задержке роста плода. Грозным осложнением, требующим большого внимания, эффективного прогнозирования и профилактики преэклампсии, является внутриутробная гибель плода. В странах с низким и средним уровнем дохода антенатальная гибель плода в 3 раза выше, чем в странах с высоким уровнем дохода у женщин с преэклампсией [16]. Беременные, развившие раннюю тяжелую преэклампсию, намного чаще подвержены риску ятрогенных преждевременных родов, поскольку родоразрешение являются единственным «лекарством» от текущих и будущих осложнений. Около 25% случаев развития преэклампсии требуют родоразрешения до 37 недель беременности [17]. Младенцы, рожденные недоношенными, подвержены более высокому риску неонатальной смертности и заболеваемости, включая некротизирующий энтероколит, ретинопатию недоношенных, бронхолегочную дисплазию, внутрижелудочковое кровоизлияние и

нарушения развития нервной системы, по сравнению с доношенными новорожденными. Неблагоприятные неонатальные исходы могут быть связаны с недоношенностью, либо быть прямым следствием преэклампсии. Чаще всего действуют оба фактора, особенно в случаях тяжелой преэклампсией с ранним её началом. Osmond C, Barker DJ в своей публикации 2000 года высказали предположение о влиянии внутриутробной среды на будущее здоровье и заболевание взрослых. Их гипотеза утверждает, что недостаточное внутриутробное поступление питательных веществ, наблюдаемое при плацентарной недостаточности, может привести к повышенному риску развития инсулинорезистентности, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и гипертонии во взрослой жизни [18].

Задержка роста плода (ЗРП) - это термин, характеризующийся патологически маленького плода, который не достигнет своего потенциала роста и имеет высокий риск перинатальных осложнений (отмечается замедление показателей прироста предполагаемой массы плода (ПМП) и/или окружности живота (ОЖ) < 10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком по данным УЗИ- допплерографии либо значение ПМП и/или ОЖ< 3- го процентиля. Во всем мире внутриутробная задержка роста является ведущей причиной мертворождения и неонатальной смертности. Однако, клиницистам необходимо различать «истинную» задержку роста плода, связанную с признаками фетоплацентарной дисфункцией и более неблагоприятными перинатальными исходами, от конституциональной малости для гестационного возраста плода с нормальным перинатальным исходом. Маловесным для срока гестации- это гетерогенная группа плодов с размерами ниже предопределенного порогового значения для соответсвующего гестационного возраста, но низким риском перинатальных осложнений (плод со значением ПМП/ОЖ в интервале от 3-го до 9-го процентиля в сочетании с нормальными показателями кровотока по данным УЗ- допплерографии и динамикой прироста ПМП и/или ОЖ, а также плодов,

имеющих конституцианально маленький размер. После дифференцировки диагноза между маловесным плодом и ЗРП было высказано предположение, что задержку роста плода, так же, как и преэклампсию следует классифицировать по степени начала развития. Таким образом, задержка роста плода, развившаяся до 32 недели беременности следует считать ранней, а позднее 32 недели гестации - поздней [19-21]. Задержка роста плода с ранним началом имеет распространенность 20-30% всех ЗРП, обычно протекает тяжелее и чаще сочетается с развитием ранней преэклампсией в 50% случаев. Главной проблемой ранней задержки роста плода является не только ведение беременности, но и оптимальный выбор срока родоразрешения, путем определения баланса между рисками мертворождения и преждевременных родов [22].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Минаева Екатерина Алексеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Chappell L.C. et al. Pre-eclampsia // Lancet. Lancet, 2021. Vol. 398, №№ 10297. P.341-354.

2. Mosca L. et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women - 2011 Update: A guideline from the American Heart Association // Journal of the American College of Cardiology. Elsevier USA, 2011. Vol. 57, № 12. P. 1404-1423.

3. Hong K. et al. Defective Uteroplacental Vascular Remodeling in Preeclampsia: Key Molecular Factors Leading to Long Term Cardiovascular Disease // Int J Mol Sci. Int J Mol Sci, 2021. Vol. 22, № 20.

4. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M. The Uterine Spiral Arteries In Human Pregnancy: Facts and Controversies // Placenta. 2006. Vol. 27, № 910. P. 939-958.

5. Sato Y. Endovascular trophoblast and spiral artery remodeling // Mol Cell Endocrinol. Mol Cell Endocrinol, 2020. Vol. 503.

6. Brosens I.A., Robertson W.B., Dixon H.G. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia // Obstet Gynecol Annu. Obstet Gynecol Annu, 1972. Vol. 1. P. 177-191.

7. Chaiworapongsa T. et al. Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology // Nat Rev Nephrol. Nat Rev Nephrol, 2014. Vol. 10, № 8. P. 466-480.

8. Romero R. et al. Placental bed disorders in preterm labor, preterm PROM, spontaneous abortion and abruptio placentae // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2011. Vol. 25, № 3. P. 313327.

9. Brosens I. et al. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2011. Vol. 204, № 3. P. 193-201.

10. Burton G.J. et al. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy // Placenta. Placenta, 2009. Vol. 30, № 6. P. 473-482.

11. Belo L. et al. Similarities between pre-eclampsia and atherosclerosis: a protective effect of physical exercise? // Curr Med Chem. Curr Med Chem, 2008. Vol. 15, № 22. P. 2223-2229.

12. Labarrere C.A. et al. Failure of physiologic transformation of spiral arteries, endothelial and trophoblast cell activation, and acute atherosis in the basal plate of the placenta // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2017. Vol. 216, № 3. P. 287.e1-287.e16.

13. Staff A.C., Dechend R., Pijnenborg R. Learning from the placenta: acute atherosis and vascular remodeling in preeclampsia-novel aspects for

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

atherosclerosis and future cardiovascular health // Hypertension. Hypertension, 2010. Vol. 56, № 6. P. 1026-1034.

Stevens D.U. et al. Decidual vasculopathy and adverse perinatal outcome in preeclamptic pregnancy // Placenta. Placenta, 2012. Vol. 33, №2 8. P. 630-633. Alnaes-Katjavivi P. et al. Acute atherosis in vacuum suction biopsies of decidua basalis: An evidence based research definition // Placenta. Placenta, 2016. Vol. 37. P. 26-33.

Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia // Semin Perinatol. Semin Perinatol, 2009. Vol. 33, № 3. P. 130-137.

Moutquin J.M. Classification and heterogeneity of preterm birth // BJOG. Elsevier BV, 2003. Vol. 110, № SUPPL. 20. P. 30-33. Osmond C., Barker D.J.P. Fetal, infant, and childhood growth are predictors of coronary heart disease, diabetes, and hypertension in adult men and women // Environ Health Perspect. Environ Health Perspect, 2000. Vol. 108 Suppl 3, № Suppl 3. P. 545-553.

Figueras F., Gratacos E. Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a stage-based management protocol // Fetal Diagn Ther. Fetal Diagn Ther, 2014. Vol. 36, № 2. P. 86-98. Mifsud W., Sebire N.J. Placental pathology in early-onset and late-onset fetal growth restriction // Fetal Diagn Ther. Fetal Diagn Ther, 2014. Vol. 36, № 2. P. 117-128.

Aviram A. et al. Defining early vs late fetal growth restriction by placental pathology // Acta Obstet Gynecol Scand. Acta Obstet Gynecol Scand, 2019. Vol. 98, № 3. P. 365-373.

Crovetto F. et al. First-trimester screening for early and late small-for-gestational-age neonates using maternal serum biochemistry, blood pressure and uterine artery Doppler // Ultrasound Obstet Gynecol. Ultrasound Obstet Gynecol, 2014. Vol. 43, № 1. P. 34-40.

Larroque B. et al. School difficulties in 20-year-olds who were born small for gestational age at term in a regional cohort study // Pediatrics. Pediatrics, 2001. Vol. 108, № 1. P. 111-115.

Crispi F. et al. Fetal growth restriction results in remodeled and less efficient hearts in children // Circulation. Circulation, 2010. Vol. 121, № 22. P. 24272436.

Verkauskiene R. et al. Birth weight and long-term metabolic outcomes: does the definition of smallness matter? // Horm Res. Horm Res, 2008. Vol. 70, № 5. P. 309-315.

Van Vliet E.O.G. et al. Placental pathology and long-term neurodevelopment of very preterm infants // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2012. Vol. 206, № 6. P. 489.e1-489.e7.

Chan P.Y.L. et al. The long-term effects of prematurity and intrauterine growth restriction on cardiovascular, renal, and metabolic function // Int J Pediatr. Int J Pediatr, 2010. Vol. 2010. P. 1-10.

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

Khalil A. et al. Maternal age and adverse pregnancy outcome: a cohort study // Ultrasound Obstet Gynecol. Ultrasound Obstet Gynecol, 2013. Vol. 42, № 6. P. 634-643.

Poon L.C.Y. et al. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach // J Hum Hypertens. J Hum Hypertens, 2010. Vol. 24, № 2. P. 104-110.

Cnattingius S. et al. Prepregnancy weight and the risk of adverse pregnancy outcomes // N Engl J Med. N Engl J Med, 1998. Vol. 338, № 3. P. 147-152. Khalil A. et al. Maternal racial origin and adverse pregnancy outcome: a cohort study // Ultrasound Obstet Gynecol. Ultrasound Obstet Gynecol, 2013. Vol. 41, № 3. P. 278-285.

Martin A.S. et al. Risk of Preeclampsia in Pregnancies After Assisted Reproductive Technology and Ovarian Stimulation // Matern Child Health J. Matern Child Health J, 2016. Vol. 20, № 10. P. 2050-2056. ARNGRIMSSON R. et al. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population // Br J Obstet Gynaecol. Br J Obstet Gynaecol, 1990. Vol. 97, № 9. P. 762-769.

Williams P.J., Broughton Pipkin F. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2011. Vol. 25, № 4. P. 405-417. Bartsch E. et al. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies // BMJ. BMJ, 2016. Vol. 353. Клинические рекомендации-Преэклампсия.

Goodlin R.C., Haesslein H.O., Fleming J. Aspirin for the treatment of recurrent toxaemia // Lancet. Lancet, 1978. Vol. 2, № 8079. P. 51. Burton G.J. et al. Pre-eclampsia: pathophysiology and clinical implications // BMJ. BMJ, 2019. Vol. 366.

Beaufils M. et al. Prevention of pre-eclampsia by early antiplatelet therapy // Lancet. Lancet, 1985. Vol. 1, № 8433. P. 840-842.

Roberge S., Bujold E., Nicolaides K.H. Aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: systematic review and metaanalysis // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2018. Vol. 218, № 3. P. 287-293.e1. Roberge S. et al. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2017. Vol. 216, № 2. P. 110-120.e6. Duley L. et al. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications // Cochrane Database Syst Rev. Cochrane Database Syst Rev, 2019. Vol. 2019, № 10.

Committee Opinion No. 638: First-Trimester Risk Assessment for Early-Onset Preeclampsia // Obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol, 2015. Vol. 126, № 3. P.e25-e27.

44. Henderson J.T. et al. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann Intern Med. Ann Intern Med, 2014. Vol. 160, № 10. P. 695-703.

45. Costantine M.M. et al. Using pravastatin to improve the vascular reactivity in a mouse model of soluble fms-like tyrosine kinase-1-induced preeclampsia // Obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol, 2010. Vol. 116, № 1. P. 114-120.

46. Esteve-Valverde E. et al. Pravastatin for Preventing and Treating Preeclampsia: A Systematic Review // Obstet Gynecol Surv. Obstet Gynecol Surv, 2018. Vol. 73, № 1. P. 40-55.

47. haverkate1997 05.03.24.

48. Plenge J.K. et al. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days: An effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction // Circulation. 2002. Vol. 106, № 12. P. 1447-1452.

49. weitz-schmidt2001 05032024.

50. Wolfrum S., Jensen K.S., Liao J.K. Endothelium-dependent effects of statins // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003. Vol. 23, № 5. P. 729-736.

51. Brownfoot F.C. et al. Effects of Pravastatin on Human Placenta, Endothelium, and Women With Severe Preeclampsia // Hypertension. Hypertension, 2015. Vol. 66, № 3. P. 687-697.

52. Lefkou E. et al. Pravastatin improves pregnancy outcomes in obstetric antiphospholipid syndrome refractory to antithrombotic therapy // Journal of Clinical Investigation. American Society for Clinical Investigation, 2016. Vol. 126, № 8. P. 2933-2940.

53. Alberton M. et al. Adverse events associated with individual statin treatments for cardiovascular disease: An indirect comparison meta-analysis // QJM: An International Journal of Medicine. Oxford University Press, 2012. Vol. 105, № 2. P. 145-157.

54. Bruckert E. et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients--the PRIMO study // Cardiovasc Drugs Ther. Cardiovasc Drugs Ther, 2005. Vol. 19, № 6. P. 403-414.

55. Foretz M. et al. Metformin: from mechanisms of action to therapies // Cell Metab. Cell Metab, 2014. Vol. 20, № 6. P. 953-966.

56. Brownfoot F.C. et al. Metformin as a prevention and treatment for preeclampsia: effects on soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin secretion and endothelial dysfunction // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2016. Vol. 214, № 3. P. 356.e1-356.e15.

57. Syngelaki A. et al. Metformin versus Placebo in Obese Pregnant Women without Diabetes Mellitus // N Engl J Med. N Engl J Med, 2016. Vol. 374, № 5. P. 434-443.

58. Alqudah A. et al. Risk of pre-eclampsia in women taking metformin: a systematic review and meta-analysis // Diabet Med. Diabet Med, 2018. Vol. 35, № 2. P. 160-172.

59. Nanovskaya T.N. et al. Transfer of metformin across the dually perfused human placental lobule // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2006. Vol. 195, № 4. P. 1081-1085.

60. Cassina M. et al. First-trimester exposure to metformin and risk of birth defects: a systematic review and meta-analysis // Hum Reprod Update. Hum Reprod Update, 2014. Vol. 20, № 5. P. 656-669.

61. Rowan J.A. et al. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition and metabolic outcomes at 7-9 years of age // BMJ Open Diabetes Res Care. BMJ Open Diabetes Res Care, 2018. Vol. 6, № 1.

62. Onda K. et al. Proton Pump Inhibitors Decrease Soluble fms-Like Tyrosine Kinase-1 and Soluble Endoglin Secretion, Decrease Hypertension, and Rescue Endothelial Dysfunction // Hypertension. Hypertension, 2017. Vol. 69, № 3. P. 457-468.

63. Gill S.K. et al. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis // Am J Gastroenterol. Am J Gastroenterol, 2009. Vol. 104, № 6. P. 1541-1545.

64. Cluver C.A. et al. Esomeprazole to treat women with preterm preeclampsia: a randomized placebo controlled trial // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2018. Vol. 219, № 4. P. 388.e1-388.e17.

65. Abheiden C.N.H. et al. Does low-molecular-weight heparin influence fetal growth or uterine and umbilical arterial Doppler in women with a history of early-onset uteroplacental insufficiency and an inheritable thrombophilia? Secondary randomised controlled trial results // BJOG. BJOG, 2016. Vol. 123, № 5. P. 797-805.

66. Campese V.M. et al. Effect of L-arginine on systemic and renal haemodynamics in salt-sensitive patients with essential hypertension // J Hum Hypertens. J Hum Hypertens, 1997. Vol. 11, № 8. P. 527-532.

67. Hishikawa K. et al. Effect of systemic L-arginine administration on hemodynamics and nitric oxide release in man // Jpn Heart J. Jpn Heart J, 1992. Vol. 33, № 1. P. 41-48.

68. Facchinetti F., Neri I., Genazzani A.R. L-arginine infusion reduces preterm uterine contractions // J Perinat Med. J Perinat Med, 1996. Vol. 24, № 3. P. 283-285.

69. Neri I. et al. Effects of L-arginine on utero-placental circulation in growth-retarded fetuses // Acta Obstet Gynecol Scand. Acta Obstet Gynecol Scand, 1996. Vol. 75, № 3. P. 208-212.

70. Vadillo-Ortega F. et al. Effect of supplementation during pregnancy with L-arginine and antioxidant vitamins in medical food on pre-eclampsia in high

risk population: randomised controlled trial // BMJ. BMJ, 2011. Vol. 342, № 7808.

71. Camarena Pulido E.E. et al. Efficacy of L-arginine for preventing preeclampsia in high-risk pregnancies: A double-blind, randomized, clinical trial // Hypertens Pregnancy. Hypertens Pregnancy, 2016. Vol. 35, № 2. P. 217-225.

72. Hofmeyr G.J. et al. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems // Cochrane Database Syst Rev. Cochrane Database Syst Rev, 2018. Vol. 10, № 10.

73. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood. Blood, 2005. Vol. 106, № 2. P. 401-407.

74. Zhang X., Huangfu Z. Management of pregnant patients with pulmonary arterial hypertension. // Front Cardiovasc Med. Frontiers Media S.A., 2022. Vol. 9. P. 1029057.

75. Mousavi S. et al. Anti-Inflammatory Effects of Heparin and Its Derivatives: A Systematic Review // Adv Pharmacol Sci. Adv Pharmacol Sci, 2015. Vol. 2015.

76. Oberkersch R., Attorresi A.I., Calabrese G.C. Low-molecular-weight heparin inhibition in classical complement activation pathway during pregnancy // Thromb Res. Thromb Res, 2010. Vol. 125, № 5.

77. Mousa S.A., Petersen L.J. Anti-cancer properties of low-molecular-weight heparin: preclinical evidence // Thromb Haemost. Thromb Haemost, 2009. Vol. 102, № 2. P. 258-267.

78. Boyle J.P., Smart R.H., Shirey J.K. HEPARIN IN THE TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPULMONARY DISEASE // Am J Cardiol. Am J Cardiol, 1964. Vol. 14, № 1. P. 25-28.

79. Fine N.L., Shim C., Williams M.H. Objective evaluation of heparin in the treatment of asthma // Am Rev Respir Dis. Am Rev Respir Dis, 1968. Vol. 98, № 5. P. 886-887.

80. Butler J., Rocker G.M., Westaby S. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass // Ann Thorac Surg. Ann Thorac Surg, 1993. Vol. 55, № 2. P. 552-559.

81. Redmond J.M. et al. Heparin-coated bypass circuits reduce pulmonary injury // Ann Thorac Surg. Ann Thorac Surg, 1993. Vol. 56, № 3. P. 474-479.

82. Svenmarker S. et al. Clinical effects of the heparin coated surface in cardiopulmonary bypass // Eur J Cardiothorac Surg. Eur J Cardiothorac Surg, 1997. Vol. 11, № 5. P. 957-964.

83. Mello G. et al. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women // Hypertension. Hypertension, 2005. Vol. 45, № 1. P. 86-91.

84. Sci-Hub | Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 7(1), 5864 | 10.1111/j.1538-7836.2008.03230.x [Electronic resource]. URL: https://sci-hub.ru/10.1111/j.1538-7836.2008.03230.x (accessed: 03.03.2023).

85. Groom K.M. et al. Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial // Am J Obstet Gynecol. 2017. Vol. 216, № 3. P. 296.e1-296.e14.

86. Rodger M.A. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): A multinational open-label randomised trial // The Lancet. Lancet Publishing Group, 2014. Vol. 384, № 9955. P. 1673-1683.

87. Rodger M.A. et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials // The Lancet. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 388, № 10060. P. 2629-2641.

88. Karadag C. et al. Aspirin, low molecular weight heparin, or both in preventing pregnancy complications in women with recurrent pregnancy loss and factor V Leiden mutation // J Matern Fetal Neonatal Med. J Matern Fetal Neonatal Med, 2020. Vol. 33, № 11. P. 1934-1939.

89. Cruz-Lemini M. et al. Low-molecular-weight heparin for prevention of preeclampsia and other placenta-mediated complications: a systematic review and meta-analysis // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2022. Vol. 226, № 2S. P. S1126-S1144.e17.

90. Benny P.A. et al. A review of omics approaches to study preeclampsia // Placenta. Placenta, 2020. Vol. 92. P. 17-27.

91. Levine R.J. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia // N Engl J Med. N Engl J Med, 2004. Vol. 350, № 7. P. 672-683.

92. Saffer C. et al. Determination of placental growth factor (PlGF) levels in healthy pregnant women without signs or symptoms of preeclampsia // Pregnancy Hypertens. Pregnancy Hypertens, 2013. Vol. 3, № 2. P. 124-132.

93. Zeisler H. et al. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia // N Engl J Med. N Engl J Med, 2016. Vol. 374, № 1. P. 13-22.

94. Chappell L.C. et al. Diagnostic accuracy of placental growth factor in women with suspected preeclampsia: a prospective multicenter study // Circulation. Circulation, 2013. Vol. 128, № 19. P. 2121-2131.

95. McLaughlin K. et al. Circulating maternal placental growth factor responses to low-molecular-weight heparin in pregnant patients at risk of placental dysfunction // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2022. Vol. 226, № 2S. P. S1145-S1156.e1.

96. Birdsall M. et al. Inhibin A and activin A in the first trimester of human pregnancy // J Clin Endocrinol Metab. J Clin Endocrinol Metab, 1997. Vol. 82, № 5. P. 1557-1560.

97. Muttukrishna S. et al. Activin A and inhibin A as possible endocrine markers for preeclampsia // Lancet. Elsevier B.V., 1997. Vol. 349, № 9061. P. 12851288.

98. Aitken D.A. et al. Dimeric inhibin A as a marker for Down's syndrome in early pregnancy // N Engl J Med. N Engl J Med, 1996. Vol. 334, № 19. P. 12311236.

99. Wu P. et al. Early Pregnancy Biomarkers in Pre-Eclampsia: A Systematic Review and Meta-Analysis // Int J Mol Sci. Int J Mol Sci, 2015. Vol. 16, № 9. P.23035-23056.

100. Lim R. et al. Activin and NADPH-oxidase in preeclampsia: insights from in vitro and murine studies // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2015. Vol. 212, № 1. P. 86.e1-86.e12.

101. Hobson S.R. et al. Role of Activin A in the Pathogenesis of Endothelial Cell Dysfunction in Preeclampsia // Methods Mol Biol. Methods Mol Biol, 2018. Vol. 1710. P. 39-52.

102. Shahul S. et al. Activin A and Late Postpartum Cardiac Dysfunction Among Women With Hypertensive Disorders of Pregnancy // Hypertension. Hypertension, 2018. Vol. 72, № 1. P. 188-193.

103. Demartelly V.A. et al. Long-Term Postpartum Cardiac Function and Its Association With Preeclampsia // J Am Heart Assoc. J Am Heart Assoc, 2021. Vol. 10, № 5. P. 1-9.

104. Shah D.A., Khalil R.A. Bioactive factors in uteroplacental and systemic circulation link placental ischemia to generalized vascular dysfunction in hypertensive pregnancy and preeclampsia // Biochem Pharmacol. Biochem Pharmacol, 2015. Vol. 95, № 4. P. 211-226.

105. AKHILESH M. et al. Hypoxia-inducible factor-1a as a predictive marker in pre-eclampsia // Biomed Rep. Biomed Rep, 2013. Vol. 1, № 2. P. 257-258.

106. Tal R. The role of hypoxia and hypoxia-inducible factor-1alpha in preeclampsia pathogenesis // Biol Reprod. Biol Reprod, 2012. Vol. 87, № 6.

107. Iriyama T. et al. Hypoxia-independent upregulation of placental hypoxia inducible factor-1a gene expression contributes to the pathogenesis of preeclampsia // Hypertension. Hypertension, 2015. Vol. 65, № 6. P. 13071315.

108. Tianthong W., Phupong V. Serum hypoxia-inducible factor-1a and uterine artery Doppler ultrasound during the first trimester for prediction of preeclampsia // Sci Rep. Sci Rep, 2021. Vol. 11, № 1.

109. Krek A. et al. Combinatorial microRNA target predictions // Nat Genet. Nat Genet, 2005. Vol. 37, № 5. P. 495-500.

110. Li H. et al. Maternal plasma miRNAs expression in preeclamptic pregnancies // Biomed Res Int. Biomed Res Int, 2013. Vol. 2013.

111. Zhang Y. et al. Elevated levels of hypoxia-inducible microRNA-210 in preeclampsia: new insights into molecular mechanisms for the disease // J Cell Mol Med. J Cell Mol Med, 2012. Vol. 16, № 2. P. 249-259.

112. Bounds K.R. et al. MicroRNAs: New Players in the Pathobiology of Preeclampsia // Front Cardiovasc Med. Front Cardiovasc Med, 2017. Vol. 4.

113. Lazar L., Rigo J. PP088. The role of microRNA in pathogenesis of preeclampsia-miRNA network analysis // Pregnancy Hypertens. Pregnancy Hypertens, 2013. Vol. 3, № 2. P. 99.

114. Zhang Y. et al. MicroRNA-155 contributes to preeclampsia by down-regulating CYR61 // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2010. Vol. 202, № 5. P. 466.e1-466.e7.

115. Gellhaus A. et al. Decreased expression of the angiogenic regulators CYR61 (CCN1) and NOV (CCN3) in human placenta is associated with pre-eclampsia // Mol Hum Reprod. Mol Hum Reprod, 2006. Vol. 12, № 6. P. 389-399.

116. He J. et al. Roles and mechanism of miR-199a and miR-125b in tumor angiogenesis // PLoS One. PLoS One, 2013. Vol. 8, № 2.

117. Licini C. et al. Pre-eclampsia predictive ability of maternal miR-125b: a clinical and experimental study // Transl Res. Transl Res, 2021. Vol. 228. P. 13-27.

118. Gao F. et al. Control of regional decidualization in implantation: Role of FoxM1 downstream of Hoxa10 and cyclin D3 // Sci Rep. Sci Rep, 2015. Vol. 5.

119. Zhou F. et al. microRNA-21 regulates the proliferation of placental cells via FOXM1 in preeclampsia // Exp Ther Med. Exp Ther Med, 2020. Vol. 20, № 3.

120. Tornehave D. et al. Immunohistochemical aspects of immunological cross-reaction and masking of epitopes for localization studies on pregnancy-associated plasma protein A // Histochem J. Histochem J, 1986. Vol. 18, № 4. P. 184-188.

121. Smith G.C.S. et al. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth // J Clin Endocrinol Metab. J Clin Endocrinol Metab, 2002. Vol. 87, № 4. P. 1762-1767.

122. Ranta J.K. et al. Decreased PAPP-A is associated with preeclampsia, premature delivery and small for gestational age infants but not with placental abruption // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2011. Vol. 157, № 1. P. 48-52.

123. Wang H.Y., Zhang Z., Yu S. Expression of PAPPA2 in human fetomaternal interface and involvement in trophoblast invasion and migration // Genetics and Molecular Research. Fundacao de Pesquisas Cientificas de Ribeirao Preto, 2016. Vol. 15, № 3.

124. Kononikhin A.S. et al. Differential diagnosis of preeclampsia based on urine peptidome features revealed by high resolution mass spectrometry // Diagnostics. MDPI, 2020. Vol. 10, № 12.

125. Kan N.E. et al. Specific features of a metabolomic profile in preeclampsia // Akusherstvo i Ginekologiya (Russian Federation). Bionika Media Ltd., 2019. Vol. 2019, № 11. P. 82-88.

126. Tarca A.L. et al. The prediction of early preeclampsia: Results from a longitudinal proteomics study // PLoS One. PLoS One, 2019. Vol. 14, № 6.

127. Sergeeva V.A. et al. Features of the urine peptidome under the condition of hypertensive pathologies of pregnancy // Biomeditsinskaya Khimiya. Russian Academy of Medical Sciences, 2017. Vol. 63, № 5. P. 379-384.

128. Starodubtseva N. et al. SERPINA1 Peptides in Urine as A Potential Marker of Preeclampsia Severity // Int J Mol Sci. Int J Mol Sci, 2020. Vol. 21, № 3.

129. El Khouly N.I. et al. Value of first-trimester serum lipid profile in early prediction of preeclampsia and its severity: A prospective cohort study // Hypertens Pregnancy. Hypertens Pregnancy, 2016. Vol. 35, № 1. P. 73-81.

130. Korkes H.A. et al. Lipidomic assessment of plasma and placenta of women with early-onset preeclampsia // PLoS One. PLoS One, 2014. Vol. 9, № 10.

131. Enquobahrie D.A. et al. Maternal plasma lipid concentrations in early pregnancy and risk of preeclampsia // Am J Hypertens. Am J Hypertens, 2004. Vol. 17, № 7. P. 574-581.

132. Gratacos E. et al. Increased susceptibility to low density lipoprotein oxidation in women with a history of pre-eclampsia // BJOG. Elsevier BV, 2003. Vol. 110, № 4. P. 400-404.

133. Kumru S. et al. Changes of serum paraoxonase (an HDL-cholesterol-associated lipophilic antioxidant) and arylesterase activities in severe preeclamptic women // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. Elsevier Ireland Ltd, 2004. Vol. 114, № 2. P. 177-181.

134. de Lima V.J. et al. Serum lipid levels in pregnancies complicated by preeclampsia // Sao Paulo Med J. Sao Paulo Med J, 2011. Vol. 129, № 2. P. 73-76.

135. Yu L. et al. High levels of activin A detected in preeclamptic placenta induce trophoblast cell apoptosis by promoting nodal signaling // J Clin Endocrinol Metab. J Clin Endocrinol Metab, 2012. Vol. 97, № 8.

136. Gofman J.W. et al. The serum lipoprotein transport system in health, metabolic disorders, atherosclerosis and coronary heart disease // J Clin Lipidol. J Clin Lipidol, 2007. Vol. 1, № 2. P. 104-141.

137. Azim A. et al. Maternal Lipid Profile as A Risk Factor for Preeclampsia // Egypt J Hosp Med. 2018. Vol. 71, № 6.

138. Клинические рекомендации (Акушерство) [Electronic resource]. URL: https://roag-portal.ru/recommendations_obstetrics (accessed: 06.03.2023).

139. Lamminpää R. et al. Preeclampsia complicated by advanced maternal age: a registry-based study on primiparous women in Finland 1997-2008 // BMC Pregnancy Childbirth. BMC Pregnancy Childbirth, 2012. Vol. 12.

140. Yogev Y. et al. Pregnancy outcome at extremely advanced maternal age // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2010. Vol. 203, № 6. P. 558.e1-558.e7.

141. Balasch J., Gratacos E. Delayed childbearing: effects on fertility and the outcome of pregnancy // Curr Opin Obstet Gynecol. Curr Opin Obstet Gynecol, 2012. Vol. 24, № 3. P. 187-193.

142. Young O.M., Twedt R., Catov J.M. Pre-pregnancy maternal obesity and the risk of preterm preeclampsia in the American primigravida // Obesity (Silver Spring). Obesity (Silver Spring), 2016. Vol. 24, № 6. P. 1226-1229.

143. Trogstad L. et al. The effect of recurrent miscarriage and infertility on the risk of pre-eclampsia // BJOG. BJOG, 2009. Vol. 116, № 1. P. 108-113.

144. Pandey S. et al. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis // Hum Reprod Update. Hum Reprod Update, 2012. Vol. 18, № 5. P. 485-503.

145. Thomopoulos C. et al. Assisted reproductive technology and pregnancy-related hypertensive complications: a systematic review // J Hum Hypertens. J Hum Hypertens, 2013. Vol. 27, № 3. P. 148-157.

146. Yücesoy G. et al. Maternal and perinatal outcome in pregnancies complicated with hypertensive disorder of pregnancy: a seven year experience of a tertiary care center // Arch Gynecol Obstet. Arch Gynecol Obstet, 2005. Vol. 273, № 1. P. 43-49.

147. Yerlikaya G. et al. Prediction of stillbirth from maternal demographic and pregnancy characteristics // Ultrasound Obstet Gynecol. Ultrasound Obstet Gynecol, 2016. Vol. 48, № 5. P. 607-612.

148. Bodnar L.M. et al. The risk of preeclampsia rises with increasing prepregnancy body mass index // Ann Epidemiol. Ann Epidemiol, 2005. Vol. 15, № 7. P. 475-482.

149. Frederick I.O. et al. Adult weight change, weight cycling, and prepregnancy obesity in relation to risk of preeclampsia // Epidemiology. Epidemiology, 2006. Vol. 17, № 4. P. 428-434.

150. Gynecology ( B W. Triglyceride-Rich Lipoproteins Are Associated with Hypertension in Preeclampsia // Z.), and Sports Medicine. 2003.

151. Huda S.S., Brodie L.E., Sattar N. Obesity in pregnancy: prevalence and metabolic consequences // Semin Fetal Neonatal Med. Semin Fetal Neonatal Med, 2010. Vol. 15, № 2. P. 70-76.

152. Wiznitzer A. et al. Association of lipid levels during gestation with preeclampsia and gestational diabetes mellitus: a population-based study // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 2009. Vol. 201, № 5. P. 482.e1-482.e8.

153. Clausen T., Djurovic S., Henriksen T. Dyslipidemia in early second trimester is mainly a feature of women with early onset pre-eclampsia // BJOG. BJOG, 2001. Vol. 108, № 10. P. 1081-1087.

154. Huda S.S. et al. In preeclampsia, maternal third trimester subcutaneous adipocyte lipolysis is more resistant to suppression by insulin than in healthy pregnancy // Hypertension. Hypertension, 2014. Vol. 63, № 5. P. 1094-1101.

155. Jarvie E. et al. Lipotoxicity in obese pregnancy and its potential role in adverse pregnancy outcome and obesity in the offspring // Clin Sci (Lond). Clin Sci (Lond), 2010. Vol. 119, № 3. P. 123-129.

156. Timalsina S., Gyawali P., Bhattarai A. Comparison of lipid profile parameters and oxidized low-density lipoprotein between normal and preeclamptic pregnancies in a tertiary care hospital in Nepal // Int J Womens Health. Int J Womens Health, 2016. Vol. 8. P. 627-631.

157. Howard B. V., Ruotolo G., Robbins D.C. Obesity and dyslipidemia // Endocrinol Metab Clin North Am. Endocrinol Metab Clin North Am, 2003. Vol. 32, № 4. P. 855-867.

158. Kaaja R. et al. Serum lipoproteins, insulin, and urinary prostanoid metabolites in normal and hypertensive pregnant women // Obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol, 1995. Vol. 85, № 3. P. 353-356.

159. Lorentzen B. et al. Fatty acid pattern of esterified and free fatty acids in sera of women with normal and pre-eclamptic pregnancy // Br J Obstet Gynaecol. Br J Obstet Gynaecol, 1995. Vol. 102, № 7. P. 530-537.

160. Endresen M.J., Lorentzen B., Henriksen T. Increased lipolytic activity and high ratio of free fatty acids to albumin in sera from women with preeclampsia leads to triglyceride accumulation in cultured endothelial cells // Am J Obstet Gynecol. Am J Obstet Gynecol, 1992. Vol. 167, № 2. P. 440-447.

ПРИЛОЖЕНИЕ: АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ СПЛАЦЕНТА- АССОЦИИРОВАННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В

АНАМНЕЗЕ

Рисунок 10.